Сравнительная оценка эффективности лактосодержащих пробиотиков в лечении Helicobacter pylori-ассоциированного гастродуоденита у детей

Самсонова, Марина Владимировна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Сравнительная оценка эффективности лактосодержащих пробиотиков в лечении Helicobacter pylori-ассоциированного гастродуоденита у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

Сравнительная оценка эффективности лактосодержащих пробиотиков в лечении Helicobacter pylori-ассоциированного гастродуоденита у детей - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Самсонова, Марина Владимировна Санкт-Петербург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная оценка эффективности лактосодержащих пробиотиков в лечении Helicobacter pylori-ассоциированного гастродуоденита у детей

На правах рукописи

00460

САМСОНОВА Марина Владимировна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛАКТОСОДЕРЖАЩИХ ПРОБИОТИКОВ В ЛЕЧЕНИИ HELICOBACTER PYLORI-АССОЦИИРОВАННОГО ГАСТРОДУОДЕНИТА У ДЕТЕЙ

14.01.08 — педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 з \т №

Санкт-Петербург 2010

004601211

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук доцент Мельникова Ирина Юрьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук доцент

Александрова Валентина Александровна Гончар Наталья Васильевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится 2010 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.089.05 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82.

Автореферат разослан « /Г» а^г^ 20101

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

В. В. Кирьянова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В последние 15-20 лет отмечается неуклонный рост распространенности хронического гастродуоденита (ХГД) у детей различных возрастных групп (Баранов А. А., 2002; Шарапова О. В. [и др.], 2004). Среди этиологических факторов развития ХГД ведущее место занимает инфекция Helicobacter pylori (HP) (Исаков В. А., Домарадский И. В., 2003; Аруин Л. И., 2006). За период, прошедший с момента открытия этого микроорганизма, были изучены его свойства, описаны многие звенья патогенеза заболеваний, развивающихся при инвазии HP, определены методы диагностики и схемы лечения (Григорьев П. Я., Яковенко

A. В., 2001; Исаков В. А., Домарадский И. В., 2003; Chuan Z., Nobutaka Y„ 2005).

Особое место занимают исследования HP-ассоциированной патологии у детей. Современные программы лечения HP-ассоциированных заболеваний включают в себя сочетание двух-трех антибактериальных средств и антисекреторных препаратов. Увеличение резистентности HP-инфекции к компонентам той или иной схемы эрадикационной терапии, возникновение побочных реакций и осложнений, высокий риск реинфицирования приводят к необходимости дифференцированного подхода к эрадикации HP у детей и подростков (Кудрявцева Л. В. [и др.], 2002; Александрова В. А., 2009). Доказано, что в патогенезе хеликобактериоза немаловажную роль играет состояние макроорганизма (Павленко Н. В., 1999; Аруин Л. И., 2007; El-Omar Е. М„ 2001).

Следствием широкого использования антибиотиков и цитостатиков явилось формирование дефицита целого ряда микроорганизмов, прежде всего бифидо- и лактобактерий, в соответствующих биоценотических нишах. При исследовании нормальной микрофлоры снижение численности лактобацилл во всех отделах желудочно-кишечного тракта отмечалось в 71 % у детей, инфицированных HP, а у пациентов с неспецифическим гастритом — в 2-3 раза реже. Таким образом, актуальным является поиск альтернативных антихеликобактерных средств, комплексно воздействующих на все звенья патогенеза НР-инфекции. В настоящее время представлено большое количество работ по изучению иммуномодулирующих, антиканцерогенных свойств бактерий рода Lactobacillus, их высокой антагонистической активности, в том числе и в отношении HP (Зорина В. В., Бондаренко

B. М., 2004; Bergonzelli G. Е., 2006). Однако лактосодержащие пробиотики в большинстве исследований использовались лишь в качестве компонента комбинированной эрадикационной терапии с целью коррекции биоценоза толстой кишки (Franceschi F. [et al.], 2007; Park S„ Cremonini K.., 2007; long 1. L. [et al.], 2007).

В последние годы сформировалось представление о целесообразности использования бактерий рода Lactobacillus в качестве монотерапии при лечении НР-ассоциированной

патологии. Терапевтическое действие их обусловлено высокой антагонистической активностью к НР, потенциальной возможностью сдерживать рост и размножение других бактериальных патогенов, отсутствием антагонизма к полезной микрофлоре, иммуномодулируюшими свойствами. Существенным достоинством такой терапии является отсутствие лекарственной устойчивости и побочных эффектов. Однако следует отметить, что потенциальная терапевтическая активность пробиотиков, безусловно, определяется их штаммовой формулой и лекарственной формой препарата, предопределяющей реализацию потенциала бактериальных штаммов (Бондаренко В. М. [и др.], 2004).

Оценка эффективности лактосодержащих пробиотиков с акцентом только на клинические симптомы и динамику структурных изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) не позволяет получить полной картины их терапевтического действия ín vivo, следовательно, требуется клинико-морфологическлй анализ для обоснования дифференцированного подхода к антихеликобактерной терапии у детей и подростков.

Цель исследования

Обосновать критерии дифференцированного подхода к антихеликобактерной терапии НР-ассоциированного гастродуоденита у детей и подростков с использованием лактосодержащих пробиотиков на основе сравнительного анализа их эффективности при различных вариантах лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту эрадикации НР при использовании различных схем терапии с лактосодержащими пробиотиками у детей с НР - ассоциированным гастродуоденитом.

2. Провести сравнительный анализ динамики морфологической картины слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки на фоне различных схем и при разных исходах эрадикационной терапии.

3. Оценить динамику степени обсемененности НР слизистых оболочек желудка и 12-перстной кишки и глубины проникновения возбудителя в слизистую оболочку на фоне применения различных схем терапии с лактосодержащими пробиотиками.

4. Определить наиболее эффективные схемы и выявить прогностические факторы, влияющие на эффективность эрадикационной терапии с использованием лактосодержащих пробиотиков.

5. Разработать алгоритм дифференцированного подхода к терапии НР-ассоциированного гастродуоденита у детей и подростков.

Научная новизна исследования

На основании гистоморфологических данных доказано, что на фоне применения четырехкомпонентной эрадикационной схемы и ее комбинации с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 (Нарине), наряду с низкой эрадикацией HP, отмечается миграция возбудителя в глубокие слои СОЖ и ДПК, что не позволяет рассматривать данные схемы в качестве рациональной терапии для лечения HP-ассоциированного гастродуоденита у детей.

Для оценки возможных исходов эрадикационной терапии предложены прогностические маркеры и обоснованы морфологические критерии дифференцированного подхода к лечению HP-ассоциированного гастродуоденита у детей и подростков.

Практическая значимость работы

Показана необходимость включения гистоморфологического метода в схему обследования детей и подростков с HP-ассоциированным гастродуоденитом для определения факторов риска неблагоприятного исхода эрадикационной терапии.

На основании выявленных факторов риска разработана диагностическая таблица для балльной оценки прогноза лечения HP-ассоциированного гастродуоденита. Предложен алгоритм дифференцированного подхода к антихеликобактерной терапии у детей и подростков с использованием симбиотической лактокультуры Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Включение в эрадикационную схему симбиотической лактокультуры Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 повышает эффективность антихеликобактерной терапии, достоверно снижает риск развития дисбиотических нарушений толстой кишки и рецидива клинической симптоматики в постэрадикационном периоде.

2. Монотерапия симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 приводит к эффективной эрадикации HP без побочных эффектов и нарушения

микробиоценоза толстой кишки и может быть рекомендована пациентам при отсутствии факторов риска неблагоприятного исхода эрадикационной терапии.

3. При неэффективной эрадикации HP на фоне применения четырехкомпонентной схемы и ее комбинации с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 (Нарине) возбудитель мигрирует в глубокие слои слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки достоверно чаще, чем при неэффективной эрадикации в группах, получавших симбиотическую лактокультуру Lactobacillus acidophilu Д75 и Д76.

4. Прогноз успешной эрадикационной терапии базируется на комплексном обследовании пациента, включающем гистоморфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и 12- перстной кишки, что позволяет дифференцированно подходить к выбору программы лечения.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Лично автором проведен клинико-диагностический и терапевтический мониторинг 142 детей в динамике заболевания и через 6 недель после окончания терапии. Результаты обследования внесены в разработанную индивидуальную карту пациента и компьютерную базу данных. Лично автором проведена диагностика HP-инфекции (UBT и HELPIL-тест), статистическая обработка, анализ и обобщение полученного материала.

Реализация результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу консультативно-диагностического центра со стационаром дневного пребывания при СПбГУЗ «ДГП № 8», инфекционной клинической больницы г. Минска (Беларусь). Результаты исследования применяются в учебном процессе при подготовке врачей на кафедре педиатрии и детской кардиологии СПбМАПО.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и одобрены:

— на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2007 г.);

— на 10-м Юбилейном Международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург — Гастро-2008» в рамках 8-й Российской научной конференции «Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии и питания»;

— на XII Интернациональной научной конференции «Family health in the XXI century» (Elat, Israel, 2008 г.);

— на 5-й сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. И. И. Мечникова — Северо-Западной школе гастроэнтеролога и гепатолога, 5-й Северо-Западной научной конференции «Современная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения» (20 ноября 2008 г.);

— на 11-м Международном Славяно-Балтийском Форуме «Санкт-Петербург — Гастро-2009» (20-22 мая 2009 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, 5 статей в журналах федерального уровня, в том числе 2 из них в журналах рекомендуемых ВАК, тезисы в материалах научно-практических и международных конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, 3 глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 12 таблицами, 33 рисунками, 2 схемами и 4 фотографиями. Указатель литературы содержит 93 отечественных и 116 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Проведенное исследование носило характер открытого проспективного с формированием когорты из 142 больных. Отбор пациентов осуществлялся на основании строгих диагностических критериев.

Набор материала проводился на клинической базе кафедры педиатрии и детской кардиологии ГОУ СПбМАПО — СПбГУЗ «ДГП № 8» со стационаром дневного пребывания. Гистоморфологическое исследование выполнялось в отделе общей патологии и патофизиологии ГУНИИЭМ РАМН. Дизайн исследования представлен на рис.1.

Среди обследованных было 87 мальчиков и 55 девочек (соотношение 1,6 : 1). Средний возраст пациентов составил 14,1 ± 1,8 года. Согласно протоколу исследования всем детям проводили клинико-анамнестическое и генеалогическое обследование на основании разработанной карты из 50 вопросов, антропометрию с оценкой физического развития, стандартные лабораторные и биохимические исследования (клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, копрограмма, микробиологическое исследование кала).

Рисунок 1. Дизайн исследования

Показаниями к эрадикационной терапии явились эрозивное поражение гастродуоденальной зоны, поверхностный гастродуоденит с рецидивирующим течением, неэффективная антихеликобактерная терапия в анамнезе.

Схемы антихеликобактерной терапии базировались на международных (Консенсусы Маастрихт-2 2000 г., Маастрихт-3 2005 г.) и национальных рекомендациях.

Контроль эрадикации осуществлялся через 6 недель после окончания лечения тремя методами: проводились дыхательный тест (иВТ-ЫНз), гистобактериоскопия и быстрый уреазный НЕЬР11_-тест. Только при отрицательных результатах всех трех исследований эрадикационная терапия считалась успешной.

