Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Сравнительная оценка эффективности хирургических методов лечени язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки по метаболическим критериям повреждения и защиты слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (клинико-экспериментальное исследование)

I МОСКОВСКИ^

ДБНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ СТИТУТ им. И. М. СЕЧЕНОВА ЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

4уг

^ЙГ

ч

Ч &

А ОЧ

я » I

^нУиз^Ушангиепич

На правах рукописи

002.44—089:616.342—089

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИРУРГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ ПО МЕТАБОЛ И ЧЕСКИ ДА КРИТЕРИЯМ ПОВРЕЖДЕНИЯ И ЗАЩИТЫ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ

(клинико-экспериментальное исследование)

14.00.27— Хирургия 03.00.04 — Биохимия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Консультанты:

Заслуженный деятель науки ГССР, доктор медицинских паук, профессор Т. И. АХМЕТЕЛ И

доктор биологических наук С. А. МОРЕН КО В А

Москва — 1989

Работа выполнена в Тбилисском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте Министерства здравоохранения ГССР

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

Доктор медицинских наук, профессор ЕРМОЛОВ А. С. Доктор медицинских наук, профессор НИКОЛАЕВ Н. О. Доктор медицинских паук, профессор ФЕДОРОВ Н. А.

Ведущее учреждение — Ленинградская воешю-меднцннская ордена Ленина Краснознаменная академия им. С. М. Кирова

Защита диссертации состоится «--»---------198 г.

в 14-00 часов на заседании специализированного совета Д-074.05.02 при I Московском медицинском институте им. И. М. Сеченова (Москва, Б. Пироговская ул., 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан «----»------198 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

РОМАНОВ П. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хирургическое лечение язвенной болезни желудка н двенадцатиперстной кишки не может быть достаточно эффективным без детального анализа влияния операции на патогенетические звенья ульцерогенеза. В последние годы существенное значение стали придавать новому классу биологически активных веществ — простагландинам (ПГ),. содержание которых в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта максимально относительно других органов (Кочина Е. Н. и др., 1977; Baker R. et al., 1979; Lee S. et al., 1987; Malagelada J. R., 1986; Robert A., 1986; Thomson A. B. R., 1986). Наряду с этим появились данные и о большой роли в механизмах язвообразования системы глутатиона и нере-кисного окисления липидов (ПОЛ) (Balint G. А., 1982; Dupuv D. et al., 1985; Grander et al., 1985; Szabo S., 1986). В связи с противоречивостью публикуемых данных и отсутств1юм сведений об изменении вышеуказанных биологически активных систем на разных этапах хирургического лечения язвенной болезни исключительную важность представляет изучение влияния операции па баланс систем защиты, обеспечиваемый иитопротекторными ПГ, системой глутатиона, и повреждения, вызываемого ПОЛ и др.

Актуальность вопроса приобретает особую значимость в связи с поиском наиболее эффективных фармакосредств, влияющих на системы повреждения и защиты слизистой оболочки в пред- и послеоперационном лечении больных язвенной болезнью желудка п двенадцатиперстной; кишки.

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что до настоящего времени не существует надежных критериев для вероятного прогноза рецидива язвы ни до, пи после операции, особенно после ваготомий (Мирходжаев И. А., 1985; Bank S. et al., 1967; Bürge II. W. et al., 1958; Decker G. A. G. et al., 1969; Hollander F., 1946, 1948; Johnson A, G., 1982; Kay, 1953). Нет также и теста для объективной оценки эффективности применяемых способов хирургического лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Цель работы состояла в поиске объективных критериев эффективности разных способов хирургического лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и разработке теста для прогнозирования возможных рецидивов язвы па основе изучения влияния операций на систему прос-тагландииов, глутатиона, глутатионзависимых ферментов и

перекисного окисления липидов в слизистой облочке желудка и двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования:

1. Изучить воздействие операции на содержание цитопро-текторных и повреждающих типов ПГ в плазме крови, желудочном соке и слизистой оболочке у больных с осложненным течением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Исследовать влияние разных способов хирургического лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки иа активность перекисного окисления липидов и глутатионзависи-мых ферментов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки оперированных больных.

3. Провести сравнительный анализ эффективности селективной проксимальной ваготомии (СПВ) с дренирующей или без нее желудок операции, стволовой ваготомии (СТВ) с дренирующей желудок операции, классической резекции желудка и ушивания прободной язвы на основании изменений исследуемых биохимических показателей до и после проведенных операций.

4. Изучить влияние традиционной предоперационной подготовки* и разных способов хирургического лечения осложненного течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки на характер связи между системой цитопро-текторных ПГ, активностью ПОЛ и системой глутатиона.

5. Осуществить в эксперименте поиск фармпрепаратов, нормализующих сдвиги в системе защитных (цитопротектор-ные ПГ, восстановленный глутатион и глутатионзависимые ферменты) и повреждающих (окисленный глутатион, ПОЛ и др.) факторов в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны у крыс с экспериментальной моделью язвы двенадцатиперстной кишки.

6. Обосновать на основе экспериментальных и клинических исследований необходимость использования в предопе-перационной подготовке и послеоперационном лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, кроме традиционной фармакотерапии, сочетание арахиде-на (смесь полененасыщенных жирных кислот — предшественники синтеза ПГ) и витамина Е (антиоксидант).

7. Разработать и апробировать в хирургической клинике тест для: а) оценки функционально-метаболического состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки перед операцией; б) объективизации выбора оптимального времени оперативного вмешательства; в) вероятности рецидива язвы после разных способов операции; г) возможности целенаправленного подбора фармакотерапии при консервативных и хирургических методах лечения.

Научная новизна. Настоящая работа является первым исследованием, посвященным сравнительной характеристике эффективности органосберегающих операций (СПВ и СТВ) и классической резекции желудка у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, выполненных на молекулярном уровне и позволяющем оценить возможную регуляцию защитных (цитопротекторные ПГЕ2 и 6-кето-nTFia, восстановленный глутатион и глутатионзависимые ферменты) и повреждающих (окисленный глутатион, ПОЛ, ТХВ2, nrF2a) факторов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки.

Впервые установлено, что благополучный исход операции при разных способах хирургического вмешательства (СПВ, СТВ и резекция) коррелирует со степенью снижения активности ПОЛ, падением уровня окисленной формы глутатиона, повышением активности глутатионзависимых ферментов и увеличением восстановленной формы глутатиона в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки; в желудочном соке возрастают концентрации цитопротекторных и снижаются уровни повреждающих типов ПГ.

Впервые показано, что характер снижения или повышения содержания цитопретекторных ПГ в желудочном соке может быть использован в качестве прогностического теста, определяющего исход оперативного вмешательства.

Практическая значимость работы. Разработанный тест, отражающий степень количественных сдвигов цитопротекторных типов ПГ в желудочном соке, может являться критерием для: а) оценки состояния слизистой оболочки гастро-дуоденальной зоны (резистентность, способность к регенерации) на разных этапах оперативного лечения больных; б) сравнения эффективности разных способов операций (СПВ, СТВ, резекция, ушивание); в) вероясности прогнозирования рецидива язвы после операции СПВ; г) целенаправленной фармакотерапии при консервативных методах лечения или для предоперационного и послеоперационного ведения больных.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 2-й Всесоюзной конференции по простагландннам (Таллин, 1987 г.), на 36-й и 37-й научных сессиях Тбилисского государственного медицинского института (1986—1987 гг.), па 14-16-й конференциях молодых ученых-медиков Грузии (1985—1987 гг.).

Внедрение результатов исследования в практику и публикации^ Результаты работы опубликованы в 24 научных статьях. Получено положительное решениие на авторское свидетельство от 17.02.89 г. за № 4275877/14—18 (108303) на

«Способ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки».

Изданы 3 методические рекомендации:

1. «Исследование роли простагландинов в нарушениях инсулярной функции при экстремальных состояниях в хирургии».

2. «Окислительная и антиокислмтельная системы ферментов и их роль в патологии. Методы определения их активности в тканях».

3. «Роль йэкозаноидов в механизмах защиты и повреждения желудочно-кишечного тракта. Радиоиммунные и радио-хроматографические методы исследования активности их синтеза, содержания и метаболизма в тканях».

Основные положения работы внедрены в практику клиник хирургических болезней № 1 и № 3 лечебного факультета, а также в клинике хирургических болезней педиатрического сангигиенического и стоматологического факультетов Тбилисского государственного медицинского института.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 282 страницах машинописного текста и состоит из введения, б глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 15 рисунками и 48 таблицами. Указатель литературы состоит из 493 источников (172 отечественных и 321 иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материалы и методы.

