Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетические особенности различных видов фармакотерапии у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

министерство здравоохранения И МЕДИЦИНСКОЙ

!рол[ ЬШiл Еиности российской ФЕдераци11

л:.лытт:востот1ттый государственный медицинский

р ^ университет

На правах рукописи УДК 616.33-002.2/.44-018-73

АЛЕКСЕЕНКО Сергей Алексеевич

клинико-патогеиетические особенности

i 'лзлм ч н ых в идов флрмлкотерапии

у больных с обострением язвенной

желудка и двенадцатиперстной кишки

14.00.05. - внутренние боле.ши

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Хабаровск - 1996

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета и в Центральной научно-исследовательской лаборатории Дальневосточного государственного медицинского университета

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор |Л. И. Геллер

Доктор медицинских наук, профессор С. С.Тимошин

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор С. И. Рапопорт

Доктор медицинских наук, профессор А. Б. Островский

Доктор медицинских наук, профессор Б.Я.Рыжавский

Ведущее учреждение:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится 1997 г, на заседании

диссертационного совета Д.084. И.01. при Дальневосточном государственном медицинском университете (680000, г.Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 3.5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

" 199£ г.

А.С.Руденко

J

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Проблема язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки относится к а ,)'!')лео взлшым разделам клинической гастроэнтерологии. В современных исследованиях существенное значение при этом заболевании придается изменениям репа-ритивных процессов в гастродуоденальной слизистой оболочке под влиянием пато-rohi-tbix факторов и различных видов терапевтических воздействий (Л.И.Аруин и со-авт , 1993; А.С.Логинов и соавт., 1993; В.Т.Ивашкин, 1995; О.Н.Минушкин и со-a¡n . 191)5; П Я.Григорьев и Э.П.Якозенко. 1996; D.Y.Graham, 1994; R.J.Cahill и созкт., ¡994; O.NJ.Tyígat, 1994; P.A.Hall и P.J.Coates, 1995 и др.).

В то же время важные для клинической теории и практики вопросы, относящиеся н особенностям пролиферации эпителия гастродуоденальной слизистой оболгу-»;:; у больных язвенной болезнью при различных видах лечения, остаются мало изученными, дискуссионными или вовсе еще не подвергавшимися изучению.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Цель работы заключалась в изучении клинико-патогенетических особенностей различных видов фармакотерапии у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Исходя из этого, в исследовании решались следующие задачи:

i Шу->ьг> --остоячие регенераторных процессов в гастродуоденальной слизистой оболочке з сопоставлении с клиническим эффектом, показателями кислотопроду-цпрующей функции желудка и морфологическими изменениями у больных с обострением «пенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки при ионотерапии блокатора.чи Н^-рецепторов гистамияа разных поколений (циметндин, фамо-тп,чш)

2. Исследовать состояние регенераторных процессов в гастродуоденальной слизистой оболочке в сопоставлении с клиническим эффектом, показателями кислотопроду-цирующей функции желудка и морфологическими изменениями у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки при монотерапии синтетическим лей-энкефалином - даларгином.

3. Определить состояние регенераторных процессов в гастродуоденальной слизистой оболочке в сопоставления с клиническим эффектом, показателями кислотопроду-цирующей функции желудка и морфологическими изменениями у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки при сочетанной

- терапии даларгином и фамотидином.

4. Изучить лролифератизную активность эпителип желудка у больных с обострением язвенной болезни желудка при монотерапии синтетическим простагландином Е1 -мизопростолом.

5. Исследовать состояние регенераторных процессов в гастродуоденальной слизистой оболочке в сопоставлении с клиническим эффектом, показателями кислотопроду-цирующей функции желудка и морфологическими изменениями у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori (Н.р.) -инфекцией, при использовании "тройной" терапии Сде-нол, тетрациклин, метронидазол).

6. Определить характер влияния фармакотерапии блокаторами Н2-редепторсш гистамина разных поколений (циметидин.фамотидин), даларгином, сочетанием да-ларгина и фамотидина, мизопростолом, альмагелем и "тройной" терапии (де-нол, тетрациклин, метронидазол) на степень контаминации Н.р.-инфекции у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки,

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной юшки изучено влияние лечения синтетическим лей-энкефалином - далар-гином на пролиферативную активность эпителия гастродуоденальной слизистой оболочки.

Впервые исследована степень контаминации Н.р.-инфекции у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки при лечении даларгином и сочетанием даларгина и фамотидина.

Впервые у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки определены показатели клеточной пролиферации гастродуоденальной слизистой оболочки при терапии блокатором Нг-рецепторов гистамина III поко--ления - фамотидином, проведен сравнительный анализ с аналогичными показателями при лечении блокатором Н2-рецепторов гистамина I поколения - циметидином.

Впервые изучена клиническая эффективность сочетанного лечения даларгином и фамотидином по сравнению с монотерапией этими препаратами у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Впервые у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки исследовано влияние сочетанной терапии даларгином и фамотидином на пролиферативную активность эпителия гастродуоденальной слизистой оболочки.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Обнаруженное нами свойство опиоидного пептида даларгина стимулировать регенераторные процессы в гастродуоденальной слизистой оболочке является патогенетической особенностью его противоязвенного действия и может быть использовано в различных видах комплексной терапии у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Сочетанная терапия даларгином и фамотидином у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в теле желудка обладает более высокой клинической эффективностью по сравнению с монотерапией этими препаратами и может быть рекомендована для внедрения в клиническую практику терапевтов и гастроэнтерологов.

В клинической практике следует учитывать, что лечение даларгином и сочетанием даларгина и фамотидина не влияет на степень контаминации Н.р.-инфекции у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Блокаторы Нг-рецепторов гистамина разных поколений (циметидин, фамоти-дин) могут быть использованы в лечении обострения язвенной болезнью желудка у больных с пониженной секреторной функцией желудка, так как обладают не только антисекреторной активностью, ко и способностью стимулировать репаративные процессы в крае язвенного дефекта.

Авторадиографический метод с использованием in vitro 3Н-тимидина позволяет определить характер влияния лекарственных средств на процессы клеточной ре-

(ечерааии в гасгролуоденальной слизистой оболочке у больных язвенной болезнью. В саязи с этим он может быть рекомендован для более широкого применения в кли-тпегкой гастроэнтерологам.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. К памгенетическим особенностям фармакотерапии блокаторами Нг-рецепторов пш амина разных поколений (циметидан, фамотилин) у больных с обострением .¡'Д>?якой болезни желудка и двенадцатиперстной кишки относится не только антисекреторное действие препаратов, но и их способность стимулировать регенераторные процессы в гастродуоденальной слизистой оболочке.

2. Противоязвенный препарат из группы огшоидных пеитидов-даларгин обладает свойством стимулировать регенераторные процессы в гастродуоденальной слизистой оболочке у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

3. Сочетанное лечение даларгином и фамотидином по сравнению с монотерапией этими препаратами обладает более высокой клинической эффективностью у больных с обострением язвенной болезни желудка.

4. Сочетанное применение даларгина и фамотидина по сравнению с монотерапией этими препаратами у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной

ккш;гк приводит к более выраженной зктшзации регенераторных процессов в гасгролуоденальной слизистой оболочке.

5 Синтетический простат лдкдин Е^мизопростол нормализует клеточную пролифе-¡юиию о слАъисюп оболочке фундальнсго и алгралыгого отделов желудка у больных язвенной болезнью жкдудха, но нг изменяет пролиферативную активность эпителия в крае язвенного дефекта.

6. Фармакотерапия блокаторами Нг-рецептороз гистамина разных поколений (циметидин, фамотидин), даларгином, сочетанием даларгина и фамотидина, ми-зопростолом, альмагелем у больных язвенной болезнью не влияет на степень контаминации Н.р.-инфекцин.

7. "Тройная" терапия (де-нол, тетрациклин, метронидазол) у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки наряду с клинической эффективностью обладает высокой способностью элиминации Н.р.-инфекции, сопровождаясь достоверным снижением активности сопутствующего хронического гагтродуодеяита и нормализацией пролиферативных процессов в гастродуоденальной оболочке, и не изменяет пролиферативную активность эпителия в крае язвенного дефекта.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Лечение больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки проводится с учетом выявленных клинико-патогенетических особенностей действия различных видов фармакотерапии и данных нами практических рекомендаций в двух лечебных учреждениях г.Хабаровска - в Дорожной больнице Дальневосточной железной дороги и в клинической больнице №11.

Результаты исследований и выеоды диссертации, а также практические рекомендации используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ДВГМУ: в лекционных курсах и на практических занятиях со студентами, клиническими интернами, клиническими ординаторами и врачами - терапевтами и гастроэнтерологами.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Материалы диссертации были доложены на 7-й Всесоюзной конференции по вопросам регенерации и клеточного деления (г.Москва, 1985), пленумах правления научного общества гастроэнтерологов России (г.Росгоя-на Дону, 1991; г.Москва, 1996), научно-практических конференциях (г.Хабаровск, 1989, 1994, 1995); XXIII научной сессии ЦНИИГ (г.Москва, 1996), Второй Российской гастроэнтерологической неделе (г.Москва, 1996). По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе 16 - в центральной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами, 38 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 313 литературных источников, в том числе 156 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика клшшческого материала н методы исследования. Нами з стационарных условиях клиники госпитальной терапии лечебного факультета Дальневосточного государственного медицинского университета (терапевтические отделения Дорожной больницы и городской клинической больницы №11) были обследованы 160 больных язвенной болезнью с расположением язвы в области тела желудка, 170 больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки и 11 больных хроническим хеликобактсрным пангастритом. Контрольную группу составили 18 человек, у которых в связи с неопределенными и непостоянными диспепсическими явлениями проводилось углубленное обследование (включая фиброгастродуоденоскопию с прицельной биопсией гастродуоденальной слизистой оболочки, цитологическое исследование к уреазный тест для выявления Н.р.-инфекции) и которые по результатам этого обследования были признаны здоровыми.

У всех без исключения обследованных нами больных язвенной болезнью и хроническим гастритом осуществлялась в динамике фиброгастрсдуоденоскопия с прицельной биопсией гастродуоденальной слизистой оболочки. Морфологическое изучение биоптатов проводил заведующий морфологическим отделом Центральной научно-исследовательской лаборатории нашего университета старший научный сотрудник, кандидат медицинских наук М.И.Радивоз.