Эндоскопический метод

С целью подтверждения клинического диагноза и контроля терапии фиброгастродуоденоскопия была проведена всем обследуемым пациентам до и после окончания терапии. Эндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта проводилось с использованием аппарата GIF-P20 фирмы «Olympus». Для описания эндоскопической картины разработана карта-протокол эндоскопического заключения. В ее основу положен принцип международной классификации хронических гастритов — Сиднейская система (1991) и модифицированная Сиднейская система (1996). Учтены следующие эндоскопические формы гастрита и дуоденита: эритематозный, эрозивный, геморрагический, атрофический, гиперпластический.

Диагностика НР-инфекции В соответствии с рекомендациями Российской группы по изучению HP для идентификации HP-инфекции использовали три диагностических метода: дыхательный тест (UBT-NH3), гистобактериоскопический тест с окраской по Гимзе и быстрый уреазный HELPIL-тест («Синтана СМ», Россия).

Гистоморфологический метод Гистоморфологическое исследование выполнено в отделе общей патологии и патофизиологии ГУНИИЭМ РАМН канд. биол. наук старшим научным сотрудником Н. С. Новиковой. Материалом послужили 568 биоптатов, взятых у обследуемых до терапии и через 6 недель после ее окончания (по одному биоптату из антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки).

При оценке морфологических изменений слизистой оболочки желудка использовали специальную визуально-аналоговую шкалу для полуколичественного определения выраженности воспаления, активности процесса, наличия атрофии, кишечной метаплазии и степени обсемененности HP (Аруин Л. И. [и др.], 1998; Dixon М. F., 1996). При обнаружении возбудителя в гистологических препаратах выделяли три степени колонизации: слабую (+) — до 20 микробных тел в поле зрения; умеренную (++) — до 50 микробных тел в поле зрения, и выраженную (+++) —свыше 50 микроорганизмов в поле зрения. Также регистрировалась глубина проникновения HP в слизистую оболочку: слизь, поверхностный эпителий и ямочный эпителий. В качестве градации использовались обозначения: 0 — отсутствие признака; 1 — слабая степень выраженности; 2 — умеренная степень; 3 — выраженная степень.

Полученные в процессе исследования данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы STAT1STICA for Windows (версия 5.5, лиц. № AXXR402C29502 3FA). Достоверность различий сравниваемых показателей

определяли по t-критерию Стьюдента, проводили анализ корреляций. Различия считали достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общая характеристика обследуемых пациентов

На период включения в исследование у всех 142 детей отмечалась манифестация клинической картины HP-ассоциированного хронического гастродуоденита. У преобладающего большинства пациентов заболевание имело рецидивирующее течение с периодами ремиссий. На момент начала исследования у 109 детей (76,7%) длительность заболевания составила более 3 лет. Наиболее частыми причинами обострений были погрешность в диете (67,3 %) и острые кишечные инфекции (22,7 %). Одним из основных клинических симптомов были повторяющиеся абдоминальные боли с локализацией в эпигастральной области (68,3 %) и мезогастрии (19,0 %), что является одной из клинических особенностей данной возрастной группы. Диспепсические проявления отмечены более чем у половины пациентов: отрыжка в 59,2 % случаев, тошнота — в 47,2 %, изжога — в 48,6 %, различные варианты нарушений стула — в 76,7 %.

При первичном исследовании кишечной микрофлоры на фоне обострения ХГД почти у всех пациентов (99,0 %) выявлены отклонения в количественном и качественном составе полостной микрофлоры толстой кишки. Дисбиоз II степени выявлен в 63,0% случаев. Глубокие микробиологические нарушения зафиксированы в 9,0 % случаев. В нашем исследовании выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем колонизации HP СОЖ и выраженностью дисбиотических изменений (г = +0,34). Выявленная зависимость объясняет значительную частоту эрозивного поражения СОЖ и ДПК при дисбиозе Ш степени (р < 0,05), что подтверждается данными других исследователей (Мельникова И. Ю., 2005; Суворов А. Н., 2007). Изменения микробиоценоза кишки у наших пациентов характеризовались уменьшением содержания облигатной микрофлоры (снижением титра лактобактерий, бифидофлоры), увеличением титра условно-патогенной микрофлоры.

Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались нарушения со стороны гепатобилиарного тракта (84,5 %), поджелудочной железы (23,9 %), вегетососудистая дистония (23,9 %), что также подтверждается данными других исследователей (Кильдиярова Р. Р., Баженов Е. Л., 2000).

По данным ФЭГДС, в структуре эндоскопических форм заболевания преобладал поверхностный (эритематозный) гастродуоденит — 38,7 % наблюдений. Гиперпластические изменения СОЖ выявлены в 38,1 % случаев, в ДПК — в 27,7%, из них в 23,2% случаев обнаружены эрозии в желудке, в 30,3 % — в ДПК. Эрозивный эзофагит выявлен в 7,1 %

случаев (10 детей). Структура обнаруженной патологии согласуется с результатами, полученными и другими авторами у детей данной возрастной группы (Краснова Е. Е. [и др.], 2005). Отягощенная наследственность по язвенной болезни отмечена в 60,6 % случаев.

Дыхательный (UTB) и HELPIL-тесты в разной степени выраженности были положительными у всех обследованных. У пациентов с высокой уреазной активностью отмечено преобладание изменений СОЖ по типу лимфоидной гиперплазии (р < 0,05), что является особенностью HP-ассоциированного иммунного ответа. Спиралевидная форма HP обнаруживалась в 97,8 % случаев в различных слоях слизистой оболочки антрапьного отдела желудка и в 79,2 % — в слизистой оболочке ДПК. Кокковая форма HP обнаружена в СОЖ в 10 % случаев. Заслуживает внимания тот факт, что инфицирование дуоденальной слизистой оболочки HP у обследуемых пациентов не сопровождалось желудочной метаплазией ворсинок. Возможно, отсутствие изменений дуоденальной слизистой оболочки, инфицированной HP, связано с относительно небольшим сроком заболевания у детей — процесс хронизации находился в начальной стадии.

Инфильтрация собственной пластинки СОЖ и ДПК нейтрофильными гранулоцитами (НГ) является результатом контакта HP с эпителиоцитами, вследствие чего последние секретируют ИЛ-8. Уровень секреции ИЛ-8 регулирует выраженность этой инфильтрации. В нашем исследовании инфильтрация НГ разной степени выраженности как показатель активности процесса регистрировалась в 74,8 % случаев в антральном отделе желудка и в 67,5 % — в слизистой оболочке ДПК. При анализе биоптатов слизистой оболочки ДПК отмечено, что в случаях массивной инвазии HP достоверно чаще встречается нейтрофильная инфильтрация III степени (р<0,05), что не противоречит данным, полученными JI. И. Аруин и соавт. (1995) и Н. А. Нерсесян (2003).

Лимфоплазмоцитарная инфильтрация СОЖ и ДПК выявлена в 93,5 % наблюдений (130 пациентов). В 46,8% случаях она была массивной и зависела от степени обсеменения СОЖ и слизистой ДПК спиралевидными бактериями (г = +0,6), что в количественном отношении отражает напряженность местных иммунных реакций.

Присутствие моноцитов в клеточном инфильтрате исходно выявлено лишь в 11 % случаев в СОЖ и в 4 % — в слизистой оболочке ДПК, что косвенно свидетельствует о низком уровне неспецифической резистентности слизистых оболочек при НР-ассоциированной патологии у детей.

По данным нашего исследования, гистологические признаки очаговой атрофии отмечены в 15,7% наблюдений в антральном отделе желудка и в 7,1 % — в слизистой оболочке ДПК. Эти данные согласуются с результатами исследований, проведенных Р. Р. Кильдияровой и Е. Л. Баженовым (2000), свидетельствующих, что к 13-14 годам в 13,7

% случаев у детей, инфицированных HP, развиваются атрофические изменения в СОЖ и ДПК.

Очаги метаплазии покровного и железистого эпителия по тонкокишечному типу у обследованных пациентов были обнаружены в 2,8 % случаев. По данным Н. А. Нерсесян (2003), метаплазия желудочного эпителия выявляется уже с 10-летнего возраста при длительности заболевания более двух лет. В нашей работе подобные изменения выявлены у пациентов старше 14 лет, с эрозивным поражением СОЖ и ДПК с высокой уреазной активностью HP.

Полная кишечная метаплазия может рассматриваться как адаптационный процесс, поскольку гликозаминогликаны секрета бокаловидных клеток обладают большими протективными способностями в отношении повреждающего действия желудочного сока по сравнению с нейтральными гликопротеинами желудочного эпителия.

Гиперпластические изменения эпителия СОЖ в виде фовеолярной гиперплазии были зафиксированы в 2,4 % случаев и имели, скорее всего, воспалительную природу, так как после лечения не обнаруживались.

У всех пациентов на фоне обострения хронического гастродуоденита при гистоморфологическом исследовании биопгатов СОЖ и слизистой оболочки ДПК отмечены выраженные микроциркуляторные нарушения. На тканевом уровне это проявлялось в виде эктазии просвета, пареза капилляров и формирования экстравазатов, диапедезных кровоизлияний и коррелировало с выраженностью отека: в 66,2 % случаев он обнаруживался в антральном отделе желудка и в 79,4 % случаев — в слизистой оболочке ДПК. В нашем исследовании выраженные кровоизлияния достоверно чаще выявлялись при массивной обсемененности HP глубоких слоев СОЖ и слизистой ДПК (р<0,05), т.е. чем выше колонизация HP, тем больше экспрессия факторов патогенности возбудителя и выраженность ответной реакции в виде клеточного и сосудистого компонентов воспаления.

Сравнительная оценка эффективности различных схем эрадикационной терапии

В соответствии с выбранной схемой терапии, дети были разделены на четыре клинически однородные группы:

1-я группа— монотерапия Витафлором (п = 42);

2-я группа — эрадикационная схема в сочетании с Витафлором (п = 16);

3-я группа — эрадикационная схема в сочетании с Нарине (п = 24);

4-я группа — эрадикационная схема (п = 60).

Пациенты 1-й группы получали симбиотическую культуру двух штаммов Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор), выделенных от здоровых детей первого года жизни. Фенотипические и генотипические характеристики производственных штаммов

симбиотической лактокультуры Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 подробно изучены в «ГосНИИ ОЧБ» ФМБА России. Молекулярно-генетический анализ показал, что штаммы не содержат плазмид и устойчивость к ряду антибактериальных препаратов имеет хромосомный характер. Штаммы депонированы в коллекции типовых культур микроорганизмов ВНИИСХМ РАСХН (г. Пушкин). В качестве базовой эрадикационной схемы, которая применялась у пациентов 2-й, 3-й и 4-й групп, использовали квадротерапию, рекомендованную Маастрихтским соглашением 2-го и 3-го пересмотров (2 раза в день омепразола по 20 мг, коллоидного субцитрата висмута по 120 мг, кларитромицина по 250 мг, 3 раза в день нифурателя по 200 мг) в течение 7 дней. Пациенты 2-й группы получали симбиотическую лактокулыуру Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор), пациенты 3 й группы - моноштамм Lactobacillus acidophilus 317/402 (Нарине) в виде кисломолочного продукта по 100 мл 2 раза в сутки в сочетании с базовой эрадикационной схемой и в течение 3 недель после окончания лечения.