В основу диссертационной работы положены результаты клинико-биохимического обследования 367 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки на разных этапах хирургического и консервативного лечения. Материал собран в клиниках хирургических болезней Тбилисского государственного мединститута и в Институте хирургии им. А. В. Вишневского АМН СССР.

Из общего числа обследуемых больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (312 человек) оперативные вмешательства были выполнены у 208 больных (66,35%), из 55 с язвеной болезнью желудка — у 21 (38,5%), остальные больные в связии с отсутствием показаний к хирургическому лечению были пролечены консервативно и продолжали оставаться под нашм наблюдением еще в течение 6—12 месяцев. Характеристика хирургических способов лечения осложненного течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки представлена в таблице 1.

Характеристика оперативных вмешательств при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в зависимости от типа осложнения

Метод операции Субкомпенсн-рованный стеноз Пенетра-ция Кровотечение Перфорация' Всего

Резекция 33 32 11 12 88

СТВ 23 — — — 23

СПВ 38 19 — — 57

Ушивание - — 40 40

ИТОГО 94 51 11 52 208

Методы исследования

Анализ содержания разных типов простагландинов (Ег, Р2а, ТХВг, б-кето-ПГРщ) в плазме крови, желудочном соке и слизистой оболочке гастродуоденальной зоны проводили с помощью радиоиммунных наборов и инструкции, прилагаемых, к ним. Активность перекисного окисления липидов, глутати-онзависимых ферментов и содержание восстановленной и окисленной форм глутатиона в слизистой оболочке анализировали спектрофотометрическими и спектрофлуорометриче-скими методами (А. М. Герасимов и др., 1976).

Уровни пнтопротекторных ПГ (Е2 и б-кето-П^а) в желудочном соке измеряли в динамике диспансерного наблюдения за больными после оперативного или консервативного способов лечения через 1, 6, 12 месяцев.

При выполнении экспериментальной части исследования использовали модель,язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, вызываемую цистеамином («Р1ика» — Швейцария) (8е1уе Н., БгаЬо ¿.,1973). Всего в эксперименте было использовано 320 крыс.

Результаты клинических и экспериментальных исследовании обрабатывали методами вариационной статистики с использованием критериев Стыодента (Кл'Дрин Н. Н., Пономарев Г. Т., 1967).

Результаты исследования и их обсуждение

При исследовании содержания ПГ в плазме крови боль-пых с осложненным течением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки до и после различных способов

хирургического лечения (резекция, СПВ, ушивание язвы) выявить какую-либо закономерность в изменениях исследуемых показателей, связанную с типом операции или характером осложнения, не удается (табл. 2).

Таблица 2

Содержание разных типов П Г в плазме крови больных с осложненным течением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки до и после хирургического лечения

Тип осложнений язвенной болезни желудка и 12-п. к. и способы хирургического лечения Исследуемые показатели в пг/мл плазмы

С—кето — ПГР,„ ИГЕ. ПГР^ тхв,.

Здоровые люди п = 19 122,6+11,7 698,7+70,5 328,5+31,8 436,7+44,9

Резекция желудка

Пенетрация 97,6+9,8 562,8+52.6 597,8+50,5 690,5^70,6

п= 15 89,8+8,3 603,9д:63,5 560,5+57,8 605,0д:62,4

Субкомиенсирован-ный стеноз 11—16 105,7+10,8 648,5+67,5 460.8±45,3 520,8+01.7

97,7+9,5 658,9+70,7 480,5+49,3 498,7^50,4

Перфорация 70,5+7,9': 438,5+42,9* 630,9+68,3* 938,6+80,7*

п = 12 93,9+10,6 408,7+41,5* 670,5+64,8* 890,5+90,7*

Кровотечение 105.62:11,2 520,5+49,6 478,5д:48.6 840.8+83,5*

п= 11 89,07+9.8 480,7+!Ю,3 450,5+46,3 798,0д:80,6*

Ушивание язвы

Перфорация желудка, п= 11 86,7^:8.8 105,7+10,9 378,8+40,6* 480,7+43,9* 960.5^96,8* 820,0^79,8* 989,5+30,8* 830,7+85,8*

Перфорация 12-и. к. 90,6+9,9 540,84:50,9 830.6+:79, 8* 698,5+70,4*

п= 12 87,9+8,1 590,6^:60,5 808,94:81,5* 630,5+64,3*

СПВ

Субкомненсирован- 108,6+10,9 598,5x60,3 460,5+48,6 570,8-г59,5

нын стеноз п = 13 100,7д;9,8 610,7^:62,5 420,0^:39,7 510,6+52,4

Таким образом, концентрации разных типов ПГ в плазме крови больных изменяются независимо от локализации язвенного дефекта и типа осложнения язвенной болезни. Однако,

1 В числителе дроби — показатели при поступлении, а в знаменателе — после операции.

з * — достоверность относительно контрольных значении, р<0,0о.

количество ПГ существенно коррелирует с болевым синдромом (табл. 3). Так, содержание ПГ^а и ТХВа находится в прямой зависимости от обусловленного характером исследуемой патологии болевого приступа (язвенная болезнь, колики различного генеза). Напротив, концентрации ПГЕ2 н 6-кето-ПГр1а снижаются у больных с длительным и тяжелым болевым синдромом язвенного или другого происхождения.

Таблица 3

Содержание простагландинов в плазме крови обследуемых при болевых синдромах разного происхождения

Исследуемые показатели в пг/мл Здоровые люди п = 18 Язвенная болезнь

желудок л= 13 12-и. кишка п= 18

1 2 3 4

б-кето-ППм« пге2 ПГК2а тхв2 122,64:11,7 698,7-г70,5 328,5+31,8 436,7+44,9 92,64:8.2 493,5^:59,8 436,8+50,6 / 798,8+81,4* 88,6^:0,3 469,6+56,4 459,7+54,5 862,6;£87,8*

Почечная Печеночная Кишечная

колика колика колика

п = 22 п = 22 п = 16

5 6 7

52,8+0,3* 68.74; 5,9* 59,4+5,4*

404,4±39,(3 338,0-1-41,3* 286,44^29,7*

676,8+71.4 588,8+49,9* 746,8+79,5*

1135,8-1-128,7* 1086,9+110,6* 1298,7+130,7*

Такой характер колебаний концентраций разных типов ПГ в плазме крови, возможно, отражает компенсаторную реакцию, направленную на нормализацию метаболических сдвигов в организме при любых стрессовых воздействиях. Поэтому изучение данной группы веществ в плазме крови не может служить в качестве критерия эффективности тех или иных способов оперативного лечения больных или для вероятного прогноза рецидива язвы.

В табл. 4 представлены результаты измерений содержания разных типов ПГ в биоптатах слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, взятых при оперативных вмеша-

* — сравнение с контрольными величинами, р<0,05.

тельствах при осложненных вариантах течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Таблица 4

Содержание простагландинов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больных с осложненным течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки после резекции желудка

Осложнения язвенной болезни Показатели в нг/мл белка

6—кето— ПГ е.. пгка тхв.

Здоровые лица, п= 17 2,88±0,25 21,8±1,6 7,56±0,8 1,28^:0,13

Перфорация, п=12 0,15^0,02 р<0,001 0,52+0,18 р <6,001 39,80+3,6 р < 0,001 28,80+2,25 р <0,001

Кровотечение, п=11 0,284-0,04 р<0,001 1,38±0,3 р <0,001 28,6±2,7 р <0,01 21,9±2,3 р <0,001

Пенетрация, п= 15 0,59+0,06 р <0,001 3.0^0,28 р <0,001 20,8±2,18 у <0,01 12,6-г1,4 р < 0,001

Су Скомпенсированный стеноз, п = 16 0,73+0,06 р <0,01 4,5+0,5 р<0,01 16,9+1,7 Р -<0,01 11,8±1,2 р <0,001

Оказалось, что концентрации цитопротекторных ПГ в слизистой оперированных значительно ниже по сравнению с контролем. При этом самый низкий уровень цитопротекторных ПГ (Е2 и 6-кето-ПГр1а) и самый высокий повреждающих (ПГР2а и ТХВ2) наблюдается у больных с перфоратив-ной язвой двенадцатиперстной кишки и кровотечением.

