Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Комбинированное применение исрадипинас агонистами а2-адрено- и l1-имидазолиновых рецепторов прикупировании гипертонических кризов

На правах рукописи

НИКИТИНА Наталья Викторовна

Р Г Б ОД 2 7 ОЯТ ЬЗЗ

Комбинированное применение исрадипина с агонистами а2-адрено- и 1г нмидазолиновых рецепторов при купировании гипертонических кризов

14.00.25 - фармакология

14.00.42 - клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 1999

Работа выполнена в Ростовском государственном

медицинском университете

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Макляков Ю.С. доктор медицинских наук Тараканов А.В. Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Гаевый М.Д.

доктор медицинских наук, профессор Чернов Ю.Н.

Ведущая организация: Кубанская государственная

медицинская академия

Защита состоится " 3&" сс^о/^Р 1999 г. в /О часов на заседании диссертационного совета К 084.53.03 при Ростовском государственном медицинском университете (344022, г.Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский,29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доцент Борщев П.М.

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Проблема гипертонических кризов (ГК) относится к наиболее актуальным в современной кардиологии, так как они являются одним из наиболеэ частых и грозных осложнений гипертонической болезни (ГБ) и симптоматических гипертензий. Однако не существует единого подхода как к самому понятию ГК, так и к тактике лечебных мероприятий.

ГК являются одной из самых частых причин вызова бригад скорой помощи. При неадекватном и несвоевременном лечении они могут приводить к тяжелым последствиям: острому нарушению мозгового кровообращения, острой сердечной недостаточности с отеком легких, энцефалопатиям, а также, к инвалидизации, длительной потере трудоспособности, а иногда и к смерти (Мазур Н.А., 1996; Харьков С.А. и соавт., 1993; Эрина Е.В., 1988). Частота ГК в нашей стране колеблется от 18-25% (Заноздра Н.С. и соавт., 1987; Оганов Р.Г. и соавт., 1992).

В связи с большой гетерогенностью этиологии, патогенеза и клинических - проявлений ГК существует большое количество программ и лекарственных препаратов для купирования этого серьезного осложнения (Кушакооский М.С., 1995; Руксин В., 1993). Одной из наиболее перспективных, а также имеющих наименьшее число побочных эффектов и противопоказаний является группа блокаторов "медленных" кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (Лараг Дж.Х. и соавт., 1992; Brunner H.R. et al., 1987).

В настоящее время, в арсенале врачей появились новые антагонисты кальция 2-го поколения - исрадипин, нимодипин, нитрендипин и другие, обладающие высокой селективностью по отношению к кальциевым каналам гладкой мускулатуры сосудов сердца и мозга (Лараг Дж.Х. и соавт., 1992; Meredith Р.А. et al., 1992), большей продолжительностью действия разовой дозы, меньшим отрицательным инотропным действием, более сильным терапевтическим эффектом при меньших концентрациях (Андреев Н.А. и соавт., 1995; Преображенский Д.В., 1993; Mumenthaler М. et al., 1991).

В этой связи представляет интерес антагонист кальция исрадипин, который по современным литературным данным (A.Katz, 1996) способен инактивировать кальциевые каналы как L-типа, так и R-типа, расположенные в мембранах эндотелиальных клеток артерий и опосредующие высвобождение эндотелий-зависимого расслабляющего фактора и простациклина.

В связи с ограничением применения клофелина из-за использования в криминальной практике, дальнейший прогресс поиска и назначения гипотензивных средств с центральным механизмом действия связывается с апробацией и внедрением препаратов, обладающих избирательным действием на имидазолиновые рецепторы, к которым относится моксонидин (Olliver J.P. et al., 1994; Ziegler D. et al., 1996).

Комплексный подход по изучению эффективности и безопасности исрадипина, влияющего на L- и R- кальциевые каналы, моксонидина -селективного агониста l-i-имидазолиновых рецепторов, их комбинации до настоящего времени при лечении ГК не использовался. Также будет актуальным исследовать эффективность этих препаратов в условиях скорой помощи при сублингвальном приеме, что значительно повышает биодоступнссть этих средств.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучение эффективности и безопасности сублингвального применения дигидропиридинового производного исрадипина, агониста Ь-имидазолиновых рецепторов моксонидина, агониста аг-адренорецепторов клофелина и их комбинаций при острой фармакологической пробе у больных с ГБ и при купировании ГК в условиях скорой помощи.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить в сравнительном аспекте гипотензивный эффект разового сублингвального применения исрадипина, клофелина, моксонидина и их комбинаций при острой фармакологической пробе (ОФП) у больных ГБ в условиях стационара.

2. Изучить влияние данных препаратов при ОФП на показатели центральной гемодинамики.

3. Оценить влияние изучаемых препаратов при ОФП на показатели артериального давления, оцененные методом тахоосциллографии.

4. Изучить влияние указанных препаратов при ОФП на экстракраниальный кровоток.

5. Оценить в сравнительном аспекте эффективность и безопасность разового сублингвального применения исрадипина, клофелина, моксонидина и их комбинаций в условиях скорой помощи при ГК.

6. Оценить влияние исрадипина на клиническую симптоматику и артериальное давление (АД) при ГК у лиц пожилого возраста.

7. Изучить антигипоксические эффекты указанных препаратов в эксперименте на модели выживаемости миокарда в условиях аноксии и по времени восстановления спонтанного дыхания после аноксии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Впервые для купирования ГК предлагается сублингвальный прием антагониста кальция - исрадипина и агониста 11-имидазолиновых рецепторов -моксонидина.

Впервые получены данные о влиянии исрадипина, моксонидина, клофелина и их комбинаций на состояние центральной гемодинамики и головного кровотока у больных с ГБ при ОФП. Установлена клиническая эффективность комбинированного применения исрадипина с клофелином или моксонидином по сравнению с исрадипином.

На основании полученных гемодинамических и клинических данных впервые показано, что сублингвальное применение дигидропиридинового производного второго поколения исрадипина является эффективным и безопасным средством купирования ГК у пожилых больных.

Впервые проведены исследования по влиянию препаратов и их комбинаций на биоэлектрическую активность миокарда и время восстановления спонтанного дыхания в условиях аноксии на экспериментальных животных. Установлена антигипоксическая эффективность исрадипина и моксонидина.

На основании анализа экспериментальных, инструментальных и клинических данных ОФП разработан и предложен сублингвальный способ купирования ГК в условиях скорой помощи моксонидином и его комбинацией с исрадипином.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Параметры АД, изучаемые тахоосциллографическим методом (Мх, Мп, Му, Бс, АР), у больных ГБ 2-3 стадии при ОФП наиболее достоверно изменяются при сублингвальном применении исрадипина с клофелином или моксонидином.

2. Комбинированное сублингвальное применение исрадипина с моксонидином по сравнению с клофелином более значительно изменяет параметры центральной гемодинамики (УОК, МОК, ОПСС, ССВ).