В результате применения различных вариантов комплексной терапии НР-ассоциированного гастродуоденита болевой и диспепсический синдромы были полностью купированы в 78,2% случаях (111 детей). Значительное улучшение наступило в 19,7% наблюдений, в 2,1 % случаев у пациентов при контрольном обследовании сохранялись жалобы на боли в эпигастральной области. Достоверных различий по группам не получено.

Наиболее часто среди побочных эффектов отмечались различные нарушения стула, которые сохранялись практически у половины детей 3-й и 4-й групп (50% и 47% соответственно). В группах, получавших Витафлор, проявления симптомов нижней диспепсии были минимальными (11,3 %) (р < 0,01).

Нарушения микробиоценоза толстой кишки той или иной степени выявлялись у всех пациентов 3-й и 4-й групп достоверно чаще (по 62% случаев соответственно), чем в группах, получавших Витафлор (3% и 19% случаев соответственно) (р < 0,01). После окончания терапии в 50,0% у пациентов 1-й группы и в 25,0% у детей 2-й группы нарушений микрофлоры не выявлено, в отличие от групп сравнения (р < 0,01). В 85,7 % случаев в группе монотерапии Витафлором после окончания терапии наблюдалось улучшение качественного состава полостной микрофлоры толстой кишки по сравнению с состоянием до лечения (р < 0,01). Таким образом, побочные эффекты в основном отмечались на фоне квадротерапии и ее сочетания с пробиотиком Нарине, что свидетельствует о недостаточной терапевтической активности моноштамма Lactobacillus acidophilus 317/402 в связи с возможным антагонизмом с представителями нормальной микрофлоры организма хозяина.

Динамика эндоскопической картины была положительной в большинстве случаев, без достоверных различий по группам сравнения. В 17,1 % случаев в антральном отделе желудка

и в 24 % — в слизистой оболочке ДПК полностью эпителизировались эрозии (р < 0,05). Однако в 12,7% наблюдений при контрольной ФЭГДС эрозивный процесс сохранялся и после окончания терапии, несмотря на явное клиническое улучшение. Сочетание квадротерапии с симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 оказалось наиболее эффективным, после лечения ни у одного пациента этой группы эрозии не были выявлены. Данный эффект обусловлен цитопротективным действием метаболитов Витафлора, стимулирующих пролиферацию эпителиальных клеток, что в целом приводит к ускорению реэпителизации и регенерации слизистой оболочки.

Для оценки эффективности эрадикации в нашем исследовании использовали три метода диагностики HP-инфекции. Успешной считалась терапия при наличии отрицательных двух уреазных тестов (дыхательный и HELPIL-тест) и полной элиминации возбудителя из СОЖ и двенадцатиперстной кишки. Эффективность различных схем оценивалась по следующим параметрам: частота эрадикации HP, наличие нейтрофильной инфильтрации, колонизация возбудителя в глубоких слоях СОЖ и ДПК, нарушение микробиоценоза толстой кишки, побочные эффекты (таб.1).

Данные, представленные в табл. 1, демонстрируют невысокую эффективность семидневной четырехкомпонентной схемы эрадикации (45,0 % случаев), возможно, из-за высокой распространенности кларитромицин-резистентных штаммов HP. По данным Н. И. Пароловой (2008), их доля составляет 39,2%, что в 3 раза выше, чем в странах Европы (Meyer J. М. [et а!.], 2002; Miki I. [et al.], 2003).

Включение в программу лечения пробиотика, содержащего моноштамм Lactobacillus acidophilus 317/402 незначительно влияет на результат терапии (50,0% пациентов). Эрадикационная терапия в сочетании с симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 наиболее эффективна (66,0 % пациентов) за счет дополнительного антагонистического и иммуностимулирующего действия пробиотика (р > 0,05). Монотерапия Витафлором не уступает по эффективности схемам сравнения и приводит к эрадикации HP у 50 % пациентов, демонстрируя in vivo высокий потенциал препарата, обладающего повышенной метаболической активностью и синергизмом свойств с расширенным спектром антагонистической активности по отношению к HP.

В случаях неполной элиминации возбудителя из СОЖ и ДПК у пациентов на фоне квадротерапии и ее комбинации с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 (3 и 4 группы) HP мигрировал в желудочные ямки СОЖ (29%и 30% соответственно) и в глубину крипт ДПК (29% и 26% соответственно) достоверно чаще, в отличие от пациентов, применявших Витафлор (1 и 2 группы) (р < 0,01) (таб.1). Отмечено, что у этих детей в случаях неполной элиминации патоген локализовался в основном в муциновом слое и на

поверхности покровного эпителия СОЖ (20% случаев) (р > 0,05). Данный факт объясняется тем, что под влиянием низкомолекулярных метаболитов Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 происходит улучшение неспецифического барьера слизистых оболочек за счет повышения продукции муцина, благодаря чему становится возможной реализация механизма выталкивания HP большим количеством муцина из желудочных ямок и крипт ДПК. Наличие у пациентов изначально кокковых форм HP во всех случаях привело к неуспеху эрадикационной терапии, независимо от ее варианта (р < 0,001).

Таблица 1.

Сравнительная эффективность различных схем эрадикационной терапии

Критерии эффективности I группа II группа 111 группа IV группа Р

Частота эрадикации НР по данным трех методов 50% 66% 50% 45% Р1-з>0,05 Рм>0,05 р2-з>0,05 Р2-4>0,05

Персистенция НГ в СОЖ после эрадикации НР 2,5% 12,5% 62,5% 44,1% Р1-з<0,01 Рм<0,01 р2.з<0,01 Р2-4<0,05

Персистенция НГ в ДПК после эрадикации НР 28,0% 23,0% 72,7% 55,6% рм<0,01 рм<0,01 Р2-3<0,01 Р2-4<0,05

Локализация НР в глубоких слоях СОЖ 12,0% 6,0% 29,0% 30,0% Р1-з>0,05 рм<0,05 Р2-з<0,05 Р2-4<0,05

Локализация НР в глубоких слоях ДПК 4,0% 6,0% 29,0% 26,0% Р1-з<0,01 рм<0,01 Р2-3 <0,06 Р2Л<0,06

Дисбиоз II степени после эрадикации НР 3,0% 19,0% 62,0% 62,0% Р1-з<0,01 рм<0,001 Рм<0,01 Р2-4<0,01

Побочные эффекты (нарушения стула) 5% 6,3% 50,0% 47,0% Pi.3<0,01 рм<0,01 Р2.з<0,01 Р2-4<0,01

Через 6 недель от окончания терапии у пациентов 1-й и 2-й групп, получавших симбиспическую лактокультуру Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76, в 62,5 и 75,0% случаев НГ полностью отсутствовали в СОЖ и ДПК (р < 0,05). У детей 3-Й и 4-й групп после окончания лечения сохранялась нейтрофильная инфильтрация I степени соответственно в 62,5 и 44,1 % случаев (р<0,05), даже в случаях полной эрадикации HP (таб.1). Феномен персисгенции воспалительного инфильтрата в собственной пластинке СОЖ при отсутствии инфекта (экс-хеликобактерный гастрит) описан в работе М. А. Ливзан (2006). Доказано, что пациенты с персисгенцией воспалительного инфильтрата имеют более высокий риск развития рецидива клинической симптоматики после успешного антихеликобактерного лечения. Вероятно, использование Витафлора может способствовать снижению риска обострения гастродуоденита в постэрадикационном периоде.

На фоне терапии лимфоплазмоцитарная инфильтрация в целом уменьшилась до слабой и средней степени выраженности без достоверных различий по группам сравнения.

Атрофические изменения разной степени выраженности, выявленные до лечения в антральном отделе желудка в 15,7% случаев, после лечения отмечались в 10,8% случаев (р > 0,05). В слизистой оболочке ДПК частота атрофии на фоне эрадикационной терапии уменьшилась с 7,1% до 2,1% случаев (р>0,05). Многочисленными зарубежными исследованиями доказано, что полный регресс атрофических изменений возможен не ранее чем через 6-13 месяцев после элиминации инфекта (Saloh К. [et al.], 1998). Кишечная метаплазия после курса терапии не наблюдалась ни у одного пациента, что подтверждает адаптивный характер этого явления при гастродуоденитах у детей.

Прогнозирование исходов эрадикационной терапии

В связи с недостаточной эффективностью стандартных антихеликобактерных схем терапии, выявленной в ходе исследования, проведен поиск неблагоприятных факторов, имеющих значение для исхода лечения. С этой целью выделена группа пациентов, у которых эрадикационная терапия была неэффективна.

На основании статистического анализа установлены прогностические признаки неблагоприятного исхода эрадикационной терапии. У пациентов старше 14 лет риск неуспешной эрадикации достоверно выше. Среди пациентов с неэффективной эрадикацией достоверно больше детей с высокой уреазной активностью по данным HELPIL-теста (р < 0,05). При гистоморфологическом исследовании биоптатов значимыми для прогноза оказались степень колонизации HP глубоких слоев слизистой оболочки как антрального отдела желудка, так и ДПК, выраженность микроциркуляторных нарушений.

Таблица 2

Диагностическая таблица прогноза исхода эрадикационной терапии НР-ассоцннрованного хронического гастродуоденнта у детей

Признак Значение Баллы

Возраст ребенка До 14 лет Старше 14 лет 0 +1

Уреазная активность Минимальная Умеренная Выраженная +1 +2 +3

Степень колонизации НР глубоких слоев слизистой оболочки антрального отдела желудка Минимальная Умеренная Выраженная +1 +2 +3

Степень колонизации НР глубоких слоев слизистой оболочки ДПК Отсутствует Минимальная Умеренная Выраженная 0 +1 +2 +3

Выраженность микроциркуляторных нарушений в СОЖ Минимальная Умеренная Выраженная +1 +2 +3

С учетом степени информативности полученных факторов неблагоприятного исхода составлена диагностическая таблица (табл. 2). Были заданы пороги, достижение которых при суммировании диагностических коэффициентов позволяет прогнозировать исход эрадикационной терапии. При достижении порога 5 баллов и более выносится решение о повышении риска неуспеха эрадикационной терапии. Доказано, что риск неблагоприятного исхода в этом случае возрастает в 9,5 раз ((Ж = 9,55). Порог от 0 до 4 баллов свидетельствует о высоких шансах благоприятного исхода эрадикационной терапии. Разработан алгоритм индивидуального подхода к выбору оптимальной тактики лечения НР-ассоциированного гастродуоденнта у детей (рис£/

Применение данного алгоритма позволяет индивидуально подходить к проблеме эрадикации НР у детей, повысить эффективность терапии в целом, свести к минимуму риск осложнений, частоту развития побочных эффектов антибиотикотералии и рецидивов клинической симптоматики в постэрадикационном периоде

Рис. 2. Алгоритм выбора эрадикационной терапии HP-ассоциированного гастродуоденита у

детей.

ВЫВОДЫ

1. Семидневная четырехкомпонентная схема эрадикации эффективна лишь в 45% случаев при HP-ассоциированном гастродуодените у детей и ее применение сопровождается побочными эффектами и усугублением дисбиоза толстой кишки.

2. Комбинация эрадикационной терапии с симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор) позволяет повысить эффективность терапии до 66%, достоверно снизить вероятность развития побочных эффектов и риск рецидива клинической симптоматики в постэрадикационном периоде.