Исследование уровней разных типов ПГ в базальной и гистаминстимулируемых порциях желудочного сока у тех же групп больных до операции и накануне выписки, а у оперированных по жизненным показаниям (прободение язвы или кровотечение) только перед выпиской из стационара показа-

ло, что у больных с резекцией Желудка после прободной язвы двенадцатиперстной кишки по сравнению с теми, у которых были проведены аналогичные операции при пенетриру-ющих и стенозирующих язвах, и на этапе выписки наблюдаются достоверные различия в содержании цитопротекторпых и повреждающих типов ПГ (р<0,05). У больных с прободными язвами после резекции содержание цитопротекторпых ПГ ниже, а уровни повреждающих ПГ (Рга и ТХВ2) накануне выписки значительно выше, чем в сравниваемых группах. Аналогичные изменения наблюдаются и после резекции желудка при кровоточащей язве двенадцатиперстной кишки. Следует заметить, что снижение синтеза цитопротекторпых ПГ в большей степени происходит при ушивании язвы и, особенно, язвы желудка (табл. 5).

Таблица 5

Содержание простагландинов в желудочном соке у больных с прободной язвой желудка после ушивания

Исследуемые показатели в пг/мл Здоровые люди П— 16 После операции накануне выписки п = 11

Вязальная секреция

пге2 ПГР2а тхв2 6-кето-ПГР,а 515,9^:52,7 153,8^:14,9 142,4^13,7 98'9;£ 8,8 68,4+ 7,2 932,9+ 86,7 1280,6^127,5 12.8+ 1,2

Гистаминактивируемая фаза секреции

пге2 1342,0±127,7 121,9± 11,6

пгр2а 253,7+ 24,8 1481,3±136,8

тхв2 309,8+ 29,6 1836,7±190,5

6-кето-ПГР]Я 268,4+ 28,5 26,8+ 2,9

Результаты достоверны относительно контрольных значений, р<0,01.

Анализ полученных результатов и данных литературы позволяет предполагать, что содержание разных типов ПГ в желудочном соке тесно связано с активностью их синтеза в слизистой гастродуоденальной зоны и поэтому нарушение их соотношений и, особенно, уменьшение концентрации цитопро-текторных ПГ может служит индикатором начинающегося или уже развившегося повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Кроме цитопротекторных ПГ, при повреждающих воздействиях клетку защищает и другая мощная система — глута-тион и глутатион-зависимые ферменты (глутатионперокси-даза и глутатион-Б-трансфераза).

Анализ полученных данных свидетельствует, что максимальные изменения (снижение содержания восстановленной и значительный подъем окисленной форм глутатиона, а также падение активности связанных с восстановленным глута-тионом ферментов) наблюдаются в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки при прободных язвах двенадцатиперстной кишки (табл. 6).

Таблица 6

Содержание глутатиона и активность глутатионзависимых ферментов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больных с прободной язвой двенадцатиперстной кишки

Исследуемые Здоровые Пострезекционный

люди материал

показатели п = 19 п = 12

Глутатионпероксидаз а 26,84; 1,4 7,2±0,7

(нмоль/мин/мг белка)

Глутатион—Б—тр ансфер аза 48,4^4,6

(нмоль/мин/мг белка) 190,6±12,6

Глутатион восстановленный

(нмоль/мг белка) 29,6± 2,5 6,3±0,6

Глутатион окисленный.

(нмоль/мг белка) 2,4± 0,2 8,8±0,8

Все значения достоверны относительно группы здоровых людей, р< 0,001.

В остальных случаях степень изменений в исследуемых показателях располагается в порядке тяжести осложнения язвенной болезни: (кровотечение, пенетрация, субкомпенсиро-ванный стеноз.

Среди многих факторов, которые приводят к угнетению резистентности и снижению регенерации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, значительное место отводится активации ПОЛ.

Сравнительный анализ активности ПОЛ в биоптатах слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, взятых при операциях (табл. 7) показывает, что максимальные изменения этого показателя наблюдаются при прободной язве двенадцатиперстной кишки, кровотечении и в меньшей степени — у больных с субкомпенсированным стенозом.

Активность ПОЛ в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки при осложненном течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

Вид Число ПОЛ в нмоль МДА/мин/мг белка

обследо-

осложнения ванных Здоровые Язвенная болезш>

люди 12-перст. кишки

Здоровые люди 16 ¡,2+0,2 _

Перфорация 12 13,9-1-1.3

Пенетрация 15 9,8-г0,9

Кровотечение И 8,5+0,9

Субкомпенсированнын 6,4+0,7

стеноз привратника 16

Результаты достоверны относительно группы здоровых люден, р<0,001. * I

В связи с полученными результатами встает ряд практических вопросов: ]) Каким образом скоррегировать выявленные сдвиги в системе простагландинов, глутатиона и глута-тпонзависимых ферментов п ПОЛ? 2) Как изменить пли'дополнить традиционные методы пред- и послеоперационного ведения больных? 3) Какую комбинацию фармпрепаратов использовать для повышения резистентности и регенераторных возможностей эпителия слизистой оболочки гастродуо-деналыгай зоны? На все эти н другие вопросы, интересующие практическую хирургию, может ответить только исследование на моделируемой патологии язвенной болезни.

В настоящей работе была использована цистеаминовая модель экспериментальной язвы двенадцатиперстной кишкн (Бе1уе Н., БгаЬо Б., 1973) с некоторыми модификациями. Выбор модели основан на действии ульцерогенного агента — ци-стеампна на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Имеются аргументированные предложения, что активация перекисного окисления липндов является одним из ведущих факторов, угнетающих резистентность слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Известно, что ПОЛ инициируется стрессовыми ситуациями н является отчасти результатом недостатка антиоксидаитов в тканях. В этой связи надо полагать, что в патогенезе язвенной болезни существенное значение может иметь нарушение регуляции процесса ПОЛ.

Поэтому представляло большой интерес выяснить роль перекисного окисления липндов при экспериментальной язве и влияние па этот процесс ваготомии, антиоксидаитов и ара-

хидена. Исследование проведено па 4 группах животных. Крыс 1-й группы через 1 сутки после введения им иистеами-на подвергали одному из двух вариантов поддиафрагмальной ваготомии: 1) СТВ; 2) СПВ. Слизистую фундального и ант-рального отделов желудка и двенадцатиперстной кишки извлекали через'2 недели после операции и фиксировали в жидком азоте до использования. Крысам 2-й группы до введения цистеамина в течении 5 суток подкожно вводили а-токоферол в дозе 5 мг/ЮО г. Крысы 3-й группы в течение 5 суток до введения цистеамина получали перорально по 0,1 мл арахиде-на. В 4-й группе крысы предварительно (до введения цистеамина) в течение 5 суток подвергались сочетанному введению а-токоферола .и арахидена. Через 1 сутки после введения цистеамина у крыс 2, 3 и 4-й групп извлекали слизистую оболочку и фиксировали ее в жидком азоте. Во всех сериях проводили визуальный и микроскопический контроль слизистой га-стродуоденальной зоны.

Анализ полученных результатов позволяет заключить, что цистеамин вызывает резкую активацию ПОЛ во всех отделах слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, но особенно в двенадцатиперстной кишке (рис. 1).

Фармакологические воздействия (а-токоферол, арахи-ден, сочетание а-токоферола с арахиденом) в разной степени снижают активность свободнорадикальных реакций, наиболее эффективно действует а-токоферол в сочетании с арахиденом. 5-дневное введение этих препаратов в 75% случаев предотвращало образование язв в двенадцатиперстной кишке и развитие эрозивного повраждения в антралыюм отделе желудка после введения цистеамина. Из двух вариантов ваготомии наиболее результативной оказалась СПВ. Создается впечатление, что данный способ операции, влияя на метаболические процессы в тканях, снижает активность ПОЛ, что обеспечивает повышение регенеративных процессов в слизистой двенадцатиперстной кишки.

Основываясь на представленных данных о влиянии фармакологических препаратов на ПОЛ, можно полагать, что, кроме активации свободно-радикальных реакций, в патогенезе язвообразования может участвовать и ряд других факторов. К их числу можно отнести простагландинсинтезирующую активность 'клеток слизистой оболочки, продукты которой, как известно, играют важную роль в цитопротекшш, регуляции секреции и кровообращения в желудочно-кишечном тракте, а также систему глутатиона и взаимоотношения между системой глутатиона и биоантиоксидантами.

При изучении сдвигов в синтезе разных типов ПГ в слизистой оболочке разных отделов гастродуоденальной зоны при экспериментальной язве двенадцатиперстной кишки было

4.5 ао

х 3.5

2 30 О го

—- 25 <

а} 2.0 01

X 1.0

0.5

Л

I

I 2

контроль

1. - ьез цисте амина

2.- с цисге амином

&

а

211

Тп

асхорблт зависимо&г и ГЮ1

НАДФН ЗАВисимое ПОД

[Ь

-"V

п СТВ СП8

ВАГОТОМИЯ

пИ

¿Х-токосре ДрАхиден РОЛ

сЛ - го^осрерол +

АРА^идем

Риг1 Активность ПОЛ в слизистой Оболочке дзенлдцАТИпеРстном кишки НА Фоне действия цистсамина и коррегиРУющих Факторов,

0

установлено, что наиболее характерные изменения наблюдаются в слизистой двенадцатиперстной кишки (рис. 2). Образование ПГЕ2 и 6-кето-ПГРщ после введения цистеамина падает соответственно в 5,9 и 7,3 раза относительно интакт-ных животных. Следует отметить, что из двух вариантов ва-готомий только проксимальная селективная ваготомия наиболее существенно стимулирует синтез цитопротекторных ПГ (Е2 и 6-кето-ПГр1а) (в 3,3 и 4,5 раза относительно животных, которым вводился ульцероген).

Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует о том, что из всех вариантов ваготомий наиболее оптимальной является селективная проксимальная ваготомия, действие которой проявляется в активации синтеза тех групп ПГ (ПГЕ2 и 6-кето-ПГР)а) которые проявляют цитопротек-торный и секреторегулирующий эффекты, и в торможении образования ПГР2сс и ТХВ2, обладающих повреждающим действием на слизистую оболочку гастродуоденальной зоны.

Большой интерес представляет изучение данных показателей при различных способах лечения экспериментальной язвы двенадцатиперстной кишки. Ранее было установлено, что активность синтеза ПГЕ2 и 6-кето-ПГР1а увеличивается также под влиянием СПВ (рис. 2). Этот эффект СПВ увеличивается при последующем лечении арахиденом; Сочетание же хирургического лечения (СПВ) с последующим при-мененением обоих препаратов — арахидена и а-токоферо-ла — приводит к более знаительной активации синтеза ПГЕ2 и б-кето-ПГР)« и снижению образования ТХВ2. Так активность синтеза ПГЕ2 и 6-кето-ПГр1 а возрастает соответственно в

2.8 и 4,3 раза, образование же ПГР2„ и ТХВ2 падает в 2,4 и

2.9 раза относительно животных, которым не проводили данной терапии. (р<0,01).

Среди факторов, приводящих к уменьшению сопротивляемости слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при воздействии ульцерогенных агентов, большое место принадлежит снижению концентрации ЭН—соединений, особенно восстановленного глутатиона, и соответственно активности специфических ферментов, выполняющих функции защиты клетки. Известно, что глутатион и глутатпопзавпенмые ферменты могут играть важную роль в патогенетических механизмах язвообразования и язвенной болезни в целом.

В связи с этим представляет существенное значение исследование роли ваготомии и некоторых фармакологических препаратов (а — токоферола, арахидена и их сочетания) на состояние системы глутатиона и глутатаонзависимых фер-16

X 1-02

25

Ю*

х 2

о 20

<1

ш

_10 0

Д,

¿4

12 3 4

пге2

I

й

I

I

д.

X,

12 3 4 4234 1234

ПГГ2о1 6 - кето-ПГ^л тх В2

20

10

9 8 7 б 5 а

3 2 1

РиС Вличм-ие разных вариантов вдготомии

на синтег ПГ слизистой оболочке . » 42-пеРстнои кишки при экспериллентдло-5" ной язве

1,- КОНТРОЛо

\

2.~ цистедмин

<5.- цистеАллин » СТВ 4,- цистедмин + СПБ

2.

17

ментов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки при экспериментальной язве.

Из всех серий экспериментов (табл. 8) видно, что сочетанная премедикация животных арахиденом и а-токо-

Таблица 8

Влияние разных способов ваготомии и фармпрепаратов на уровень глутатиона и активность глутатионзависимых ферментов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки при экспериментальной язве

Исследуемые показатели

Группы животных с экспериментальными воздействиями Активность мг в нмоль/мин/ белка мкмоль/г сырой ткани

глутатион-пероксидаза | глутатион-Б-| грансфераза глутатион восстановленный глутатион окисленный

1. Контроль (п = 20) 28,3+2,9 298,4±28,6 3,06±0,28 0,3^0,01

2. Цистеамин (п = 20) 10,4±1,2 71,0+6,8 0,9±0,09 0,87±0,08

3. Цистеамин + СТВ (п = 12) + СПВ (п= 18) 10,8-И,2* 14,8^:1,5 80,0+7,8* 99,4±9,3 0,96±0,09* 1,16^:0,12 0,78+0,08* 0,58;Ь0,04*

4. Арахинден+ дистеамин +СТВ (п=16) +СПВ (п = 12) 11,2+1,1* 15,3±1,4 &8,7±Л,9* 129,4±11,2 1,1+0,1* 1,2±0,2* 0,72^:0,07* 0,5±0, 4

5. а-токоферол + цистеамин +СТВ (п= 15) +СПВ (п=25) 12,2±1,2* 17,8±;1,6 86,4;£7,8* 158,4±13,4 1,2^0,12* 1,5±0,16 0,68±0,07* 0,48±0,55

6- Арахиден+ а- токоферол+ цистеамин + СТВ (п= 12) +СПВ (п=32) 12,8±1,3* 23,9±2,6 102,4±9,4 198,8±18,9 1,3+0,12 1,9±0,18 0,65^:0,07* 0,23±0,03

феролом с последующими вариантами ваготомии показала, что наилучшие результаты наблюдались только при использовании СПВ. Так, активность глутатионпероксидазы увеличивалась в 2,3 раза, глутатион-Б-трансферазы ■—в 7,6

*—Недостоверные результаты относительно группы животных с цис-теамином Ср<0,5).

раза, а концентрация восстановленной формы глутатиона— в 2,1 раза относительно животных, получавших только цис-теамин (р<0,05). Наряду с этим уровень окисленного глутатиона падал в 2,7 раза.

Эти результаты согласуются с появившимися в последние годы данными о том, что разные фармакологические препараты и стрессовые воздействиия, которые могут приводить к снижению содержания БН-соединений и особенно восстановленного глутатиона в слизистой оболочке гастроду-оденальной зоны, вызывают образование язвенного дефекта слизистой оболочки (Норрепкатрэ Н-е1; а1., 1984). Введение простагландина Е2 или одного из его соединений, содержащих БН — группы, перед использованием повреждающих агентов значительно уменьшало число эрозий, в то время как применение веществ, блокирующих образование БН — соединений (Н — этилмалеимид), в том числе и ПГ, резко снижало защитные свойства слизистой оболочки желудка. Эти данные позволили Э. Коп1игек и соавт. (1983) высказать предположение, что глутатион и другие БН-соединения могут способствовать формированию защитной слизи в желудке.

Анализ полученных результатов экспериментального поиска свидетельствует о том, что комбинация арахидена и а-то-коферола в сочетании« с селективной проксимальной ваго-томией значительно активирует синтез цитопротекторных простагландинов (ПГЕ2 и б-кето-ПГРю), снижает уровень ТХВ2, окисленной формы глутатиона, активность ПОЛ, но стимулирует при этом и актинвость антиокнслительных (защитных) глутатионзависимых ферментов, повышает уровень восстановленного глутатиона в слизистой гастроуденальной зоны у животных с экспериментальной моделью патологии.

Таким образом, создались реальные предпосылки для попытки использовать найденные в эксперименте подходы в практике хирургического отделения при лечении осложненных и неосложненных форм язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Результаты, полученные на первых этапах клинических наблюдений и моделируемой патологии в эксперименте, дали возможность несколько модифицировать тактику пред- и послеоперационного ведения больных, т. е. использовать на фоне традиционной фармакотерапии сочетание арахидена и витамина Е (арахиден 2 мл в день в виде капсул по 0,5 мл). Препарат применяется до еды за 10 минут. Витамин Е также использовали в виде капсул: 50% раствор в масле — 0,2 мл в день.

В таблице 9 представлены результаты количественного анализа разных типов ПГ в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки на фоне традиционного и нетрадиционного

Содержание простагландинов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больных с осложненным течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на фоне традиционного и нетрадиционного способов подготовки к операции

Исследу- Субкомпексированный стеноз 1 Пенетрация

емые показатели в пг/мг белка Здоровые люди п=17 Предоперационная подготовка, п=16 Предоперационная подготовка, п=17

Традиционная Дополнит, арахиден +вит. Е Традиционная , Дополнит, арахиден + вит. Е

6—кето— ПГР,а 2,88+0,25 0,73+0,06 р<0,01 1,3+0,14 р<0,01 0,59±0,06 р <0,001 1,02+0,1 р<0,01

ПГЕо 21,8± 1,6 4,9+0,5 р<0,001 8,6 ±0,8 р<0,01 3,2+0,28 р <0,001 6,6 ±0,7 р<0,01

ПГГ,« 7,56 ±0,8 18,9+1,7 р<0,01 12,2+1,28 р<0,05 20,8+2,18 р<0,01 15,3+1,46 р<0,01

тхв2 1,28 + 0,13 10,8=5=1,1 р <0,001 6,15+0,6 р<0,01 12,7=5= 1,2 р <0,001 7,15=5=0,8 р<0,001

р — сравнение с контрольными величинами

способа предоперационной подготовки. Из анализа данных видно, что при подготовке обследуемых с дополнительным приемом арахидена и витамина Е происходит существенный подъем содержания цитопротекторных ПГ (Е2 и 6-кето--ПГр1С! в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ос-ложенной пенетрацией или субкомпенсированным стенозом. Причем увеличение цитопротекторных ПГ у больных с субкомпенсированным стенозом несколько выше, чем у больных с пенетрирующей язвой. При этом отмечается также и существенное снижение концентрации ПГ с повреждающим типом действия (Рга и ТХВ2). Различия в исследуемых показателях сравниваемых групп (принимавших и не принимавших арахиден -Ь витамин Е) достоверны, р<0,05.