3. Исрадипин самостоятельно и в большей степени в комбинации с клофелином или моксонидином однонаправленно снижают тонус сосудов крупного и среднего калибра (а, ¿<р), повышают эластичность артерий головы без существенного влияния на показатели венозного оттока и состояние пре- и посткапиллярных сосудов (Р, ДКИ, ДСИ).

4. Сублингвальное применение исрадипина, моксонидина, клофелина и их комбинаций в условиях скорой помощи вызызает достоверное и плавное понижение АД у больных с ГК. Наибольший эффект по влиянию на САД оказывает комбинация исрадипина с клофелином; в меньшей степени -комбинация исрадипина с моксонидином. По влиянию на ДАД исрадипин и его комбинации с клофелином или моксонидином достоверно не отличаются.

5.При купировании ГК в условиях скорой помощи наибольшая эффективность отмечается у комбинаций исрадипина с моксонидином или клофелином. Исрадипин как самостоятельно, так и в большей степени и комбинации с моксонидином устраняет в течение 30-60 минут проявления общемозговой симптоматики: цефалгию, "шум" в голове, "мушки" перед глазами, возбуждение, а также эффективно уменьшает интенсивность стенокардитического синдрома. Побочные эффекты отмечаются в большей степени при приеме клофелина и комбинации исрадипина с клофелином и в меньшей степени - в комбинации с моксонидином.

6. Исрадипин является эффективным и безопасным средством купирования ГК у пожилых больных.

7. Антигипоксический эффект по тесту восстановления спонтанного дыхания после аноксии наиболее выражен у исрадипина и менее - у моксонидина; совместное применение исрадипина с клофелином приводит к ослаблению, а с моксонидином - к индифферентному эффекту. Кардиопротективное действие, оцененное по продолжительности биоэлектрической работы сердца в условиях аноксии, наиболее выражено у моксонидина и менее - у исрадипина.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ.

Метод лечения ГК с помощью исрадипина и его комбинации с моксонидином или клофелином используется в работе приемного отделения гор. больницы №10, подстанций скорой помощи г.Ростова-на-Дону, в областном госпитале ветеранов войн, в терапевтических отделениях клиники РГМУ.

Основные положения и выводы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии и клинической фармакологии и на факультете усовершенствования врачей РГМУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты диссертационной работы доложены

и обсуждены на 51-ой итоговой научной конференции РГМУ (Ростов-на-Дону, 1997), межвузовской научно-практической конференции "Клиническая фармакология - практическому здравоохранению" (Саратов, 1998), областной юбилейной научно-практической конференции "Возрастные аспекты патологии внутренних органов" (Ростов-на-Дону, 1998), У Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998), 52-ой итоговой научной конференции РГМУ (Ростов-на-Дону, 1998).

Диссертация апробирована на конференции кафедры фармакологии и клинической фармакологии РГМУ 3 декабря 1998 года (протокол №8).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

СТРУЮ УРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на.......

страницах компьютерного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты исследования и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы.

Работа иллюстрирована 9 рисунками и 28 таблицами. Библиография включает 211 источников литературы, из которых 104 отечественных и 107 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу настоящей работы положены результаты обследования и лечения 247 больных с ГК и ГБ (2-3 стадии, кризовое течение), получавших препараты на дому при вызове бригады скорой помощи и находившихся на лечении в клинике РГМУ и в областном госпитале ветеранов войн г.Ростова-на-Дону. В исследования не включались пациенты с ГК на фоне симптоматических артериальных гипертензий.

За гипертонические кризы нами принимались все случаи внезапного и индивидуально значимого повышения систолического (САД) и/ или диастолического (ДАД) артериального давления, сопровождающиеся реакцией нервной системы и расстройствами регионарного кровообращения (Шхвацабая И.К., 1992; Кушаковский М.С., 1994, 1995).

У обследуемых больных при вызозе врача скорой помощи на дом наблюдалась типичная клиническая картина нейровегетативного варианта ГК, признаки энцефалопатии (головная боль, головокружение, "мелькание мушек" перед глазами, тошнота), кардиальная симптоматика в виде колющих или сжимающих болей в области сердца. Уровень САД отмечался не ниже 160 мм.рт.ст. и ДАД не ниже 100 мм.рт.ст., возраст - не старше 85 лет. В стационаре острая проба с препаратами проводилась у больных, госпитализированных в отделение терапии с диагнозом ГБ 2-3 стадии для обследования и подбора терапии.

В ходе исследования в зависимости от используемого препарата больные были разделены на 5 групп (табл. 1).

Таблица 1.

Количественная характеристика больных при ОФП и ГК

Препарат Количество больных Возраст, лет

1. Исрадипин 2,5 мг 103 61,8 ±2,1

2. Клофелин 75 мкг 37 55,0 ± 2,6

3 Моксонидин 0,4 мг 21 67,0 ± 3,0

4. Исрадипин 2,5 мг + 45 56,0 ± 2,8

клофелин 75 мкг

5. Исрадипин 2,5 мг + 41 50,5 ±3,1 *

моксонидин 0,4 мг

Всего: 247

Примечание: (*) - показатели достоверно (р<0,05) отличаются от 1 группы

Все препараты в качестве средства для купирования ГК или проведения ОФП применяли сублингвально в измельченном виде однократно.

Контроль за эффективностью препаратов проводили в течение одного часа каждые 10 минут по динамике клинических проявлений заболевания, ЧСС и АД, которое оценивали на правом плече по методу Короткова Н.С. При отсутствии эффекта через 20-30 минут лечение криза проводили другими гипотензивными средствами: внутривенное введение 3-5 мл 1% р-ра дибазола, внутривенное или внутримышечное введение 1 мл 0,01% р-ра клофелина, мочегонные средства.

Больным, находившимся в стационаре, проводили специальные исследования в одни и те же временные интервалы: до и через 60 минут после начала введения активного вещества.

Состояние центральной гемодинамики определяли методом тетраполярной грудной реографии (ТГР) по Кубичеку в модификации Пушкаря Ю.Т. и соавт. (1973) и механокардиографическим (МКГ) методом по Савицкому Н.Н.(1974). Изучались следующие показатели: ударный объем крови (УОК), минутный объем крови (МОК), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), скорость сердечного выброса (ССВ), все виды АД: минимальное (Мп), среднее гемодинамическое (Му). боковое (Бс), максимальное (Мх), пульсовое (ЛР); гемодинамический удар (ГДУ). Кроме того, оценивались показатели, характеризующие упругоэластическое состояние крупных и средних артерий: скорость распространения пульсовой волны по сосудам мышечного (См) и эластического типа (Сэ).

Экстракраниальную гемодинамику изучали с помощью метода реоэнцефалографии (РЭГ) (Ярулин Х.Х., 1983). Определяли состояние тонуса и кровенаполнения артериальных сосудов по таким показателям, как время (ос) и угол(/ср) подъема анакротической фазы РЭГ, реографический индекс (РИ); состояние венозного оттока - по длительности катакротической фазы (Р); состояние микроциркуляции оценивали по дикротическому (ДКИ) и диастолическому (ДСИ) индексам.

