Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сравнительная характеристика современных методов лечения гипербилирубинемии новорожденных

На правах рукописи

Черномазова Елена Александровна

Сравнительная характеристика современных методов лечения гипербилирубинемии новорожденных

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж - 2004

Работа выполнена в Государственном учреждении высшего и профессионального послевузовского образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» (ГУВ и ППО «ВГМА им. Н.Н.Бурденко»):

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Логвинова Ия Ивановна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ситникова Валентина Пантелеевна кандидат медицинских наук Сидорова Валентина Захаровна

Ведущая организация:

Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации с о с « ) 4 года

на заседании диссертационного совета Д.208Л09.02 при ГУВ и ППО «ВГМА им. Н.Н.Бурденко» по адресу: 394000, Россия, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

С диссертацией можно познакомиться в библиотеке ГУВ и ППО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко».

Автореферат разослан « 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Ульянова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Аюуальность темы. Гипербилирубинемия является одним из наиболее часто встречающихся патологических состояний периода новорожденное™. Частота встречаемости этого феномена в настоящее время растет во всем мире, становясь почти универсальной (А. Schwoebel, S.Sakгadia, 1997; M.LPoгteг et а1., 2002). Россия не является исключением. По данным различных авторов частота патологической гипербили-рубинемии в России у доношенных новорожденных составляет 25 - 65 %, а у недоношенных 70-90% (В.А. Таболин, 1989; О.Ф.Воронкова, 1992; Л.Л.Нисевич, Г.В-Яцык и др., 1998).

Избыточное накопление билирубина в крови новорожденного вследствие несовершенства системы очищения от пигмента может стать опасным для ребенка, вызвав поражение центральной нервной системы и другие, не менее опасные осложнения и последствия (Н.П.Шабалов, 1997; Ш^оЩ О.Беипеп, Р.Саиег, 1998).

Несмотря на многолетний период клинических экспериментов и исследований, неонатальная гипербилирубинемия продолжает быть терапевтической дилеммой для практикующих врачей. Травматичность и высокий риск осложнений при проведении интенсивных методов детокси-кации (плазмаферез, заменное переливание крови) приводят к менее агрессивному их применению в лечении гипербилирубинемий новорожденных. Широко используемая в клинической неонатологии фототерапия, являясь достоверно эффективным методом консервативного лечения не-онатальных гипербилирубинемий, не всегда предотвращает развитие би-лирубиновой энцефалопатии и ядерной желтухи.

Менее изученным методом лечения гипербилирубинемий новорожденных в раннем неонатальном периоде является применение гипербарической оксигенации (С.А.Байдин, О.П.Иванов, и др., 1997; О.А.Лефтерова, 1997; КулаковаН.И. и др., 1999). Мало работ, в которых освещалось бы сравнение эффективности применения ГБО с другими

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

методами и схемами лечения гипербилирубинемии новорожденных в условиях родильного дома. Влияние применения ГБО на клинический исход гипербилирубинемии не описано. Далеко не во всех работах положительные эффекты применения ГБО у новорожденных с желтухами являются достоверными с точки зрения доказательной медицины.

Таким образом, существующие методы лечения неонатальных гипербилирубинемии изучены достаточно хорошо. Но вопрос о выборе препаратов и методов остается открытым. Необходимость сравнения эффективности современных методов лечения данной патологии, выбора наиболее рациональных из них, явилась предпосылкой для выполнения настоящей работы.

Цель исследования. Сравнить эффективность современных методов лечения гипербилирубинемии новорожденных. Определить возможности оптимизации комплексного лечения данной патологии. Задачи исследования.

1. Выявить факторы риска возникновения гипербилирубинемии у новорожденных.

2. Изучить в динамике характер лабораторно-биохимических показателей крови у новорожденных с гипербилирубинемией при применении фармакотерапии и немедикаментозных методов лечения.

3. Провести сравнительный анализ эффективности исследуемых методов лечения гипербилирубинемии и исходов при их применении.

4. Изучить влияние ГБО на показатели перекисного окисления липидов у новорожденных с гипербилирубинемией.

Научная новизна.

Получены новые данные о факторах риска развития неонатальной гипербилирубинемии. Выявлено несколько новых корреляционных связей между тяжестью гипербилирубинемии, ее клиническим исходом и рядом показателей.

Проведено сравнение биохимической и клинической эффективности

современных методов лечения гипербилирубинемии у доношенных новорожденных в условиях городского родильного дома.

Представлены новые данные, подтверждающие высокую эффективность применения сеансов гипербарической оксигенации в комплексном лечении неонатальных гипербилирубинемии.

Установлено положительное влияние сеансов ГБО на процессы ПОЛ у новорожденных с гипербилирубинемией.

Впервые для лечения конъюгационных гипербилирубинемии использованы энтеросорбент «ТоксФайтер» и гепатопротектор «Лохеин» (биологически активные добавки российской компании «Артлайф»). Проведена оценка эффективности их применения при данной патологии.

Практическая значимость. Установленная высокая эффективность применения сеансов ГБО в комплексе лечения гипербилирубинемии новорожденных позволяет рекомендовать этот метод лечения к использованию у новорожденных с первых дней жизни.

Применение гипербарической оксигенации у новорожденных с желтухами позволило значительно сократить число переводов детей в больницу, тем самым уменьшить затраты на лечение.

Использование в лечении неонатальных гипербилирубинемии энте-росорбента «ТоксФайтера» и гепатопротектора «Лохеина» также позволило добиться лучшей динамики лабораторно-биохимческих показателей, чем традиционный комплекс лечения новорожденных с данной патологией. Полученные данные могут быть использованы в лечебных целях.

Внедрение результатов работы в практику. Разработанные предложения по лечению неонатальных гипербилирубинемии внедрены в практику работы отделений новорожденных роддома ГКБ №10 («Электроника») г. Воронежа. Материалы диссертации в виде методических рекомендаций включены в учебный процесс для студентов педиатрического факультета Воронежской государственной медицинской академии, используются при подготовке интернов, клинических ординаторов.

Апробация работы. Материалы» диссертационных исследований доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Первые Тульские педиатрические чтения» (г. Тула, 2001 год), на Юбилейной научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания Воронежской государственной, медицинской академии им. Н.Н. Бурденко (Воронеж, 2003 год) в виде стендового доклада, занявшего I место по итогам конференции.

Публикации. По материалам-диссертации опубликовано 8 работ в центральной и местной печати, оформлено 1 рационализаторское предложение.

Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературных источников, характеристику материала и методов исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 41 рисунком. Библиографический указатель литературы включает 179 источников, в том числе 96 отечественных и 83 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследования. Работа выполнена на кафедрах неонатологии (зав. кафедрой — доктор медицинских наук, профессор И.И. Логвинова), медицинской биологии с экологией (зав. кафедрой - доктор биологических наук, профессор А.Н. Пашков) Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко (ректор - доктор медицинских наук, профессор И.Э.Есауленко), на базе родильного дома городской клинической больницы № 10 («Электроника») г. Воронежа (главный врач-доктор медицинских наук Е.А.Назаренко).

Объем исследования.

В ходе исследования обследованы и пролечены 156 доношенных новорожденных со среднетяжелой и тяжелой формами конъюгационных гипербилир>бинемий, рожденных в роддоме ГКБ №10 («Электроника») за

период с 1998 по 2001 годы. Контрольную группу составили 43 здоровых младенца. Случаи гемолитической болезни новорожденных, неона-тальных гепатитов в исследование не включены.

Новорожденные распределены в четыре группы с учетом проводимой терапии гипербилирубинемии:

• I группа - 55 новорожденных, пролеченных с использованием традиционного комплекса консервативной терапии;

• II группа — 53 новорожденных, в комплексе лечения дополнительно получавших сеансы ГБО;

• III группа - 48 новорожденных, в лечении которых наряду с традиционной терапией применялись биологически активные добавки российской компании «Артлайф»: энтеросорбент «ТоксФайтер» (гигиенический сертификат № 77.72.29.916.П04825.1197 от 27.11.1997г.) и гепатопротектор «Лохеин» (регистрационное удостоверение № 000962.Р643.0699 от 29.06.1999 г.);

• IV группа — 43 здоровых доношенных новорожденных (группа выделена для изучения факторов риска развития гипербилирубинемни).

Традиционный комплекс консервативного лечения новорожденных с гипербилирубинемией включал в себя проведение инфузионной терапии в соответствии с возрастом и массой ребенка, фототерапии в прерывистом режиме, приема внутрь фенобарбитала, витамина Е, карболена (в качестве энтеросорбента). Этот комплекс лечения проводился всем новорожденным из I группы исследования.

Детям II группы к традиционной консервативной терапии были добавлены сеансы ГБО. Это было единственным отличием от комплекса лечения младенцев в I группе исследования. Сеансы ГБО проводили в барокамере МАНА-2 с максимальным давлением чистого увлажненного кислорода в 1,5 ата. Курс лечения составлял 3-4 сеанса продолжительностью около 40 минут.

В Ш гр>ппе детей впервые для лечения гипербилир\бинемий были

использованы 2 препарата компании «Артлайф» (Россия). Энтеросорбент «ТоксФайтер» на основе растительной клетчатки пектинов, обогащенный э> биотиками и растительными ферментами и гепатопротектор «Лохеин» (экстракт солянки холмовой). Препараты принимались между кормлениями в виде водных растворов. Курс лечения составлял 4-5 дней.

Методы исследования.

Всем детям проводилось биохимическое исследование крови для определения содержания билирубина и его фракций. Забор венозной крови производился из пупочной вены сразу после рождения, а затем из подкожных вен головы на 3-4, 6-7,9 - 10 сутки жизни. Всего было выполнено 666 исследований у 156 новорожденных. Определение уровня общего билирубина и его фракций — свободного и связанного проводилось в клинической лаборатории роддома ГКБ №10 («Электроника») г. Воронежа (зав. лабораторией Т.Б. Алтунашвили) по методу Иендрасика.

Общеклинические исследования (общие анализы крови и мочи) проводились по стандартным методикам.

В ходе исследования были изучены процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояние системы антирадикальной защиты у новорожденных с гипербилирубинемией. Об интенсивности процессов ПОЛ судили по уровню промежуточного продукта - малонового диальде-гида (МДА). Антирадикальную защиту оценивали по активности катала-зы, пероксидазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы крови.

Уровень малонового диальдегида определяли спектрофотометри-чески по реакции с тиобарбитуровой кислотой.

Кровь для исследований брали у новорожденных II группы, получавших в ходе лечения сеансы ГБО в дополнение к традиционному комплексу консервативной терапии. Первый забор крови осуществлялся из подкожных вен головы на 3 сутки жизни. Повторно кровь набиралась после проведения ребенку 2-3 сеансов ГБО, что соответствовало 6-8 суткам жизни. Всего проведено 22 исследования у 13 новорожденных.

Статистическая обработка полученных результатов.

Статистический анализ данных проводился с использованием программного продукта STATISTICA for Windows Release 6,0 (Statsoft Inc., OK, USA, 2001). Для получения описательных характеристик изучаемых переменных (частот, распределений, квантилей, средних и стандартных ошибок) использовались соответствующие модули системы STATISTICA. Показатели, имеющие сильно скошенные вправо распределения, как правило, анализировались в логарифмической шкале. Для всех видов анализа проводилась оценка репрезентативности полученных результатов.

Статистически значимыми считались значения р < 0,05. В таблицах и рисунках значения по группам представлены как среднее + стандартное отклонение

При нормальном и логнормальном распределении для сравнения данных между выборками использовапся однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с применением методов множественного сравнения в случае выявления достоверных различий или t-критерия Стьюдента. Если не подтверждалась нормальность распределения, то применялись порядковые критерии Манна-Уитни и Крускала-Уоллиса. При оценке качественных признаков использовался критерий «X2» или точный критерий Фишера. Доли сравнивались z-критерием с поправкой Йейтса или точным критерием Фишера. У всех статистически-значимых эффектов определялись доверительные интервалы, необходимые для суждения об их клинической значимости.

Связи между показателями выявлялись корреляционным анализом по Пирсону и Спирмэну, а также различными регрессионными моделями.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами проанализированы факторы, влияющие на возникновение, тяжесть течения и исход гипербилирубинемии новорожденных. Всего проанализировано 45 факторов, включающих возраст, соматическое состояние матери до родов, наличие вредных привычек, гинекологический

анамнез, течение настоящей беременности и родов.

Обнаружена достоверная прямая корреляционная связь (г = 0,49) между повышенным уровнем билирубина в крови новорожденного и 0(1) первой группой крови матери. Групповая принадлежность крови младенца при этом не имела значения (таблица 1).

Таблица 1

Группы крови матерей

Группа новорожденных Группа крови матери

0(1) 1 А (II) В (III) | АВ (IV)

п( %)

С гипербилирубинемией 67 (46)* 42 (29) 28(19) 9(6)

Без гипербилирубинемии 9 (27)* 14 (43) 6(18) 4(12)

Примечание: выделенным шрифтом отмечены достоверные отличия показателей между группами (р< 0,05) *-р< 0,05; **-р<0,01; ***-р< 0,001

Как видно из таблицы, у матерей детей с гипербилирубинемией чаще встречалась 0 (I) группа крови. Различия в частоте 0 (I) группы крови между группами лечения и контрольной группой достоверны по критерию Хи-квадрат (р < 0,05). Минимальной частота 0 (I) группы крови была у матерей новорожденных без гипербилирубинемии.

Фактором риска развития неонатальной гипербилирубинемии являлся гестоз второй половины беременности. Уровень билирубина у детей, матери которых перенесли гестоз различной степени тяжести, оказался достоверно более высоким, чем у остальных (р<0,05).

Обнаружено, что тяжесть желтухи кореллирует с наличием у матери артериальной гипертензии, перенесенным женщиной во второй половине беременности гестозом, группой крови матери, низкой оценкой по шкале Апгар на первой минуте, уровнем билирубина в пуповинной крови новорожденного, лимфоцитозом (таблица 2).

Таблица 2

Факторы, влияющие на тяжесть гипербилирубинемиии новорожденных

.Фактор Значение Р Значение 1 Значение г

• - артериальная гипертензия у матери 0,038 -2,092 -0,166

• гестоз 0,043 2,044 0,162

• оценка по шкале Апгар на 1-й минуте 0,018 -2,383 -0,189

• .группа крови матери 0,039 2,080 0,165

• уровень билирубина в пуповинной крови 0,003 2,990 0,234

• лимфоцитоз 0,005 2,863 0,225

Была установлена связь между клиническим исходом гипербилиру-бинемии новорожденных' (выписка домой или перевод из родильного дома в больницу для дальнейшего лечения) и целой группой показателей.

На клинический исход неонатальной гипербилирубинемии влияли: наличие у матери. диффузного токсического зоба, гестоза второй половины беременности, пол ребенка, масса при рождении, динамика уровня билирубинемии в процессе лечения (а именно снижение уровня билирубина на 50 единиц и более от максимального значения), моноцитоз, проведение сеансов ГБО. По каждому из показателей р < 0,05 (таблицаЗ).

Таблица 3

Факторы, влияющие на исход гипербилирубинемии новорожденных

. Фактор Значение Р Значение 1 Значение г

• ДТЗ у. матери 0,031 -2,183 -0,173

• гестоз 0,007 2,744 0,216

• вес при рождении 0,013 -2,516 -0,199

• пол ребенка 0,046 -2,008 -0,160

• проведение сеансов ГБО 0,001 4,476 0,339

• уровень билирубина 0,001 8,572 0,781

• снижение билирубина на 50 и более единиц 0,001 -10,544 -0,646

• моноцитоз 0,042 2,050 0,163

Как известно, физиологическая желтуха встречается почти у каждого новорожденного в первую неделю жизни, когда в крови ребенка повышается уровень неконъюгированного билирубина, который затем снижается без лечения. Желтое окрашивание кожных покровов появляется при транзиторной желтухе на 2-3 день жизни, когда концентрация билирубина в сыворотке крови достигает 103-171 мкмоль/л. Максимальные величины непрямого билирубина в любые сутки жизни не превышают 205 — 222 мкМоль/л. К концу первой недели жизни, как правило, транзиторная желтуха угасает, не требуя лечения.

В исследование включены новорожденные, желтухи у которых по времени развития, продолжительности и изменению показателей билирубина значительно отличались от физиологической. Это так называемые патологические или конъюгационные гипербилирубинемии.

Максимальные или «пиковые» значения билирубина в сыворотке крови у всех новорожденных превышали физиологические значения. В I группе максимальный уровень общего билирубина составил 362 мкмоль/л, во II группе — 380,2 мкмоль/л, в Ш группе - 369,1 мкмоль/л (таблица №3).

Таблица 3

Максимальные значения концентрации билирубина_

Пик общего билирубина, мкМоль/л Пик свободного билирубина, ! мкМоль/л 1

группа М+о Размах Медиана; 1 иЗ квартили М+о Размах Медиана; 1 1 иЗ ! квартили !

I 270,5+29,0 214,0362,0 268,4; 252,4279,6 265,3+29,2 207,8358,9 261,5; ! 246,8- ! 274,6 !

II 289,2+37,4* 228,0380,2 287,5*; 266,7300,4 282,7+36,8* 217,6370,0 279,6*; , 263,1- : 294,0

- П1 281+29,9 249,0369,1 270,2; 261.1290,0 276,9+29.7 245,0365,1 266,7; 255,3284,4

Примечание: выделенным шрифтом отмечены достоверные

отличия показателей .между группами (р < 0,05) *-р<0,05; **-р <0,01; ***-р <0,001

Оказалось, что среднее максимальное («пиковое») значение общего и свободного билирубина было наибольшим в группе II (р<0,05).

Медианы общего и свободного билирубина у новорожденных II группы к моменту начала лечения достигали более высоких значений, чем в группах сравнения I и III (р<0,05).

Но, начиная с 4 суток жизни, во всех группах значения медиан общего и свободного билирубина снижались. Более интенсивным было снижение в группах II и III. Так, на 7 сутки жизни медиана общего билирубина в группе II составила 201 мкМоль/л; а в группах I и III - 246,6 и 213 мкМоль/л соответственно. Аналогичными были изменения медианы свободного билирубина: на 7 сутки в группе II она достигла 197,2 мкМоль/л, а в группах I и III - 241,9 и 213 мкМоль/л соответственно (рис. 1).

К 9-10 суткам жизни разница в динамике снижения медиан общего и свободного билирубина становилась еще более очевидной. Наименее интенсивным было снижение медианы общего билирубина в группе I (традиционный комплекс лечения), к 10-м суткам жизни ее значение составило 237 мкМоль/л. У новорожденных из групп II и III значение медианы общего билирубина уменьшалось более интенсивно и составило на 10-е сутки жизни 144,7 и 168,2 мкМоль/л соответственно.

Проведен детальный анализ динамики снижения общего и свободного билирубина у новорожденных из разных групп (таблица 4).

Таблица 4

Снижение билирубина от максимальных значений

группа Снижение общего билирубина, мкМоль/л Снижение свободного били- | рубина, мкМоль/л

медиана 1 и 3 квартиль медиана 1 и 3 квартиль ;

I 47,0** 21,7 - 64,5** 46,0** 20,9-63,8** :

11 108,1 84,2-127,1 105,1 79,0-133,0 :

III 72,5 49,7-83,2 73,4 51,0-88,0 :

Примечание: выделенным шрифтом отмечены достоверные отличия показателей между группами (р<0,05) *-р< 0,05; **-р <0,01; ***-р < 0,001

Наименьшим было снижение общего и свободного билирубина в группе I. В этой группе было больше всего новорожденных, у которых к моменту окончания лечения в родильном доме уровень билирубина не изменялся или даже повышался.

Большим было снижение общего и свободного билирубина в группах II и III. Роста концентрации билирубина в сыворотке крови к 7-10 суткам в этих группах не было зарегистрировано. 1

При анализе динамики медианы связанного билирубина в группах сравнения, было обнаружено, что в процессе лечения ее значения достоверно не изменялись.

Проанализрована динамика лабораторно-биохимических показателей (концентрации билирубина и его фракций в крови новорожденных) в зависимости от проводимой терапии (рисунки 2 - 4).

Представленные ниже изменения медиан общего билирубина у новорожденных исследуемых групп свидетельствуют о возможном изменении процессов конъюгации, продукции и элиминации билирубина вследствие проведения различных схем и методов лечения гипербилирубинемии.

Рис.2. Изменение концентрации общего билирубина в процессе лечения в крови новорожденных I группы (лечение с использованием традиционного комплекса терапии)

При проведении статистической обработки полученных данных по снижению билирубина оказалось, что биохимический эффект лечения, выраженный в снижении уровня общего и свободного билирубина на 50 и более единиц от максимального значения, достоверно чаще отмечался у новорожденных из II группы (рис.5).

В I группе снижение общего билирубина на 50 и более единиц произошло у 20(40%) детей, в группе II у 48(91 %), в группе Ш у 35 (73 %) детей.

По Z-критерию доля снижения общего билирубина на 50 и более единиц в группе II достоверно больше доли в группе I (р = 0,035).

Доля снижения общего билирубина на 50 и более единиц в группе III была достоверно больше, чем в I группе (р=0,002)

Различия в долях снижения общего билирубина на 50 и более единиц между группами II и III не достигли достоверных значений (р = 0,292)

I И III группа

□ спад 50 и более □ спад менее 50

Рис 5 Биохимический эффект лечения в группах исследования, выраженный в снижении общего билирубина на 50 единиц и более от максимального значения

Различия в долях снижения свободного билирубина на 50 и более единиц от максимального значения были достоверными и аналогичными.

Таким образом, полученные данные еще раз подтверждают, что процесс снижения уровней общего и свободного билирубина был более интенсивным при применении в лечении новорожденных с гипербилиру-бинемиями гипербарической оксигенации и препаратов «ТоксФайтер» и «Лохеин».

Клинический исход лечения новорожденных с конъюгационными гипербилирубинемиями в родильном доме определялся выпиской домой или переводом в больницу для дальнейшего лечения. Между группами не было выявлено достоверных различий по наличию у детей сопутствующей патологии (перинатального поражения центральной нервной системы, внутриутробного инфицирования, задержки внутриутробного развития и др.)- Ведущую роль в решении вопроса о выписке или переводе в больницу играла динамика уровня билирубина в процессе лечения. Клинический исход лечения младенцев с гипербилирубинемиями представлен на рисунке 6.

Оказалось, что больше всего детей выписано домой в группе II - 46(87 %). В группах I и III снижение билирубина в результате лечения было таким, что позволило выписать домой 21(38%) и 33(69%) новорожденных соответственно. Различия исходов между группами достоверны по критерию Хи-квадрат=27,961 (р< 0,001).

При сравнении исходов между группами, оказалось что доля выписки в группе II максимальна и имеет достоверные различия с долей выписки в группе III (р<0,05). Доля выписки в группе I минимальна и достоверно меньше доли выписки в группе III (р< 0,003).

Известно, что у здоровых новорожденных в раннем неонатальном периоде низкий уровень продуктов ПОЛ обеспечивается достаточно эффективной антиокислительной системой организма (М.Ф. Дещекина с соавт.,1989; Н.С. Акунц, Р.Г. Мокацян,1989). Влияние гипербилирубинемии новорожденных на процессы ПОЛ обсуждается.

Установлено, что билирубин является весьма эффективным анти-оксидантом, предупреждает окисление жирных кислот in vitro (R. Stoker, 1990; CO. Бурмистров, Е.Е.Дубинина, 1997). С другой стороны, свободный билирубин в определенных концентрациях и условиях (гипоксия, ацидоз, инфекция, незрелость) проявляет нейротоксичность. Неконъюги-рованный билирубин снижает поглощение кислорода тканями и синтез АТФ, тормозит транспорт электронов в дыхательной цепи, разобщает дыхание и окислительное фосфорилирование, подавляет активность НАД-зависимых дегидрогеназ (Ю.Е. Вельтищев, 1983; О.И. Авратинский, 1987). К накоплению непрямого билирубина в мозге приводит торможение активности билирубиноксидазы, снижение уровня фосфокреатинина— одного из основных энергетических субстратов мозга, отек с тяжелым внутриклеточным ацидозом в нейронах, накопление перекисныч соединений из-за снижения активности с>пероксиддисмутазы, каталазы, глута-тион-пероксидазы (И.В.Маркова, НП.Шабалов, 1993) Эти данные подтверждают неоднозначность влияния гипербилирубинемии на процессы

ПОЛ в организме новорожденного.

Нами изучена динамика показателей ПОЛ и системы антирадикальной защиты у новорожденных с гипербилирубинемией, при включении в комплекс лечения этих детей сеансов ГБО.

Активность каталазы достоверно повышалась у новорожденных с гипербилирубинемией после проведения 2-3 сеансов ГБО (р < 0,001). Таким образом, каталазу следует рассматривать как «антирадикальный» фермент, который выполняет в организме новорожденного защитную функцию, препятствуя накоплению перекиси водорода, оказывающей повреждающее действие на клетки. Это особенно важно для новорожденных, перенесших гипоксию, так как она вызывает активизацию ПОЛ и угнетение систем антирадикальной защиты. После проведения сеансов ГБО уровень антирадикальной защиты (по активности каталазы) вырос в среднем в 1,5 раза.

Активность глутатионредуктазы после проведения сеансов ГБО достоверно повышалась по сравнению с исходной, (р = 0,008). Это повышение играет роль в поддержании высокого уровня антиокислительной активности плазмы крови новорожденных с гипербилирубинемией.

Показатели активности глутатионпероксидазы и пероксидазы крови у большинства новорожденных имели тенденцию к повышению после проведения сеансов ГБО по сравнению с исходными. Но достоверных различий между показателями также не выявлено.

На третьи сутки жизни уровень малонового диальдегида в сыворотке крови новорожденных с конъюгационной гипербилирубинемией составлял в среднем 1,29 мкМоль/л, то есть был относительно невысоким, как у большинства здоровых новорожденных (М.Ф. Дещекина с соавт., 1989). Это, возможно, является следствием повышенной антиокислительной активности сыворотки крови у новорожденных вообще и антиокси-дантным потенциалом билирубина у новорожденных с желтухами. К 6-8 суткам жизни, после проведения 2-3 сеансов ГБО, уровень малонового

диальдегида достоверно снижался и составил в среднем 0,84 мкМоль/л (р< 0,001).

Таким образом, подтверждена неоднозначность влияния гипербили-рубинемии на процессы ПОЛ у новорожденных, необходимость дальнейшего исследования антиоксидантного потенциала билирубина. Надежное функционирование антиоксидантных механизмов у новорожденных не позволяет накапливаться конечным продуктам ПОЛ. Сеансы ГБО, в свою очередь, оказывают положительное влияние на процессы ПОЛ в крови новорожденных с гипербилирубинемиями, создавая оптимальную активность свободнорадикальных процессов. Эти данные подтверждают целесообразность применения ГБО в лечении гипербилируби-немий новорожденных. ВЫВОДЫ

1. Факторами риска возникновения патологической гипербилирубинемии у доношенных новорожденных явились: О (I) группа крови у матери и гестоз второй половины беременности. На тяжесть гипербилиру-бинемии оказывали влияние следующие факторы: артериальная гипер-тензия у матери, низкая, оценка по шкале Апгар на первой' минуте, уровень билирубина в пуповинной крови, лимфоцитоз. Исход гипер-билирубинемии зависел от наличия диффузного токсического зоба у матери, гестоза второй половины беременности, пола ребенка, массы при рождении, содержания билирубина в сыворотке крови, динамики уровня билирубинемии в ходе лечения, моноцитоза, проведения сеансов ГБО.

2. Изучение динамики лабораторно-биохимических показателей у новорожденных с конъюгационными гипербилирубинемиями показало, что применение сеансов ГБО и использование в лечении энтеросорбента «ТоксФайтера» и гепатопротектора «Лохеина» (биологически активных добавок российской омпании «Артлайф») способствовало достоверно большему снижению уровня билирубинемии, чем традиционная терапия.

3. Сравнительный анализ показал высокую эффективность использования сеансов ГБО в лечении гипербилирубинемии новорожденных в родильном доме. Это подтверждают полученные данные о том, что клинический исход гипербилирубинемии был достоверно лучшим в группе новорожденных, лечившихся с применением ГБО. Доля переводов в больницу в этой группе составила 13 % и была достоверно меньшей, чем при ипользовании «ТоксФайтера» и «Лохеина» (31 %), и традиционного лечения (62%).

4. Установлено положительное влияние ГБО на процессы ПОЛ у новорожденных с гипербилирубинемиями. Оно выражается в повышении уровня антирадикальной защиты (по активности каталазы, глутатион-редуктазы), создании оптимальной активности свободнорадикальных процессов (по уровню МДА)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения гипербилирубинемии новорожденных в условиях родильного дома целесообразно применять сеансы гипербарической оксиге-нации в дополнение к традиционному комплексу консервативной терапии. Это позволяет быстрее уйти от критических цифр билирубина, сократить число переводов детей в больницу, тем самым уменьшить затраты на лечение.

2. Рекомендуется применять для лечения гипербилирубинемии новорожденных биологически активные добавки «ТоксФайтер» и «Лохеин», которые обладают энтеросорбционным и гепатопртекторным действием соответственно.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Желтухи > новорожденных промышленного города / И.И. Логвинова, Е.Л. Крутских, Е.А.Черномазова и др. // Здоровье человека и действие факторов внешней среды: Материалы научно-практической конференции. - Воронеж; Липецк, 1996. - С. 143 - 144.

2. Особенности клинического течения конъюгационных желтух в

г. Воронеже / Е-А.Черномазова, Л.И.Ипполитова, Л.Г.Алехина и др. // Новые методы диагностики и исследования: Сборник научных трудов. -Воронеж, 1996.-С. 88.

3. Поздняков А.А. Перекисное окисление липидов при конъюгашюнных желтухах у детей промышленного города / А.А. Поздняков. Е.А.Черномазова // Новое в диагностике и лечении заболеваний: Сборник научных трудов. - Воронеж, 1998. - С. 62 - 64.

4. Факторы риска возникновения желтухи у доношенных новорожденных детей / А.А.Поздняков, Е.А.Черномазова, Л.И.Ипполитова и др. //Материалы 5 конгресса педиатров.-М., 1999.-С.-271.

5. Черномазова Е.А. Гипербарическая оксигенация в комплексной терапии гипербилирубинемии новорожденных / Е.АЛерномазова, И-И.Логвинова // Неотложные состояния у детей: Материалы 6 конгресса педиатров России.-М.,2000.-С.313-314.

6. Черномазова Е.А. Способ лечения коньюгационных желтух новорожденных / Е.А.Черномазова, И.И.Логвинова, Е.А.Усачева // Первые Тульские педиатрические чтения: Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием.-Тула,2001.-С.220-222.

7. Черномазова Е.А. Способ лечения конъюгационных желтух новорожденных / Е.А.Черномазова, Е.А.Усачева: Рационализаторское предложение №2456 от 5.05.2000.

8. Черномазова Е.А. Сравнительная характеристика современных методов лечения гипербилирубинемии новорожденных / Е.А.Черномазова, И.И.Логвинова // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2003. - №14. - С. 97- 105.

9. Черномазова Е.А. Сравнительная характеристика фармакотерапии и немедикаментозных методов лечения желтух новорожденных / Е.АЛерномазова, И.ИЛогвинова, Е.Л.Крутских // Актуальные проблемы педиатрии: Материалы 9 конгресса педиатров России. - М., 2004. - С. 450.

Р - 4 9 8 4

Лицензия ИД № 00437 от 10.11.99 Формат 60х84716 Бумага офсетная. Объем 1,0 п л. Тираж 100. Заказ № 87.

Отпечатано в типографии ВГУ 394000, г. Воронеж, ул. Пушкинская, 3

Актуальность проблемы. В настоящее время, несмотря на определенные достижения службы охраны матери и ребенка, сохраняется тенденция роста показателей заболеваемости новорожденных, что делает проблемы неонатологии весьма актуальными. Гипербилирубинемия является одним из наиболее часто встречающихся патологических состояний периода новорожденное™. Частота встречаемости этого феномена в настоящее время растет во всем мире, становясь почти универсальной. Россия не является исключением. По данным различных авторов частота патологической гипербилирубинемии в России у доношенных новорожденных составляет 25 - 65%, а у недоношенных 70 — 90% [15,44,46,88]. Доля гипербилирубинемий в структуре заболеваемости новорожденных в родильных домах города Воронежа за последние годы выросла. В 2000 году она составила 14,5 %, в 2001 году - 20,6 %, в 2002 году - 29,7 %.

Гипербилирубинемия новорожденных привлекает внимание педиатров не только в связи с высокой ее частотой среди новорожденных. Избыточное накопление билирубина в крови новорожденного вследствие несовершенства системы очищения от пигмента опасно для ребенка, так как может вызвать поражение центральной нервной системы и другие, не менее опасные осложнения и последствия [19,51,52,106,110,178].

Несмотря на многолетний период клинических экспериментов и исследований, неонатальная гипербилирубинемия продолжает быть терапевтической дилеммой для практикующих врачей.

Установленный исследователями антиоксидантный потенциал билирубина привел к дебатам по поводу времении терапевтических, вмешательств. Вопрос о максимальном безопасном уровне билирубина для здорового доношенного ребенка также остается открытым и вносит свои коррективы в тактику лечения [177].

Существенные различия в подходах к лечению желтух новорожденных в неонатальных центрах мира свидетельствуют о том, что понимание биологии неонатальной гипербилирубинемии до сих пор остается неполным, и необходимы дальнейшие исследования в этой области для подведения более мощной биологической основы лечению [62,63,108,169].

В настоящее время наиболее изученными и широко применяемыми методами лечения неонатальных гипербилирубинемий являются заменные трансфузии, фототерапия или лекарственные препараты и их комбинации. Травматичность и высокий риск осложнений при проведении интенсивных методов детоксикации (плазмаферез, заменное переливание крови) приводит к менее агрессивному их применению в лечении желтух [15,40,89]. Широко используемая в клинической неонатологии фототерапия, являясь достоверно эффективным методом консервативного лечения гипербилирубинемий новорожденных, не всегда предотвращает развитие билирубиновой энцефалопатии и ядерной желтухи, особенно при высоких концентрациях билирубина [27,47,80,84,108].

Другие методы консервативного лечения неонатальных гипербилирубинемий (гемодилюция, энтеросорбция и др.) на практике нередко не позволяют быстро уйти от высоких цифр билирубина, ускорить выздоровление детей в условиях ранней выписки из родильного дома [6,29,67].

Идет разработка более щадящих методов терапии, направленных на выведение билирубина из циркуляции и тканей. Ведется поиск новых методов предупреждения высокой билирубинемии путем моделирования продукции билирубина [145,149,171].

Менее изученным методом лечения гипербилирубинемии новорожденных в раннем неонатальном периоде является применение гипербарической оксигенации [19,34,61]. Мало работ, в которых освещалось бы сравнение эффективности применения ГБО с другими методами и схемами лечения гипербилирубинемии новорожденных в условиях родильного дома. Влияние применения сеансов ГБО на клинический исход гипербилирубинемии не описано. Далеко не во всех работах положительные эффекты применения ГБО у новорожденных с желтухами являются достоверными с точки зрения доказательной медицины.

Таким образом, существующие методы лечения неонатальных желтух изучены достаточно хорошо. Но вопрос о выборе препаратов и методов остается открытым. Необходимость сравнения эффективности современных методов лечения данной патологии, выбора наиболее рациональных из них, явилась предпосылкой для выполнения настоящей работы.

Цель исследования: сравнить эффективность современных методов лечения гипербилирубинемии новорожденных. Определить возможности оптимизации комплексного лечения данной патологии.

Задачи исследования.

1. Выявить факторы риска возникновения гипербилирубинемии у новорожденных.

2. Изучить в динамике характер лабораторно-биохимических показателей крови у новорожденных с гипербилирубинемией при применении фармакотерапии и немедикаментозных методов лечения.

3. Провести сравнительный анализ эффективности исследуемых методов лечения гипербилирубинемий и исходов при их, применении.

4. Изучить влияние ГБО на показатели перекисного окисления липидов у новорожденных с гипербилирубинемией.

Научная новизна.

Получены новые данные о факторах риска развития неонатальной гипербилирубинемии. Выявлено несколько новых корреляционных связей между тяжестью гипербилирубинемии, ее клиническим исходом и рядом показателей.

Проведено сравнение биохимической и клинической эффективности современных методов лечения гипербилирубинемии у доношенных новорожденных в условиях городского родильного дома.

Представлены новые данные, подтверждающие высокую эффективность применения сеансов гипербарической оксигенации в комплексном лечении неонатальных гипербилирубинемий.

Установлено положительное влияние сеансов ГБО на процессы ПОЛ у новорожденных с гипербилирубинемией.

Впервые для лечения конъюгационных гипербилирубинемий использованы энтеросорбент «ТоксФайтер» и гепатопротектор «Лохеин» (биологически активные добавки российской компании «Артлайф»). Проведена оценка эффективности их применения при данной патологии.

Практическая значимость. Установленная высокая эффективность применения сеансов ГБО в комплексе лечения гипербилирубинемий новорожденных позволяет рекомендовать этот метод лечения к использованию у новорожденных с первых дней жизни.

Применение гипербарической оксигенации у новорожденных с желтухами позволило значительно сократить число переводов детей в больницу, уменьшить затраты на лечение.

Внедрение в практику. Разработанные предложения по лечению неонатальных гипербилирубинемий внедрены в практику работы отделений новорожденных роддома ГКБ №10 («Электроника») г. Воронежа. Материалы диссертации в виде методических рекомендаций изданы и включены в учебный процесс для студентов педиатрического факультета Воронежской государственной медицинской академии, используются при подготовке интернов, клинических ординаторов.

Апробация работы. Материалы диссертационных исследований доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Первые Тульские педиатрические чтения» (г. Тула, 2001), на Юбилейной научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко (ноябрь, 2003 год) в виде стендового доклада, занявшего I место по итогам конференции.

Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературных источников, характеристику материала и методов исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 41 рисунком. Библиографический указатель литературы s включает 179 источников, в том числе 96 отечественных и 83 иностранных.

выводы

1. Факторами риска возникновения патологической гипербилирубинемии у доношенных новорожденных явились: О (I) группа крови у матери и гестоз второй половины беременности. На тяжесть гипербилирубинемии оказывали влияние следующие факторы: артериальная гипертензия у матери, оценка по шкале Апгар на первой минуте, уровень билирубина в пуповинной крови, лимфоцитоз. Исход гипербилирубинемии зависел от: наличия диффузного токсического зоба у матери, гестоза второй половины беременности, пола ребенка, массы при рождении, содержания билирубина в сыворотке крови, динамики уровня билирубинемии в ходе лечения, моноцитоза, проведения сеансов ГБО.

2. Изучение динамики лабораторно-биохимических показателей у новорожденных с конъюгационными гипербилирубинемиями показало, что применение сеансов ГБО и использование в лечении энтеросорбента «ТоксФайтера» и гепатопротектора «Лохеина» (препаратов российской компании «Артлайф») способствовало достоверно большему снижению уровня билирубинемии, чем традиционная терапия (р < 0,05).

3. Сравнительный анализ показал высокую эффективность использования сеансов ГБО в лечении гипербилирубинемии новорожденных в родильном доме. Это подтверждают полученные данные о том, что клинический исход гипербилирубинемии был достоверно лучшим в группе новорожденных, лечившихся с применением ГБО. Доля переводов в больницу в этой группе составила 13 % и была достоверно меньшей (р < 0,01), чем при ипользовании «ТоксФайтера» и «Лохеина» (31 %), и традиционного лечения (62 %).

4. Установлено положительное влияние ГБО на процессы ПОЛ у новорожденных с гипербилирубинемиями. Оно выражается в повышении уровня антирадикальной защиты (по активности каталазы, глутатионредуктазы), создании оптимальной активности свободнорадикальных процессов (по уровню МДА).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения гипербилирубинемии новорожденных в условиях родильного дома целесообразно применять сеансы гипербарической оксигенации в дополнение к традиционному комплексу консервативной терапии. Это позволяет быстрее уйти от критических цифр билирубина, сократить число переводов детей в больницу, тем самым уменьшить затраты на лечение.

2. Рекомендуется применять для лечения гипербилирубинемии новорожденных препараты «ТоксФайтер» и «Лохеин», которые обладают энтеросорбционным и гепатопртекторным действием соответственно.