Аналогичные изменения наблюдаются и при определении содержания разных типов ПГ в желудочном соке этих же больных при поступлении и накануне выписки после проведенной операции резекции желудка на фоне предварительного приема арахидена и витамина Е.

Представляло большой интерес выяснить, в какой степени органосберегающие операции при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в сочетании с приемом витамина Е и 20

арахидена могут повлиять на баланс защитных и повреждающих типов ПГ в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки. В таблице 10 представлены результаты этих исследований.

Из анализа полученных данных видно, что проведенная дополнительно фармакотерапия до и после операции значительно способствует подъему в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки цитопротекторных Г1Г (Ео и 6-кето-ПГр1а (в 2,7 и 3,8 раза соответственно, относительно исходного уровня, р<0,01) и снижению ПГ с повреждающими свойствами (Рга п ТХВ2) (в 3,9 и 6,4 раза относительно исходных уровнен, р<0,001).

Таблица 10

Влияние витамина Е, арахидена и разных способов ваготомии на содержание ПГ в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной субкомпенсированным стенозом

Исследуемые показатели в пг/мг белка Здоровые люди п = 13 Стволовая ваготомия Селективная проксимальная ваготомия

При поступлении п=23 Перед выпиской п = 16 При поступлении п = 17 Перед выпиской п=15

6-кето- 2.88±0,25 0,63±0,07 1,80±0,16 0,52 ±0,06 2,20±0,36

П1Т! ОС р <0,001 р<0,05 р <0,001 р<0,5

пге2 21,8±1,6 3.28 ±0,4 11,76+1,2 2,96±0,3 18,8± 1,9

р<0,001 р<0,01 р<0,001 р<0,5

пгр2а 7,56±0,8 2Й,5±2,7 10,2 ± 1,1 24,6±2,6 6,48 <0,8

р<0,01 р <0,5 р<0,01 р<0,5

ТХВ2 1,28±0,13 1й,87±1,7 4,02±0,2 18,66±1,7 2,2±0,3

р<0,001 р<0,01 р<0,001 р<0,5

р — сравнение с контрольными величинами.

Сравнивая органосберегающие операции, проведенные на фоне приема витамина Е и арахидена, по их эффекту на систему цитопротекторных и повреждающих ПГ, с результатами, полученными при резекции желудка, можно сказать, что СПВ и СТВ являются наиболее предпочтительными способами хирургического лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

В следующей серии наблюдений было исследовано влияние предлагаемого способа предоперационой подготовки на состояние системы глутатиона у больных с пенетрирующими и

степозирующими язвами двенадцатиперстной кишки при разных способах хирургического лечения (резекция, СПВ, СТВ). Из анализа полученных результатов следует, что при нетрадиционном способе предоперационной подготовки в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у обследованных групп достоверно повышается содержание восстановленного глутатиона, активность глутатионпероксидазы и глутатион-Б-трапсферазы, и падает содержание окисленного глутатиона относительно групп больных, которым проводили общепринятую в таких случаях фармакотерапию. Наиболее выраженная нормализация исследуемых показателей наблюдается после СПВ (табл. 11).

Известно, что в патогенезе язвообразования ПОЛ играет одну из ключевых ролей. С этих позиций представляло интерес сравнить влияние традиционной предоперационной подготовки и дополнительного приема антиоксиданта (витамин Е) и арахидена па этот процесс при резекциях и органосбе-регающих операциях (табл. 12).

Представленные в таблице данные свидетельствуют, что активность ПОЛ при резекциях снижается в меньшей степени, чем при органосберегающих операциях. Однако, надо отметить, что и органосберегающие операции имеют существенные различия по влиянию на активность ПОЛ. Так, у больных, у которых была выполнена СПВ, активность ПОЛ по сравнению с группой лиц после СТВ снижена в 1,6 раза (р<0,05).

Анализ связи между изменением системы цитопротектор-ных Г1Г и системой глутатиона обнаруживает два типа корреляции. Первый тип — прямая корреляция между снижением суммы уровней цитопротекторных ПГ (Е2 н 6-кето- ПГр1а) содержанием восстановленного глутатиона и активностью глутатионзависимых ферментов. При этом отмечается высокий коэффициент корреляции г (0,745; 0,538; 0,642 соответственно). Это означает, что снижение уровней цитопротекторных ПГ в слизистой оболочке или желудочном соке будет сопровождаться падением концентрации восстановленного глутатиона и активности связанных с ним ферментов. Обратная корреляция отмечается между суммарным содержанием цитопротекторных ПГ и уровнем окисленного глутатиона, ПГРаа и ТХВ2г (—0,608;—0,487;—0,678).

Как и в предыдущем случае, был проведен анализ характера связи между содержанием цитопротекторных ПГ и активностью ПОЛ в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки при осложненном течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Установлено, что имеется обратная корреляция между этими показателями (г = —0,608). Итак, 22

Влияние витамина Е и арахидена на содержание глутатиона и активность глутатионзависимых ферментов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной субком-пенсированным стенозом привратника до и после операции СПВ

Исследуемые Сроки обследования

Здоровые больных

люди

показатели п = 19 До операции Перед выпис-

п=17 кой 11= 17

Глутатионпероксидаза

(нмоль/мин/мг белка) 26,8±1,4 8,3 ±0,7 21,6±2,2

Глутатион—Б—трансфера:! а

(нмоль/мин/мг белка) 190,6± 12,9 58,9 ± 6,4 148,9 ± 14,3

Глутатион восстановленный

(нмоль/мг белка) 29,6±2,5 9,9 ±0,8 23,8±2,4

Глутатион окисленный

(нмоль/мг белка) 2,4±0,2 5,7±0,6 3,2±0,3

Сравнение с исходным уровнем, результаты достоверны.

Таблица 12

Активность ПОЛ в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больных с осложненным течением язвенной болезни

двенадцатиперстной кишки на фоне приема арахидена и витамина Е до и после различных способов хирургического лечения

Вид ослежне-ния ПОЛ в нмоль МДЛ/мин/мг белка

Резекция СПВ ств

При по-ступлен. п=15 После операции 11=15 При по-ступлен. п= 17 Перед выпиской п=14 При по-ступлен. 11=23 Перед выпиской 11=21

Пенетрация Субкомпепсир. стеноз 10,8±1,1 6,8 ±0,6 6,8 ±0,6 4,2±0,4 7,8±0,8 2,1 ±0,3 7,2 ±0,6 3,3±0,3

Сравнение с исходным уровнем, результаты достоверны.

можно сказать, что там, где выше активность ПОЛ, там ниже содержание в слиизистой оболочке, а следовательно и в желудочном соке, цитопротекторных ПГ (Е2 и 6-кето-ПГР]с[) и выше повреждающих типов ПГ (Р2а и ТХВ2).

Таким образом, в результате корреляционного анализа было установлено, что нитонротекторные ПГ находятся в прямой связи с системой восстановленного глутатнона и глутатионзависимых ферментов и в обратной—с системой ПОЛ, окисленным глутатионом и повреждающими типами ПГ (р2а и ТХВ2). Выявленные закономерности в процессе корреляционного анализа дают основание использовать один из всей суммы биохимических критериев для оценки баланса системы защиты и повреждения в слизистой оболочке гастродуоде-налыюн зоны, т. е. исследование содержания цитопротектор-ных Г1Г в базалыюй и гистаминстимулируемой порциях желудочного сока. По нашему мнению, данная тест-система может характеризовать баланс защитных и агрессивных факторов в слизистой оболочке и выступать как тонкий индикатор метаболических сдвигов, возникающих значительно раньте клинических и морфологических проявлений обострения язвенной болезни.