Для изучения антигипоксического действия исрадипина и его комбинации

с клофелином и моксонидином мы использовали тест оценки продолжительности биоэлектирческой активности сердца (ЭКГ) и времени восстановления спонтанного дыхания в условиях аноксии на 51 белых беспородных крысах-самцах массой 150-200 г (Гацура В.В., 1993). Аноксия вызывалась пережатием трахеи под легким эфирным наркозом. Об активности препаратов судили по длительности сохранения биопотенциалов сердца (предсердный и желудочковый комплексы), количеству экстрасистол в первую минуту аноксии, также оценивали время появления судорог и подёргиваний диафрагмы. ЭКГ регистрировалось во 2-ом стандартном отведении на приборах ЭЛКАР-4 или 6-NEK-3. Препараты и их комбинации вводились внутрибрюшинно за 60 минут до аноксии.

Статистическу обработку полученных данных осуществляли с помощью калькулятора DUAL LEAF SL - 240 и компьютера Próxima МС 5/166М с использованием специально разработанных программ. Сравнение средних -значений двух выборок проводилось с помощью критерия Стьюдента (t) и непараметрического рангового критерия Манна-Уитни (Лакин Г.Ф., 1973).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1.1. В данной главе представлены результаты оценки ОФП у 30 больных с ГБ 2-3 стадии а условиях стационара и эффективности и безопасности сублингвального применения исрадипина в дозе 2,5 мг в условиях скорой помощи у больных с ГК. Показатели центральной гемодинамики определяли с помощью метода ТГР у 9 больных и МКГ методом у 11 больных.

При использовании данного препарата через один час после приема отмечалось снижение показателей всех видов АД по данным тахоосциллографии: Мх до начала пробы составляло 175,0+5,8 мм.рт.ст., после пробы - 153,5±5,5 мм.рт.ст. (р<0,05), Мп соответственно 97,5±3,0 и 86,0±2,7 мм.рт.ст. (р<0,01), My - 123,0±4,3 и 108,0+3,0 мм.рт.ст. (р<0,01), Бс - 163,0+6,2 и 142,5±5,6 мм.рт.ст. (р<0,05). ДР и ГДУ имели значительную тенденцию к снижению, соответственно на 15% и 9%. Сэ и См увеличилась на 31,2% и 16,8% соответственно, что объясняет значительное ускорение кровотока с более быстрой доставкой крови к различным регионам организма и падение тонического напряжения сосудов.

По данным ТГР имелась чёткая тенденция к повышению УОК, МОК и ССВ, что объясняется увеличением систолического опорожнения левого желудочка в условиях уменьшения постнагрузки. ОПСС понижалось через один час после приема препарата на 19%, что характерно для антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. При проведении острой пробы имелась тенденция к снижению потребности миокарда в кислороде, что отражалось "тройным показателем", который изменялся с 30,8±3,2 до 29,1±1,6 ед.

Данные, отражающие экстракраниальный кровоток, имели тенденцию к улучшению упруго-эластических свойств и снижению тонуса сосудистой стенки, что характеризовалось уменьшением а и увеличением Zip. Показатели венозного оттока и состояния пре- и посткапиллярных сосудов (р, ДКИ.ДСИ) существенно не изменились, что является одним из преимуществ исрадипина перед коринфаром, вызывающего затруднение венозного оттока(до 60%) из черепа и сильную головную боль (Эрина Е.В., 1988). Однократный прием препарата характеризовался однонаправленным увеличением пульсового кровенаполнения (РИ).

В связи с полученными положительными результатами инструментальных исследований при проведении ОФП в условиях стационара мы решили использовать исрадипин сублингвалыю в дозе 2,5 мг у больных с нейровегетативной формой ГК в условиях скорой помощи. Исследовали влияние данного препарата на АД, ЧСС и динамику клинических изменений у 83 больных с ГК.

Было установлено, что исрадипин вызывал эффективное, достоверное и плавное снижение САД и ДАД, начиная уже с 10 минуты (с 199+2,6 до 188+2,8 мм.рт.ст. и 108+1,5 до 102±1,4 мм.рт.ст. соответственно, при р<0,01). К концу первого часа САД понизилось до 160±2,3 мм.рт.ст., ДАД до 90+1,3 мм.рт.ст., т.е. на 19,6% и 16,7% соответственно (р<0,002).

ЧСС имела тенденцию к урежению, особенно на 40 минуте (-6,2%; при р<0,01). "Двойной показатель" через 1 час понизился с 161+3,7 до 123±2,4 ед. (р<0,002), что свидетельствует о снижении потребности миокарда в кислороде.

При приеме исрадипина наблюдалась положительная динамика клинических проявлений ГК без выраженных побочных явлений. Субъективно самочувствие больных улучшалось, что проявлялось в достоверном уменьшении уже на 20-30 минуте головной боли (с 59% до 20%), "шума" в голове (с 54% до 14,4%), тошноты (с 29,3% до 1,2%), "мушек" перед глазами (с 26,8% до 7,3%) (р<0,01); головокружения (с 9,8% до 0; при р<0,002). Через 20-30 минут после приема препарата также отмечалось значительное и достоверное уменьшение кардиальной симптоматики (кардиалгии), которая к концу первого часа составляла 7,4% по сравнению с фоном (34%) (р<0,05).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о достаточной гипотензивной эффективности и безопасности сублингвального применения исрадипина в дозе 2,5 мг как при ОФП, так и в условиях скорой помощи у больных с ГК, что доказывается эффективным и плавным снижением уровней САД и ДАД, начиная уже с 10 минуты, без появления рефлекторной тахикардии, снижением ОПСС, понижением потребности миокарда в кислороде. Нельзя не отметить, что исрадипин при таком способе использования практически не оказывал влияние на экстракраниальный кровоток, но в некоторой степени улучшал упруго-эластические свойства головных артерий крупного и среднего калибра. Данный препарат вызывал регресс вегетативной симтоматики, цефалгии и кардиалгии без появления клинически значимых побочных эффектов.

1.2. В данной главе представлены результаты оценки ОФП у 11 больных с ГБ 2-3 стадии в условиях стационара и гипотензивной эффективности у 26 больных с ГК в условиях скорой помощи при сублингвальном применении клофелина в дозе 75 мкг.

При анализе показателей центральной гемодинамики, оцененных с помощью МКГ, была установлена тенденция к уменьшению всех показателей АД (Мх, Мп, Му, ДР), но Бс и ГДУ снижались значительно, соответственно на 9,3% и 28,2%. Отмечено некоторое понижение тонического напряжения мышечных элементов (коэффициент См/Сэ), что свидетельствует об уменьшении упругого сопротивления сосудистой стенки (Савицкий H.H., 1974).