Автором настоящей диссертации лично были реализованы следующие компоненты фактической части работа: !) курация и&ледованных больных,

-I изучение показателей желудочной секреции с гистамином в качестве стимулятора (нрл суймаксимальном стимулировании),

3) цитологическое исследование и проведение уреазного теста для выявления Н.р.-

инфекции,

4) все этапы определения включения 3Н-тимвдина в прицельные биоптаты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Аагорадиографические исследования проводились под методическим руководством заведующего ЦНИЛ профессора, доктора медицинских наук С.С.Тимошина.

Группу больных язвенной болезнью с локализацией язвы в области тела желудка составили 118 мужчин,(53 - в возрасте 18-40 лет и 65 - в возрасте 41- 60 лет) и 42 женщины (14 - в возрасте 18-40 лет и 28 - в возрасте 41-60 лет). В группу больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вошли 146 мужчин ( 97 - в возрасте 18-40 лет, 49 - в возрасте 41-60 лет) и 24 женщины ( 15 - в возрасте 18-40 лет, 9 - в возрасте 41-60 лет). Группа больных хроническим хеликобактерным гастритом состояла из 7 мужчин ( 5 - в возрасте 18-40 лет, 2 - в возрасте - 41-60 лет) и 4 женщин( 2 - в возрасте 18-40 лет, 2 - в возрасте 41-60 лет). В контрольной группе признанных по результатам целенаправленного обследования здоровыми были 14 мужчин (из них 11 - в возрасте 18-40 лет, 3 - в возрасте 41-60 лет) и 4 женщин ( из них 3 - в возрасте 18-40 лет и 1 - в возрасте 41-60 лет).

В число обследуемых не включали лиц, у которых были основания предполагать злоупотребление алкоголем, а также больных с заболеваниями легких, сердечнососудистой системы, почек и другими болезнями, могущими отразиться на состоянии гастродуоденальной слизистой оболочки.

Длительность язвенной болезни у 294 обследованных нами больных превышала 3 года, в прошлом отмечались типичные обострения заболевания. У 36 больных диагноз язвенной болезни (16 - желудочной локализации, 20 - в луковице двенадцатиперстной кишки) бил установлен впервые, проводилась дифференциальная диагностика с целью исключения симптоматического генеза язв. У больных с локализацией язвы а области тела желудка исключалась также малигнизация язвы и первично-язвенная форма рака желудка. Мы обследовали только больных неосложненной язвенной болезнью. Первичную фкброгастродуоденоскопию проводили в первые 1011 л лей ог мемента л.оявлеиия клинических признаков обострения заболевания. Размеры язв тела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки у обследованных больных до начала лечения составляли от 0,5 до 1,5 см.

В соответствии с поставленными задачами нами были выделены следующие рандомизированные по полу и возрасту группы больных:

1 я rpvuna - больные язвенной болезнью с локализацией язвы в области тела желуд-к;. v2i человека), получавшие в течение трех недель мототерапию альмагелем в общепринятой дозировке по 2 чайные ложки через 1 час после еды и на ночь. 2-я группа - больные язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки (26 человек), также в течение трех недель получавшие монотерапию альмагелем по 2 чайные ложки через 1 час после еды и на ночь.

3-я группа - больные язвенной болезнью с локализацией язвы з области тела желуд-

ка (26 человек), получавшие в течение трех недель циметидин по 0,2 г 3 раза в день после еды и 0,4 г на ночь.

4-я группа - больные язвенной болезнью с. локализацией язвы в области луковицы

двенадцатиперстной кишки (28 человек), получавшие в течение трех недель циметидин по 0,2 г 3 раза в день и 0,4 г на ночь.

5-я группа - больные язвенной болезнью с локализацией язвы в области тела желуд-

ка (24 человека), получавшие фамошдин (квамател - препарат АО "Гедеон Рихтер") в течение трех недель по 40 мг однократно вечером.

6-я группа - больные язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадца-

типерстной кишки (28 человек), также получавшие фамогидин в течение трех недель по 40 мг однократно вечером.

7-я группа - больные язвенной болезнью с локализацией язвы в области тела желуд-

ка (28 человек), получавшие в течение трех недель даларгин по 1 ,чг внутримышечно 2 раза в день.

8-я группа - больные язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадца-

типерстной кишки (36 человек), получавшие в течение трех недель даларгин по 1 мг внутримышечно 2 раза в день.

9-я группа - больные язвенной болезнью с локализацией язвы в области тела желуд-

ка (22 человека), получавшие в течение трех недель сочетанную терапию фамо-тидином по 40 мг однократно вечером и даларпгаом по 1 мг внутримышечно 2 раза в день.

10-я группа - больные язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки (24 человека), получавшие в течение трех недель сочетанную терапию фамотидином по 40 мг однократно вечером и даларгином по 1 мг внутримышечно 2 раза в день.

11-я группа - больные язвенной болезнью с локализацией язвы в области тела желудка (10 человек), получавшие в течение трех недель мизопростол (сайтотек) по 200 мкг 4 раза в день после еды.

12-я группа - больные язвенной болезнью с локализацией язвы в области тела желудка (26 человек), получавшие "тройную" терапию (де-нол по 1 табл. 3 раза в день за 30 мин. до еды в течение трех недель, тетрациклина гидрохлорид по 0,5 г 4 раза в день после еды в течение 10 дней и метронидазол по 0,25 г 4 раза в день после еды в течение 10 дней).

13-я группа - больные язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки (28 человек), получавшие "тройную" терапию (де-нол по 1 табл. 3 раза в день за 30 мин. до еды в течение трех недель, тетрациклина гидрохлорид по 0,5 г 4 раза в день после еды в течение 10 дней и метронидазол по 0,25 г 4 раза в день после еды в течение 10 дней).

14-я группа - больные хроническим хеликобактерным пангастритом (11 человек), получавшие "тройную" терапию (де-нол по 1 табл. 3 раза в день за 30 мин. до еды в течение трех недель, тетрациклина гидрохлорид по 0,3 г 4 раза в день после еды в течение 10 дней и метронидазол по 0,25 г 4 раза в день после еды в течение 10 дней).

Контрольную фиброгастродуоденоскошто с прицельной биопсией гастродуо-денальной слизистой оболочки и визуальным контролем степени заживления язвенного дефекта проводили через три недели от начала терапии.

У всех без исключения 18 здоровых лиц контрольной группы, 76 больных язвенной болезнью желудка (из них у 63 - в динамике после лечения) и 80 больных и =v.-:m'.m .^.¡сччь») двекидцаптерпкоЛ кишки (из них у 65 - а динамике после ле-ч.1я' мы определяли показатели базалыюй и стимулированной гистамином кислотной продукции желудка. Мы использовали субмаксимадьную стимуляцию гис-тачшт.ч >w расчета 0 01 sir на 1 кг массы тела. Исследование проводили в соответ-онии с обшепринягон методикой (Ю.П.Фншзон-Рысс, 1972; В.Х.Василенко и со-арт., 19^7) Дебит общей соляной кислоты выражали в виде миллиэквивалснтов за 1 час su лн'Д.-.ьания. Эгог показатель наиболее адекватно отражает истинную кислото-иыдсмителтую активность желудка (J.Baron, 1978 и др.).

Для выявления Н.р.-инфекции использовали несколько методов. Цитологически:-. л г,:с;и.:огическ;гм методами с полуколичественной оценкой степени контаминации Н.р -инфекции (Л С Логинов и соам., 1989; Л.И.Аруин и соавт, 1993; А.С.Логинов и соавт., 1993) выделяли слабую степень (+) обсеменения Н.р. при наличии 20 микробных тел в поле зрения, среднюю степень (++) - до 50 микробных гел в поле зрения и высокую степень (+++) - более 50 микробных тел в поле зрения при увеличении в световом микроскопе X 630.

Кроме того, параллельно проводили уреазный тест с реактивом по Заксе (М.А.Рожавин и соавт., 1989). У 60 больных мы имели возможность использовать bramio HELICOBACTER test (CLO-тест), любезно предоставленный J.Teodorovic (Институт иммунологии и вирусологии г.Белград - Югославия). Морфологическую оценку »вменений в биоптлтах гастродуоденальной слизистой оболочке проводили в r.T.iüi и:гвии с Сиднейской классификацией (1990) и рекомендациями Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Л И.Аруин, 1991; Л С Лоним» ч соли.-.. 1993)

С целью получения адекватной информации о состоянии регенераторного поднимала эпителиального покрова гастродуоденальной оболочки мы применили ав-юрадиографическии метод с использованием in vitro 3Н-тимидином в качестве "маркера" процесса синтеза ДНК

Для изучения включения 3Н-тимндина в ДНК-синтезирующие клетки эпителия использовали биоптаты слизистой оболочки из зоны большой кривизны фун-дального отдела желудка, из зоны 2-2,5 см выше привратника, из области края же-тулочной и дуоденальной язвы, а также в 2-2,5 см от края дуоденальной язвы (в со-о.'петттнии с рекомендациями O.H.Hansen и соавт. и др.) Из этих же участков параллельно брали биопсию гастродуоденальной слизистой оболочки для морфологического исследования.

С целью получения удовлетворительного качества радиоавтографов мы руководствовались методическими указаниями H.J.Castrup и соавт. (1973, 1974), О H tîanv.'u и соапт (1975), О.И.Епифановой и соавт. (1977) и др.

Биоптаты I астродуоденальной слизистой ободочки немедленно помещали в пт-лсльную среду „\?l9'J, содержащую 3Н-тимидин в концентрации 5 мкКи в 1 мл (удельная активность 4.G-7,! Ки/ммолъ). Более высокое содержание радиоактивного изогона может приводить к радиационному повреждению клеток (Н.Г.Хрущев, 1974). После часовой инкубации при 37°С биоптаты промывали в течение 10 минут в трех сменах свободной от 3Н-тимидина среды, фиксировали в охлажденной смеси Карнуа и заключали после специальной обработки в парафин. На депарафиниро-ваннь:е срезы толщиной 5 нм с помощью петли из тонкой металлической проволоки наносили фотоэмульсию типа М, предварительно разогретую в ультратермостате при

40°С. Высушенные препараты экспонировали в течение месяца в светонепроницаемых ящиках, содержащих для уменьшения влажности воздуха пакеты с селикоге-лем. Фотообработку радиоавтографов проводили общепринятым методом (О.И.Епифанова и соавт., 1977). На окрашенных гематоксилином Эрлиха автографах подсчитывали число меченых ядер в эпителии. Мечеными считали ядра, содержащие над своей поверхностью 4-5 и более зерен серебра. В каждом бноптате сосчитывали не менее 2000 клеток, учитывая только удовлетворительные по техническому качеству продольные срезы. Индекс меченых ядер (ИМЯ) эпителия выражали в процентах.