Этот тест позволяет объективизировать этапы хирургического лечения больных и оцепить эффективность того или иного способа операции по следующим критериям:

1. Эффективность применяемого способа предоперационной подготовки: если в исследуемых порциях желудочного сока уровни цитопротокторпых ПГ (Е2, 6-кето-ПГр1а) повышаются перед операцией в 1,8—2,2 раза относительно исходного, то можно считать, что выбранная фармакотерапия вместе с другими лечебными мероприятиями восстанавливает не только резистентность слизистой, но и ее регенераци-онные возможности.

2. С другой стороны, если после проведенных операций в раннем послеоперационном периоде не происходит снижения, а имеется тенденция к росту концентраций ПГЕ2 и 6-кето-nrF.cc в обеих порциях желудочного сока (базальной и гис-таминактивируемой), то можно считать, что данный способ хирургического лечения в метаболическом плане оказался более эффективным, относительно сравниваемого.

3. В всязи с ролью исследуемых факторов в патогенезе язвообразования мы предположили, что значительное снижение концентраций цитопротекторпых ПГ (Е2 и б-кето-ПГРю) в желудочном соке в послеоперационном периоде может стать «сигналом» возможного рецидива язвы.

Исходя из этого, тех больных, у которых уже в раннем периоде после операции (12—14 дней) устанавливали снижение уровней цнтопротекторных ПГ (Е2 и 6-кето-ПГР1а) в базальной порции желудочного сока более чем в 2,3—2,8 раза, мы стали относить к группе «риска» рецидива язвообразования. Дальнейшие наблюдения подтвердили правильность та-

кой тактики. Оказалось, что в группах «риска» по этому признаку в 88% случаев возникал рецидив язвы независимо от типа проводимой операции.

В связи с анализом всех ранее полученных данных, мы провели измерение концентрации цитопротекторных ПГ в желудочном соке больных после разных способов хирургического лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в ранние и отдаленные сроки после операции на фоне обычной предоперационной подготовки и последующего противорецидивного лечения (через 1, 6 и 12 месяцев).

Так, в таблицах 13 и 14 представлены результаты измерений концентраций цитопротекторных ПГ в желудочном соке больных с перфоративной язвой желудка (табл. 13) и двенадцатиперстной кишкн (табл. 14) после ушивания язвы. Сравнительный анализ этих данных свидетельствует о глубоких нарушениях в системе синтеза цитопротекторных ПГ. Из сравнения динамики уровней данного типа ПГ в базальных порциях желудочного сока вндио, что содержание ПГЕ2 и 6-кето-ПГРю при ушивании язвы желудка имеет более выраженную тенденцию к снижению относительно больных с ушиванием язвы двенадцатиперстной кишки. Так, через 12 месяцев после операции на желудке уровни ПГЕ2 в базальных порциях желудочного сока у этой группы больных падают более чем в 10,4 раза, а 6-кето-ПГр1а — в 15,8 раза относительно группы контроля и в 2,1 и 1,8 раза относительно группы больных с ушиванием язвы двенадцатиперстной кишки (р<0,01).

В гистаминактивнруемых порциях желудочного сока после ушивания язвы желудка отмечается незначительный подъем концептрани 6-кето-ПГРкх и ПГЕ2. Тот факт, что на введение гистамина не происходит одновременной активации синтеза ПГ, свидетельствует о существенном сдвиге баланса защитных и повреждающих факторов в слизистой оболочке желудка в сторону последних.

Таким образом, анализ влияния операции ушивания прободной язвы желудка и двенадцатиперстной кишки свидетельствует о том, что данный способ хирургического лечения не приводит к нормализации функций защитной системы слизистой. Большинство хирургов и раньше, на основании своих наблюдении, пришли к выводу о нецелесообразности этого способа опаратпвного лечения язвенной болезни. Однако, использование данного биохимического критерия дало возможность понять в некоторой степени вероятную причину значительного снижения резистентности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни осложненной перфорацией. Таким образом из анализа сос-

Динамика содержания простагландинов в желудочном соке больных с перфоративной язвой желудка в ранние и отдельные сроки после ушивания язвы

Исследуемые показатели в пг/мл Здоровые люди п=16 Сроки обследования больных после операции

Перед выпиской п=11 Через 6 месяцев п = 10 Через 12 месяцев л = 10

ПГН2 б-кето-ПГРм 1. Базалы 486,5 ±49,5 109,8± 11,6 ая секреция 68,4±7,2 11,8± 1,2 79,6±7,4 8,7±0,9 46,7±5,2 6,9 ±0,7

2, Гистамипактивируеман фаза секреции

ПГЕ2

б-кето-ПП'! «

1238,2 ±126,4 268,4 ±28,5

136,5±14,8 26,8±2,9

128,4± 11,7 15,4 ±1,38

108,4±9,6* 11,6±1,2

Сравнение показателей перед выпиской и через 12 месяцев, *—р<0,5.

Таблица 14

Содержание простагландинов в желудочном соке больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной перфорацией, в ранние и отдаленные сроки после ушивания

язвы

Исследуемые показатели в пг/мл Здоровые люди п=16 Сроки обследования больных после операции

Перед выпиской п = 14 Через 6 месяцев п = 12 меясцев Через 12 п = 11

1. Базальная секреция

пге2 486,5 ±49,5 109,7± 10,5 138,6± 15,2 98,4±4,8*

б-кето-ПГРю 109,8 ± 11,6 20,9±2,2 25,5±2,4 12,6± 1,3

2. Гистамипактивируеман фаза ссреции

ПГЕ2 1238,2±126,4: 296,5±37,8 1226,7±22,8

¿-ксто-ПГР,« 268,4±28,5 I 39,5±3,2 I 30,7±3,8

134,5± 14,7 22,6±2,3

Сравнение показателей перед выпиской и через ¡2 месяцев. - р<0,5.

тояния слизистой оболочки с помощью этого теста видно, что ушивание язвы не устраняет дальнейшего воздействия уль-церогенных факторов, повреждающих систему синтеза цито-протекторных простагландинов и тесно связанных с ней других защитных систем слизистой оболочки.

Анализ результатов с помощью этого теста на фоне лечения арахиденом и витамином Е свидетельствует, что из всех способов операций (ушивание, резекция, СПВ и СТВ) наиболее положительный эффект наблюдается после органасбере-гающих операций, особенно после СПВ (табл. 15). Уровни цитопротекторных ПГ в обеих порциях желудочного сока значительно выше, чем при всех других способах операций, хотя и остаются несколько ниже, чем в группе контроля. При данном типе операции содержание цитопротекторных ПГ в желудочном соке растет н в отдаленных периодах наблюдения по сравнению с резекцией желудка и СТВ.

Таблица 15

■Динамика концентраций простагландинов в желудочном соке

у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной стенозом, на фоне приема арахидена и витамина Б в ранние и отдаленные периоды после СПВ

Сроки обследования больных

Исследуемые Здоровые

показатели в пг/мл люди п=16 Перед Через 6 Через 12

выпиской месяцев месяцев

п = 17 п = 15 п= 12

1. Базальная секреция

ПГЕ2

б-кето-ПГр! а ПГЕ2

б-кето-ПГРкх

486,5±49,5 109,8± 11,6

468,7±50,6 89,8±8,5

428,6±39,8 80,7 ±6,6

2. Гистаминактивируемая фаза секреции

1238,2± 126,4 268,4 ±28,5

1028,4± 105,31986,8±83,7 196,9±20,3 1 147,5± 14,2

410,8 ±40,7* 70,4 ±6,8*

920,4±90,7* 108,6± 10,4

Сравнение показателей перед выпиской и через 12 месяцев, * — р<0,5.

Сравнительный анализ данных, полученных па фоне обычной предоперационной подготовки и при дополнительном назначении арахидена и витамина Е свидетельствует о существенных различиях в содержании цитопротекторных ПГ в желудочном соке сравниваемых групп. Даже у больных с ушиванием язвы двенадцатиперстной кишки на фоне допол-

27

нительного приема арахндена и витамина Е наблюдалось достоверное увеличение цитопротекторных ПГ уже перед выпиской из стационара относительно больных с аналогично проведенными операциями, но проходивших обычное постоперационное лечение. Следует отметить, что и в группах «риска» после хирургического лечения на фоне дополнительного приема арахидена и витамина Е рецидивы язв в среднем возникали в 1,5 — 1,8 раза реже. У больных с ушиванием язвы двенадцатиперстной кишки на фоне этой терапии число рецидивов в группе «риска» было на 15,6% меньше, чем и группе больных, не принимавших витамина Е и арахидена (р <0,05).