3. Монотерапия симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 сравнима по эффективности с четырехкомпонентной эрадикационной схемой и приводит к успешной эрадикации HP в 50 % случаев без развития побочных эффектов и нарушения микробиоценоза толстой кишки.

4. Через 6 недель от окончания терапии на фоне нормализации эндоскопической картины у пациентов, получавших четырехкомпонентную эрадикационную схему и ее комбинацию с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 воспалительный инфильтрат в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки сохранялся достоверно чаще, чем у пациентов, получавших симбиотическую лактокультуру Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76.

5. Неэффективность лечения препаратами четырехкомпонентной эрадикационной схемы и в сочетании с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 проявляется неполной эрадикацией HP с миграцией возбудителя в глубокие слои слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, что наблюдается достоверно чаще, чем у пациентов, получавших симбиотическую лактокультуру Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76.

6. Прогностическими факторами неблагоприятного исхода эрадикационной терапии являются: возраст пациента старше 14 лет, высокая уреазная активность HP, массивная колонизация HP глубоких слоев слизистой оболочки желудка и 12- перстной кишки с выраженными микроциркуляторными нарушениями.

7. Разработанный алгоритм выбора эрадикационной терапии обеспечивает индивидуальный подход к выбору программы лечения НР-ассоциированного гастродуоденита у детей и позволяет повысить эффективность терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Четырехкомпонентная семидневная эрадикационная схема и ее комбинация с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 не обеспечивают надежной эрадикации HP, сопровождаются побочными эффектами и нарушением микробиоценоза толстой кишки, приводят к миграции патогена вглубь СОЖ и ДПК, в связи с чем не могут рассматриваться в качестве рациональной терапии HP-ассоциированного гастродуоденита у детей.

2. В стандарты обследования детей с HP-ассоциированным гастродуоденитом для определения тактики эрадикационной терапии, помимо эндоскопического исследования, определения уреазной активности HP в СОЖ и ДПК, необходимо включать гистоморфологическое исследование биоптатов для уточнения активности воспаления, степени колонизации и глубины расположения возбудителя в СОЖ и ДПК с последующим расчетом прогноза лечения по разработанной диагностической таблице.

3. При слабой и средней степени обсемененности HP, невысокой активности воспалительного процесса в СОЖ и ДПК у пациентов младше 14 лет, а также наличии противопоказаний к антибиотикотерапии целесообразно использование монотерапии симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76, обладающей высокой антагонистической активностью по отношению к HP.

4. При наличии факторов неблагоприятного прогноза эрадикационной терапии, при эрозивно-язвенном поражении СОЖ и ДПК, массивной колонизации HP показано использование четырехкомпонентной эрадикационной схемы в сочетании с пробиотиком на основе симбиотической лактокультуры Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76.

5. Для профилактики рецидивов клинической симптоматики в постэрадикационном периоде и снижения риска реинфицирования HP целесообразно долговременное использование пробиотика на основе симбиотической лактокультуры Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (не менее 6 мес.)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Самсонова М. В. Роль лактосодержащих пробиотиков в лечении и профилактике НР-инфекции / М. В. Самсонова // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. — СПб.,

2007, —С. 315-316.

2. Самсонова М. В. Восстановление микробиоценоза кишечника в комплексной терапии атопического дерматита у детей / И. Ю. Мельникова, М. В. Самсонова, М. М. Горюнова // Вопросы современной педиатрии. — 2007. — Т. 6, JV» 4. — С. 123-127.

3. Самсонова М. В. Ютинико-морфологическая оценка эффективности пробиотика Витафлор в лечении хронического гастродуоденита у детей и подростков / М. В. Самсонова, И. Ю. Мельникова, Н. С. Новикова // Современные проблемы клинической цигоморфологии: Материалы Всероссийской конференции с международным участием посвященной памяти член-корр. РАМН, з. л н. РФ, проф. О. К. Хмельницкого и 25-летию курса цитологии кафедры пат. анатомии СПбМАПО.—СПб., 2007.—С. 93.

4. Samsonova М. V. Probiotics in pediatric / f. Y. Meinikova, M V. Samsonova, L. N. Petrov // Family Health in XXI Century // Materials of XII International Scientific Conference 29 Aprel-7 May Elat, Israel, 2008. — Part II. — C. 28-32.

5. Самсонова M. В. Перспективы использования лактосодержащих пробиотиков в терапии HP-ассоциированного гастродуоденита у детей и подростков / М. В. Самсонова, И. Ю. Мельникова // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И. И. Мечникова —

2008,—№3, —С. 151-154.

6. Самсонова М. В. Перспективы использования лактосодержащих пробиотиков в терапии HP-ассоциированного гастродуоденита у детей / М. В. Самсонова, И. Ю. Мельникова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №32: Материалы

Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической недели. — 2008. — Т. 18, №5.— С. 136.

7. Самсонова М. В. Обоснование дифференцированного подхода к эрадакации НР-инфекции у детей и подростков / М. В. Самсонова, И. Ю. Мельникова, Н. С. Новикова II Современные проблемы педиатрии: Материалы конференции. — СПб., 2009. — С. 99-115.

8. Самсонова М. В. Алгоритм выбора эрадикационной терапии при НР-ассоциированном гастродуодените у детей / И. Ю. Мельникова, М. В. Самсонова, Н. С. Новикова// Практическая медицина. - Казань,- 2010. -№ 1 (10). - С. 93-97.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДПК - 12 перстная кишка ИЛ — интерлейкин НГ — нейтрофильные гранулоциты HP — Н. pylori

СОЖ — слизистая оболочка желудка ФЭГДС — фиброэзофагогастродуоденоскопия ХГД — хронический гастродуоденит

JIP № 020365

Подписано в печать 14.04.2010 г. Заказ JV» 1690 Формат бумаги 60x84. Тираж 100 экз. усл. п.л.1,0

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Типография ООО «КАРО» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., д. 3

Оглавление диссертации Самсонова, Марина Владимировна :: 2010 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. РОЛЬ ЛАКТОСОДЕРЖАЩИХ ПРОБИОТИКОВ В ЛЕЧЕНИИ

И ПРОФИЛАКТИКЕ Н. PYLORI-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Роль HP-инфекции в формировании гастродуоденальной патологии.

1.2. Методы диагностики НР-инфекции.

1.3. Терапия HP-ассоциированного гастродуоденита: показания к эрадикационной терапии, проблемы и недостатки.

1.4. Способы оптимизации антихеликобактерной терапии.

1.5. Основные механизмы лечебного действия лактосодержащих пробиотиков.

1.6. Лактосодержагцие пробиотики в терапии НР-инфекции.

1.7. Обоснование выбора пробиотика для антихеликобактерной терапии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинические методы исследования.

2.2. Функциональные методы исследования.

2.3. Эндоскопическое исследование.

2.4. Диагностика НР-инфекции.

2.5. Морфологические методы исследования слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

2.6. Микробиологическое исследование кишечного микробиоценоза.

2.7. Статистические методы.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Общая характеристика обследуемых пациентов.

3.2. Сравнительная оценка эффективности различных схем эрадикационной терапии.

3.3. Прогнозирование исходов эрадикационной терапии.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Самсонова, Марина Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы. В последние 15—20 лет отмечается неуклонный рост распространенности хронического гастродуоденита (ХГД) у детей различных возрастных групп [11, 86]. Среди этиологических факторов развития ХГД ведущее место занимает инфекция Helicobacter pylori [8, 39]. За период, прошедший с момента открытия этого микроорганизма, были изучены его свойства, описаны многие звенья патогенеза заболеваний, развивающихся при инвазии Helicobacter pylori (HP), определены методы диагностики и схемы лечения [24, 39, 120].

Особое место занимают исследования HP-ассоциированных заболеваний у детей. Существующая антихеликобактерная терапия, содержащая два антибиотика, а также сильное секретолитическое средство, не полностью удовлетворяет требованиям врачей. Увеличение резистентности НР-инфекции к компонентам той или иной схемы эрадикационной терапии, возникновение побочных реакций и осложнений, высокий риск реинфицирования приводят к необходимости дифференцированного подхода к эрадикации HP у детей и подростков [2, 52]. Доказано, что в патогенезе хеликобактериоза немаловажную роль играет состояние макроорганизма [81, 131]. Следствием широкого использования антибиотиков и цитостатиков явилось формирование дефицита целого ряда микроорганизмов, прежде всего бифидо- и лактобактерий в соответствующих биоценотических нишах. При исследовании нормальной микрофлоры снижение численности лактобацилл во всех отделах желудочно-кишечного тракта обнаруживалось у 71 % детей, инфицированных HP, а у пациентов с неспецифическим гастритом — в 2-3 раза реже. При изучении иммунного статуса детей с HP-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями у 68,6 % выявлены те или иные признаки иммунологической неполноценности: снижение уровня IgA, IgM, Т-лимфоцитов, фагоцитарные дисфункции [47].

Таким образом, интересным представляется поиск альтернативных антихеликобактерных средств, комплексно воздействующих на все звенья патогенеза HP-инфекции. В настоящее время представлено большое количество работ по изучению иммуномодулирующих, антиканцерогенных свойств бактерий рода Lactobacillus, их высокой антагонистической активности, в том числе и в отношении HP [32, 104]. Однако лактосодержащие пробиотики в большинстве исследований использовались лишь как компонент комбинированной эрадикационной терапии с целью коррекции биоценоза толстой кишки [137,201].

В последние годы сформировалось представление о целесообразности использования бактерий рода Lactobacillus в качестве монотерапии при лечении HP-ассоциированной патологии. Терапевтическое действие их обусловлено высокой антагонистической активностью к HP, потенциальной возможностью сдерживать рост и размножение других бактериальных патогенов, отсутствием антагонизма к полезной микрофлоре, иммуномодулирующими свойствами. Существенным достоинством такой терапии является отсутствие лекарственной устойчивости и побочных эффектов. Однако следует отметить, что потенциальная терапевтическая активность пробиотиков, безусловно, определяется их штаммовой формулой и лекарственной формой препарата, предопределяющей реализацию потенциала бактериальных штаммов [16].

Оценка эффективности лактосодержащих пробиотиков с акцентом только на клинические симптомы и динамику структурных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки не позволяет получить полной картины их терапевтического действия in vivo, следовательно, требуется клини-ко-морфологический анализ для обоснования дифференцированного подхода к антихеликобактерной терапии у детей и подростков. Цель исследования

Обосновать критерии дифференцированного подхода к антихеликобактерной терапии HP-ассоциированного гастродуоденита у детей и подростков с использованием лактосодержащих пробиотиков на основе сравнительного анализа их эффективности при различных вариантах лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту эрадикации HP при использовании различных схем терапии с лактосодержащими пробиотиками у детей с HP -ассоциированным гастродуоденитом.

3. Оценить динамику степени обсемененности HP слизистых оболочек желудка и 12-перстной кишки и глубины проникновения возбудителя в слизистую' оболочку на фоне применения различных схем терапии с лактосодержащими пробиотиками.

5. Разработать алгоритм дифференцированного подхода к терапии эрадикации HP-ассоциированного гастродуоденита у детей и подростков.