При статистической обработке результатов исследований мы использовали метод Сгьюдента, вычисляли "доверительные интервалы" средних величин изучавшихся показателей с построением для наглядности столбиковых диаграмм. Для оценки достоверности морфологических изменений гастродуоденальной слизистой оболочки у больных язвенной болезнью при различных видах лечения применяли "критерий согласия" ("хи-квадрат" по Пирсону). Все расчеты осуществлялись с помощью IBM - совместимого компьютера по программе Statistica 5.0 for Windows.

Клинико-патогенетические особенности монотерапии блокаторами Hj-рецепторов гистамина разных поколений (цпметндин, фамотидин) и антацидами (альмагель) у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Сравнительная оценка клинической эффективности монотерапии блокаторами Н^-рецепторов гистамина разных поколений (цнметидин и фамотидин) и лечения антацидами (альмагель) проведена нами в рандомизированных группах больных с типичной локализацией язвы в области тела желудка и в луковице двенадцатиперстной кишки. Особенностью исследования являлось параллельное изучение ряда параметров морфофункционального состояния гастродуоденальной слизистой оболочки: кислотной продукции желудка, степени выраженности сопутствующего гастрита и дуоденита, Н.р. - инфекции и количества ДНК-сшгтеэнрующих клеток эпителия.

Полученные данные представлены в таблицах 1-5 и на рисунках 1-4.

Результаты, приведенные в таблице 1, свидетельствуют, что у больных с ме-диогастральной локализацией язвы на фоне приема фамотидина явления диспепсии прекращались быстрее, чем при приеме альмагеля (Р<0,05). Нами не выявлено существенных различий в сроках исчезновения диспепсического синдрома при лечении альмагелем и цимегидином.

Блокаторы Нг-рецепторов гистамина (циметилин и фамотидин) в более короткий срок по сравнению с альмагелем (Р<0,001) купируют болевой синдром у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки (таблица 2).

Количество больных с зарубцевавшейся через три недели лечения язвой желудка было достоверно выше при применении цимегидина и фамотидина (Р<0,001) по сравнению с альмагелем (таблица 1). Аналогичная закономерность прослеживалась и в результатах лечения этими препаратами больных с дуоденальной локализацией язвы (таблица 2). Полученные результаты соответствуют данным Л.П.Мягковой (1978), В.Г.Смагина и соавт. (1979), П.Я.Григорьева и соавт. (1983), Л.П.Мягковой и соавт. (1987), В.Х.Василенко и соавт. (1987). Фамотидин превосходил в клинической эффективности циметидин по результатам рубцевания у обследованных больных желудочных язь. У больных дуоденальной язвой через 3 недели лечения циметидином процент заживления язв составил 67,8%, фамотидином -

73,6%. Имеющиеся различия, однако, не были статистически значимыми .

Сравнительное исследование И.р. у обследованных больных язвенной болез-до я после лечения (таблицы 1 и 2) показало, что альмагель, циметидин и фа-.•К'Л'Дн.ч че оказывали существенного влияния на сопутствующую хеликобактерную инфекцию, что соответствует литературным данным (D.Y.Graham и соавт., 1989; А С Логинов и соавт., 1993).

Таблица 1

Сравнительная эффективность блокаторов Нг-рецепторов гистамина и антацидов у больных с локализацией язвы в теле желудка

Показатели клинической эффективности Препарат, использованный для лечения

Альмагель (п-24) Циметидин (n=2G) Фамотидин (п=24)

Средний срок купирования болевого синдрома(дни) 10,2±2 А 4,9±1,5 3,1*1,6*

Средний срок купирования диспепсического синдрома (дни) 11,4±2,1 10,5±1,6 8,7±1,0

Рубцевание язвы после 3-недельного лечения (% случаев) 12,50+6,75 46,15+9,78* 62,50+9,88*

Отсутствие Н.р. в биоптатах слизистой оболочки желудка 1 % случаев) - ДО ЛйЧО'ИЯ - после лечения 12,50+6,75 12,50±6,75 15,38+7,08 11,54±6,27 12,50+6,75 20,83+8,29

'Три.ч'.члние/ * - различия достоверны при сравнении с показателями

1 й группы больных.

Таблица 2

Сравнительная эффективность блокаторов Нг-рецепторов гистамина и антацидов у больных с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки

| Показатели клинической Препарат, использованный для лечения

Альмагель (п=24) Циметидин (п=26) Фамотидин (п=24)

Средний срок купирования болевого синдрома (дни) 7,3+0,8 3,8+0,6* 2,6+0,7*

Средний срок купирования диспепсического синдрома (дни) 11.4+1,8 9,6±1,4 9,4+1,2

Губ'-гв^и;'? к'чы после З-иелельнсго лечения (% случаев) 3-4,62^9,33 67,8+8,88 78,6+7,75*

Отсутствие Н.р. в биоптатах слизистой оболочки желудка (% случаев) - до лечения • после лечения 7,69^5,23 3,85±3,77 7,14±4,87 3,57+3,51 3,57±3,51 10,71±5,85

Примечание:* - различия достоверны при сравнении с показателями 1-й группы больных.

Клиническое наблюдение позволило выявить развитие побочных эффектов в виде тошноты и запоров у часта больных, принимавших альмагель (таблица 3). Подобная симптоматика является достаточно типичной для этого рода фармакотерапии (А С.Белоусов и соавт., 1989; А.Л.Гребенев, А.А.Шептуя.ш, 1993).

Таблица 3

Побочные эффекты при ионотерапии блокаторами И-¿-рецепторов ги станина и при лечении антацидами у обследованных больных язвенной болезнью

Побочный Частота проявления побочного эффекта (%%) |

эффект альмагель (ц=52) циметидин (п-"54) фамотидин (п=52)

Тошнота 9,62±4,09 0,0<Ы, 77* 0,00*1,83*

Запоры 13,4б±4,73 0,00±1,77* 0,00±1,83* |

Примечание: * - различия достоверны при сравнении с показателями 1-й группы больных.

Нами не отмечено существенных побочных эффектов при лечении циметидн-ном и фамотидияом. У обследованных больных язвенной болезнью ка фоне проводимой терапии блокаторами Hj-peuerrropoE гистамина не наблюдалось изменений показателей общего анализа крова, мочевины, ACT, АЛТ, печеночных проб, сахара крови. Возможно, отсутствие побочных эффектов связано с коротким сроком приема препаратов.

В таблицах 4 и 5 отражены результаты исследования кислстопродуцирующей функции желудка у больных язвенной болезнью до и через 3 недели фармакотерапии альмагелем, циметидином и фамотядииом.

Таблица 4

Дебит соляной кислоты у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в области тела желудка при моиотерапии блокаторами Н;>-рецепторов гистамина и при лечении антацидами

Группы Продукция соляной кислоты (мэкв/л)

базальная субмаксимальная

п М ± m п М + m

1 2 3 4 5

Практически здоровые 18 2,3+0,2 18 9,3+0,9

Больные язвенной болезнью1

Лечение альмагелем:

до лечения 12 0,9+0,2 12 3,9+0,7

Р <0,001 <0,001

после лечения 10 0,8+0,3 10 4,5±0,5

Р <0,001 <0,001

Pi >0,1 >0,1

Лечение циметидином:

до лечения 14 1.3+0,3 14 4,8+0,6

Р <0,001 <0.001

после лечения И 0,5+0,2 И 3,7±0,5

Р <0,001 <0,001

Р, <0.05 >0,05

Таблица 4 (окончание)

1 1 2 3 4 5

' Лече.тпгг фа.чотидином

,10 теченкя 14 1,2+0.3 14 4,4+0,5

1----------о - — ------ ~ ' <0,001 <0,001 л

1 после лечения 12 0,4+0,2 12 2,9±0.3

гр <0,001 <0,001

! т., | - : <0,05 <0,05

Примечания: больные язвенной болезнью с сопутствующим пангастритом

с признаками умеренно выраженной атрофии; п - число обследованных; Р - по сравнению со здоровыми; Р]- при сопоставлении между собой показателей у больнвдс яэвекной болезнью до и после лечения.

Таблица 5

Дебит соляной кислоты у больных язвенной болезнью с расположением язвы в луковице двенадцатиперстной кишки при монотерапии блокаторами Н2-рецепторов гистамина и при лечении антацидами

Группы Продукция соляной кислоты (мэкв/л)

базальная субмаксимальиая

п М±т п М + т

! Низктнчески здоровы? 18 2,3±0,2 18 9,3+0.9

1 Вольные язвенной болезнью1

! Лечение адьмагелем:

! ло лечения 12 3,7±0,4 12 17,1+1,6

Р <0,0! <0,001

»'.■гле лечения 11 3,5±0,6 11 18,5+1,7

Р <0,01 <0,001

Р. >0,1 >0,1

Лечение цимегадином:

до лечения 14 4,3+0,5 14 16,8+1,5

Р <0,01 <0,001

легле лечения 11 2,9+0,4 11 12,5±1,2

Р >0,1 <0,05

?1 <0,05 <0,05

Лечение фамотидином:

•до лечения 14 4,1±0,3 14 16,5+1,5

Р <0,001 <0,001

поели лечения 12 2,4+0,2 12 10,9+1,3

Р >0,1 >0,1

<0,001 <0,02

Примечания: 1 больные язвенной болезнью без признаков фундального гастрита с сопутствующим антральным гастритом с признаками умеренно выраженной атрофии; п - число обследованных;

Р - по сравнению со здоровыми; Р,- при сопоставлении между собой показателей у больных язвенной болезнью до и после лечения.

Показатели базального и стимулированного гистамином дебита соляной кислоты у практически здоровых людей с неизмененной гастродуоденальной слизистой оболочкой соответствуют нормативам, приводимым Ю.И.Фншзон-Рыссом (1972), Л.И.Геллером (1973,1978). У обследованных больных с медиогастральной локализацией язвы и сопутствующим пангастритом с умеренной атрофией желудочная секреция по сравнению с нормой была снижена (Р<0,01), а у больных с дуоденальной язвой - повышена (Р<0,001). Альмагель достоверно не вли»л на уровень продукции соляной кислоты как у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в области тела желудка, так и у больных с дуоденальной язвой. Циметидш: достоверно снижал базальную и стимулированную гистамином кислотную продукцию у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки по сравнению с исходным уровнем и базальную кислотную продукцию у больных с медиогастральной локализацией язвы. Еще более выраженное антисекреторное действие оказывал фамотидкн (Р<0,001). Полученные результаты согласуются с данными Л.С.Гребеневой и Л.И.Цветковой (1983), Л.П.Мягковой и соавт. (1987), Л.И.Геллера и соавт. (1988), А.А.Шеп-тулина (1994), В.С.Голочевской (1596).

Оценку показателей морфологических изменений гастродуоденальной слизистой оболочки у обследованных больных язвенной болезнью до и после трехнедельного лечения альмагелем, циметидштом и фамотидкном проводили с помощью метода хи-каадрат по Пирсону. Альмагель не оказывал существенного влияния на состояние гастродуоденальной слизистой оболочки (Р>0,1). Блохаторы Нг-рецептороз гистамина достоверно не изменяли морфологическую картину слизистой оболочки желудка (Р>0,1), но способствовали уменьшению степени активности сопутствующего дуоденита у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (Р<0,05).

На рисунках 1-3 представлены результаты исследования пролиферативной активности желудочного эпителия у больных язвенной болезнью до и через три недели лечевия альмагелем, циметкдяном и фамотидином. Показатели ИМЯ эпите-лиоцитов у практически здоровых людей с неизмененной слизистой оболочкой в фундальном отделе желудка составили 9,3±0,5%, в антральном отделе - 7,7±0,4%, что соответствует литературным данным (О.Н.Hansen и соавт., 1975; H.J.Castrup и соавт., 1979; Л.И.Аруин и соавт., 1987). Исходные величины ИМЯ эпителия были достоверно повышены по сравнению с нормой у больных язвенной болезнью желудка и соответствовали показателям, определенным у больных с аналогичной картиной хронического гастрита (С.А.Алексеенко, 1983). Подобного рода закономерность прослеживалась и у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых при отсутствии гастритических изменений в фундальном отделе желудка пролиферативная активность эпителия не отличалась от показателей здоровых людей. В антральном отделе желудка при наличии картины хронического активного гастрита с умеренной атрофией пролиферация эпителия была достоверно увеличена по сравнению с нормой (Р<0,05). Значительное повышение пролиферативной активности эпителия отмечено нами и в крае язвы желудка (Р<0,001). Проведенное курсовое лечение альмагелем достоверно не изменило пролиферативиую активность эпителия желудка у обследовзнных больных язвенной болезнью. Циметидин и фа-мотидин достоверно увеличивали количество ДНК-скн тезирующих клеток эпителия в фундальном отделе желудка и крае медиогастральной язвы (Р<0,05).

На рисунке 4 приведены данные, отражающие пролиферативиую активность дуоденального эпителия у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки до и после трех недель терапии альмагелем,

--имя {%)

Рис.1. Про:шферативная активность эпителия слизистой оболочки желудка > больных язвенной болезнью при лечении альмагелем. Грушгы обследованных.

I - Практически здоровые .тина с неизмененной слизистой

оболочкой желудка (п= 18);

II - Больные с локализацией язвы в области тела желудка

до лечения (п=11);

III - Больные с локализацией язвы в области тела желудка

после лечения (п~11);

IV - Больные с локализацией язвы в области луховшш

двенадцатиперстной кишки до лечения (п~14);

V - Больные с локализацией язвы в области луковицы

двенадцатиперстной кишки после лечения (п=14);

слизистая оболочка фундального отдела желудка слизистая иболочка антрального отдела желудка слизистая оболочка области края язвы

30 г-

ИМЯ (%)

Л

II

ш

iv

V

Рис.2. Пролиферативная активность эпителия слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью при лечении циметидином. Группы обследованных:

I - Практически здоровые лица с неизмененной слизистой

оболочкой желудка (п= 18);

II - Больные с локализацией язвы в области тела желу дка

до лечения (п=10);

III - Больные с локализацией язвы в области тела желудка

после лечения (п=10);

IV - Больные с локализацией язвы в области луковицы

двенадцатиперстной кишки до лечения (п=1б);

V - Больные с локализацией язвы в области луковицы

двенадцатиперстной кишки после лечения (п= I1?);

слизистая оболочка фундального отдела желудка

х слизистая оболочка актральногз отдела желудка

I I! Ill IV V

?нс 3 Пролнферативнля активность эпителия слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью при лечении фамотадином. Группы обследованных.:

I - Практически здоровые лица с неизмененной слизистой

оболочкой желудка (¡1=18);

II - Больные с локализацией язвы в области тела желудка

до лечения (п=!2);

III - Больные с локализацией язвы в области тела желудка

после лечения (п=12);

IV - Больные с локализацией язвы в области луковицы

двенадцатиперстной кшики до лечения (п=18);

V - Больные с локализацией язвы в области луковицы

двенадцатиперстной кишки после лечения (п=18);

---j

t | слизистая оболочка фундального отдела желудка

"ШМ^МШ слизистая оболочка антрального отдела желудка

I I! III IV V VI VII

Рис.4. Пролиферативная активность дуоденального эпителия у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки при монотерапии блокаторами Нг-рецешоров гистамина и антацидами

Группы обследованных:

I - Практически здоровые лица с неизмененной слизистой

оболочкой луковицы двенадцатиперстной кишки (п=18); Больные язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки:

II - до лечения альмагелем (п=14)

III - после лечения альмагелем (п=14)

IV - до лечения циметидииом (п=16)

V - после лечения циметидином (п=16)

VI - до лечения фамотиднном (п=18)

VII - после лечения фамотиднном (п=18)

] неизмененная дуоденальная слизистая оболочка ИНШШЩ дуоденальная слизистая оболочка в 2 см от края язвы

циметкдином и фамотидином. ИМЯ эпителия у здоровых людей с неизмененной слизистой оболочкой составил 8,8±0,4%, что соответствует данным других авторов (Л TT Аруин и соавт . 1S87). Исходные показатели ИМЯ дуоденального эпителия ösi.i'! повышены по сравнению с нормой и зависели от степени выраженности сопутствующего дуоденита. Эта закономерность была отмечена нами в ранее проведенных исследованиях (С.А.Алексеенко, 1983). Пролиферативная активность эпителия в крае дуоденальной чзвы до лечения также превышала величины ИМЯ эпителия у здоровых людей (Р<0,001). Проведенная терапия альмагелем достоверно не влияла на пролиферацию эпителия луковицы двенадцатиперстной кишки у больных с дуо-ленально» язвой. Циметидин и фамотидин достоверно увеличивали пролифератив-ную активность эпителия как в крае дуоденальной язвы, так и в периульцерозной зоне (Р<0.001). Таким образом, проведенные нами исследования показали, что клиническая аффекгивносгь антацидов (альмагеля) значительно уступает блокаторам . Нз-рецепторов гистамина. Это проявляется в достоверных различиях сроков купирования болевого и диспепсического синдромов, проценте рубцевания язв после трехнедельного курса лечения, частоте развития побочных эффектов. Нами установлено, что к патогенетическим особенностям противоязвенного действия циметиднна и фа-мотидина относится не только способность этих препаратов угнетать кислотную продукцию желудка и ограничивать агрессивное воздействие кислотно-пептического фактора, но и способность стимулировать пролиферативные процессы в крае язвенного дефекта. Выявление данного свойства позволяет объяснить эффективность бло-каторов Н;-релептпров гистамина не только у больных язвенной болезнью двенадца-т.тяерстесй кишки с пояьнпс-шгой секреторной функцией желудка, но и у больных ..".fceiiHofi болезнью желудка со сниженными показателями желудочной секреции.

К.тннико-патогенетнчеекие особенности монотерапии синтетическим аналоге-; лей-эикефа.тина - даяаргинсм у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Клинико-эндоскопическая оценка эффективности противоязвенной терапии синтетическим аналогом лей-энкефалина - даларгином ппоредена нами у 28 больных язвенной болезнью с локализацией язвы в теле желудка и у 36 больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки.

Полученные данное были сопоставлены с особенностями морфофункцио-нального состояния гастродуоденальиой слизистой оболочки. Нами были изучены кислотопродуцируюшая функция желудка, количество ДНК-синтезирующих клеток эпителия, степень выраженности сопутствующего гастрита и дуоденита и контаминации Н.р. - инфекции у обследованных больных язвенной болезнью.

Таблицы 6-9 и рисунки 5-6 отражают результаты этой серии исследований.

Представленные в таблице 6 данные свидетельствуют, что синтетический аналог лей-энкефалина обладает выраженной противоязвенной активностью и при трехнедельном сроке лечения не уступает по эффективности блокаторам Н2-pei:eiiTopo3 гистамина - циметидину и фамотидину. Эти данные соответствуют наблюдениям других авторов (В.ГСмагин и соавт., 1986; С.А.Булгахов, 1988).

Из клинических особенностей фармакотерапевтического действия препарата обращает внимание быстрое купирование болевого синдрома у обследованных больных, достоверно превосходящее таковое при лечении антацидами.

К преимуществам даларгина следует отнести возможность парентерального введения препарата в первые дни обострения больным с выраженной рвотой, когда пероральный прием лекарственных средств затруднен и малоэффективен.

Таблица 6

Эффективность фармакотерапии даларгином у обследованных больных язвенной болезнью (п-64)

Показатель Область локализации язвы

Тело желудка Луковица ДПК"

(п=28) (п=36)

Средний срок купирования болевого синдрома (дни) 3,4+1,1 2,6±0,8

Сроки исчезновения диспепсического синдрома (дни) 8,9+2,2 8,4+1,5 _

Рубцевание язвы после 3-недельного курса лечения (% случаев) 64,29±9,78 8б,11±5,76

Отсутствие Н.р. в биоптатах слизистой оболочки желудка (% случаев) - до лечения - после 3-недельного курса 17,86±7,.24 25,00±8,18 5,56±3,82 13,89+5,76

Примечание: * ДПК- двенадцатиперстная кишка.

В отличие от других противоязвенных средств даларпш вызывает побочные эффекты (таблица 7) в виде усугубления исходно выраженной артериальной гипотонии, что потребовало в 5 случаях отказа от дальнейшего продолжения лечения. Наблюдались также в 3 случаях аллергические реакции в виде крапивницы, потребовавшие прекращения лечения даларгином. Других побочных эффектов препарата нами не отмечено. У обследованных больных язвенной болезнью на фоне проводимой терапии не отмечено изменений показателей общего анализа крови, мочезины, ACT, АЛТ, печеночных проб, сахара крови.

Таблица 7

Побочные эффекты фармакотерапии даларгином у обследованных больных язвенной болезнью (п=72)

Побочный эффект Число зарегистрированных случаев проявления (% обследованных)

Крапивница 3 (4,17±2,35)

Артериальная гипотония 5 (6,94±3,00)

Представленные в таблицах 8 и 9 данные свидетельствуют, что исходные показатели кислотной продукций желудка были достоверно выше у больных дуоденальной язвой, чем у практически здоровых людей, и достоверно ниже у пациентов с желудочной локализацией язвы. Терапия даларгином не оказывала существенного влияния (Р>0,1) на показатели кислотопродуцирующей функции желудка у обследованных нами больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

С помощью метода хи-квадрат по Пирсону мы оценивали характер морфологических изменений з слизистой оболочке желудка у больных с медиогастральной локализацией язвы при лечении даларгином. Полученные результаты свидетельствуют о снижении активности сопутствующего гастрита как в фундальном, так и в аитральном отделах желудка у этой категории больных. Аналогичного характера изменения наблюдались в антральном отделе желудка у больных с локализацией яз-

ьы в луковице двенадцатиперстной кишки. Вместе с тем (таблица б), сохраняющаяся активность антралыюго гастрита может быть связана с тем, что даларгин достоверно не влияет на сопутствующую Н.р. - инфекцию. В луковице двенадцатиперст-

кгликн за аремя лечения активность сопутствующего дуоденита достоверно сни-¿Ч.'МСЬ (р<0,05).

Таблица 8

Дебит соляной кислоты у больных язвенной болезнью с расположением язвы в области тела желудка при монотерапии даларгином

Продукция соля ной кислоты (мэкв/л)

Группы базальная субмаксимальная

п М + ш п М ± т

Пргютпесхл здоровые ,18 2.3+0,2 18 9,3±0,9

Больные язвенной болезнью1

до лечения 15 1,1±0,3 15 4,3+0,6

Р <0,001 <0,001

после лечения 12 0,8+0,2 12 3,9+0,7

Р <0,001 <0,001

Р, >0,1 >0,1

Примечания: 'больные язвенной болезнью с сопутствующим пангастритом с при-

знаками умеренно выраженной атрофии; п - число обследованных;

Р - по сравнению со здоровыми;

Рг при сопоставлении между собой показателей у больных язвенной болезнью до и после лечения.

Таблица 9

Дебит соляной кислоты у больных язвенной болезнью с расположением язвы в области луковицы двенадцатиперстной кишки при монотерапии даларгином

Группы Продукция соляной кислоты (мэкв/л)

базальная субмаксимальная

п М ± т п М + т

Практически здоровые 18 2,3±0,2 18 9,3+0,9

Больные язвенной болезнью1

до лечения 16 3,5+0,5 16 ' 14,8+1,6

Р <0,05 <0,02

после лечения 12 2,4±0,4 9 12,5+1,4

Р >0,1 <0,05

Р, >0,1 >0,05

Примечания: 1 больные язвенной болезнью без признаков фундального гастрита с

сопутствующим антральным гастритом с признаками умеренно выраженной атрофии; п - число обследованных; Р - по сравнению со здоровыми;

Рр при сопоставлении между собой показателей у больных язвенной болезнью до и после лечения.

Рис.5. Пролиферативная активность эпителия слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью при лечении даларпшом. Группы обследованных:

I - Практически здоровые лица с неизмененной слизистой

оболочкой желудка (п=18);

II - Больные с локализацией язвы в области тела желудка

до лечения (п=12),

III - Больные с локализацией язвы в области тела желудка

после лечения (п=12);

IV - Больные с локализацией язвы в области луковицы

двенадцатиперстной кишки до лечения (п=15);

V - Больные с локализацией язвы в области луковицы

двенадцатиперстной кишки после лечения (п^ ¡5),

|_ слизистая оболочка фундального отдела желудка

Еслизистая оболочка астрального отдела желудка

Рис 6 Пролиферативная активность дуоденального эпителия у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки при монотерапии даларгином (п-15).

Группы обследованных'

I - Практически здоровые л;ща с неизмененной слизистой

оболочкой луковицы двенадцатиперстной кишки (п=18); Больные язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки:

II - до лечения

Ш - после лечения

неизмененная дуоденальная слизистая оболочка

Г" | дуоденальная слизистая оболочка в области края язвы

дуоденальная слизистая ооолочка в 2 см от края язвы

Наиболее показательным оказалось влияние даларгина на регенераторные процессы в гастродуоденальной слизистой оболочке у больных язвенной болезнью. На рис.5 представлены данные, отражающие пролиферативную активность эпителия в слизистой оболочке фундального и антральнсго отделов желудка и края медио-гастральной язвы. Отмечено достоверное увеличение количества ДНК-синтезируюших клеток эпителия в крае желудочной язвы (Р<0,001), а также в фун-дальиой слизистой оболочке. В антральном отделе подобного рода изменений нами не обнаружено.

У больных с дуоденальной язвой пролиферативная активность эпителия в крае язвенного дефекта и в 2 см от края язвы достоверно повышалась по сравнению с исходным уровнем на фоне лечения даларгкном (рис. 6).

Полученные нами результаты свидетельствуют, что синтетический аналог лей-энкефалина - даларгин обладает выраженным противоязвенным действием и не уступает по эффективности блокаторам Нз-рецепторов гистамина. Однако, по нашим данным, даларгин не вызывает угнетения кислотопродуцирующей функции желудка у больных язвенной болезнью.

Наиболее существенным патогенетическим звеном в язвозаживлении выступает способность даларгина стимулировать процессы пролиферации в крае язвенного дефекта как в желудке, так и в луковице двенадцатиперстной кишки.

Клинико-патогенетические особенности сочетанной терапии даларгкном и фамотидином у больных с обострением яазенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Апробация сочетанной терапии даларгином н фамотидином проведена вами у 22 больных больных с локализацией язвы в области тела желудка и 24 больных с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки. Также как и в других сериях исследований сопоставлялись клиническая эффективность указанного вида терапии, частота развития побочных эффектов, степень морфологических изменений в гастродуоденальной слизистой оболочке до и после лечения, контаминации Нф.-инфекции к регенераторная способность эпителия по критерию включения 3Н-тимидина в ядра ДНК-синтезирующнх клеток.

Результаты наблюдений, представленные в таблице 10, в сопоставлении с данными таблиц 1, 2 и 6 свидетельствуют, что сочетанная терапия даларгином и фамотидином имеет преимущества по сравнению с монотерапией этими препаратами. Прежде всего, достоверно укорачиваются сроки купирования болевого и диспепсического синдромов, достоверно увеличивается процент больных с желудочной язвой, рубцующейся к 2.1-му дню от начала терапии. Не наблюдалось статистически значимого изменения степени контаминации Н.р,- инфекции.

Вид и частота проявления побочных эффектов сочетанной терапии даларгином и фамотидином (таблица 11) были сходны с побочными эффектами при монотерапии даларгином (таблица 7). Других побочных эффектов препаратов нами не отмечено. У обследованных больных язвенной болезнью на фоне проводимой терапии не наблюдалось изменений показателей общего анализа крови, мочевины, ACT, АЛТ, печеночных проб, сахара крови.

В таблицах 12 и 13 представлены результаты исследования кислотопродуцирующей функции желудка у больных язвенной болезнью до и через 3 недели сочетанной терапии даларгином и фамотидином. У обследованных больных с медиогаст-ральной локализацией язвы и сопутствующим пангастритом с умеренной атрофией желудочная секреция была снижена (Р<0,01), а у больных с дуоденальной язвой -повышена (Р<0,001). Сочетанная терапия даларгином и фамотидином приводила к закономерному снижению базальной и стимулированной гистамином кислотной про-

Лу;;и»н желудка, сопоставимой по величине с показателями, полученными у больных язвенной болезнью при монотерапии фамотидином (таблицы 4 и 5).

'Таблица 10

Эффективность сонетг.ниой терапии даларгином и фамотидином у обследованных больных язвенной болезнью (п=46)

1 Область локализации язвы

Показатель Тело, желудка Луковица ДПК

(п=28) (п=36)

Средний срок купирования болевого 1,8±1,0 1,5±0,5

синдрома (дни)

Сроки исчезновения диспепсического синдрома (дни) 7,6+1,1 6,4±0,9

Рубцевание язвы после З-иедельного 90,91±6,13 91,67^5,64

курса лечения (% случаев)

Отсутствие Н.р. в биоптагах слизистой оболочки желудка (% случаев) - до лечения 13,64±7,32 8,33±5,64

- после 3-недельного курса 22,73±8,93 16,67+7,61

Таблица 11

Побочные эффекты сочетанной терапии даларгином и фамотидином

у обследованных больных язвенной болезнью (п-50)

оосчныл фтьхт апиянчца

№

Артериагипотония

Число зарегистрированных случаев проявления (% обследованных)

1 (2,00+1,98)

3 (6,00±3,3б)

Таблица 12

Дебит соляной кислоты у больных язвенной болезнью с расположением язвы а области тела желудка при сочетанной терапии даларгином и фамотидином

Группы Продукция соляной кислоты (мэкв/л)

базальная субмаксимальная

п М ± ш п М + т

Практически здоровые 18 2,3+0,2 18 9,3+0,9

Больные язвенной болезнью1

ло лечения и М±0,4 11 4,8±0,7

Р <0,01 <0,001

после лечения 10 0,6±0,3 10 2,7+0,6

Р 1 <0,001 <0,001

1 . <0,01 <0,001

Примечание: 1 больные язвенной болезнью с сопутствующим пангастритом с признаками умеренно выраженной атрофии; п - число обследованных; Р - по сравнению со здоровыми;

Р] - при сопоставлении между собой показателей у больных язвенной болезнью до и после лечения.

Таблица 13

Дебит соляной кислоты у больных язвенной болезнью с расположением язвы

в области луковицы двенадцатиперстной кишки при сочетанной терапии __даларгином и фамотндицом__

Группы Продукция соляной кислоты (мэкв/ л)

базальная субмаксимальная

п М ± ш п 1 М ± т

Практически здоровые 18 2,3±0,2 18 9,3+0,9

Больные язвенной болезнью1

до лечения 12 4,5+0,6 12 18,8+1,8

Р <0,001 <0,001

после лечения 10 2,7+0,4 10 11,5+1,4

Р >0,1 >0,1

<0,001 <0,001

Примечания:1 больные язвенной болезнью без признаков фундальиого гастрита с сопутствующим антральным гастритом с признаками умеренно выраженной атрофии; п - число обследованных;

Р - по сравнению со здоровыми; Р( - при сопоставлении между собой показателей у больных язвенной болезнью до и после лечения.

Существенно не изменялась морфологическая картина сопутствующего хронического гастрита при сочетанной терапии даларпшом и фамотидином, но достоверно снижалась активность сопутствующего дуоденита у больных с дуоденальной локализацией язвы (р<0,05).

У больных язвенной болезнью с локализацией язвы в теле желудка (рис.7) сочетаяная терапия даларпшом и фамотидином сопровождалась закономерным и существенным повышением пролиферативной активности эпителия в фундальном отделе желудка и в крае желудочной язвы, причем ИМЯ эпителия у этих больных был достоверно выше показателей у больных язвенной болезнью желудка, получавших монотерапию фамотидином (рнс.З) и даларгином (рис.5).

У больных с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки прослеживалась аналогичная закономерность. В дуоденальной слизистой оболочке и крае дуоденальной язвы (рис.8) достоверно повышалась пролиферативная активность эпителия по сравнению с исходным уровнем (Р<0,001) при сочетанной терапии даларпшом и фамотидином. Причем стимулирующий эффект был достоверно более выраженный по сравнению с показателями у больных, получавших монотерапию фамотидином (рис.4) и даларгином (рис. 6).

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что сочетанная терапия фамотидином и даларпшом обладает более выраженным клиническим эффектом по сравнению с монотерапией этими препаратами, не сопровождаясь увеличением частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдается полезное сочетание антисекреторного действия фамотидина и суммирующего влияния фамотидина и даларгина на пролиферативную активность эпителия в крае желудочной и дуоденальной язвы, что подтверждает патогенетическую обоснованность данного вида терапии.

! имя (%)

II III IV V

Рчс Пролиферагивная акшвность эпителия слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью при сочетанием лечении даларгином и фамотидином.

Группы обследованных.

I - Практически здоровые лица с неизмененной слизистой оболочкой желудка (11= 18);

!1 - Больные с локализацией язвы в области тела желудка ло лечения (л=! 0),

111 - Больные с локализацией язвы в области тела желудка после лечения (п=10);

(V - больные с локализацией язвы в области луковицы двенадцатиперстной кишки до лечения (п=12);

V - Больные с локализацией язвы в области луковицы двенадцатиперстной кишки после лечения (п=12);

' : слизистая оболочка фундального отдела желудка

'^/^УЯУ/'Л'А слизистая оболочка антрального отдела желудка

слизистая оболочка области края язвы

I II Iii

Рис.8. Прояиферативная активность дуоденального эпителия у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки при сочетанием лечении даларгином и фамотидином (п=12).

Группы обследованных:

I - Практически здоровые лица с неизмененной слизистой

оболочкой луковицы двенадцатиперстной кишки (п=18); Больные язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки:

II - до лечения

III - после лечения

неизмене!шая дуоденальная слизистая оболочка

ЩЦ дуоденальная слизистая оболочка в 2 см от края язвы дуоденальная слизистая оболочка в области края язвы

Влияние синтетического простагландина Е( (иизопростола) на пролифера-тлвнуш активность эпителия желудка у больных с медиогастральной локализацией

»ивы. М^хлнммм реализации шггопрогектпвного эффекта просгагландинов имеют 1 ■••!.•.". . [<• иное <иа'1«и«е для клинической практики и продолжают привлекать пристальное внимание исследователей (Л.С.Лопшоа и соаат., 1993). Сведения, ка-с;л.,чч.'!1-<'л влияния синтетического простагландина Е| • мпзопростола на пролифера-т!!.>;^ч,!с ;:роцесеы в слизистой оболочке желудка человека и экспериментальных животных при различного генеза эрозивно-язвенных поражениях, имеют противоречием хг!г,.'кг-"р (АЛлгЬ и соавт., 198.5; Ь.В.Бч'епёьеп и соавт., 1987; Г?.А.Соос1!ас1 и со-а»|- . И'90) В 1'8;ии с этим мы решили изучить с помощью авторадиографического метода с 3Н-тимидином состояние иролиферативных процессов в эпителии слизистой л^тччкч же чулка у больных язвенной болезнью с медиогастральной локализации язвм г чельн» выяснения одного из возможных путей реализации цнтопротективного действия мпзопростола.

Мы имели возможность обследовать 10 больных язвенной болезнью желудка с медиогастральной локализацией язвы в возрасте от 24 до 56 лет (7 мужчин и 3 женщины). Больные получали мизопростол (сайтотек) в дозе 200 мкг 4 раза в сутки в течение трех недель. Результаты оценки эффективности лечения представлены в таблице 14.

Таблица 14

Эффективность терапии мизопростолом у больных язвенной болезнью

с локализацией язвы в области тела желудка (п=!0)

; i lut aaa'ie ;и клиническои i i'JnhcKTireib.'Ou Результаты наблюдений

! (.'редкий срак купирования болевого синдрома (дни) 3,8±1.2

1 Соедини срок купирования диспепсического синдрома (дни) 8,3±1,7

1 Рубцевание язвы после З-неделыюго лечения (% случаев) 70,0±14,5

i Оц'угстБпе Н.р в биогггэтах слизистой оболочки желудка i ( с т\чаев) : - до лечения | - после лечения

20,0=13,1 30,0+15,9

Миюпростол в короткие сроки купировал у обследованных больных язвенной болезнью болевой и диспепсический синдромы, через три недели лечения у 7 из 10 пациентов наблюдалось рубцевание язвенного дефекта. Полученные результаты -не отличались от показателей рубцевания язв у больных язвенной болезнью желудка при лечении блокагорами Нз-рецепторов гистамина. Только у 1 больного наблю-¡.'.лись побочное Действие препарата в виде диареи, не потребовавшее прекращения

, 11 '{ГНИЯ,

На фоне лечения мизопростолом существенно не изменилась морфологическая характеристика сопутствующего гастрита. Не наблюдалось также значимого вменения наличия и степени контаминации Н.р. - инфекции (табл.14).

Мы не обнаружили достоверных различий пролиферативной активности эпителия в крае язвы до лечения и в крае язвы (рубца) после трех недель лечения мизопростолом (рис.9). Эти результаты свидетельствуют, что язвозаживляющий эффект мпзопростола реализуется не путем стимуляции клеточной пролиферации, а через другие патогенетические механизмы цитопротекции.

! имя (%)

I

Рис.9. Пролиферативная активность эгоггелия слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью с медиогастральной локализацией язвы при лечении мизопростолом (п=10)

Группы обследованных:

I - Практически здоровые лица с неизмененной слизистой оболочкой желудка (п= 18); Больные язвенной болезнью желудка: . II - до лечения П1 - после лечеши

слизистая оболочка фукдального отдела желудка слизистая оболочка антрального отдела желудка слизистая оболочка области края язвы

Большой интерес представляет обнаруженная нами способность мизопросто-ла нормализовать исходно повышенную пролиферативную активность эпителия фунлатаного и антрального отделов желудка (рис.9).

Кликико-пзтсгенетические особенности "тройкой" терапии (де-нол, тетра-шп.::ни, метронидазол) у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori-инфекцией. Oi обенностыо нашего исследования было изучение и сопоставление клинико-¿'ндоскопической карпхньг заболевания, частоты развития побочных эффектов в процессе лечения, кислотопродуцируюшей функции желудка, контаминации Н.р. - инфекции, морфологических изменений и пролиферативной активности эпителия гаст-родуодеиальной слизистой оболочки по критерию включения 3Н-тимидина в ДНК-синтезирующие клетки при проведении "тройной" терапии де-нолом, тетрациклином и мотронидазолом у больных, язвенной болезнью. Таблицы 15-19 и рисунки 10-11 отражают полученные результаты.

Полученные данные (таблица 15) свидетельствуют, что "тройная" схема терапии де-нолом, тетрациклином и метроиидазолом обладает достаточно высоким яз-позаживляющим действием, не уступая в эффективности блокаторам Иг-рецепторов гистамина. В короткие сроки купируется болевой синдром. Отрицательные результаты цитологического, гистологического и уреазного методов выявления Н.р.инфекции у более чем 2/3 пролеченных больных свидетельствуют о достоверном антимикробном влиянии проводимой терапии. Наши данные соответствуют результатам многоцентровых исследований зарубежных и отечественных исследователей (G.N.Tvtgat, 1994; S.W.Hosking и соавт., 1994; I.Wilhelmsen и соавт., 1994; Л И.Аруия и соавт., 1993; П.Я.Григорьев и соавт., 1996).

Таблица 15

Эффективность "тройной" терапии у обследованных больных язвенной болезнью,

Показатель Область локализации язвы

Тело желудка Луковица ДПК

(п=28) (п=36)

Средний срок купирования болевого синдрома (дни) 4,6+1,3 3,2+0,8

Сроки исчезновения диспепсического синдрома (дни) 8,7+2,2 7,1+1,5

Рубцевание язвы после З-неделыюго курса .лечения (% случаев) 65,38+9,33 83,33+6,80

Отсутствие Н.р. в биоптатах слизистой оболочки желудка при контрольном иг-: тедовании (% случаев) 80,77+7,73 76,67+7,72

В процессе клинических наблюдений мы убедились, что существенным недостатком "тройной" терапии является довольно частое развитие побочных эффектов фармакотерапии, необходимость приема большого количества таблеток. Наиболее часто нами отмечены (таблица 16) жалобы больных на вздутие живота, боли по ходу кишечника, диарею и тошноту. Эти явления развивались у каждого пятого пролеченного больного, однако не требовали неотложного прекращения терапии. В дальнейшем у четырех обследованных больных возникла необходимость в назначе-

иии бификола или бифидумбактерина с целью нормализации микрофлоры кишечника. Все побочные действия препаратов были полностью обратимы. У обследованных больных язвенной болезнью на фене проводимой терапии ие отмечено изменений показателей общего анализа крови, мочевины, ACT, АЛТ, печеночных проб, сахара крови. Таким образом, основная часть побочных эффектов в виде проявлений ди-пелсического синдрома, вероятно, обусловлена приемом тетрациклина и метронида-зола.

Табл!ща 16

Побочные эффекты "тройной" терапии де-нолом, тетрациклином и метрэнидазолом у обследованных больцых язвенной болезнью (п=56)

Побочный эффект Число зарегистрированных случаев проявления (% обследованных)

Тошнота 6 (10,71+4,13)

Вздутие живота 11 (19,64+5,31)

Запоры 4 ( 7,14+3,44)

Диарея 7 (12,50+4,42)

Боли в животе 8 (14,29+4,68)

Аллергия 4 ( 7,14+3,44)

Как видно из представленных в таблицах 17 к 18 данных, исходные показателя кислотной продукции желудка были достоверно выше у больных дуоденальной язвой, чем у практически здоровых людей, я достоверно ниже у пациентов с желудочной локализацией язвы. "Тройная" терапия де-колом, тетрациклином и метрони-дазолом не оказывала существенного влияния (Р>0,1) на показателя кислотопроду-цирующей функции желудка у обследованных нами больных язвенной болезнью. Аналогичные результаты приводят А.С.Логинов и соавт. (1993), П.Я.Григорьев и соавт. (1983) и др.

Таблица 17

Дебит соляной кислоты у больных язвенной болезнью с расположением язвы в области тела желудка при чтройной» терапии (де-нол, тетрациклин, метронидазол)

Группы Продукция соляной кислоты (мэкв/л)

базальная субмаксимальная

п М ± ш я М ± m

Практически здоровые 18 2,3±0,2 18 9,3+0,9

Больные язвенной болезнью1

до лечения 10 0,9+0,2 10 3,9±0,7

Р <0,001 <0,001

после лечения 8 0,7+0,3 8 3,5+0.8

Р <0,001 <0,001

Р> >0,1 >0,1

Примечание: 1 больные язвенной болезнью с сопутствующим пангастритом с признаками умеренно выраженной атрофии; п - число обследованных; Р - по сравнению со здоровыми; Р1 - при сопоставлении между собой показателей у больных язвенной болезнью до и после лечения.

Таблица 18

Дебит шляпой кислоты у больных язвенной болезнью с расположением язвы 1< зб.з,г:тн луковицы двенадцатиперстной кишки при «тройной» терапии (де-нсл, тетрациклин, метронидазол)

Продукция соляной кислоты (мэкв/л)

Гру'Г'ггы базальная суб.максимальная

- И М± m п М ± ш

ТТрактвчсгкя здорояьге 18 2,3+0,2 18 9,3±0,9

Больные язвенной болезнью5

до лечения 12 3,2+0,5 12 14,2+1,7

Р 1 >0,1 <0,02

ПОГЛа течения ,9 2.7+0,4 9 15,5+1,8

р I >0,1 <0,02

р, 1 >0,1 >0,1

Примечания: 1 больные язвенной болезнью без признаков фундального гастрита с сопутствующим антральным гастритом с признаками умеренно выраженной атрофии; п - число обследованных;

Р - по сравнению со здоровыми; Р( - при сопоставлении между собой показателей у больных язвенной болезнью до и после лечения.

По данным D.Y.Graham (1995) одним из положительных аспектов "тройной" уергнши препаратами висмута, тетрациклином и метроиядазолом является отсутствие зависимости эффективности лечения от величины внутркжелудочного pH. Эта зако-aoMcpMziz подтверждался результатами проведенных нами исследований. Как хиую из таблицы 15, у обследованных больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, несмотря на различия уровня кислотной продукции желуд-•<•>. показа гели антимикробной .эффективности терапии статистически равнозначны.

Проведенная "тройная" терапия де-нолом, тетрациклином и метронидазолом привела к достоверному снижению воспалительных изменений в слизистой оболочке 'жечулка, ахтйкностн гастрита и степени контаминации Н.р. - инфекции. Полученное данные подтверждают преимущество "тройной" терапии по сравнению с ¿локаторами Hj- рецепторов гистамина, даларгином, мизопростолом и антацидами в положительном воздействии ка течение ассоциированного с язвенной болезнью хели-кобгктесного гастрита.

У больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки изменеши фундальной слизистой оболочки были минимальны, у 9 больных имелась картина поверхностного гастрита, у 2 больных - признаки атрофии слабой степени, у 3 больных обнаружен Н.р. В антральном отделе характер изменений был f-o.net аирюгепвмм . У более чем 2/3 больных обнаружены признаки уме-j-fi.uc или резко выраженного гастрита с атрофией желез. Проведенная "тройная" терапия де-нолом, тетрациклином и метронидазолом существенно не повлияла на состояние фундапьной слизистой оболочки, но достоверно улучшила гистологическую кгртину е антральном отделе желудка: уменьшились признаки активности гастрита, воспаления. В луковице двенадцатиперстной кишки у большинства больных с дуоденальной язвой наблюдалась картина умеренно выраженного активного дуоденита. У 36,6% больных верифицирована желудочная метаплазия эпителия. Н.р. был обнаружен только в участках желудочной метаплазии до лечения в 63,6% случаев. На

фоне проведенной "тройной" терапии достоверно уменьшились признаки активности дуоденита (р<0,05), в участках желудочной метаплазии процент выявления II.р. снизился до 16,6%. Полученные нами результаты согласуются с данными П.Я.Григорьева и и В.А.Исакова (1991), А.С.Логннова и соаат. (1993), О.В.Решетникова и соавт. (1995) и других авторов.

Таблица 19 отражает результаты сопоставления степени активности сопутствующего язвенной болезни хронического Н.р,- гастрита, степени контаминации Н.р. антральной слизистой оболочки желудка и пролиферативной активности эпителия в этом отделе (включены показатели обследованных больных язвенной болезнью желудка и больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки). Оказалось,-что у этой категории больных высокая степень активности гастрита сочетается с высокой степенью контаминации Н.р. слизистой оболочки и усиленной пролиферативной активностью эпителноцитов. Проведенная антимикробная терапия де-нолом, тетрациклином и метронидазолом сопровождалась достоверным снижением степени активности антрального гастрита, степени контаминации Н.р. сльзистой оболочки и нормализацией пролиферативной активности эпителия. Нормализация пролиферативной активности желудочного эпителия может служить прогностическим критерием дальнейшего благоприятного течения хронического гастрита, так как ведущим звеном в морфогенезе хеликобактерного гастрита является преобладание фазы пролиферации над фазой дифференцировки эпителиоцитов (Л.И.Аруил и соавг., 1993).

Таблица 19

Сопоставление активности хронического антрального гастрита, степени контаминации Н.р. и пролиферативной активности эпителия в антральной слизистой

оболочке у больных язвенной болезнью при "тройной" антимикробной терапии

Группы Число Степень Степень имя

обследованных активности контаминации эпителия

гастрита Н.р. (%)

до лечения 26 +++,++ +++,++ 12,9±1,2

после лечения 26 +,0 +.0 9,3±0,8

Практически 18 0 0 7,7¿0,4

здоровые

Р >0,1

<0,05

Примечание: Р - различие при сравнении показателей у практически здоровых лиц и 'больных язвегшой болезнью после лечения; Р) - различие при сравнении показателей до и после лечения.

На рисунке 10 представлены данные, отражающие пролиферативную активность желудочного эпителия у 12 обследованных больных язвеииой болезнью с локализацией язвы в области тела желудка, ассоциированной с Н.р. - инфекцией. Морфологические изменения в фундальной и антральной слизистой оболочке имели сходный характер и определялись в рамках хронического активного пангастрита с умеренной атрофией. Для сравнения нами приведены данные авторадиографического исследования пролиферации желудочного эпителия у 11 больных хроническим хеликобактеряым гастритом в сталил обострения с аналогичными морфологическими изменениями слизистой оболочки х<елудка. Все обследовзнные больные получали лечение по одинаковой "тройной" схеме де-нолом,тетрациклином и метронидазолом в течение трех недель с последующим эндоскопическим и авторадиографическим

Рис. 10. Пролиферативная активность эпителия слизистой оболочки желудка

у больных хроническим хеликобактерным гастритом и у больных язвенной болезнью, ассоциированной с Н.р.-инфекцией, при "тройной" терапии (де-нол, тетрациклин и метронидазол) Грутгы обследованных:

I - Практически здоровые лица с неизмененной слизистой

оболочкой желудка и без обнаружения Н.р.(п=18);

II - больные хроническим хеликобактерным пангастритом до лечения (н=11):

Ш - больные хроническим хеликобактерным пангастритом после лечения (п=П)

IV - больные с локализацией язвы в области тела желудка

до лечения (п=12)

V - больные с локализацией язвы в области тела желудка

после лечения (п=12) VT - больные с локализацией язвы в области луковицы

двенадцатиперстной кишки до лечения (п=14) VII - больные с локализацией язвы в области луковицы двенадцатиперстной кишки после лечения (п=14)

шишш

слизистая оболочка фундального отдела желудка слизистая оболочка антрального отдела желудка слизистая оболочка в области края язвы желудка

ИМЯ (%)

I

Рис. 11. Пролиферативная активность дуоденального эпителия у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н.р.-инфекцией, при сочеташюй "тройной" терапии (де-нол, тетрациклин и метронидазол) (п=14).

Группы обследованных:

I - Практически здоровые лица с неизмененной слизистой

оболочкой луковицы двенадцатиперстной кишки (u=18);

Больные язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки:

II - до лечения

III - после лечения

неизмененная дуоденальная слизистая оиодочка дуоденальная слшистая оболочка в 2 см от края язвы дуоденальная слизистая ободочка в области края язвы

контролем.

Полученные результата свидетельствуют, что при сходной морфологической г. слизистой оболочке желудка у больных хроническим гастритом и язвен-бо нчнью желудка показатели пролиферативкой активности эпителия не имели • различий, но в обоих случаях были достоверно выше (Р<0,001), чем в нормальной ■ ли.шс¡ой оболочке. Проведенная антимикробная терапия как у больных язвенной блслнью, гак и у сольных хроническим хеликобактерным гастритом сопровождалась нормализацией пролиферативной активности эпителия. Таким образом, наличие я.тп ке оказывало существенного влияния на регенераторные процессы в отдален-¡•м.ч \чдстчах слизистой оболочки желудка, а показатели пролиферации эпителия зависели в этих условиях от наличия и степени выраженности сопутствующего хе-лкг.е'бзгтерпого гастрита.

У больных с локализацией яаиы в луковице двенадцатиперстной кишки, как указывалось выше, гастритические изменения в фукдальном отделе желудка отсутствовали или были минимально выражены. Соответственно, показатели пролиферативной активности эпителия фуидальиой слизистой оболочки у этой группы больных не отличались от показателей в нормальной слизистой оболочке у практически здоровых лиц. Проведенная "тройная" терапия не привела к изменению интенсивности пролиферативных процессов в фундальном отделе желудка у этих больных по сравнению с исходным уровнем . Характер изменений регенераторных процессов в ан-тральном отделе желудка у обследованных больных с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки приводится в таблице 19. Как и у больных язвенной б->Л'..1 'а,ю желудка, "тройная" схема терапии де-нолом, тетрациклином и метронида-х<лом приводила к достоверному снижению степени активности сопутствующего хе-лпкобактерного гастрита, степени контамннащш Н.р. - инфекции и нормализации пролиферативной активности эпителия.

Снижение активности сопутствующего дуоденита при "тройной" терапии у больных с дуоденальной язвой сопровождалось тенденцией к нормализации проли-ферагивной активности эпителия по сравнению с исходным уровнем (рис.11), однако эти показатели были все же достоверно выше, чем в нормальной слизистой оболочке луковицы двенадцатиперстной кишки. Вероятно, эти изменения связаны с сохраняющимся агрессивным действием кислотно-пептического фактора.

В процессе лечения уровень пролиферативной активности эпителия в крае как желудочной, так и дуоденальной язвы (области рубца) достоверно не изменился

ВЫВ оды

1. К патогенетическим особенностям фармакотерапии блокаторамн Н;-рецепторов гистамина разных поколений (циметидин, фамотидин) у больных о обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки относится не только антисекреторное действие препаратов, но и их способность стимулировать регенераторные процессы в гастродуоденальной слизистой оболочке.

2. Противоязвенный препарат из группы опиоидкых пептидов-даларгин обладает свойством стимулировать регенераторные процессы .в гастродуоденальной слизистой оболочке у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

3. Сочетанное лечение даларгином и фамотидином по сравнению с монотерапией этими препаратами обладает более высокой клинической эффективностью у больных с обострением язвенной болезни желудка.

4. Сочетанное применение даларгина и фзмотидяна по сравнению с ионотерапией этими препаратами приводит к более выраженной активации регенераторных процессов в гастродуоденальной слизистой оболочке у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

5. Синтетический яростагландин Ei-мязопростол'нормализует клеточную пролиферацию в слизистой оболочке желудка у больных язвенной болезнью желудка, но не изменяет прояиферативную активность эпителия в крае язвенного дефекта.

S. Фармакотерапия блокаторами Hi-рецепторои гистамина разных поколений (циметидин, фамотидин), даларгином, сочетанием даларгина и фамотидина, ми-зопростолом, альмагелем не влияет на степень контаминации Н.р.-инфекции у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

7. "Тройная" терапия (де-иол, тетрациклин, метронидазол) у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки параду с клинической эффективностью обладает высокой способностью элиминации Helicobacter pylon-инфекции, сопровождаясь достоверным снижением активности сопутствующего хронического гастродуоденнта и нормализацией пролифератизных процессов в гастродуоденальной слизистой оболочке, и не изменяет пролиферативную активность эпителия в крае язвенного дефекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обнаруженное нами свойство опкоидного пептида даларгина стимулировать регенераторные процессы в гастродуоденальной слизистой оболочке является патогенетической особенностью его противоязвенного действия и может быть использовано в различных видах комплексной терапии у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Блокаторы Нг-рецепторов гистамина разных поколений (циметидин, фамотидин) могут быть использованы в лечении обострения язвенной болезни желудка у больных с пониженной секреторной функцией желудка, так как обладают не только антисекреторной активностью, но и способностью стимулировать репара-тивные процессы в крае язвенного дефекта.

3. Сочетанная терапия даларгином и фамотидином у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в теле желудка обладает более высокой клинической эффективностью по сравнению с монотерапией этими препаратами и может быть реко-

мспдоБана для внедрения а клиническую практику терапевтов и гастроэитероло-

.'03.

4 При лечении больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцати-

:>:;<<■■ ;н;ц кишки следует учитывать, что фармакотерапия блокаторами Нг-oeMei'Mp.jy гнетами яа разных поколений (циметидин, фамотидин), опиоидными пептмчми (далзргин), синтетическим простагладином Ej (мизопростол), аятаци-ддм» (альмагель) не оказывает влияния на степень контаминации И.р.

¿. Авторадиографический метод с использованием in vitro 3Н-тимидина позволяет опредс тгть характер з.лияния лекарственных средств на процессы клеточной регенерации в гас градуодензлъной слизистой оболочке у больных язвенной болезнь*,. Б связи с этим он может быть рекомендован для более широкого применения в клинической гастроэнтерологии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Методические аспекты изучения скорости обновления эпителия гастродуоденаль-яой слизистой оболочки как критерия патогенеза и саногенеза. // Вопросы патогенеза и активная терапия в современной клинике. - Хабаровск, 1980. - С.31-32.

2. Патогенетический анализ скорости регенерации слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью. // Вопросы патогенеза и активная терапия в современной клинике. - Хабаровск, 1980. - С.32-33.

3. Использование гастродуоденобиопсийных образцов слизистой оболочки для изучения скорости регенерации ее а клинических условиях. /,/ Тез.докл. I Всесо-

симпозиума по гастроинтсстинальной эндоскопии. - Рига, 1980. - С.6-7.

4 Изученье скорости обновления эпителиальных меток гастродуодеяальной слизистой .челочки а клинических условиях. // Вопросы практической гастроэнтерологии. - М., 1981. - N 9. - С. ¡07.

J. Скорость регенерации эпителия гастродуоденальной слизистой оболочки у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью. // Клин.медицина. - 1981. - N 8. - С.71-76 (в соавт. с Л.И.Геллером).

6. Новые данные о клинико-патогенетических особенностях хронического дуоденита. // Тез. XVIII Всесоюз. съезда терапевтов. - Л,- М., 1981. - 4.2. - С.224-227 (в соавт. с Л.И.Геллером, В.Ф.Петренко).

Клииьческов значение электролитного барьера и регенераторной способности слизистой оболочки желудка. // Врзч.дело. - J981. - N 12. - С.23-26 (в соавт. с Л.И.Геллером, Г.А.Бессоновой).

8. Диагностическое значение функциональных свойств слизистой оболочки желудка.

• // Сов.медицина. - 1982. - N 8. - С.15-18 (в соавт. с Л.И.Геллером, Г.А.Бессоновой, А.Л.Геллером).

9 Свойства гастродуоденлльиой слизистой оболочки и внутрижелудочный кровоток у больных язеенкоь бс-леэньго. // Теоретические и практические вопросы профилактики, диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 1983. - С.188-189 (в соавт. с А.Л.Геллером).

10 Сочетанное изучение и клиническое значение показателей аспирационной рН-метрии желудка, электролитного барьера и регенераторной способности слизистой оболочки желудка. // Тез. Первого Всесоюзн.съезда научн.общества гастрознте-рол. - Свердловск, 1983. - С.141-142 (в соавт. с А.Л.Геллером).

И. Аспирационная рН-метрия в сочетании с определением кровотока в слизистой оболочке желудка, регенерации ее и сбрагной диффузии ионов водорода через нее - комплексный метод диагностики нарушений состояния желудка. // Использование технических средств при диагностики и лечении заболеваний желудка. - Омск, 1983. - С.29-30 <в соавт. с А .Л.Геллером).

12. Обратная диффузия ионов водорода и сопоставление ее с кислотовыделением и пролиферативной активностью эпителия слизистой оболочки желудка у больных с разными вариантами хронического гастрита и язвенной болезни. // Тер.архив. -1984. - N 12. - С.90-94 (в соавт. с Л.И.Геллерсм).

13. Пролиферативная активность эпителия слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью. // Сравнительные аспекты изучения регенерации и клеточной пролиферации: Тез. 7-й Всесоюзн.конф. по вопросам регенерации и клеточного деления. - М., 1985. - 4.1. - С.9-10.

14. Оценка состояния гастродуоденальной слизистой оболочки на разных стадиях язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. // Актуальные вопросы учения о язвенной болезни. - Саратов, 1986. - С.58-61 (в соавт. с А.Л.Геллером).

15. Экспериментальное и клиническое изучение механизмов адаптационного действия нейропептидов. // Тез.научн.коиф. - Хабаровск, 1989. - С.3-4 (в соавт. с А.Г.Александровичем, С.С.Тимошиным).

16. Нарушения процессов пролиферации эпителия слизистой оболочки, желудочно-кишечного трахта-при язвах и эрозиях. // Архив патологии.- 1991.- N 3. - С.37-40 (в соавт. с С.С.Тимошиным, Т.Ф.Боровской, А.Ф.Куковицким).

17. Влияние даларгина на репаративную способность гастродуоденальной слизистой оболочки у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. // Клнн.медишша. - 1991. - N 3. - С.75-77 (в соавт. с С.С.Тимошиным, А.А.Штукой).

18. Влияние циметидина и даларгина на пролиферацию эпителия у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. // Мат. Пленума Всероссийск.научн. общества гастроэнтерол.- Ростов-иа Дону.- 1991.- С.147-148 (з соавт. с С.С.Тимошиным).

1$. Влияние сайтотека (мисопростола) на пролиферативную активность эпителия слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью. // Тез. научн. конф.- Хабаровск.- 1994.- С.70 (в соавт. с С.С.Тимошиным, А.А.Штукой).

20. Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в пожилом и старческом возрасте. // Мат. 2-го Национального конгресса геронтологов и гериатров Украины.- Киев. 1995,- С. 15 (в соавт. с Л.И.Геллером, А.А.Штукой).

21. Пролиферативная активность эпителия слизистой оболочки желудка у больных хроническим хелихобактериым гастритом в пожилом возрасте. // Мат. 2-го Национального конгресса геронтологов и гериатров Украины.- Киев - 1995.- С. 7 (в соавт. с С.С.Тимошиным).

22. Сравнительная эффективность различных способов введения даларгина в лечении обострений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. // "Язвенная болезнь" (терапевтические и хирургические аспекты). - Хабаровск,- 1995.- С.5 (в соавт. с Л.В.Штукой).

23. Влияние антимикробной терапии на пролиферацию гастродуоденального эпителия у больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori. // Даль-невосточн. мед. журнал. - 1996. - N 3. - С.57-59 (в соавт. с С.С.Тимошиным).

Г4. Злклние антимикробной терапии на клеточную пролиферацию у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori - инфекцией, // Росс.гпстроэятерол.журнал.- 1996,- №2.- С.57 (в соавт. с С.С.Тимошиным). 25 Злияц,,;- антимикробной терапии на пролиферативную активность эпителия гйстродуэденальной слизистой оболочки у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori-инфекцией. // Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол. - 1996.- №4 (приложение 3).- С.244 (в соавт. с С. С. Тимошиным).

Helicobacter pylori-инфекция и' ее значение у больных с гастродуоденальной патологией. // Далъневосточн. мед. журнал. - 1996. - N 4. - С.68-74.