Анализ полученных данных по влиянию клофелина на АД, ЧСС и клиническую динамику у больных с ГК в условиях скорой помощи показывает незначительную эффективность препарата. Так, САД начинает достоверно снижаться на 40 минуте с 207±6,8 до 186+7,4 мм.рт.ст. (р<0,05) и через 1 час

составляет 181±7,7 мм.рт.ст., что соответствует 14,4% (р<0,05). Изменения ДАД и ЧСС имели тенденцию к некоторому понижению. "Двойной показатель" через 1 час понизился с 162+1,7 до 132±1,9 ед, т.е. на 22,7% (р<0,002), что свидетельствовало о снижении потребности миокарда в кислороде.

При приеме клофелина положительная динамика клинических проявлений ГК наблюдалась только к 50-60 минуте исследования и сопровождалась достоверным уменьшением головной боли (с 73% до 31%), тошноты (с 58% до 23%), возбуждения (с 62% до 4%), гиперемии лица (с 73% до 35%) (р<0,01); парастезии (с 50% до 4%), кардиалгии (с 46% до 12%) (р<0,002). У 3 больных (12%) появилась сухость во рту, что характерно при применении клофелина.

Таким образом, клофелин в дозе 75 мкг сублингвально обладает менее выраженным гипотензивным эффектом, по сравнению с исрадипином. Применение данного препарата у больных с ГК сопровождалось нерезким, плавным и незначительным снижением как САД, так и ДАД, урежением ритма сердца и снижением потребности миокарда в кислороде. Показатели -центральной гемодинамики свидетельствовали об уменьшении упругого сопротивления сосудистой стенки, что также говорит в пользу гипотензивного эффекта. Сублингвальный прием клофелина сопровождался положительной динамикой клинических проявлений ГК, но с появлением побочных эффектов, характерных для данного препарата и связанных со стимуляцией центральных аг-адренорецепторов и действием на слюнные железы.

1.3. В данной главе представлены результаты влияния моксонидина в дозе 0,4 мг на АД, ЧСС и динамику клинических изменений у 21 больного с нейровегетативным вариантом ГК в условиях скорой помощи.

Полученные данные свидетельствуют об эффективном, плавном и достоверном снижении САД и ДАД, начиная уже с 30 минуты (с 189±5,9 до 163±4,4 мм.рт.ст. (р<0,002) и 104±3,1 до 94+3,3 мм.рт.ст. (р<0,05) соответственно). К концу первого часа САД понизилось до 153±4,0 мм.рт.ст., ДАД до 89±3,5 мм.рт.ст., т.е. на 19% и 14% соответственно (р<0,002). ЧСС имела тенденцию к урежению и через 1 час после приема препарата уменьшалась на 8,3% (р<0,05). "Двойной показатель" достоверно начал понижаться уже на 10 минуте и к концу первого часа составил 118±3,2 ед (по сравнению с фоном -159±1,7 ед), что соответствовало 25,8% (р<0,002).

При приеме моксонидина положительная динамика клинических проявлений ГК характеризовалась достоверным уменьшением по сравнению с фоном на 20-30 минуте головной боли (с 62% до 33%) и "шума" в голове (с 67% до 29%) (р<0,05), которые к концу первого часа составили по 5% (р<0,01). Гиперемия лица уменьшилась к 50-60 минуте с 38% до 5% (р<0,05). Другие симптомы (кардиалгия, "мушки" перед глазами, тошнота, возбуждение) имели тенденцию к незначительному уменьшению. У 3 больных (12%) отмечалась сухость во рту.

Таким образом, моксонидин вызывал эффективное и плавное снижение САД и ДАД с урежением ЧСС, понижал потребность миокарда в кислороде, но, с другой стороны, отмечалось незначительное влияние препарата на динамику клинических проявлений ГК с появлением побочных эффектов.

1.4. В данной главе представлены результаты оценки ОФП у 12 больных с ГБ 2-3 стадии в условиях стационара и гипотензивной эффективности у 33 больных с ГК в условиях скорой помощи при сублингвальном применении

комбинации исрадипина в дозе 2,5 мг и клофелина в дозе 75 мкг.

Сопоставление показателей центральной гемодинамики, полученных с помощью МКГ и ТГР, с их их исходными значениями обнаружило достоверное уменьшение Мх (с 179±5,2 до 155+7,3 мм.рт.ст., при р<0,05), Мл (с 103±2,0 до 88±3,3 мм.рт.ст., при р<0,002), Му и Бс (с 125±4,1 до 108+4,2 мм.рт.ст. и с 168+5,1 до 143+6,8 мм.рт.ст. соответственно, при р<0,01). ДР имело тенденцию к снижению на 18,5%, а ГДУ - к повышению на 9,1%. Сэ и См уменьшалась на 8,5% и 3% соответственно. УОК, МОК и ССВ имели чёткую тенденцию к повышению. ОПСС заметно понижалось через 1 час после приема препаратов с 2566±490 до 1904±364 дин х с х см"5, что связано в основном с вазодилатирующим механизмом действия исрадипина. Проведение острой пробы сопровождалось уменьшением потребности миокарда в кислороде, что проявлялось достоверным снижением "тройного показателя" к концу первого часа с 27,4±2,1 до 19,8+2,0 ед (р<0,05).

Параметры экстракраниального кровотока и в правом и в левом отведениях изменялись синхронно. Имелась чёткая тенденция к уменьшению га (справа в окципитомастоидальном (ОМ) отведении наблюдалось достоверное снижение а на 35% (р<0,01)), увеличению пульсового кровенаполнения (повышение РИ), увеличению ¿<р (достоверное изменение наблюдалось справа в ОМ отведении на 12,3% (р<0,01), слева в РМ отведении на 9,8% (р<0,05), что свидетельствовало о снижении тонуса головных артерий. Показатели венозного оттока и состояния пре- и посткапиллярных сосудов (р, ДКИ, ДСИ) изменялись незначительно.

Полученные выше положительные результаты ОФП в условиях стационара позволили нам применить данную комбинацию препаратов в условиях скорой помощи у больных с нейровегетативным вариантом ГК. Изучение влияния комбинации исрадипина на АД и ЧСС показало, что препараты вызывали эффективное и достоверное снижение САД на 20 минупе с 195±4,9 до 170±3,1 мм.рт.ст. (р<0,002) и ДАД на 10 минуте с 111±2,1 до 105+1,9 мм.рт.ст. (р<0,05). К концу первого часа САД и ДАД уменьшилось на 23,6% и 18% соответственно (р<0,002), и соответствовало 149±3,6 и 91+2,3 мм.рт.ст. ЧСС не изменилась. "Двойной показатель" начал достоверно понижаться на 10 минуте и через 1 час составил 107+3,3 ед. (фон - 142±2,3 ед.), что соответствовало 24,6% (р<0,002).