Научная новизна исследования

Предложены эффективные эрадикационные схемы терапии НР-ассоциированного гастродуоденита у детей, содержащие симбиотическую лактокультуру Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор). Доказано, что успешная эрадикация HP из СОЖ и 12-перстной кишки (ДПК) может быть достигнута монотерапией симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор), эффективность которой оказалась сравнима с антибиотикотерапией, но без побочных эффектов и нарушения микробиоценоза толстой кишки. На основании гистоморфологических данных доказано, что на фоне применения четырехкомпонентной эрадикационной схемы и ее комбинации с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 (Нарине), наряду с низкой эрадикацией HP, отмечается миграция возбудителя в глубокие слои СОЖ и ДНК, что не позволяет рассматривать данные схемы в качестве рациональной терапии для лечения НР-ассоциированного гастродуоденита у детей. Для оценки возможных исходов эрадикационной терапии предложены прогностические маркеры и обоснованы морфологические критерии дифференцированного подхода к лечению НР-ассоциированного гастродуоденита у детей и подростков.

Практическая значимость работы

Показана необходимость включения гистоморфологического метода в схему обследования детей и подростков с НР-ассоциированным гастродуоденитом для определения факторов риска неблагоприятного исхода эрадикационной терапии. На основании выявленных факторов риска разработана диагностическая таблица для балльной оценки прогноза лечения НР-ассоциированного гастродуоденита. Предложен алгоритм дифференцированного подхода к антихеликобактерной терапии у детей и подростков с использованием симбиотической лактокультуры Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор).

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Монотерапия симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 приводит к эффективной эрадикации HP без побочных эффектов и нарушения микробиоценоза толстой кишки и может быть рекомендована пациентам при отсутствии факторов риска неблагоприятного исхода эрадикационной терапии.

4. При неэффективной эрадикации HP на фоне применения четырехкомпонентной схемы и ее комбинации моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 (Нарине) возбудитель мигрирует в глубокие слои слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки достоверно чаще, чем при неэффективной эрадикации в группах, получавших симбиотическую лактокультуру Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76.

5. Прогноз успешной эрадикационной терапии базируется на комплексном обследовании пациента, включающем гистоморфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и 12- перстной кишки, что позволяет дифференцированно подходить к выбору программы лечения.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Лично автором проведен клинико-диагностический и терапевтический мониторинг 142 детей в динамике заболевания и через 6 недель после окончания терапии. Результаты обследования внесены в разработанную индивидуальную карту пациента и компьютерную базу данных. Лично автором проведена диагностика НР-инфекции (UBT и HELPIL-тест), статистическая обработка, анализ и обобщение полученного материала.

Реализация результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу консультативно-диагностического центра со стационаром дневного пребывания при СПбГУЗ «ДТП № 8», инфекционной клинической больницы г. Минска (Беларусь). Результаты исследования применяются в учебном процессе при подготовке врачей на кафедре педиатрии и детской кардиологии СПбМАПО.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и одобрены: на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2007 г.); на 10-м Юбилейном Международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург — Гастро-2008» в рамках 8-й Российской научной конференции «Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии и питания»; на XII Интернациональной научной конференции «Family health in the XXI century» (Elat, Israel, 2008 г.); на 5-й сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. И. И. Мечникова — Северо-Западной школе гастроэнтеролога и гепатолога, 5-й Северо-Западной научной конференции «Современная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения» (20 ноября 2008 г.); на 11-м Международном Славяно-Балтийском Форуме «Санкт-Петербург — Гастро-2009» (20-22 мая 2009 г.).

Публикации

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная оценка эффективности лактосодержащих пробиотиков в лечении Helicobacter pylori-ассоциированного гастродуоденита у детей"

ВЫВОДЫ

2. Комбинация эрадикационной терапии с симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор) позволяет повысить эффективность терапии до 66%, снизить вероятность развития побочных эффектов и риск рецидива клинической симптоматики в постэрадикационном периоде.

4. Через 6 недель после окончания терапии на фоне нормализации эндоскопической картины у пациентов, получавших четырехкомпонентную эрадикационную схему и ее комбинацию с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 воспалительный инфильтрат в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки сохранялся достоверно чаще, чем у пациентов, получавших симбиотическую лактокультуру Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Четырехкомпонентная семидневная эрадикационная схема и ее комбинация с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 не обеспечивают надежной эрадикации, сопровождаются побочными эффектами и нарушением микробиоценоза толстой кишки, приводят к миграции патогена вглубь СОЖ и ДПК, в связи с чем не могут рассматриваться в качестве рациональной терапии НР-ассоциированного гастродуоденита у детей.

2. В стандарты обследования детей с НР-ассоциированным гастродуоденитом для определения тактики эрадикационной терапии, помимо эндоскопического исследования, определения уреазной активности HP в СОЖ и ДПК, необходимо включать гистоморфологическое исследование биоптатов для уточнения активности воспаления, степени колонизации и глубины расположения возбудителя в СОЖ и ДПК с последующим расчетом прогноза лечения по разработанной диагностической таблице.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Самсонова, Марина Владимировна

1. Абдулхаков Р. А. Резистентность Н. pylori к компонентам эрадикационной терапии / Р. А. Абдулхаков, Л. В. Кудрявцева, В. А. Исаков // Педиатрия (приложение). — 2002. — № 2. — С. 21-22.

2. Александрова В. А. Спорные и нерешенные вопросы хеликобактерной инфекции у детей / В. А. Александрова, И. П. Козлова // Лечащий врач. — 2002. — № 11. —С. 13-16.

3. Андерсен Л. Клеточный иммунный ответ организма на инфекцию Helicobacter pylori / Л. Андерсен, А. Норгаард, М. Беннедсен // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1999. — № 2. — С. 22—26.

4. Аруин Л. И. Хронический гастрит / Л. И. Аруин, П. Я. Григорьев, Э. П. Яковенко. — Амстердам, 1993. — 362 с.

5. Аруин Л. И. Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе гастрита и язвенной болезни / Л. И. Аруин // Арх. патол. — 1990. — Т. 52, № 10. — С. 3-9.

6. Аруин Л. И. Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни / Л. И. Аруин // Мат-лы 7-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. — Нижний Новгород, 1998. — С. 6-10.

7. Аруин Л. И. Инфекция Н. pylori и рак желудка / Л. И. Аруин // Эксп. клин, гастроэнтерол. — 2006. — С. 15-22.

8. Аруин Л. И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л. И. Аруин, Л. И. Капулпер, В. А. Исаков. — М., 1998. — С. 92-99.

9. Аруин Л. И. Роль Helicobacter pylori в формировании морфологического субстрата язвенной болезни / Л. И. Аруин // Мат-лы VIII тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori, 18 мая 1999. — Уфа, 1999. — С. 7-11.

10. Баранов А. А. Научные и организационные приоритеты в детской гастроэнтерологии / А. А.Баранов // Вопр. современ. педиат. — 2002.— Т. 1, №2. —С. 9-13.

11. Бельмер С. В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника / С. В. Бельмер // РМЖ. — 2004. — Т. 12. — С. 148-151.

12. Бельмер С. В. Негастроинтестинальные проявления хеликобактерной инфекции / С. В. Бельмер, Т. В. Гасилина, Е. М. Лукьянова // Лечащий врач. — 2002. — № 7-8. — С. 72-75.

13. Бондаренко В. М. Роль персистирующих условнопатогенных бактерий в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / В. М. Бондаренко, В. М. Червинец, А. А. Воробьев // Журн. микробиол. — 2003. — №4. —С. 11-17.

14. Бондаренко В. М. Иммуностимулирующее действие лкатобактерий, используемых в качестве препаратов пробиотиков / В. М. Бондаренко, Э. И. Рубакова, В. А. Лаврова // Журн. микробиол. — 1998. — № 5. — Р. 107-112.

15. Боровиков В. П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В. П. Боровиков. — СПб.: Питер, 2001. — 656 с.

16. Вахитов Т. Я. Концепция пробиотического препарата, содержащего оригинальные микробные метаболиты / Т. Я. Вахитов, Л. Н. Петров, В. М. Бондаренко // Журн. микробиол. — 2005. — № 5. — С. 108-114.

17. Вахитов Т. Я. Регуляторные функции бактериальных экзометаболитов на внутрипопуляционном и межвидовом уровнях: автореф. дисс. . д-ра биол. наук: 20.04.2007 / / Т. Я. Вахитов; СПбГТУ. — СПб., 2007. — 40 с.

18. Воробьев А. А. Бактерии нормальной микрофлоры: биологические свойства и защитные функции / А. А. Воробьев, Е. А. Лыкова // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунол. — 1999. — № 6. — С. 102-105.

19. Воробьев А. А. Предпосылки и перспективы пробиотиков в комплексной терапии онкологических больных / А. А. Воробьев, М. JL Гершанович, Л. Н. Петров // Вопр. онкол. — 2004. — Т. 50, № 3. — С. 361-366.

20. Голофеевский В. Ю. Введение в клиническую морфологию желудка и двенадцатиперстной кишки: учеб. пос. / В. Ю. Голофеевский. — СПб.: Фолиант, 2005.112 с.

21. Григорьев К. И. Гастродуоденальные заболевания, ассоциированные с Н. pylori у детей / К. И. Григорьев // Мед. помощь. — 1999. — № 5. — С. 26-29.

22. Григорьев П. Я. Клиническая гастроэнтерология / П. Я. Григорьев, А. В. Яковенко. — М.: Мед. информ. агентство, 2001. — 704 с.

23. Гриневич В. Б. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике : учеб-метод, пос. / В. Б. Гриневич, Ю. П. Успенский, В. М. Добрынин и др.. — СПб., 2003. — 36 с.

24. Гукасян Г. Б. Антибиотические свойства Lactobacillus acidophilus «Нарине» и пути их повышения / Г. Б. Гукасян, Л. Г. Акопян, Л. М. Чарян, Ю. Т. Алексанян // Журн. микробиол.— 2002. — № 5. — С. 63-65.

25. Ершов Ф. И. Эра цитокинов, или язык клеток / Ф. И. Ершов // Вест. РАЕН.2002. — Т. 2, № 3. — С. 24-26.

26. Жебрун А. Б. Диагностика, профилактика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori-инфекцией: пособие для врачей / А. Б. Жебрун, В. А. Александрова, Л. Б. Гончарова и др.. — СПб., 2002.

27. Жуховицкий В. Г. Микробиологическая диагностика хеликобактериоза // Кишечные инфекции: сб. науч. тр. / В. Г. Жуховицкий, Л. И. Аруин, А. А. Ильченко и др.. — М., 1993. — С. 23-27.

28. Захарова Н. В. Helicobacter pylori-ассоциированные хронические гастриты (патогенез, возможности дифференцированной терапии): автореф. дисс. . д-ра мед. наук. — СПб., 2009. — 41 с.

29. Захарова Н. В. Применение пробиотиков в терапии Н. pylori-ассоциированного гастрита / Н. В. Захарова, В. И. Симаненков, Д. И. Боваева, О. И. Соловьева // Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2002. — Т. XII, № 5. — С. 37.

30. Зорина В. В. Модуляция клеток иммунной системы лактобактериями / В. В. Зорина, Т. Н. Николаева, В. М. Бондаренко // Журн. микробиол. — 2004. — № 6. — С. 57-60.

31. Иванова В. В. Комплексный подход к восстановлению микрофлоры. Современный взгляд на коррекцию дисбиоценозов / В. В. Иванова. — Новосибирск: Вектор-БиАльгам, 2007. — 48 с. — Серия: «Ученые — практикующим врачам».