Таким образом, из анализа представленных данных можно сделать вывод о том, что больным язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки с осложненным течением в предоперационном и послеоперационном периодах на фоне традиционной терапии необходимо давать два типа препаратов: предшественники синтеза ПГ (смесь полиненасыщенных жирных кислот) или синтетический аналог ПГ, и витамин Е пли другой антиоксидант. Целесообразность назначения дополнительного сочетания данных типов препаратов вытекает из роли этих веществ в патогенезе язвообразования и в регуляции баланса систем защиты и повреждения в клетках слизистой оболочки гастродуоденалыюи зоны.

И, наконец, в последней серии клинических наблюдении была проведена сравнительная оценка эффективности двух способов консервативного лечения нсосложненных язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных разных возрастов с примененном традиционного лечения комплекса н с дополнительным приемом на его фоне арахидена и витамина Е. В качестве критерия оценки эффективности этих вариантов лечения использовали унифицированную гест-систему, т. е. определение в динамике лечения содержания цитопротекторных ПГ в желудочном соке больных.

В таблице 16 представлены клинические данные, полученные при лечении нсосложненных язв желудка и двенадцатиперстной кишки с применением традиционного лечебного комплекса и в сочетании с приемом на его фоне арахидена и витамина Е в течение 4-6 недельного курса.

Из представленной таблицы видно, что скорость рубцевания язв желудка и двенадцатиперстной кишки по данным эндоскопии происходит значительно быстрее в случае приема арахидена и витамина Е, чем при обычной терапии. Эти результаты подтверждаются и гюлотижельной динамикой изменений уровнен цитопротекторных ПГ в базальных порциях желудочного сока (табл. 17). 2«

Эффективность фармакотерапии неосложненной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у больных разного возраста (22—75 лет) с использованием традиционного лечебного комплекса и с дополнительным сочетанием арахидена и витамина Е

Частота ис-

Сроки изчез- Частота рубцевания язв за 4—6 чезновения

новения Сроки активного

Лечение субъектив- рубцева- гастродуоде-

ных проявлений бо- недели лечения, в % ния язвы нита к мо-

(дни) ченту рубце-

лезни вания язвы, в %

Язвенная болезнь желудка (л=20)

1. Традиционный лечебный комплекс

2. Традиционный лечебный комплекс+ витамин Е

и арахиден

13,8±2,9

11,2±2,6 р<0,05

49,3±2,8

66,1 ±3,6 р<0,001

41,4±3,1

31,8±2,2 р<0,01

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (п=32)

1. Традиционный лечебный комплекс

2. Традиционный лечебный комплекс+ витамин Е

и арахиден

12,9±2,4

9,3 ±2,3 р<0,05

55,8±3,8

72,5 ±5,1 р< 0,001

34,2±2,9

27,6± 1,8 р<0,01

23,6±3,8

44,7±3,3 р<0,05

13,9±3,9

Из этих данных видно, что несмотря на довольно большой возрастной интервал, применение на фоне традиционого лечебного комплекса антиоксиданта и предшественников синтеза цитопротекторных ПГ оказывает явный положительный эффект (значительно быстрее идет эпителизация язв как в желудке, так и двенадцатиперстной кишке и выше процент исчезновения активного гастродуоденита <к моменту заживления язв). Полученные данные об эффективности дополнительной фармакотерапии имеют важное значение особенно в практике консервативного и оперативного лечения больных пожилого и старческого возрастов.

В последнее время за рубежом при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки широко исполь-

Таблица 17

Содержание цитопротекторных ПГ в базальных порциях желудочного сока у больных язвенной болезнью 12 п. к. разных возрастов на фоне традиционной и нетрадиционной терапии

Лечение Возраст обследуемых больных

22—35 лет 36—60 лет 61—75 лет

пге2 б-кето-ПГРцх пге2 6-кето-ПГРш пге2 б-кето-ПГР)«

Здоровые люди 1. Традиционный лечебный комплекс 2. Традиционный лечебный комплекс+ витамин Е и арахиден 538 ±53 220±28 118,6± 10,7 52,6 ±5,4 400±39 180± 19 76,6±8,8 38,0±4,6 326 ±24 162+16 50 ±6,8 28,6±2,4

348 ±35 220 ±28 70,6+7,3 52,6±5,4 256 ±26 180± 19 49,0±5 38,0 ±4,6 198,7 + 19 162+16 34,0+3 28,6+2,4

480,8±50* 90,8± 10,6* 356±36* 69,8+7,6* 258,7±25* 44,6 + 3,8*

/

а)*—Сравнение с исходным уровнем, <0,01.

б) В числителе дроби •— показатели при поступлении, в знаменателе— при выписке.

зуется эффективный синтетический аналог ПГЕ2 — эппрос-тил («Зугйех» — Англия).

По механизму действия энпростил является прямым цпто-протектором и мощным модулятором кислотно-пептическо-го потенциала. В связи с этим мы применили этот препарат у 14 человек с язвенной болезнью желудка и у 23 с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки анамнезом болезни от 3 до 7 лет. При 4—б недельном курсе лечения рубцевание язвы наблюдалось у 11 из первой группы и 18 — из второй. Средний процент рубцевания составил 78,4%, что приближается к данным мировой литературы. При объективизации лечения с помощью комплексного биохимического исследования установлено, что энпростил в в меньшей степени подавляет ПОЛ, но в 1,7 раза повышает содержание питопротекторпых ПГ по сравненишо с сочетанием арахидена и витамина Е (р<0,()1).

Таким образом, препараты как адаптивной (предшественники синтеза ПГ), так и прямой цитопротекпии (синтетические аналоги ПГЕ2) действует по единому механизму.

ВЫВОДЫ

1. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, наряду с повышением базалыюй и стимулированной кислотопродукции, в желудочном соке и слизистой оболочке происходит снижение уровней цитопротекторных ПГ, восстановленного глутатиона, активности глутатионзавнеимых ферментов (система защиты) и повышение концентраций ПГР2сс ТХВ2, окисленного глутатиона и активности ПОЛ (система повреждения).

2. В модельных опытах на крысах с язвой двенадцатиперстной кишки на основании результатов о повреждающем действии ульцерогена на систему защитных факторов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (снижение содержания ПГЕ2, 6-кето-ПГР)а, восстановленного глутатиона и активности глутатионзавнеимых ферментов) и активации системы повреждения (повышение активности ПОЛ .содержания ПГР2«, 'ГХВ2 и окисленной формы глутатиона) разработано эффективное сочетание фармакокоррекции (арахиден + витамин Е) и операции (СПВ) для лечения язвы двенадцатиперстной кишки.

3. После различных способов хирургического лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки "(СПВ, СТВ, резекция) наиболее существенная нормализация показателей, характеризующих состояние систем защиты и повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у

больных наблюдается после СПВ. В желудочном соке при тех же условиях выявлено значительное повышение уровней цитопротекторных н снижение повреждающих групп ПГ.

4. Анализ содержания разных типов ПГ в плазме крови не может служить критерием оценки пи тяжести течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ни эффективности проводимых операций.

5. СПВ является наиболее оптимальным способом хирургического лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки по сравнению с резекцией желудка, так как эффективнее воздействует на патогенетические механизмы язвообра-зования (снижает активность ПОЛ, содержанипе окслен-ной формы глутатиопа, ТХВ2 и ПГР2«).

6. Иснолзование арахидена и витамина Е в предоперационной подготовке больных в сочетании с традиционным лечебным комплексом обеспечивает повышение концентрации цитопротекторных ПГ в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки после СПВ в 2,7—3,8 раза и снижение ПГ повреждающего типа в 3,9—6,4 раза по отношению к исходному уровню.

7. Динамика изменений цитопротекторных ПГ в желудочном соке отражает адекватность проводимого консервативного или оперативного (СПВ, СТВ, резекция, ушивание язвы) лечения язвенной болезни желудка н двенадцатиперстной кишки.

8. Исходный уровень пли дальнейшее снижение концентрации цитопротекторных ПГ в желудочном соке в ближайшем послеоперационном периоде (2—3 недели) у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки после различных способов хирургического лечения дает в 85—90% случаев возможность прогнозировать рецедив язвы.

9. Разработанный тест (количественный анализ цитопротекторных ПГ в желудочном соке) позволяет оценить функционально-метаболнчечекое состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки перед операцией, объективизировать эффективность хнрургиеского лечения и вероятность прогнозирования рецидива язвы, и дает возможность целенаправленного подбора фармакотерапии при консервативных и хирургических методах лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая, что в процессе ульцерогенеза происходит резкое снижение защитных и повышение повреждающих факторов слизистой гастродуоденальной зоны, больным язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки рекомендуется на фоне традиционного лечебного комплекса прини-32

мать антиоксиданты (витамин Е или его аналоги) и предшественники синтеза ПГ (арахиден) или синтетические аналоги цитопротекторных ПГ (например, синтетический аналог ПГЕг энпростил),

2. Для получения более стойкого эффекта при хирургическом лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и ускорения реабилитации в раннем послеоперационном периоде больным показана комплексная терапия, в состав которой также должны входить антиоксиданты и препараты, содержащие предшественники синтеза ПГ. Этой же тактики следует придерживаться и при профилактике рецидива язвы, а также при консервативном лечении больных, особенно пожилого и старческого возрастов.

3. Для объективной оценки эффективности хирургических способов лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также характеристики функционально-метаболического состояния слизистой оболочки гастродуоде-нальнон зоны в пред- и послеоперационном периоде рекомендуется использовать новую тест-систему, а именно, измерение сдвигов в содержании питонротекгорных ПГ в базальной и гистампнактивируемой порциях желудочного сока в процессе динамического наблюдения за больными. Значительное повышение уровней цитопротекторных ПГ в желудочном соке свидетельствует о положительном влиянии используемого способа операции на баланс системы защитных и повреждающих факторов слизистой оболочки и, следовательно, об эффективности операции в целом.

4. При комплексной диагностике рецидива язвы в послеоперационном периоде или после консервативной терапии также следует применять вышеописанный тест. Снижение уровней цитопротекторных Г1Г ниже «критических» (в 2,3—2,8 раза ниже контрольных) свидетельствует о вероятном рецидиве язвы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Исследование роли нростагландинов в нарушениях инсу-лярной функции при экстремальных состояниях в хирургии. — Методическое письмо, Тбилиси, 1984, 42 с. (соавт.: С .А. Моренкова).

2. Связь между уровнем простагландипов, простациклина и содержанием соляной кислоты в желудочном соке больных язвенной болезнью. — Материалы XIV конференции молодых медиков Грузии, Бакуриаии, 1985, с. 71—72.

3. Особенности метаболизма фосфолинидов в разных отделах желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной

3. 33

болезни. — Материалы XIV конференции молодых медиков Грузии, Бакуриани, 1985, с. 344—345.

4. Особенности синтеза и метаболизма простагландинов, простациклина и тромбоксана в тканях желудка и двенадцатиперстной кишки больных язвенной болезнью.— Сборник тезисов У1-й объединенной конференции молодых ученых и специалистов НИИ экспериментальной и клинической хирургии им. К. Д. Эристави МЗ ГССР, Тбилиси, 1985, с. 31.

5. Роль простагландинов и перекисного окисления липидов в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и факторов их регуляции . — Тезисы докладов IX съезда хирургов Белорусии. Витебск, 1985, с. 100— 102 (соавт.: Г. Г. Татишвили).

6. Роль простагландинов и перекисного окисления липидов в патогенезе желудочно-кишечных кровотечений. — Материалы конференции хирургов Прибалтийских республик «Актуальные вопросы хирургии», Таллин, 1985, с. 88—-89 (соавт-: Г. Г. Татишвили).

7. Патогенетическая роль простагландинов и перекисного окисления липодов в механизмах язвообразования.— Сборник научных трудов Тбилисского гос. медицинского института «Актуальные вопросы гастроэнтерологии», Тбилиси, 1985, с. 139—144.

8. Роль эйкозаноидов в механизмах защиты ¡1 повреждения желудочно-кишечного тракта. Радиоиммунные и радио-хроматографические методы исследования активности и их синтеза н метаболизма в тканях. — Методические рекомендации, Тбилиси, 1986, 24 с. (соавт.: С. А. Морснко-ва, В. П. Масенко, Л. И. Ляско, Т. А. Червинская, В. И. Кузенков, Л. И. Фомина, В. Д. Помойнецкип, А. М. Эфен-дисв, В. А. Карлов).

9. Окислительная и антиокислнтельная системы ферментов и их роль в патологии. Методы определения их активности в тканях. — Методические рекомендации, Тбилиси, 1986, 25 с. (соавт.: С. А. Моренкова, В. П. Масенко, Л. М. Федорова, Л. И. Ляско, А. М. Эфендиев, В. Д. Помоинец-кин, В. А. Карлов).

10. Фармакокоррекция нарушенного метаболизма некоторых ферментных систем желудочно-кишечного тракта при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. — Республиканский слет молодых медиков I рузпи. Материалы докладов, Тбилиси, 1986, с. 240—241 (соавт.: Р. П. Евстигнеева, Г. И. Мягкова, Л. А. Якушева).

11. Сравнительная оценка глутатиона и глутатионзависимых ферментов в механизмах язвообразования. — Республи-

канский слет молодых медиков Грузии. Материалы докладов, Тбилиси, 1986, с. 258—259.

12. Взаимосвязь эйкозаноидов и язвообразования в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль антиоксидан-тов и арахидена . — Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума «Синтез и исследование простагландинов», Таллин, 1986, с. 155.

13. Влияние ваготомии, арахидена и антиоксидантов на состояние некоторых клеточных систем защиты при экспериментальных язвах у крыс. — Материалы докладов XVI Республиканской научной конференции молодых медиков Грузии, Тбилиси, 1987, с. 374—375.

14. Сравнительная оценка хирургических методов лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.— Материалы докладов XVI Республиканской научной конференции молодых медиков Грузии, Тбилиси, 1987, с. 375 (соавт.: Г. И. Мягкова).

15. Влияние ваготомии, а-токоферола и арахидена на пе-рекисное окисление липидов в разных отделах гастродуо-денальной зоны у крыс при экспериментальной язвенной болезни. — Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1987, № 5, с. 532—534 (соавт.: С. А. Моренко-ва, Л. М, Федорова, Г. И. Мягкова, Р. Г1. Евстигнеева).

16. Синтез и метаболизм простагландинов, б-кето-ПГРцг в слизистой оболочке желудка, а также содержание их в желудочном соке у больных язвенной болезнью. — Статья депонирована во ВНИИМИ МЗ СССР, ЛЬ Д-14002. Реферат опубликован в МРЖ, 1 раздел, 1988, № 1, с. 85 (соавт.: Г. Г. Татишвили, Г. Р. Сакеварашвили, Т. Д. Дзяпшипа).

17. Сравнительная оценка активности аитиокислительной системы ферментов при хирургическом лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки на ранних и отделенных сроках наблюдения .— Сборник научных трудов НИИ экспериментальной н клинической хирургии им. К. Д. Эристави МЗ ГССР «Актуальные вопросы брюшной хирургии», 1988, 3 с. (соавт.: Г. С. Цинцадзе, Г. Р. Сакеварашвили, Г. Г. Бараташвилии).

18. Влияние ваготомии, а-токоферола и арахидена на синтез простагландинов (Е2, F2a, тромбоксана и простаннклина) в разных отделах слизистой оболочки гастродуоденаль-ной зоны крыс при экспериментальной язве ■— Патологическая физииология и экспериментальная терапия, 1987, N» 5,с. 62—66 (соавт.: С. А. Моренкоаа, Л. М. Федорова, Г. И. Мягкова, Р. П. Евстигнеева).

19. Действие ульцерогенпого агента —- нистеамина на содержание глутатиона и активность глутатионзавнеимых

ферментов в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны крыс (Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1987, № 11, с. 570—572 (соавт.: С. А. Моренкова, Л. М. Федорова, В. П. Масенко).

20. Сравнительная оценка действия ваготомии, антиоксидан-тов и арахидена на систему глутатиона и глутатионзави-симых ферментов при экспериментальной язве двенадцатиперстной кишки.— Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 1987, № 6, с. 76—79 (соавт.: С. А. Моренкова, Г. М. Мягкова, Л. М. Федорова).

21. Влияние различных вариантов ваготомии на синтез прос-тагландинов (Е2, тромбоксана и простациклина в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны при экспериментальных язвах у крыс.— Вопросы мед. химии, 1988, № 1, с. 109—112 (соавт.: С. А. Моренкова, Л. М. Федорова) .

22. Эффект сочетанного применения арахидена и а-токо-ферола в предоперационной подготовке больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки по данным исследования эйкозаноидов, перекисиого окисления липидов и глутатиона. — Хирургия, 1989, № 1, с. 44—47.

23. Исследование метаболических критериев защиты и повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при хирургическом лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. — Сборник научных трудов Тбилисского гос. медицинского института «Вопросы брюшной хирургии». Тбилиси, 1989, с. 15—22.

24. Способ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. — Положительное решение на авторское свидетельство за № 4275877/14—18 (108303) от 17.02. 1989 г. (соавт.: С. А. Моренкова, Г. И. Мягкова, Р. П. Евстигнеева) .