Регресс клинических проявлений ГК отмечался только к концу первого часа. Достоверное уменьшились "шум" в голове (с 64% до 27%), рвота (с 9,1% до 0), возбуждение (с 30,3% до 6%) (р<0,01), тошнота (с 24% до 6%), гипергидроз (с 27% до 9%) и боли в области сердца (с 15% до 3%) (р<0,05). Другая клиническая симптоматика (головная боль, ухудшение зрения, "мушки" перед глазами, головокружение, парастезии) имела тенденцию к уменьшению, но очень незначительную. Появились побочные эффекты в виде гиперемии лица у 15 больных (45%), сухости во рту у 4 больных (12%), слабости у 2 больных (6%).

Таким образом, комбинация исрадипина и клофелина вызывает значительный гипотензивный эффект как в условиях стационара, так и на скорой помощи. Данные, характеризующие экстракраниальный кровоток, изменялись незначительно, но имелась тенденция к улучшению упруго-эластических свойств и снижению тонуса сосудистой стенки, увеличению пульсового кровенаполнения без существенного влияния на венозный отток. Отмечалось нерезко выраженное

действие комбинации данных препаратов на динамику клинических проявлений ГК с появлением побочных эффектов.

1.5. В данной главе представлены результаты оценки ОФП у 11 больных с ГБ 2-3 стадии в условиях стационара и гипотензивной эффективности у 30 больных с ГК в условиях скорой помощи при сублингвальном применении исрадипина в дозе 2,5 мг и моксонидина в дозе 0,4 мг.

При оценке показателей центральной гемодинамики, полученных с помощью МКГ и ТГР, отмечалось достоверное снижение Мп на 15,7% (р<0,01), Мх и Бс на 15,6% и 17,5% (р<0,002) соответственно. Му и ДР имели тенденцию к снижению. См и Сэ уменьшались на 6% и 10% соответственно, что говорит в пользу гипотензивного эффекта. УОК, МОК и ССВ имели тенденцию к повышению. ОПСС заметно понижалось через 1 час после приема препаратов с 3029±415 до 2032±261 дин х с х см"6. "Тройной показатель", характеризующий потребность миокарда в кислороде, также имел тенденцию к снижению к концу первого часа на 18,4%.

Данные, отражающие экстракраниальный кровоток, имели тенденцию к улучшению упруго-эластических свойств и снижению тонуса сосудистой стенки, что характеризовалось уменьшением а и увеличением /.у (достоверное изменение наблюдалось слеза в ОМ отведении на 10,8%, при р<0,05). РИ имел тенденцию к повышению, что свидетельствует об увеличении пульсового кровенаполнения. Показатели венозного оттока и состояния пре- и посткапиллярных сосудоз (¡3, ДКИ, ДСИ) изменялись незначительно.

После проведения ОФП и получения положительных результатов исследований мы применили данную комбинацию препаратов у больных с ГК в условиях скорой помощи.

Было установлено, что комбинированное применение исрадипина и моксонидина вызывало достоверное снижение САД и ДАД уже на 20 минуте на 12,5% (р<0,002) и 11,4% (р<0,01) соответственно. Через 1 час отмечалось эффективное понижение САД на 20,3% (с 192±4,3 до 153±3,4 мм.рт.ст.) и ДАД на 15,8% (с 114±3,0 до 96±3,0 мм.рт.ст.) (р<0,002). ЧСС практически не изменилась. Кроме того, снижалась потребность миокарда в кислороде, что отражалось в изменении "двойного показателя" с 140+2,8 до 110±2,5 ед (уменьшение на 21,4%, при р<0.002).

Положительная и достоверная динамика клинических симптомов наблюдалась к концу первого часа и характеризовалась уменьшением головной боли (с 60% до 40%), "шума" в голове (с 40% до 23%), тошноты (с 37% до 10%) (р<0,05); возбуждения (с 30% до 7%), боли в области сердца (с 33% до 10%) (р<0,01). Другая клиническая симптоматика имела тенденцию к уменьшению, но незначительную. К концу первого часа появились побочные эффекты в виде гиперемии лица у 22 больных (73%), сухости во рту у 2 больных (7%), слабости у 2 больных (6%).

Таким образом, комбинация исрадипина и моксонидина также вызывает значительный гипотензивный эффект, улучшение упруго-эластических свойств и снижение тонуса сосудистой стенки головных артерий, без влияния на венозный отток. Можно отметить эффективность комбинации предложенных препаратов в отношении кардиального и некоторых общемозговых симптомов, но с появлением побочных эффектов.

1.6. В данной глазе изучалось влияние сублингвального применения

исрадипина в дозе 2,5 мг на АД, ЧСС и динамику клинических изменений у 52 больных пожилого возраста (71,3±0,9 года) (1 группа), контрольной группой являлись 23 пациента зрелого возраста (52,3±1,5 года) (2 группа) с ГК в условиях скорой помощи.

Полученные данные свидетельствуют, что во 2-ой группе САД достоверно начинает понижаться на 20 минуте на 12% (р<0,01) и снижается к первому часу на 22% от исходного (с 195 до 153 мм.рт.ст., при р<0,002). У пациентов 1 группы достоверное снижение САД отмечалось также на 20 минуте на 8% (р<0,002), а к концу 1-го часа достигало 19% (с 206 до 166 мм.рт.ст., при р<0,002). ДАД, независимо от возраста, плавно понижалось на 18-19% (р<0,002) (со 108 до 88 мм.рт.ст.). Пульс в обеих группах оставался стабильным за все время наблюдения, но с тенденцией к урежению. "Двойной показатель" и в 1-ой и во 2-ой группах начинал достоверно понижаться на 20 минуте и к концу первого часа изменился на 25% (с 171 до 128 ед) (р<0,002).

Под влиянием лечения отмечался значительный регресс симптоматики в обеих группах, но темпы её исчезновения и выраженность были более показательны в группе больных пожилого возраста. У этой категории пациентов преобладали головная боль, заторможенность, "шум" в голове, одышка, удушье. К концу 1-го часа в этой группе отмечалось достаточно эффективное и достоверное уменьшение головной боли на 80% (при р<0,002), кардиалгии на 91% (при р<0,01), "шума" в голове на 90% (при р<0,01), гиперемии лица на 56% (при р<0,05). Полностью купировались одышка, удушье, тремор конечностей, "мушки" перед глазами. Во 2-ой группе до лечения криза были более характерны такие симптомы, как головная и кардиальная боль, тошнота, возбуждение, гипергидроз, гиперемия лица. На фоне действия препарата цефалгия уменьшилась на 79% (р<0,01), кардиалгии на 86% (р<0,01), тошнота на 91% (р<0,01), гиперемия лица на 82% (р<0,05). Побочные эффекты в группах не наблюдались.

Таким образом, исрадипин обладает безопасным и плавным гипотензивным эффектом, особенно у больных пожилого возраста, с тенденцией к некоторому урежению ЧСС, а также понижением потребности миокарда в кислороде. Можно отметить положительную динамику клинических проявлений ГК без выраженных побочных явлений у больных пожилого возраста.