32. Ивашкин В. Т. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии /

33. B. Т. Ивашкин, Ф. Мегро, Т. Л. Лапина. — М.: Триада-Х, 1999.

34. Исаков В. А. Новые технологии в диагностике Н. pylori / В. А. Исаков // Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Н. pylori. — М., 1999. —1. C. 12-14.

35. Исаков В. А. Серологические методы диагностики инфекции Н. Pylori: показания к применению и перспективы использования / В. А. Исаков, Г. В. Цодиков // Клин. лаб. диагн. — 2000. — № 1. — С. 38^11.

36. Исаков В. А. Хеликобактериоз / В. А. Исаков, И. В. Домарадский. — М. : Медпрактика-М, 2003. — 412 с.

37. Кетлинский С. А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С. А. Кетлинский // Иммунология. — 2002. — № 2. — С. 77-80.

38. Кильдиярова Р. Р. Клинико-морфологические сопоставления хронического гастрита, гастродуоденита и язвенной болезни у детей / Р. Р. Кильдиярова, Е. Л. Баженов // Рос. педиатр, журн. — 2000. — № 2. — С. 15-19.

39. Кокряков В. Н. Очерки о врожденном иммунитете / В. Н. Кокряков. — СПб.: Наука, 2006. — 261 с.

40. Комаров Ф. И. Campylobacter pylori, язвенная болезнь и хронический гастрит / Ф. И. Комаров, М. В. Серебрянская, С. М. Рапопорт и др. // Клин. мед. — 1989,— Т. 67, № 8. — С. 44-48.

41. Кононов А. В. Воспаление как основа Helicobacter ру1оп-ассоциированных болезней / А. В. Кононов // Арх. патол. — 2006. — № 5. — С. 3-10.

42. Корниенко Е. А. Диагностика инфекции Helicobacter pylori у детей: метод.рекомендации / Е. А. Корниенко. — СПб.: НИИ Химии СПбГУ, 1999. — 18 с.

43. Корниенко Е. А. Клиника, диагностика и лечение гастродуоденальной патологии, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori у детей: автореф. дисс. . д-ра мед. наук / Е. А. Корниенко. — СПб., 1999. — 33 с.

44. Корниенко Е. А. О причинах вариабельности Helicobacter pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей / Е.А.Корниенко, П. В. Антонов, О. Н. Нажиганов и др. //Росс. мед. журн.—2003.—№ 11.—С. 782-786.

45. Корниенко Е. А. Проблема антибиотикорезистентности Helicobacter pylori у , детей и выбор терапии / Е. А. Корниенко, Н. И. Паролова // Вопр. современ. педиатр. — 2006. — Т. 5, № 5. — С. 1-4.

46. Корниенко Е. А., Милейко В. Е. Патент на изобретение РФ № 2100010 от 27.12.1997 г.

47. Корсунский А. А. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей / А. А. Корсунский, И. Л. Щербаков, В. Л. Исаков. —М.: Медпракгака, 2002.— 168 с.

48. Краснова Е. Е. Использование методов оценки функций лейкоцитов при гастродоудените у детей / Е. Е. Краснова, В. В. Чемоданов, Е. Н. Клыкова // Вопр. современ. педиатр. — 2005. — Т. 4, №> 2. — С. 35—40.

49. Кудрявцева Л. В. Динамика резистентности штаммов Helicobacter pylori амоксицкллину, кларитромицилу и метронидазолу в России в 1996-2001 гг. / Л. В Кудрявцева // Педиатрия (приложение). — 2002. — С. 63-65.

50. Кудрявцева Л. В. Состояние антибиогикорезистентности Helicobacter pylori в России / Л. В Кудрявцева// Эксперим. и клин, гастроэнтерол. — 2003. — № 3. — С. 7.

51. Ливзан М. А. Течение хронического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori, в постэрадикационном периоде / М. А. Ливзан, А. В. Кононов, С. И. Мозговой // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2007. —№5. —С. 116-123.

52. Ливзан М. А. Клинико-морфологическая характеристика Helicobacter pylori-ассоциированного хронического гастрита в условиях эрадикационной терапии: дисс. . д-ра мед. наук / М. А. Ливзан. — 2006.

53. Лыкова Е. А. Сочетанная антибактериальная и "пробиотическая терапия хеликобактерассоциированных заболеваний у детей / Е. А. Лыкова,

54. B. М. Бондаренко, С. В. Сидоренко и др. // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунол. — 1999. — № 2. — С. 76-81.

55. Мельникова В. A. Helicobacter pylori при желудочно-кишечных заболеваниях и у здоровых лиц / В. А. Мельникова, Н. О. Арзуманян // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. — 2000. — № 6. — С. 108-112.

56. Мельникова И. Ю. Опыт применения препарата Витафлор у детей с заболеваниями ЖКТ / И. Ю. Мельникова, Л. Г. Волова, Е. А. Аверкина и др. // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы.— 1999.— Т. 3, № 1.—1. C. 118.

57. Мельникова И. Ю. Использование препарата Витафлор у детей с аллергодерматозами / И. Ю. Мельникова, Л. Г. Волова, Е. А. Аверкина и др. // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. — 1999.— Т. 3, № 1. — С. 118.

58. Мельникова И. Ю. О побочных эффектах антихеликобактерной терапии у детей и подростков / И. Ю. Мельникова // Известия высших учебных заведений Северокавказского региона. Гастроэнтерология юга России. Естественные науки. — 2005. — Спецвыпуск. — С. 34-35.

59. Мельникова И. Ю. Теоретические предпосылки и практика клинического применения пробиотика витафлор в педиатрии: методическое пособие для врачей / И. Ю. Мельникова, Ф. Н. Рябчук, JI. Н. Петров, Н. Б. Вербицкая. — СПб.: изд-во СПбМАПО, 2004. — 37 с.

60. Мечников И. И. Этюды о природе человека / И. И. Мечников. — М., 1905. —218 с.

61. Морозов И. А. Морфологические аспекты НР-инфекции в желудке / И. А. Морозов // Мат-лы 6-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. — Омск, 1997. — С. 19-23.

62. Нерсесян Н. А. Морфологические особенности хронического гастрита у детей: автореф. дисс. канд. мед. наук /Н. А. Нерсесян . — СПб., 2003. — 21 с.

63. Николаева Т. Н. Роль цитокинов в модуляции иммунореактивности организма бактериями рода Lactobacillus / Т. Н. Николаева, В. В. Зорина, В. М. Бондаренко // Журн. микробиол. — 2004. — № 6. — С. 101-106.

64. Определитель бактерий Берджи: в 2 т. / под ред. Дж. Хоулта, Н. Крига, П. Снита и др.; пер. с англ. под ред. Г. А. Заварзина—М.: Мир, 1997. — 800 с.

65. Паролова Н. И. Сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у детей: автореф. дисс. канд. мед. наук / Н. И. Паролова. — СПб., 2007. — 19 с.

66. Пасечников В. Д. Полимеразная цепная реакция в диагностике Н. pylori-ассоциированных заболеваний / В. Д. Пасечников // Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Н. pylori. — М., 1998. — С. 8-10.

67. Петров JI. Н. OS-системы у бактерий и перспективы создания метаболитных пробиотических препаратов / JI. Н. Петров, В. М. Бондаренко, Т. Я. Вахитов // Вестн. РАМН. — 2006. — С. 35^15.

68. Петров JI. Н. Бактериальные пробиотики: биотехнология, клиника, алгоритмы выбора / JI. Н. Петров, Н. Б. Вербицкая, В. П. Добрица и др.. — СПб.: ФГУП Гос. НИИ ОЧБ, 2008. — 136 с.

69. Постникова Е. А. Роль перспективных штаммов бифидобактерий и лактобацилл для разработки новых биопрепаратов / Е. А. Постникова,

70. Б. А. Ефимов, Н. Н. Володин, JL И. Кафарская // Журн. микробиол. — 2004. — № 2. — С. 64—69.

71. Потапнев М. П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляции цитокинами / М. П. Потапнев // Иммунология. — 2002. — № 4. — С. 237-243.

72. Реброва Е. Л. Резистентность Н. pylori к антибактериальным препаратам и возможные пути ее преодоления / Е. Л. Реброва // Клин. мед. — 1999. — № 8. — С. 52-56.

73. Реброва О. В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика» / О. В. Реброва. — М.: Медиа Сфера, 2002 — С. 380.

74. Решетников О. В. Инфекция Helicobacter pylori у подростков. Распространенность, факторы риска, клинические проявления / О. В. Решетников, С. А. Курилович, И. Н. Терешонок и др. // Педиатрия (приложение). — 2002. — № 2. — С. 96-98.

75. Суворов А. Н. И. И. Мечников и пробиотики — взгляд через 100 лет / А. Н. Суворов // Клин. пит. — 2008. — № 1-2. — С. 8-12.

76. Ткаченко Е. И. Эрадикационная терапия, включающая пробиотики: консенсус эффективности и безопасности / Е. И. Ткаченко, Е. Б. Авалуева, Ю. П. Успенский и др. // Клин. пит. — 2005. — № 1. — С. 14-20.

77. Хавкин А. И. Возможности пробиотической терапии при хеликобактер-ассоциированных гастритах / А. И. Хавкин, С. Ф. Блат, Ю. Р. Ахвердян и др. // Педиатрия. — 2007. — Т. 86, № 4. — С. 115-118.

78. Хавкин А. И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет / А. И. Хавкин // РМЖ. — 2003. — Т. 11, № 3. — С. 122-126.

79. Хавкин А. И. Микрофлора пищеварительного тракта / А. И. Хавкин. — М.: Фонд социальной педиатрии, 2006. — 416 с.

80. Хорошилова Н. В. Иммуномодулирующее и лечебное действие пробиотиков / Н. В. Хорошилова // Иммунология. — 2003. — № 6. — С. 352-356.

81. Циммерман Я. С. Концепция взаимоотношений организма человека и Helicobacter pylori / Я. С. Циммерман, М. Р. Зинаттулин // Клин. мед. — 1999. — № 2. — С. 52-56.

82. Циммерман Я. С. Язвенная болезнь и проблема Helicobacter pylori-инфекции: новые факты, размышления, предложения / Я. С. Циммерман // Клин, мед. — 2001. — № 4. — С. 67-70.

83. Червинец В. М. Микрофлора воспалительно-эрозивных участков пищевода при эзофагитах / В. М. Червинец // Журн. микробиол. — 2002.— № 2. — С. 73-75.

84. Шарапова О. В. Всероссийская диспансеризация: основные тенденции в состоянии здоровья детей / О. В. Шарапова, А. Д. Царегородцев, Б. А. Кобринский // Рос. вест, перинатол. и педиатр. — 2004. — № 1. — С. 56-60.

85. Шендеров Б. А. Микрофлора человека и животных и ее функции / Б. А. Шендеров // Медицинская микробная экология и функциональное питание.

86. Т. 1. — М.: Грантъ, 1998. — 420 с.

87. Шендеров Б. А. Функциональное питание и пробиотики: микробиологические аспекты / Б. А. Шендеров, М. А. Манвелова. — М.: Агар, 1997. —24 с.

88. Шептулин А. А. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: основные положения согласительного совещания «Маастрихт-3» / А. А. Шептулин,

89. B. А. Киприанис // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — №2. —С. 88-91.

90. Щербаков П. JI. Лечение Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний / П. Л. Щербаков, А. А. Баранов, А. А. Корсунский // Хеликобактериоз у детей. — М., 2002. — С. 125-139.

91. Эйберман А. С. Дисбактериоз кишечника. Способы коррекции с участием биологически активных добавок: учебно-метод. рекомендации / А. С. Эйберман.1. Саратов, 2001. — 33 с.

92. Юнкеров В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований: лекции для адъюнктов и аспирантов / В. И. Юнкеров,

93. C. Г. Григорьев. — СПб.: ВмедА, 2002. — 266 с.

94. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А. А. Ярилин // Иммунология. — 1997. — № 5. — С. 7-14.

95. Aiba Y. Lactic acid-mediated suppression of Helicobacter pylori by the oral administration of Lactobacillus salivarius as a probiotic in a gnotobiotic murine model /

96. Y. Aiba, N. Suzuki, A. M. Kabir et al. // Am. J. Gastroenterol. — 1998. — Vol. 93 (11). —P. 2097-2101.

97. Andersen L. P. Survival and ultrastructural changes of Helicobacter pylori after phagocytosis by human polymorphonuclear leukocytes and monocytes / L. P. Andersen, J. Blom,H.Nielsen//APM1S. —1993.—Vol. 101 (1). —P. 61-72.

98. Azevedo N. F. Coccoid Form of Helicobacter pylori as a Morphological Manifestation of Cell Adaptation to the Environment. / N. F. Azevedo, C. Almeida, L. Cerqueira et al. // Appl. Environ. Microbiol. — 2007. — Vol. 73. — P. 3423-3427.

99. Balli F. High-dose oral bacteria-therapy for chronic non-specific diarrhea of infancy / F. Balli, P. Bertolani, G. Giberti, S. Amarri // Pediatr. Med. Chir. — 1992. — Vol. 14. —P. 13-15.

100. Benaissa M. Changes in Helicobacter pylori ultrastructure and antigens during conversion from the bacillary to the coccoid form / M. Benaissa, P. Babin, N. Quellard et al. // Infect Immun. — 1996. — Vol. 64 (6). — P. 2331-2335.

101. Bengmark S. Ecological control of the gastrointestinal tract. The role of probiotic flora / S. Bengmark// Gut. — 1998. — Vol. 42 (1). — P. 2-7.

102. Bertalot G. Decrease in thyroid autoantibodies after eradication of Helicobacter pylori infection / G. Bertalot, G. Montresor, M. Tampieri // Clin Endocrinol (Oxf). ■— 2004.—Vol. 61. —P. 650-652.

103. Bjorkholm B. Helicobacter pylori Entry into human gastric epithelial cells: a potential determinant of virulence, persistence, and treatment failures / B. Bjorkholm, V. Zhukhovitsky, C. Lofman et al. // Helicobacter. — 2000. — Vol. 5. — P. 148-154.

104. Blaser M. J. Helicobacter pylori: Balance and imbalance / M. J. Blaser // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1998. — Vol. 10. — P. 15-18.

105. Blaser M. J. Hypothesis: The changing relationships of Helicobacter pylori and humans: implications for health and disease / M. J. Blaser // J. Infect. Dis. — 1999. — Vol. 179 (6). — P. 1523-1530.

106. Blaser M. J. Helicobacter pylori and gastric disease // Brit. med. J. — 1998. — Vol. 316. — P. 1507-1510.

107. Boone D. Connecting dots from Toll-like receptors to innate immune cells and inflammatory bowel disease / D. Boone, A. Ma // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 111 (9). —P. 1284-1286.

108. Braden B. Density of gastric Helicobacter pylori colonization is not associated with occurrence of dyspetic symptoms / B. Braden, B. Lembcke, W. F. Caspary // Dig. Dis. Sci. — 1997. — Vol. 42. — P. 2120-2123.

109. Bron P. A. Identification of Lactobacillus plantarum genes that are induced in the gastrointestinal tract of mice / P. A. Bron, C. Grangette, A. Mercenier et al. // J. Bacterid.—2004.—Vol. 186. —P. 5721-5729.

110. Canducci F. A lyophilized and inactivated culture of Lactobacillus acidophilus increases Helicobacter pylori eradication rates / F. Canducci, A. Armuzzi, F. Cremonini et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14 (12). — P. 1625-1629.

111. Carson C. F. Non-antibiotic therapies for infectious diseases / C.F.Carson, Т. V. Riley // Commun. Dis. Intell. — 2003. — Vol. 27, Suppl. — P. S143-S146.

112. Cats A. Effect of frequent consumption of a Lactobacillus casei-containing milk drink in Helicobacter pylori-colonized subjects / A. Cats, E. J. Kuipers, M. A. R. Bosscha // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2003. — Vol. 17, Iss. 3. —P. 429.

113. Cecchi R. Schonlein-Henoch purpura in association with duodenal ulcer and gastric Helicobacter pylori infection / R. Cecchi, E. Torelli // J. Dermatol. — 1998. — Vol. 25 (7).—P. 482-484.

114. Chen G. Apoptosis in gastric epithelial cells is induced by Helicobacter pylori and accompanied by increased expression of Bak. Biochem / G. Chen, E. M. Sordillo, W. G. Ramey et al. // Biophys. Res. Comm. — 1997. — Vol. 39. — P. 626-632.

115. Chen G. Helicobacter pylori survival in gastric mucosa by generation of a pH gradient / G. Chen, S. Varanasi, P. A. Mahama-Relue // Biophys J. — 1997. — Vol. 73 (2). —P. 1081-1088.

116. Contardi I. Oral bacterial therapy in prevention of antibiotic-induced diarrhea in childhood /1. Contardi // Clin. Ter. — 1991. — Vol. 136. — P. 409^113.

117. Correa P. Carcinogenesis of Helicobacter pylori / P. Correa, J. Houghton // Gastroenterology. — 2007. — Vol. 133 (2). — P. 659-672.

118. Crabtree J. E. Gastric mucosal inflammatory responses to Helicobacter pylori / J. E. Crabtree // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1996. — Vol. 10, Suppl 1. — P. 29-37.

119. Danesh J. Risk factors for coronary heart disease and infection with Helicobacter pylori: meta-analysis of 18 studies / J. Danesh, R. Peto // BMJ. — 1998. — Vol. 316. — P. 1130-1132.

120. De Roos M.N. Effects of probiotic bacteria on diarrhea, lipid metabolism, and carcinogenesis: a review of papers published between 1988 and 1998 / M. N. De Roos, N. B. Katan // AJCN. — 2000. — Vol. 71 (2). — P. 405^411.

121. Dunn В. E. Pathogenic mechanisms of Helicobacter pylori / В. E. Dunn // Gastroenterol Clin North Am. — 1993. — Vol. 22 (1). — P. 43-57.

122. El-Omar E. M. Increased prevalence of precancerous changes in relatives of gastric cancer patients: critical role of H. pylori / E. M. El-Omar, K. Oien, L. S. Murray et al. // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 118. — P. 22-30.

123. Ericson K. L. Probiotic Immunomodulation im health and disease / K. L. Ericson, N. E. Hubbard // J. Nutr. — 2000. — Vol. 130 (2). — P. 403-409.

124. Evans D. G. N-acetylneuraminyllactose-binding fibrillar hemagglutinin of Campylobacter pylori: a putative colonization factor antigen / D. G. Evans, D. J. Evans Jr., J. J. Moulds, D. Y. Graham // Infect. Immun. — 1988. — Vol. 56 (11). — P. 28962906. ,

125. Evans D. J. Jr. Characterization of a Helicobacter pylori neutrophil-activating protein / D. J. Evans Jr., D. G. Evans, T. Takemura et al. // Infect Immun. — 1995. — Vol. 63 (6). —P. 2213-2220.

126. Felley С P. Favourable effect of an acidified milk (LC-1) on Helicobacter pylori gastritis in man / C. P. Felley, I. Corthesy-Theulaz, J. L. Rivero et al. // Eur. J. gastroenterol. hepatol. — 2001. — Vol. 13 (1). — P. 25-29.

127. Fiedorek S. C. Factors influencing the epidemiology of Helicobacter pylori infection in children / S. C. Fiedorek, H. M. Malaty, D. L. Evans et al. // Pediatrics. — 1991.—Vol. 88(3). —P. 578-582.

128. Franceschi F. Role of probiotics in patients with Helicobacter pylori infection. / F. Franceschi, A. Cazzato, E. C. Nista et al. // Helicobacter. — 2007. — Vol. 12, suppl. 2.1. P. 59-63.

129. Ganz T. Defensins: antimicrobial peptides of innate immunity / T. Ganz // Nat. Rev. Immunol. — 2003. — Vol. 3. — P. 710-720.

130. Gebel J. Disinfectant activity against different morphological forms of Helicobacter pylori: first results / J. Gebel, V. Vacata, K. Sigler et al. // J. Hosp. Infect.2001. — Vol. 48, suppl. A. — P. S58-S63.

131. Goodgame R. W. Decrease in gastric permeability to sucrose following cure of Helicobacter pylori infection / R. W. Goodgame, H. M. Malaty, H. M. el-Zimaity, D. Y. Graham // Helicobacter. — 1997. — Vol. 2 (1). — P. 44-47.

132. Guimber D., Chelimsky G., Gottrand F., Stiven Czinn // St. Paediatrics. The year in Helicobacter pyloiy. — 1999. — P. S43-S48.

133. Haller D. Activation of human peripheral blood mononuclear cells by nonpathogenic bacteria in vitro: evidence of NK-cells as primary targets / D. Haller, S. Blum, C. Bode et al. // IAI. — 2000. — Vol. 68 (2). — P. 752-759.

134. Halmy С. The role of Lactobacillus acidophilus in the prevention and adjuvant therapy of certain infectious diseases / C. Halmy, L. Halmy // Orv. Hetil. — 1998.— Vol. 139 (39).—P. 2313-2318.

135. Harris A. W. Seroprevalence of Helicobacter pylori in residents of a hospital for people with severe learning difficulties / A. W. Harris, A. Douds, E. V. Meurisse, M. Dennis et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1995. — Vol. 7(1).— P. 21-23.

136. Hershko C. Iron Deficiency, Helicobacter Infection and Gastritis / C. Hershko, A. Ronson // Acta Haematol. — 2009. — Vol. 122. — P. 97-102.

137. Isolauri E. Probiotics: on immunity / E. Isolauri et al. // AJCN. — 2001. — Vol. 73 (2). —P. 444-450.

138. Jack R. Bacteriocins of gram-positive bacteria / R. Jack, J. Tagg, B. Ray // Microbiol. Rev. — 1995. — Vol. 59. — P. 171-200.

139. Jiang Q. Variability of gene order in different Helicobacter pylori strains contributes to genome diversity / Q. Jiang, K. Hiratsuka, D. E. Taylor // Mol. Microbiol. — 1996. — Vol. 20 (4). — P. 833-842.

140. Kusters J. G. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection / J. G. Kusters, A. H. van Vliet, M., E. J. Kuipers // Clin. Microbiol. Rev. — 2006. — Vol. 19. — P. 449-490.

141. Kusters J. G. Coccoid forms of Helicobacter pylori are the morphologic manifestation of cell death / J. G. Kusters, M. M. Gerrits, J. A. van Strijp // Infect. Immun. — 1997. — Vol. 65, № 9. — P. 3672-3679.