2. Исследование антигипоксических эффектов клофелина, моксонидина и исрадипина в эксперименте.

В данной главе проводилась оценка антигипоксического эффекта изучаемых препаратов при использовании методики восстановления спонтанного дыхания у крыс в постаноксическом периоде и изучение кардиопротективного эффекта на модели продолжительности биоэлектрической активности миокарда крыс в условиях аноксии.

Полученные результаты свидетельствуют (табл.2), что при использовании клофелина, а также в контрольной группе восстановление спонтанного дыхания возможно через 75 секунд аноксии. Использование моксонидина вызывает удлинение времени, когда возможно самостоятельное дыхание до 103 и 160 секунд (+37% и 133% соответственно, по сравнению с контролем). Антагонист кальция исрадипин вызывает увеличение времени почти до 3 минут, что составляет 133% от контроля. Совместное использование препаратов от ожидаемого потенциирования приводило к ослаблению антигипоксической активности исрадипина до 110 сек. (+47%), вместо 175 сек. (+133%). Моксонидин

практически не влиял на антигипоксическую активность исрадипина.

Анализ продолжительности биоэлектрической активности миокарда крыс показал (табл.2), что клофелин вызывает незначительное удлинение работы сердца и только в дозе 250 мкг/кг на 33% от контроля. Моксонидин вызывал удлинение биоэлектрической активности сердца в дозе 100 мкг/кг на 105% от контроля. Этот эффект не был дозозависимым, т.к. при 200 мкг/кг отмечалось даже некоторое укорочение времени работы сердца. Исрадипин в дозе 2 мг/кг взеденный за 1 час до исследования вызывал незначительное (+58%) удлинение работы сердца в аноксических условиях. Мы получили несколько парадоксальные результаты при комбинировании препаратов. Совместное применение исрадипина с клофелином или моксонидином вызывает укорочение времени работы миокарда при аноксии.

Таким образом, из исследуемых препаратов по тесту восстановления спонтанного дыхания после аноксии, антигипоксический эффект отмечается у исрадипина и моксонидина. Совместное применение исрадипина с клофелином приводит к ослаблению, а с моксонидином - к индифферентному эффекту. В плане безопасности лучшим препаратом остается моксонидин, который не снижает время работы сердца ниже контроля. Экстраполяция полученных экспериментальных данных в клинику может быть представлена следующим

Таблица 2.

Влияние исрадипина, кпофелина, моксонидина и их комбинаций на биоэлектрическую активность миокарда и время восстановления спонтанного дыхания в условиях аноксии (М+т).

Препараты п Общая продолжительность биоэлектрической активности, сек Возможное время восстановления спонтанного дыхания, сек

1 .Контроль (0,9% р-р натрия хлорида в/б 10 510 ±54 75+10

2Хпофелин 50 мкг/кг 10 629 ± 54 75 + 20

250 мкг/кг 6 677 ± 44 * -

З.Исрадипин 2 мг/кг 5 807 ± 79" 175 ± 19 ***

4.Моксонидин 100 мкг/кг 5 1048 ±229* 103 ±10

200 мкг/кг 5 916 ± 128 '* 160 + 36*

5 Исрадипин 2 мг/кг + клофелин 50 мкг/кг 5 396 ± 49 110 ± 19

б.Исрадипин 2 мг/кг + моксонидин 100 мкг/кг 5 592 ± 52 175 ±20 ***

Примечание: * - Р < 0,05, ** - Р < 0,01, - Р < 0,002

п - количество экспериментальных животных

образом. Изучаемые препараты, особенно исрадипин и моксонидин, обладают выраженным нейро- и кардиопротективным эффектами, их комбинация наиболее приемлема при угрозе поражения мозга и может быть рекомендована больным с "мозговой" симптоматикой? В тоже время угроза поражения сердца

предполагает изолированное применение исрадипина или моксонидина. Естественно, мы относимся к полученным результатам на данных моделях с известной долей скепсиса. Объективным критерием в данном случае может быть только клиническая апробация.

3. Сравнительная характеристика эффективности изучаемых препаратов и их комбинаций у больных с ГБ при ОФП и с ГК в условиях

скорой помощи.

В данной главе представлена сравнительная эффективность исрадипина, клофелина, моксонидина и их комбинаций у больных с ОФП в условиях стационара и при купировании ГК в условиях скорой помощи.

При оценке всех видов АД, полученных тахоосциллографическим методом, у больных с ГБ при ОФП (рис.1) мы отметили, что комбинации исрадипина с клофелином или моксонидином являются наиболее эффективными, особенно по влиянию на Бс и ДР. ГДУ имел тенденцию к снижению при применении исрадипина самостоятельно и в комбинации его с моксонидином, а комбинация с клофелином даже несколько увеличивала данный показатель.

Рисунок 1.

Влияние исрадипина (2,5 мг) в комбинации с клофелином (75 мкг) или моксонидином (0,4 мг) сублингвально при острой фармакологической пробе по данным тахоосциллографии

15 10 5 О -5 -10 -15 -20 -25

АД среднее, % к фону

%

Пульсовое давление АД боковое, % к фону ■ % к

-14

Ш2

^13!-

* -15

** -18

--3--

-8

Гемодинамический УДар, % к фэну

-20

Примечание - * -Р < 0.05:" -Р < 0,01;*** - Р < 0,002.

□ Исрадипин пИсрадипин+клофелин □ Йсрадипин+моксонидин

Анализ данных центральной гемодинамики, полученных в острой пробе с помощью ТГР, показал, что комбинация исрадипина с моксонидином наиболее

эффективна, чем с клофелином и монотерапией исрадипином по таким параметрам как УОК (+17%), МОК (+21%), ОПСС (-33%), ССВ (+17%), что связано с уменьшением постнагрузки и увеличением систолического опорожнения левого желудочка.

По влиянию на экстракраниальный кровоток (рис.2) можно отметить, что исрадипин самостоятельно и в большей степени в комбинации с клофелином или моксонидином целенаправленно снижали тонус сосудов крупного и среднего калибра, повышали эластичность артерий головы, что характеризовалось в основном однонаправленными изменениями таких показателей, как увеличение ¿ф и уменьшением а как в левом, так и правом отведениях. Показатели венозного оттока и состояния пре- и посткапиллярных сосудов (Р, ДКИ, ДСИ) под действием исрадипина и его комбинаций изменялись незначительно и ассимегрично, что, вероятно, связано с неравнозначным кровенаполнением сосудов головы при ГК.

При ОФП, кроме параметров центральной гемодинамики, анализировали потребность миокарда в кислороде по "тройному показателю". При этом, наиболее эффективной оказалась комбинация исрадипина с клофелином (-28%, при р<0,05), наименее - самостоятельное применение исрадипина (-6%).

По влиянию на показатели АД (табл.3) у больных с ГК в условиях скорой помощи препараты и их комбинации распределились следующим образом: по влиянию на САД наиболее эффективной оказалась комбинация исрадипина и клофелина (-24%, при р<0,002), но и комбинация с моксонидином, как и монотерапия исрадипином и моксонидином вызывала также значительное снижение АД. Наименее эффективной оказалась терапия клофелином. По влиянию на ДАД мы видим, что комбинация антагониста кальция с клофелином (-18%, при р<0,002) или моксонидином (-16%, при р<0,002) не превышали достоверно значение монотерапии исрадипином (-17%, при р<0,002). Наименее эффективной оказалась также монотерапия клофелином (-7%, при р<0,05). Таким образом, комбинации исрадипина с клофелином или моксонидином не приводят к значительному потенциированию эффекта при снижении АД.

ЧСС при приеме исрадипина и моксонидина достоверно уменьшалась через 50-60 минут на 5% и 8% соответственно (р<0,05) и не изменялась при применении комбинации исрадипина с клофелином или моксонидином. Таким образом, использование исрадипина и его комбинаций не приводило к появлению рефлекторной тахикардии, которая характерна для других антагонистов кальция.

Следует отметить, что у больных с ГК исрадипин самостоятельно, и в комбинациях с клофелином или моксонидином, достоверно уменьшал потребность миокарда в кислороде, что характеризовалось понижением "двойного показателя" на 20-25% (р<0,002).

Анализируя влияние препаратов на динамику клинических изменений у больных с ГК, можно отметить, что при приеме исрадипина наблюдался к концу 1-го часа регресс таких симптомов, как головная боль (с 59% до 8%), кардиалгии, тошноты, без выраженных побочных эффектов. При применении комбинации исрадипина с клофелином наблюдалось уменьшение болей в области сердца (с 15% до 3%), "шума" в голове, возбуждения, но появились побочные эффекты в виде сухости во рту, слабости. При применении комбинации исрадипина и моксонидина отмечалось наиболее эффективное уменьшение цефалгии (с 60% до 40%), кардиалгии (с33% до 10%), "шума" в голове (с 40% до 23%) и

Рис.2. Влияние исрадипина и его комбинаций с клофелином или моксонидином

на зкстракраниапьиый кровоток при острой фармакологической пробе.

Показатель Отведение Исрадипин Исрадипин+клофелин Исрадипин +моксонидин

Слева Справа Слева Справа Слева Справа

/(¡) - угол крутизны наклона анакротической фазы РЭГ ОМ ! ! ! т Г 0

РМ ! т ! \ г \

а - время подъема анакротической фазы РЭГ, сек ОМ ! V 1 1

ЯМ 1 1 У 0 1 1

Дикротический индекс (ДКИ), % ОМ I Т 1 1 1

РМ ! ■ ! 1 ■1

Таблица 3

Сравнительная эффективность различных препаратов и их комбинаций при купировании ГК а условиях скорой помощи (п/я применение)

Показатели Исрадипин 2,5 мг Клофелин 75 мкг Моксонидин 0,4 мг Исрадипин 2,5 мг + клофелин 75 мкг Исрадипин 2,5 мг + моксонидин 0,4 мг

Фон 60 мин Фон 60 мин Фон 60 мин Фон 60 мин Фон 60 мин

САД 199 ±2,6 160 ±2,3 *" (-20 %) 207 ±6,8 181 ±7,7* (-13%) 189±5,9 153 ±4,0 *** (-19%) 195±4,9 149±3,6*** (-24 %) 192±4,3 153 ±3,4 *** (-20 %)

ДАД 108 ±1,5 90 ±1,3*** (-17%) 116 ±3,9 108 ±4,6* (-7 %) 104±3,1 89 ± 3,5 *** (-14%) 111±2,1 91 ±2,3*** (-18 %) 114±3,0 96 ± 3,0 *** (-16%)

Примечание: достоверность отличия показателя по сравнению с фоном: *-р <0,05, ***- р <0,002

возбуждения (с 30% до 7%), с менее выраженными побочными эффектами по сравнению с предыдущей комбинацией, но с усилением к концу 1-го часа гиперемии лица.

Таким образом, исрадипин как самостоятельно, так и в большей степени в комбинации с моксонидином положительно влияли на проявления общемозговой симптоматики, а также эффективно уменьшали интенсивность стенокардитического синдрома, что важно для предупреждения возникновения кардиальных осложнений при ГК. Побочные эффекты отмечались в большей степени при приеме комбинации исрадипина с клофелином и в меньшей степени - в комбинации с моксонидином.

При клинической апробации мы столкнулись с фактом, что лечение данными препаратами было не всегда эффективно и в некоторых случаях приходилось проводить дополнительную гипотензивную терапию. При анализе отрицательных результатов купирования ГК было выявлено, что исрадипин неэффективен в 10% случаев, клофелин - в 36% (т.е. эффективность данного препарата составляет только 64%), моксонидин неэффективен в 14% случаев, а при купировании ГК комбинациями препаратов отрицательные результаты наблюдались только лишь в 6% случаев, что соответствует 94% эффективности.

Заключение

Резюмируя полученные в диссертации данные, можно констатировать следующие основные моменты. Сублингвальное применение исрадипина и моксонидина значительно увеличивает биодоступность этих препаратов, оцениваемое по фармакодинамическим параметрам. Указанный способ введения позволил использовать предлагаемые препараты в качестве ОФП у пациентов с ГБ 2-3 стадии и рекомендовать их для дальнейшего применения. Полученные данные о положительном влиянии исрадипина, кпофелина, моксонидина и особенно их комбинаций, при разовом назначении, на показатели центральной гемодинамики, АД, оцениваемое тахоосциллографическим методом, тонус сосудов с отсутствием отрицательного влияния на венозный отток, снижение потребности миокарда в кислороде, делают эти препараты оптимальными для больных ГБ с поражением органов-мишеней.

Высокая степень биодоступности изучаемых лекарственных средств сделала возможным их использование для купирования ГК в условиях скорой помощи. Для доказательности эффекта и безопасности мы выбрали нейровегетативную форму ГК. Была показана наибольшая эффективность исрадипина и его комбинаций с клофелином или моксонидином на параметры АД, которые начинали плавно понижаться уже на 10-20 минутах сублингвального применения. Исрадипин оказался также эффективным и надежным средством при купировании кризов у пациентов пожилого возраста, у которых имеются специфические требования к предлагаемым средствам лечения подобных состояний. Нами также было отмечено отсутствие значительного потенциирования при комбинации указанных средств на параметры АД, но с повышением эффективности лечения до 94%. Существенным моментом является значительный регресс нейровегетативной симптоматики кризов уже к 30-60 минутам лечения и особенно кардиалгий.

В завершении работы были представлены данные по антигипоксическому действию исрадипина и моксонидина, что позволяет, вероятно, использовать эти лекарственные средства и при более тяжелых формах ГК, а также по другому

посмотреть на лекарственные препараты, рекомендуемые ранее только для длительного лечения с использованием их "потенциала" в ургентных случаях.

ВЫВОДЫ:

1. Впервые установлена эффективность сублингвального применения исрадипина и его комбинаций с клофелином или моксонидином в качестве острой фармакологической пробы (ОФП) пробы у больных с ГБ и при купировании ГК в условиях скорой помощи.

2. Комбинации исрадипина в дозе 2,5 мг с клофелином (75 мкг) или моксонидином (0,4 мг) сублингвально (с/л) по сравнению с самостоятельно примененными препаратами обладают максимальным гипотензивным эффектом, оцениваемым тахоосциллографическим методом при ОФП у больных с ГБ 2-3 стадии:

-комбинация исрадипина с моксонидином по сравнению с комбинацией с клофелином в указанных дозах сублингвально наиболее значительно повышает ударный объём крови (+17% против +7%), минутный объём крови (+21% против +10%), скорость сердечного выброса (+17% против +10%) и понижает общее периферическое сосудистое сопротивление (-33% против -26%);

- исрадипин самостоятельно и в большей степени в комбинации с клофелином или моксонидином однонаправленно снижают тонус сосудов крупного и среднего калибра (а, /9), повышают эластичность артерий головы без существенного влияния на показатели венозного оттока и состояние пре- и посткалиллярных сосудов (Р, ДКИ, ДСИ).

3. Сублингвальное применение исрадипина, моксонйдина, их комбинация и сочетание исрадипина с клофелином в указанных дозах вызывают быстрое (1020 минута), достоверное и плавное понижение АД у больных с нейровегетативными формами ГК в условиях скорой помощи:

- по степени понижения САД через 1 час после применения препараты располагаются в следующей последовательности: исрадипин+клофелин (-24%), исрадипин+ моксонидин (-20%), моксонидин (-19%), клофелин (-13%);

- по степени понижения ДАД через 1 час после применения препараты и комбинации расположились: исрадипин+клофелин (-18%), исрадипин (-17%), исрадипин+моксонидин (-16%), моксонидин (-14%), клофелин (-7%),

4. Нами установлено, что исрадипин в дозе 2,5 мг сублингвально при монотерапии ГК у пожилых больных (71,3±0,85 года) в условиях скорой помощи оказывает плавный гипотензивный эффект с понижением САД и ДАД на 19% и 18% соответственно в течение 1 часа без существенных побочных эффектов и отсутствия рефлекторной тахикардии.

5. Впервые показано, что исрадипин самостоятельно и в комбинации с клофелином или моксонидином быстро (30-60 минут) купирует жалобы и симптомы, сопровождающие вегетативную форму ГК, устраняет или уменьшает интенсивность стенокардитического болевого синдрома;

- побочные эффекты при применении клофелина (сухость во рту, слабость) в наших исследованиях были незначительны; гиперемия лица более характерна для исрадипина в комбинации с моксонидином;

- положительный эффект при купировании ГК в условиях скорой помощи без дополнительного введения других препаратов отмечался: исрадипин в

комбинации с клофелином или моксонидином (94%), исрадипин (ЗОЗо), моксонидин (86%), клофелин (64%).

6. Антигилоксичеокий эффект по тесту восстановления спонтанного дыхания после аноксии наиболее выражен у исрадипина (175+19 сек. по сравнению с контролем 75±10 сек.) и менее - у моксонидина (103+10 сек); совместное применение исрадипина с клофелином приводит к ослаблению, а с моксонидином - к индифферентному эффекту. Кардиопротективное действие при оценке по продолжительности биоэлектрической работы сердца в условиях аноксии, наиболее выражено у моксонидина (1048+229 сек, контроль - 510±54 сек) и менее - у исрадипина (807±79 сек).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выбора препарата по лечению больных ГБ 2-3 ст. при пропедении острой фармакологической пробы желательно сублингвальное применение исрадипина (2,5 мг), кпофелина (75 мкг), моксонидина (0,4 мг) и их комбинаций, которые оказывают выраженный эффект по влиянию на АД, оцениваемое разными методами, параметры центральной гемодинамики, тонус артерий и вен.

2. При купировании нейровегетативной формы ГК в условиях скорой помощи наибольший эффект оказывают при сублингвальном применении исрадипин и его комбинации с моксонидином или клофелином в указанных выше дозах. Предлагаемые средства вызывают плавный, безопасный и достаточно выраженный эффект в течение одного часа без существенных побочных эффектов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Современные аспекты применения антагонистов кальция в лечении больных с синдромом артериальной гипертензии (Лиман К., Харахашян А., ■Иматко А.). - // 51-я итоговая научная конф.: Аннот. докл. и матер, дня науки студентов, молодых ученых и специалистов РГМУ. - Ростов-на-Дону , 1997. -С.120.

2. Влияние блокаторов кальциевых каналов на гипертрофию левого желудочка сердца у больных с симптоматической артериальной гипертензией (Лиман К.). - // там же. - 1997. - С. 122.

3. Сочетанное использование гипотензивных препаратов при лечении синдрома артериальной гипертензии. - II там же. - 1997. - С. 123.

4. Применение ломира в условиях скорой помощи при купировании гипертонических кризов, - //там же. - 1997. - С. 123-124.

5. Преимущества сублингвального применения антагониста кальция исрадипина (ломир) у больных с гипертоническими кризами (Тараканов A.B., Струнец A.B.). - // Межвузовская научно-практическая конференция "Клиническая фармакология - практическому здравоохранению": Тезисы докладов. - Саратов, 1998. - С.35.

6. Сублингвальное применение исрадипина при гипертонических кризах у больных пожилого и старческого возраста (Тараканов A.B., Татарченко А.Д., Домашенко H.H.). - // Обл. юбилейная научно-практическая конференция

"Возрастные аспекты патологии внутренних органов": Тезисы докладов. - Ростов-на-Дону, 1998. -С.85-86.

7. Антигипоксический эффект моксонидина (цинт) - основа применения в экстремальной фармакологии (Тараканов A.B., Татарченко А.Д., Домашенко H.H.). - // Y Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тезисы докладов. - М., 1998. - С. 459,

8. Изменение основных показателей центральной гемодинамики при сублингвальном применении ломира (исрадипина) и цинта у больных с синдромом артериальной гипертензии. - // 52-я итоговая научная конф.: Аннот. докл. и матер, дня науки студентов, молодых ученых и специалистов РГМУ. -Ростов-на-Дону, 1998. - С. 64.

9. Сублингвальное применение исрадипина (ломир) при купировании гипертонических кризов в условиях скорой помощи (Тараканов A.B., Макляков Ю.С., Казаков C.B., Назарян A.A.). - // Тер. архив. - М., 1998. - 15 с. с ил. (Рукопись депонирована в Госуд. мед. библиотеке 5 октября 1998 г., № Д-26029).