142. Kvietys P. R. Neutrophil activation by H. pylori / P. R. Kvietys, D. N. Granger // The immunobiology of H. pylori: from pathogenesis to prevention / P. B. Ernst,

143. P. Michetti, P. D. Smith (ed.). —■ Lippincott: Raven Publishers; Philadelphia; New-York, 1997.—P. 113-126. \

144. Laine L. Prospective comparison of H&E, Giemsa, and Genta stains for the diagnosis of Helicobacter pylori / L. Laine, D. N. Lewin, W. Naritoku, H.Cohen // Gastrointest Endosc. — 1997. — Vol. 45 (6). — P. 463^167.

145. Lee J. H. The expression of iron-repressible outer membrane proteins in Helicobacter pylori and its association with iron deficiency anemia / J. H. Lee, Y. H. Choe, Y. O. Choi // Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P. 36-39.

146. Lehrer R. I. Interaction of human defensins with Escherichia coli. Mechanism of bactericidal activity / R. I. Lehrer, A. Barton, K. A. Daher et al. // J. of Clin. Investigation. — 1989. — Vol. 84 (2). — P. 553.

147. Lingwood C. A. Receptor affinity purification of a lipid-binding adhesin from Helicobacter pylori / C. A. Lingwood, G. Wasfy, H. Han, M. Huesca // Infect Immun. — 1993.—Vol. 61 (6). —P. 2474-2478.

148. Linsalata M. The influence of Lactobacillus brevis on ornithine decarboxylase activity and polyamine profiles in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa / M. Linsalata, F. Russo, P. Berloco // Helicobacter. — 2004. — Vol. 9 (2). — P. 165172.

149. Loeb D. S. Long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug use and gastroduodenal injury: the role of Helicobacter pylori / D. S. Loeb, N. J. Talley, D. A. Ahlguist et al. // Gastroenterology. — 1992. — Vol. 102. — P. 1899-1905.

150. Malfertheiner P. Current concepts in 23. the management of Helicobacter pylori infection: The Maastricht 1П Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud,

151. C. O'Morain et al. // Gut. — 2007. — Vol. 56 (6). — P. 772-881.

152. Malfertheiner P. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht 2-2000 Consensus report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. Morain et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16. — P. 167-180.

153. Malfertheiner P. Maastricht guidelines an evolving concept / P. Malfertheiner // Maastncht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection. — 13 United European Gastroenterology Week. — Copenhagen, 2005.

154. Marignani M. Reversal of long-standing iron deficiency anaemia after eradication of Helicobacter pylori infection / M. Marignani, S. Angeletti, C. Bordi et al. // Scand. J. Gastroenterol. Nutr. — 1997. — Vol. 32. — P. 617-622.

155. Marshall B.J. Attempt to fulfil Koch's postulates for pyloric Campylobacter / B. J. Marshall, J. A. Armstrong, D. B. McGechie, R. J. Glancy // Med. J. Aust. — 1985. — Vol. 142 (8). — P. 436-439.

156. Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis / B. Marshall, J. Warren // Lancet. — 1983. — P. 1273-1275.

157. Matsuzaki T. Augmentation of antimetaststic effect of Lewis lung carcinoma in C57B1/6 mice by priming with Lactobacillus casei / T. Matsuzaki, Y. Shimizu, T. Yokokura // Med. Microbiol. Immunol. — 1990. — Vol. 79. — P. 161-162.

158. Maxton D. G. Do non-steroidal anti-inflammatory drugs or smoking predispose to Helicobacter pylori infection? / D. G. Maxton, E. D. Srivastava, P. J. Whorwell,

159. D. M. Jones //Postgrad. Med. J. — 1990. — Vol. 66. — P. 717-719.

160. McCrae K. R. Platelets: an update on diagnosis and management of thrombocytopenic disorders / K. R. McCrae, J. B. Bussel, P. M. Mannucci et al. // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program). — 2001. — P. 282-305.

161. McGuigan J. E. Helicobacter pylori / J. E. McGuigan // The Versatile Pathogen Dis. — 1996.—Vol. 14, —P. 289-303

162. Megraud F. Management of Helicobacter pylori infection / F. Megraud // Maastncht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection. — 13 United European Gastroenterology Week. — Copenhagen, 2005.

163. Mendall M. A. Relation of Helicobacter pylori infection and coronary heart disease / M. A. Mendall, P. M. Goggin, N. Molineaux et al. // Br. Heart J. — 1994. — Vol.71 (5). —P. 437-439.

164. Meyer F. Modulation of innate cytokine responses by products of Helicobacter pylori / F. Meyer, К. T. Wilson, S. P. James // Infect Immun. — 2000. — Vol. 68 (11). —P. 6265-6272.

165. Mikelsaar M. Lactobacillus fermentum ME-3 — an antimicrobial and antioxidative probiotic / M. Mikelsaar, M. Zilmer // Microb. Ecol. Health. Dis. — 2009. —Mar 16.

166. Montes R. G. Effect of milks inoculated with Lactobacillus acidophilus or a yogurt starter culture in lactose-maldigesting children / R. G. Montes, Т. M. Bayless, J. M. Saavedra, J. A. Perman // J. Dairy Sci. — 1995. — Vol. 78 (8). — P. 1657-1664.

167. Morain C. Indications for Helicobacter pylori eradication revisited / C. Morain // Maastncht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection. — 13 United European Gastroenterology Week. — Copenhagen, 2005

168. Moss S. F. Increased gastric epithelial cell apoptosis associated with colonization with cagA+ Helicobacter pylori strains / S. F. Moss, E. M. Sordillo, A. M. Abdalla et al.//Cancer Res. — 2001. — Vol. 61.—P. 1406-1411.

169. Mukai T. Inhibition of binding of Helicobacter pylori to the glycolipid receptors by probiotic Lactobacillus reuteri / T. Mukai, T. Asasaka, E. Sato et al. // FEMS Immunol Med Microbiol. — 2002. — Vol. 32 (2). — P. 105-110.

170. Negrini R. Appelmelk BJ. Autoantibodies to gastric mucosa in Helicobacter pylori infection / R. Negrini, A. Savio // Helicobacter. — 1997. — Vol. 2, suppl. 1. — P. S13-S16.

171. Negrini R., Lisato L., Zanella I. et al. Helicobacter pylori infection induces antibodies cross-reacting with human gastric mucosa. — 1991. — P. 437-445.

172. Oh Y. Folk yoghurt kills Helicobacter pylori / Y. Oh, M. S. Osato, X. Han et al. // J. Appl. Microbiol. — 2002. — Vol. 93 (6). — P. 1083-1088.

173. Parsonnet J. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma / J. Parsonnet, G. D. Friedman, D. P. Vandersteen et al. // N. Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 325 (16).—P. 1127-1131.

174. Patel P. Helicobacter pylori infection in childhood: risk factors and effect on growth / P. Patel, M. A. Mendall, S. Khulusi et al. // BMJ. — 1994.— Vol. 309 (6962). —P. 1119-1123.

175. Perdigon G. Lactic acid bacteria and their effect on the immune system / G. Perdigon, R. Fuller, R. Raya // Curr. Issus. Intest. Microbiol. — 2001.— Vol. 2 (1). —P. 27-42.

176. Posalaky Z. The gastric mucosal barrier: tight junction structure in gastritis and ulcer biopsies / Z. Posalaky, I. Posalaky, D. McGinley, R. A. Meyer // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. — 1989. — Vol. 414 (3). — P. 217-222.

177. Salardi S. Helicobacter pylori and type 1 diabetes mellitus in children / S. Salardi, E. Cacciari, M. Menegatti et al. // J. of pediatric gastroenterology and nutrition. — Vol. 28(3).—P. 307-309.

178. Sheu B. S., Wu J. J., Lo C. Y. et al. Impact of supplement with Lactobacillus-and Bifidobacterium-containing yogurt on triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment Pharmacol Ther. — 2002. — Vol. 16 (9). — P. 1669-1675.

179. Shirahase H. Semi-quantitative detection of Helicobacter pylori using immunohistochemical staining / H. Shirahase, E. Yamamoto, Y. Gouda et al. // Rinsho Byori. — 1998. — Vol. 46 (12). — Vol. 1258-1263.

180. Singh R. K. Prospective analysis of the association of infection with CagA bearing strains of Helicobacter pylori and coronary heart disease / R. K. Singh, A. D. McMahon, H. Patel et al. // Heart. — 2002. — Vol. 88. — P. 43-46.

181. Stephens J. C. Helicobacter pylori cagA status, vacA genotypes and ulcer disease / J. C. Stephens, J. A. Stewart, A. M. Folwell, B. J. Rathbone // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1998. — Vol. 10 (5). — P. 381-384.

182. Stingl K. Acid survival of Helicobacter pylori: how does urease activity trigger cytoplasmic pH homeostasis? / K. Stingl, K. Altendorf, E. P. Bakker // Trends Microbiol. — 2002. — Vol. 10. — P. 70-74.

183. Suerbaum S. Free recombination within Helicobacter pylori / S. Suerbaum, J. M. Smith, K. Bapumia et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1998. — Vol. 95. — P. 12619-12624.

184. Suzuki N. Production and Application of New Monoclonal Antibodies Specific for a Fecal Helicobacter pylori Antigen / N. Suzuki, M. Wakasugi, S. Nakaya et al. // CVI. — 2002. — Vol. 9. — P. 75-78.

185. Theander E. Seroprevalence of Helicobacter pylori in primary Sjogren's syndrome / E. Theander, I. Nilsson, R. Manthorpe et al. // Clinical and rheumatology. — 2001. — Vol. 19 (6). — P. 633-638.

186. Tong J. L. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy / J. L. Tong et al. //Aliment. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 25. — P. 155-168.

187. Uchida M. Yogurt containing Lactobacillus gasseri OLL2716 exerts gastroprotective action against correction of agaisnt. acute gastric lesion and antral ulcer in rats / M. Uchida, K. Kurakazu // J. Pharmacol. Sci. — 2004. — Vol. 96 (1). — P. 84-90.

188. Ushiyama A. Lactobacillus gasseri OLL2716 as a probiotic in clarithromycin-resistant Helicobacter pylori infection / A. Ushiyama, K. Tanaka, Aiba et al. // J. Gastroenterol Hepatol. — 2003. — Vol. 18 (8). — P. 986-991.

189. Valeur N. Colonization and Immunomodulation by Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in the Human Gastrointestinal Tract / N. Valeur, P. Engel, N. Carbajal et al. // Appl. Environ. Microbiol. —2004.—Vol. 70. —P. 1176-1181.

190. Van Vliet A. H. NikR mediates nickel-responsive transcriptional induction of urease expression in Helicobacter pylori / A. H. van Vliet, S. W. Poppelaars, B. J. Davies et al. // Infect. Immun. — 2002. — Vol. 70 (6). — P. 2846-2852.

191. Whitney A. E. Helicobacter pylori gastritis in children and adults: comparative histopathologic study / A. E. Whitney, J. Guarner, L. Hutwagner et al. // Ann. Diagn Pathol. — 2000. — Vol. 4. — P. 279-285.

Оглавление диссертации Самсонова, Марина Владимировна :: 2010 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Самсонова, Марина Владимировна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Самсонова, Марина Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций