Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Оптимизация тактики ведения новорожденных детей с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией

На правах рукописи

Солнцев Виктор Владимирович

ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЗАТЯЖНОЙ КОНЪЮГАЦИОННОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

-ЗНОЯ 2011

Нижний Новгород 2011

4858755

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Халецкая Ольга Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Шабунина Евгения Ивановна - директор ФГУ «Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (г. Нижний Новгород)

доктор медицинских наук, профессор Овсянникова Ольга Борисовна ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (г. Нижний Новгород)

Ведущая организация: ФГБУ «Ивановский НИИ материнства и

детства им. В.Н. Городкова» Минздравсоцразвития России (г. Иваново)

Защита диссертации состоится « »_2011 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития России» по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. За.

Автореферат разослан «_» октября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук

Ю.А. Орлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В периоде новорожденности наиболее часто наблюдаются нарушения метаболизма, связанные с повышением билирубина в сыворотке крови (Коровина H.A., Заплатникова A.JL, 2004; Шабалов Н.П., 2006). Визуальное проявление конъюгационной гипербилирубннемии -желтуха, общей чертой которой является желтушное прокрашивание кожи и слизистых оболочек (Анастасевич JI.A., Симонова JI.B., 2006). К особенностям неонатальных гипербилирубинемий относится то, что они могут быть физиологическими, встречаться у здорового ребенка и в то же время быть проявлением целого ряда заболеваний (Мехрякова И.А., 2005; Дегтярева А.В и соавторы, 2007). Поэтому неонатальную желтуху следует рассматривать как симптом потенциальной опасности (Bezerra J.A., Balisteri W.F., 2001; Володин H.H. и соавторы, 2004; Шабалов Н.П., 2006). Диагностика данного состояния как правило не вызывает затруднений, но остается открытым вопрос об объеме консервативной терапии неонатальных желтух. По данным литературы, желтуха в периоде новорожденности является самой частой причиной необоснованного и длительного лечения с использованием инвазивных методов и большого количества лекарственных препаратов, небезразличных для организма новорожденного (Hansen T.W., 2000; Paludetto R. et al.,2002; Коровина H.A., Заплатникова A.JI., 2004; Мехрякова И.А., 2005). В последние годы большая часть неонатальных желтух протекает с высоким уровнем билирубина в сыворотке крови и принимает затяжное течение, нередко переходя границы первого месяца жизни (Левицкая С.К., Елиневская Г.Ф., 1990; Коровина H.A., Заплатникова А.Л., 2004; Ядык Г.В., Беляева И.А., 2007).

Однако в литературе нет достаточных данных о распространенности и факторах риска формирования затяжной конъюгационной гипербилирубинемии у детей, недостаточно широко освещены вопросы влияния данного патологического состояния на нервно - психическое и физическое развитие, нет классификации затяжной конъюгационной гипербилирубинемии по степени тяжести.

Остается открытым вопрос о роли внутриутробного инфицирования герпетическими инфекциями в развитии затяжной конъюгационной гипербилирубинемии. Известно, что желтуха может быть одним из симптомов герпетических инфекций, в частности цитомегаловирусной инфекции и вирус простого герпеса инфекции (Гранитов, В.М. 2001; Вартанян, Р.В., 2002). За последнее время наблюдается явный рост частоты внутриутробных инфекций человека и в частности герпетических, что, с одной стороны, связано с появлением новых, более информативных методов диагностики, расширением спектра изучаемых возбудителей и возрастанием выявляемости данных инфекций (Глинских Н.П., Некрасова Т.С., Порываева А.П., 2001; Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., 2005). С другой стороны, не исключено и истинное увеличение частоты данной патологии, что объясняется возрастанием инфицированности женщин фертильного возраста возбудителями перинатальных инфекций (Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., 2005).

Таким образом, актуальность данного исследования была предопределена вышеизложенными проблемами, а нерешенные вопросы в данной области определили цель и задачи работы.

Цель научного исследования - на основании клинико-лабораторных показателей обосновать тактику ведения новорожденных и детей раннего возраста с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией с учетом степени тяжести и характера течения указанных нарушений. Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска формирования затяжной конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных.

2. Изучить динамику клинико-биохимических показателей у пациентов в процессе терапии.

3. Оценить состояние специфического иммунитета к герпетическим инфекциям (цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ), герпес-вирусной инфекции 1 и 2 типов (ВПГИ-1, 2 типов) у пациентов с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией.

4. Изучить показатели нервно-психического и физического развития детей, перенесших затяжную конъюгационную гипербилирубинемию, на первом году жизни.

5. Обосновать тактику ведения и дифференцированные подходы терапии с учетом степени тяжести и варианта течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных и детей раннего возраста. Научная новизна исследования:

1. Впервые на основании анализа причин и факторов возникновения неонатальной гипербилирубинемии определены прогностические критерии формирования затяжной конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных.

2. Впервые на основе изучения динамики клинико-биохимических показателей определены степени тяжести (легкая, среднетяжелая и тяжелая) и варианты течения (доброкачественное, волнообразное и резистентное) затяжной конъюгационной гипербилирубинемии.

3. Установлен вклад затяжной коньюгационной гипербилирубинемии средней и тяжелой степени, волнообразного и резистентного вариантов течения в формирование нарушений нервно-психического развития детей на первом году жизни.

4. Обоснована тактика ведения и предложены дифференцированные программы лечения новорожденных и детей раннего возраста в зависимости от степени тяжести и варианта течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, а также с учетом инфицированности новорожденных герпетическими инфекциями (ЦМВИ, ВПГИ-1,2 типов).

Практическая значимость работы

1. С целью прогнозирования возникновения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных детей разработана прогностическая шкала, включающая анализ факторов риска, данных клинического и инструментального исследования.

2. Определены клинико-биохимические критерии степени тяжести и вариантов течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии с целью оптимизации тактики ведения пациентов.

3. Установлена роль ЦМВИ и ВПГИ-1,2 типов в развитии затяжной коньюгационной гипербилирубинемии у новорожденных при внутриутробном инфицировании. При проведении дифференциальной диагностики патологических вариантов желтух у новорожденных необходимо учитывать высокую вероятность инфицирования ребенка герпетическими инфекциями.

4. Обоснован необходимый объем терапии больных в зависимости от степени тяжести и варианта течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, а также с учетом инфицированности новорожденных герпетическими инфекциями (ЦМВИ, ВПГИ-1,2 типов).

Положения, выносимые на защиту:

1. Анализ факторов риска позволяет прогнозировать формирование затяжной конъюгационной гипербилирубинемии в раннем неонатальном периоде.

2. На основании динамики клинико-биохимических показателей определены три степени тяжести: легкая, среднетяжелая и тяжелая, а также три варианта течения: доброкачественное, волнообразное и резистентное течение затяжной конъюгационной гипербилирубинемии.

3. Внутриутробное инфицирование плода герпетическими вирусами (ЦМВИ, ВПГИ-1, 2 типов) может приводить к формированию не только явных, клинически манифестных форм инфекции, но и к формированию субклинических вариантов течения, среди которых обнаруживается затяжной характер течения конъюгационной гипербилирубинемии.

4. Сопоставление клинико-биохимических данных, результатов инструментального обследования позволило оптимизировать и обосновать тактику ведения пациентов.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы МЛПУ «Детская городская поликлиника №1», МЛПУ «Детская городская поликлиника №39», МЛПУ «Детская городская клиническая больница №1» г. Нижнего Новгорода. Результаты исследования используются в образовательном процессе на кафедре госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании общества неонатологов, (Нижний Новгород, 2009); на XI международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе, охраны здоровья россиян», (Нижний Новгород, 2010); на III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, (Москва, 2011); на XII Международном медицинском форуме «Модернизация здравоохранения -основа повышения качества и доступности медицинской помощи», (Нижний Новгород, 2011); на заседании кафедры госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии (Нижний Новгород, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объёмом в 148 машинописных страниц и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, в котором содержится 186 источников, в том числе 131 работа отечественных и 55 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 рисунками, 22 таблицами. Материал диссертации получен, обработан и проанализирован автором лично.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Настоящее исследование проводилось на кафедре госпитальной педиатрии ГОУ ВПО «НижГМА Минздравсоцразвития России» в 2007 - 2011 гг. Базами исследования были выбраны МЛПУ. «Детская городская клиническая больница № 1» (главный врач-Л.А. Смирнова) и МЛПУ «Детская городская поликлиника № 1» Приокского района г. Н.Новгорода (главный врач-Н.В. Кисель) г. Нижнего Новгорода.

Исследование состояло из трех этапов: на первом этапе формировалась группа пациентов на основании критериев включения/исключения, проводилось клиническое, клинико-биохимическое обследование, ультразвуковое обследование органов брюшной полости и головного мозга, назначалась необходимая терапия. На втором этапе проводился анализ факторов риска затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, при динамическом наблюдении контролировались клинико-биохимические показатели, определялась эффективность терапии. На третьем этапе, при достижении пациентами клинико-лабораторной ремиссии, проводилось дальнейшее наблюдение за их нервно-психическим и физическим развитием в течение года, в эпикризные сроки 3, 6, 9, 12 месяцев, с целью установления отдаленного влияния затяжной конъюгационной гипербилирубинемии на нервно-психическое и физическое развитие детей.

В соответствии с целью и задачами исследования было проведено проспективное исследование клинико-биохимических показателей у детей в возрасте до 3 месяцев жизни с проявлениями затяжной конъюгационной гипербилирубинемии (сохранение гипербилирубинемии свыше 2-х недель жизни (Баранов А.А., 2006)). Основную группу наблюдения составили дети в количестве 100 человек (возраст 41,5 [15; 79] дней жизни), имевшие проявление затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, из них мальчиков - 62%, девочек-38%.

Методика исследования получила одобрение и утверждена Этическим комитетом Нижегородской медицинской академии (Протокол №9 от 02 12 2009 г).

Критерии включения в исследование: возраст пациентов до 3 месяцев жизни включительно, наличие затяжной конъюгационной гипербилирубинемии

(сохранение гипербилирубинемии свыше 2-х недель жизни), вакцинация против гепатита В в первые 24 часа жизни.

Критерии исключения из исследования: явно текущий инфекционный процесс, врожденные пороки развития, наличие физиологической желтухи, установленные причины неонатальной желтухи (в том числе желтуха от грудного молока и т.д.)

Контрольная группа детей была отобрана методом «случай-контроль» в количестве 80 человек того же возраста и пола, не имеющие затяжной конъюгационной гипербилирубинемии в неонатальном периоде. Указанная группа детей наблюдалась с диагнозом «перинатальное поражение головного мозга». В контрольную группу включались пациенты, наблюдавшиеся в МЛПУ «Детская городская поликлиника №1». Диагноз ставился по результатам осмотра невролога с учётом данных анамнеза, объективного исследования и в соответствии с «Классификацией последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни» (РАСПМ, 2005). Основная и контрольная группы по абсолютным показателям: возрасту матери, сроку гестации, массе тела ребёнка при рождении оказались сравнимы (р<0,05).

Методы исследования. В процессе исследования применялись следующие методы обследования:

1. Изучение анамнеза жизни, настоящего заболевания и факторов риска по анкете, разработанной в соответствии с целью и задачами настоящего

. исследования.

2. Клинические методы - стандартизированное соматическое и неврологическое обследование.

3. Лабораторные методы исследования, включающие: общеклинический анализ крови и мочи; биохимическое исследование крови (билирубин общий, прямой, непрямой; трансаминазы печени (АсАт, АлАт); щелочная фосфатаза (ЩФ); гамма-глутамилтранспептидаза (ГТТ); общий белок; глюкоза; креатинин; холестерин.

4. Определение маркерного спектра герпетических инфекций (ЦМВИ, ВПГИ-1, 2 типов) методом ИФА с определением авидности и количественных показателей уровня антител класса Ig М и Ig G. Определение методом ПЦР данного спектра возбудителей герпетических инфекции в биологических субстратах (в крови, моче, слезе, слюне).

5. Обзорное ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и нейросонография (НСГ). Исследование проводилось на ультразвуковом сканирующем приборе ALOKA 1400 и ALOKA SSD 3500.

6. Оценка нервно-психического развития (НПР) пациентов на протяжении первого года жизни (Журба Л.Т., Мастюкова Е.М., 1981).

7. Оценка физического развития на протяжении первого года жизни с использованием центильного метода по центильным таблицам (одномерным центильным шкалам).

Изучение распространенности затяжной конъюгационной гипребшшрубинемии у новорожденных детей проводилось среди 3014 человек на базе МЛПУ «Детская городская поликлиника №1». Для изучения структуры

синдрома желтух у новорожденных детей методом выкопировки из первичной медицинской документации, были отобраны 1586 человек.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась при помощи персонального компьютера Pentium IV, с применением статистических программ MS Excel и лицензионных статистических программ Biostat и Statistica 6. Для анализа количественных переменных использовался критерий Манна-Уитни, для анализа номинальных и ранговых переменных непараметрические тесты %-квадрат и точный критерий Фишера (для малых выборок). Внутригрупповые сравнения проводились по методу Вилкоксона. Различия считались достоверными при р<0,05. При проведении статистической обработки данных и интерпретации полученных результатов учитывали международные требования к представлению результатов статистического анализа в статьях и диссертациях.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Анализ распространенности и факторов риска формирования затяжной коньюгационной гипербилирубинемии у новорожденных и детей

раннего возраста

Нами была проанализирована распространенность желтух у новорожденных, родившихся в условиях крупного промышленного центра, за период с 2004 по 2010 годы. Согласно полученным нами данным, показатель распространенности неонатальной гипербилирубинемии колебался в пределах 24 - 30 на 1000 детей до года за период с 2004 года по 2008 года, а затем имел тенденцию к возрастанию до 37,4 на 1000 детей до года в 2010 году на фоне общей динамики роста данного показателя за последние 7 лет.

Среди всех гипербилирубинемий новорожденных показатель распространенности транзиторной (физиологической) неонатальной желтухи за анализируемый период составил 18 [14,2; 22,5] на 1000 детей до года. За период с 2004 по 2010 показатель колебался в интервале от 14,2 до 22,5 на 1000 детей до года с общей тенденцией к увеличению числа новорожденных с данным состоянием к 2010 году.

Уровень распространенности затяжной гипербилирубинемии (сохранение желтухи свыше двух недель жизни) в период с 2004 по 2010 годы регистрировался в разные годы с различной частотой. Так в период с 2004 по 2007 годы показатель распространенности затяжной гипербилирубинемии колебался от 8,6 до 10,7 на 1000 детей до года, а с 2007 по 2010 годы отмечается стабильная тенденция к увеличению данного показателя до 14,1 на 1000 детей до года.

Согласно полученным нами данным, в структуре нарушений, сопровождающихся гипербилирубинемией, преобладали дети с конъюгационными желтухами (52,7%), которые в 20% случаев принимали затяжное течение.

Согласно проведенному нами исследованию, к факторам риска, ассоциированным с развитием у новорожденных затяжной коньюгационной гипербилирубинемии, следует отнести такие факторы, как угроза прерывания беременности (х2=8,108; р=0,004), ОПГ-гестоз (%2=5,049; р=0,025), анемия у

8

матери во время беременности (х2=4,302; р=0,038), что в итоге приводит к формированию хронической гипоксии плода (х2=4,068; р=0,044) и осложнениям в течение родов в виде преждевременного излития околоплодных вод (х2=4,795; р=0,029), медикаментозной стимуляции родовой деятельности (х2=8,529; р=0,003). Наличие асфиксии при рождении (х2=3,932; р=0,047), требующей проведения реанимационных мероприятий и последующей терапии (х2=4,036; р=0,045), в связи с этим позднее прикладывание ребенка к груди (х2=4,921; р=0,027) и смешанное вскармливание в раннем неонатальном периоде (Х2=4,973; р=0,026), выявление в раннем неонатальном периоде гипоксического перинатального поражения головного мозга (х2=3,909; р=0,048) также ассоциировано с затяжной коньюгационной гипербилирубинемией. Кроме того, нами выявлено достоверное отягощение анамнеза у матерей основной группы по такому фактору, как перенесенные острые инфекции во время беременности (х2=9,068; р=0,003), что не исключает течения герпетических инфекций под маской острых респираторных заболеваний.

Характеристика соматических проявлений у детей основной группы Соматические проявления у детей основной группы характеризовались появлением желтухи с 3-4 суток жизни в виде истеричности кожных покровов и склер глаз различной интенсивности, сохранением гипербилирубинемии свыше 2 недель жизни, у 89% наблюдаемых отмечалось увеличение размеров печени (максимально до 2,5 см из-под края реберной дуги). Общее состояние детей при этом нарушено не было.

Анализ биохимических показателей у детей основной группы

Исследование динамики уровня общего билирубина и его фракций показало повышение данных показателей у всех пациентов. Желтушный синдром формировался за счет повышения уровня непрямого билирубина. Максимальные значения общего билирубина (123,1 [75,8; 177,09] мкмоль/л) и его фракций отмечались с 3 по 30 дни жизни. В период с 36 по 60 дни жизни уровень общего билирубина (53,31 [34,5; 63,86] мкмоль/л) и его фракций имели тенденцию к снижению. Нормализация показателей уровня общего билирубина и его фракций отмечалась на третьем месяце жизни и старше.

Исследование активности АлАт в динамике не показало наличия выраженных цитолитических процессов у обследованной группы детей: активность АлАт составила 0,41 [0,31; 0,58] мккат/л на 3-4 день жизни, 0,40 [0,31; 0,55] мккат/л на 22-30 день жизни, 0,32 [0,16; 0,35] мккат/л на 36-60 дни жизни. Повышение уровня АлАт выше 1,1-1,5 мккат/л отмечалось в 15% случаев (у 15 из 100 обследованных) на 27 - 29 сутки жизни с постепенным возвращением показателей к норме.

Исследование уровня АсАт также не выявило значимых отклонений. Показатели АсАт были в пределах нормы на первой недели жизни, затем наблюдалось некоторое увеличение показателя до 1,5 раз выше нормы к 22-30 дню жизни с последующим снижением показателя к 1,5-2 месяцам жизни. Повышение уровня АсАт зарегистрировано лишь в 12% случаев (у 12 из 100 обследованных) до 1,4 мккат/л - к 29 суткам жизни с постепенным возвращением показателей к норме.

Таким образом, цитолитический синдром с повышением активности ферментов в 1,5-2 раза обнаружен у 15% детей, что может быть следствием гипоксического повреждения мембран гепатодитов. Незначительное повышение уровня АсАт может быть также обусловлено тем, что данный показатель присутствует не только в печени, но и в сердечной мышце, скелетных мышцах, почках, головном мозге, поджелудочной железе, легких, лейкоцитах, эритроцитах и является отражением общегипоксического воздействия на органы и системы организма ребенка в целом.

Повышение уровня ЩФ зарегистрировано в 100% случаев. Так на 3-4 сутки жизни уровень ЩФ составил 773 [641; 987] Ед/л с последующим увеличением показателя до 750 [631; 1001] Ед/л к месяцу жизни и постепенным снижением к 1,5-2 месяцам.

Динамика показателя ГГТ отражает наличие синдрома холестаза у детей в первые 4 недели жизни - 94,4 [71,5; 112,6] Ед/л с последующим постепенным снижением показателя.

Изучение динамики уровня билирубинового коэффициента (БК) выявило достоверное увеличение данного показателя в динамике. Так в возрасте 3-4 дней БК составил 14,7 [12; 18,9], к концу месяца жизни БК увеличился до 21,4 [16,8; 26,4], а к 1,5- 2 месяцам до 26,4 [19,7; 34,6].

Исследование в динамике уровня глюкозы крови, креатинина крови, общего белка, холестерина не выявило отклонений от нормы.

Таким образом, согласно биохимическим показателям, пациенты основной группы не имели тяжелого гипоксического поражения печени с выраженными явлениями цитолиза мембран гепатоцитов в раннем неонатальном периоде. При этом оптимальным показателем для диагностики цитолиза, согласно нашим данным и данным литературы, является использование такого маркера, как АлАт. Однако у всех пациентов диагностировался холестатический синдром, нарастающий на протяжении позднего неонатального периода и постепенно купирующийся на фоне терапии в последующем. Оптимальным для диагностики холестатического синдрома у детей на 1-2 месяце жизни является исследование уровня ГТТ сыворотки крови в сочетании с расчетом билирубинового коэффициента.

Характеристика данных ультразвукового исследования органов брюшной полости.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости было проведено всем пациентам основной и контрольной групп. В основной группе в 100% случаев были выявлены различные отклонения в гепато-билиарной системе (табл. 1). В контрольной группе пациентов были выявлены изменения лишь у 8,8% детей в виде признаков холестаза. Другие изменения в состоянии гепато -билиарной системы не регистрировались.

Таким образом, у подавляющего большинства обследованных, по данным биохимического и УЗИ органов брюшной полости, диагностированы признаки холестаза, что, вероятно, способствует формированию затяжной конъюгационной гипербилирубинемии и определяет тактику ведения данных пациентов.

Таблица 1.

Результаты ультразвукового исследования органов брюшной полости у

Выявленные изменения по результатам УЗИ органов брюшной полости Основная группа (N=100) Контрольная группа (N=80)

Норма 0 73

Увеличение размеров печени в сочетании с функциональными перегибами желчного пузыря 32 0

Увеличение размеров печени с явлениями холестаза и застойным содержимым в желчном пузыре 18 0

Деформация желчного пузыря перегибами с признаками холестаза и застойным содержимым в желчном пузыре 21 0

Признаки холестаза без сопутствующих аномалий* 29 7

*х2=6,790, р=0,009

Характеристика неврологических проявлений у детей основной и контрольной групп

По результатам клинико-неврологического и нейросонографического обследования наблюдаемых детей перинатальное гипоксическое, гипоксически

- геморрагическое поражения головного мозга выявлены у 100% детей основной и контрольной групп. Данные состояния преимущественно расценивались как средней степени тяжести.

На основании клинико-неврологического обследования было установлено, что в структуре синдромов перинатального поражения головного мозга у детей с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией наиболее часто отмечалось формирование синдрома двигательных нарушений. На втором месте по частоте встречаемости наблюдался синдром вегето-висцеральных дисфункций, на третьем месте был зарегистрирован гипертензионный синдром (табл. 2).

При анализе клинических проявлений перинатальной энцефалопатии у детей обеих групп наблюдались как изолированные синдромы, так и сочетание двух и более синдромов.

Нейросонографическое исследование проводилось всем детям основной и контрольной групп (табл. 3).

Таким образом, клинико-неврологическое и нейросонографическое обследования выявили наличие перинатального гипоксического, гипоксически

- геморрагического поражения головного мозга у наблюдаемых детей обеих групп. Необходимо отметить, что у пациентов основной группы данные поражения носили более выраженный характер, по сравнению с пациентами

контрольной группы. Вероятно, неврологические расстройства в основном в виде синдрома вегето-висцеральных нарушений, доброкачественной внутричерепной гипертензии, вносят вклад в формирование затяжной конъюгационной гипербилирубинемии.

Таблица 2.

Частота встречаемости клинических синдромов перинатального поражения

головного мозга у обследованных детей

Название синдромов Основная группа N=100 Контрольная группа N=80 У2 Р

абс. % абс. %

Синдром пирамидной недостаточности 42 42 13 16,2 6,782 0,009

Синдром мышечной дистонии 29 29 10 12,5 3,937 0,047

Гипертензионный синдром 14 14 9 11,3 0,068 0,794

Синдром вегето- висцеральных дисфункций 15 15 2 2,5 5,548 0,018

Отсутствие патологических 0 0 46 57,5 43,613 0,000

синдромов

Таблица 3.

Частота встречаемости нейросонографических нарушений _у обследованных детей_

Характеристика нарушений Основная группа N=100 Контрольная группа N=80 X2 Р

абс. % абс. %

Ностгипоксические изменения 51 51 18 22,5 6,295 0,012

Перивентрикулярные кровоизлияния I степени 35 35 10 12,5 6,510 0,011

Признаки доброкачественной внутричерепной гипертензии 14 14 9 11,3 0,068 0,794

Учитывая полученные нами в ходе исследования данные, патогенез затяжной конъюгационной неонатальной гипербилирубинемии может быть представлен следующим образом (рис.1).

Факторы риска формирования затяжной конъюгационной гипербилирубинемии (хроническая гипоксия плода, острые инфекции во время беременности, анемия у матери во время беременности, угроза прерывания беременности, ОПГ-гестоз) являются маркерами хронической внутриутробной гипоксии плода, осложняющейся нередко асфиксией в родах. Таким образом, ребенок рождается в состоянии гипоксии/асфиксии, в результате чего происходит гипоксическое повреждение гепато-билиарной и нервной систем. Формируются патологические синдромы со стороны нервной системы:

синдром доброкачественной внутричерепной гипертензии, синдром вегето-висцеральных дисфункций, что можно рассматривать как вариант нейросоматических расстройств у новорожденных; со стороны гепато-билиарной системы происходит задержка становления глюкуронилтрансферазной системы, диссоциация комплекса билирубин-альбумин, повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера, а также формируется холестаз, что вносит свой вклад в формирование затяжной конъюгационной гипербилирубинемии. Выявленные факторы риска, указанные патологические состояния изолированно или в ассоциациях способствуют развитию затяжной конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных детей.

Рисунок 1. Патогенетические механизмы формирования затяжной конъюгационной гипербилирубинемии.

В доступной нам литературе не удалось найти сведений по оценке степеней тяжести затяжной конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных и детей первых месяцев жизни, что послужило предпосылкой к проведению анализа имеющихся данных в этом направлении.

Сопоставление результатов клинического и лабораторного обследования позволило выделить три степени тяжести затяжной конъюгационной гипербилирубинемии. Легкая степень тяжести определялась при уровне непрямого билирубина в сыворотке крови до 85 мкмоль/л, при этом в соматическом статусе отсутствовали клинически значимые изменения, со стороны нервной системы регистрировались нарушения легкой степени.

Средняя степень тяжести определялась при уровне непрямого билирубина в сыворотке крови в пределах от 86 до 150 мкмоль/л, что сопровождалось изменениями в соматическом статусе, регистрировались проявления холестатического синдрома, неврологические расстройства легкой

и умеренной степени, среди которых стойко лидировал синдром вегето-висцеральных нарушений, гипертензионный синдром.

Тяжелая степень регистрировалась при уровне непрямого билирубина в сыворотке крови выше 151 мкмоль/л, что сопровождалось изменениями в соматическом и неврологическом статусах. Тяжесть состояния в данном случае определялась наличием выраженного холестатического синдрома, стойкими умеренно выраженными неврологическими нарушениями.

Количество детей с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией легкой степени тяжести составило 38% человек, средней степени тяжести составило 46% человек, тяжелой степени тяжести составило 16% человек.

Также была проанализирована динамика снижения показателя уровня непрямого билирубина, что позволило разделить основную группу детей на три подгруппы, в зависимости от особенностей течения конъюгационной гипербилиру бинемии:

1. Доброкачественное течение. Данная подгруппа (47% человек) характеризовалась постепенным снижением уровня непрямого билирубина на фоне проводимой терапии и достигала нормальных показателей к 2 месяцам жизни.

2. Волнообразное течение. В данной подгруппе (34% человек) уровень непрямого билирубина снижался к 21-30 суткам жизни, а затем вновь постепенно нарастал на протяжении последующих 4-5 недель с дальнейшим снижением данного показателя к 3 месяцам жизни.

3. Резистентное течение. У пациентов данной подгруппы (19% человек) снижение уровня непрямого билирубина происходило медленнее, чем в предыдущих подгруппах. Уровень непрямого билирубина снижался к 21-30 суткам жизни и, несмотря на проводимую терапию, сохранялся в этих пределах до 60 суток жизни и в последующем постепенно снижался. Нормализация уровня непрямого билирубина в данной подгруппе наблюдаемых регистрировалась в возрасте 3 месяца и старше.

Были установлены достоверные корреляционные связи между степенью тяжести и вариантом течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии: легкая степень тяжести - доброкачественное течение (г=0,831; р<0,001), средняя степень тяжести - волнообразное течение (г=0,777; р<0,001), тяжелая степень тяжести - резистентное течение (г=0,901; р<0,001). Клинико-биохимические критерии степени тяжести и вариантов течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии могут быть использованы в постановке и формулировке диагноза с целью оптимизации тактики ведения пациентов.

Характеристика данных серологического обследования

Из основной группы пациентов 40 человекам, имеющим проявления затяжной конъюгационной гипербилирубинемиии средней или тяжелой степени с волнообразным или резистентным вариантами течения, а также высокий риск реализации ВУИ по данным перинатального анамнеза, было проведено обследование с целью выявления ЦМВИ и ВПГ-1,2 типов инфекции. Из контрольной группы детей были обследованы на указанные инфекции 20 человек, отобранные методом «случай-контроль». Одновременно с

обследованием детей было проведено обследование матерей на ЦМВИ и ВПГ-1,2 типов инфекции.

Среди обследованных матерей основной группы пациентов в 57,5% наблюдений выявлено наличие латентно персистирующей ЦМВИ, в 10% случаев матери имели латентную ВПГИ-1, 2 типов, у 27,5% матерей обнаружена микст инфекция. Активная ЦМВИ у матерей была зарегистрирована в 5%. ВПГИ- 1, 2 типов в активной стадии зарегистрирована не была.

У 25% обследованных пациентов основной группы была выявлена активная ЦМВИ. Из них у 20% детей основной группы имело место нарастание титра высокоавидных специфических ат класса к ЦМВ в динамике более чем в 2 раза, у 5% пациентов выявлены ат класса 1§М к ЦМВ. Инфицированность цитомегаловирусом была подтверждена методом ПЦР-диагностики в 100% случаев. В 2,5% случаев было зарегистрировано нарастание титра специфических ат класса кВПГ-1,2 более чем в 2 раза, что позволяло расценивать это как проявление активной инфекции. Остальные дети - 72,5% имели высокоавидные материнские антитела класса к данным инфекциям без нарастания титра в динамике.

Согласно полученным данным 27,5% пациентов основной группы имели признаки активной герпетической инфекции (ЦМВИ, ВПГИ-1,2 типов) преимущественно ЦМВ этиологии. Герпетические инфекции протекали субклинически, без развития явных манифестных форм, внося свой вклад в формирование затяжной конъюгационной гипербилирубинемии. Необходимо отметить, что инфицированные дети имели среднюю или тяжелую степени тяжести затяжной конъюгационной гипербилирубинемии с волнообразным или резистентным течениями. Также было отмечено, что дети, имевшие отягощенный анамнез по герпетическим инфекциям чаще болели острыми респираторными заболеваниями и острыми отитами на первом году жизни, по сравнению с неинфицированными детьми.

Фактор инфицированности матерей и латентная персистенция ЦМВ и ВПГ 1 и 2 типов - инфекций у них, вероятно, приводили к нарушениям в течение беременности и родов (угроза прерывания беременности, ОПГ-гестоз и другие проявления). На фоне формирующейся хронической внутриутробной гипоксии возникает инфицированность плода. Формирование хронической внутриутробной гипоксии плода, осложняющейся нередко асфиксией в родах, ведет к гипоксическому поражению различных органов и систем, в том числе, возможно, печени. В условиях гипоксии снижаются адаптивные процессы у плода-ребенка, что, в свою очередь, влечет за собой снижение защитно-приспособительных механизмов и реализацию инфекционного процесса.

Таким образом, вклад инфекционного фактора в формирование затяжной конъюгационной гипербилирубинемии наряду с гипоксическими нарушениями достаточно существенен.

У обследованных детей контрольной группы (20 человек) активного процесса указанных инфекций обнаружено не было.

Характеристика состояния нервной системы у детей, перенесших затяжную конъюгационную гипербилирубинемию, на первом году жизни В результате проведенного исследования установлено, что у детей, перенесших затяжную конъюгационную гипербилирубинемию, к году в 28% случаев формировались резидуальные состояния нервной системы с задержкой НПР, что достоверно чаще, чем в контрольной группе (%2=3,934; р=0,047). Необходимо также отметить, что резиудальные состояния формировались у детей, перенесших в неонатальном периоде затяжную конъюгационную гипербилирубинемию средней или тяжелой степени тяжести с волнообразным или резистентным течением. Таким образом, вклад указанных вариантов затяжной конъюгационной гипербилирубинемии в нарушения нервно-психического развития детей очевиден.

Характеристика физического развития детей, перенесших затяжную конъюгационную гипербилирубинемию, в течение первого года жизни Физическое развитие у наблюдаемых детей на протяжении года характеризовалось как нормальное, однако у ряда детей с 9 месяцев жизни отмечался дефицит массы тела, который был расценен как отклонение от нормального физического развития.

В результате проведенного исследования выявлено, что дети, перенесшие затяжную конъюгационную гипербилирубинемию в большинстве случаев (89%) к одному году имели нормальное физическое развитие и лишь в 11% случаев регистрировалось отклонение от нормального физического развития.

Указанные изменения со стороны нервной системы и физического развития формировались у детей, перенесших затяжную конъюгационную гипербилирубинемию средней или тяжелой степени тяжести с волнообразным или резистентным течением, что подтверждает патологическое влияние данных вариантов затяжной конъюгационной гипербилирубинемии на последующий рост и развитие ребенка и требует проведения своевременных лечебно -диагностических мероприятий.

Возможности прогнозирования вероятности формирования затяжной конъюгационной гипербилирубинемии Для разработки алгоритма диагностики и прогнозирования вероятности формирования затяжной конъюгационной гипербилирубинемии был применен метод последовательного анализа Вальда. В результате исследования нами была разработана диагностическая шкала, позволяющая прогнозировать риск развития затяжной конъюгационной гипербилирубинемии (исходя из данных анамнеза, характеристики течения беременности и родов, состояния ребенка при рождении и в периоде новорожденное™, данных клинико-неврологического и УЗ-исследований) и провести дифференциальную диагностику между другими видами желтух (табл. 4).

Для прогноза риска развития затяжной конъюгационной гипербилирубинемии необходимо просуммировать прогностические коэффициенты всех значимых факторов и сопоставить с порогом. Диагностический порог риска развития затяжной конъюгационной гипербилирубинемии определяется значением «+13» с вероятностью 95% и значением «+ 10» с вероятностью 90%.

Таблица 4.

Прогностические коэффициенты индивидуального риска развития затяжной

№ Факторы риска ПК 1 информатив ность признака

1 Аборты у матери в анамнезе 2,34 1,96

2 Хроническая гипоксия плода 0,52 1,14

3 Анемия у матери во время беременности 2,34 0,04

4 Угроза прерывания беременности в I, II триместрах 2,39 1,97

5 Острые инфекции у матери во время беременности 2,20 2,07

6 Приём лекарственных препаратов матерью во . время беременности 2,77 1,05

7 Медикаментозная стимуляция родовой деятельности 2,57 1,78

8 Преждевременное излитие околоплодных вод 1,84 2,01

9 Тугое обвитие пуповины вокруг шеи плода 1,71 1,29

И Асфиксия при рождении 2,20 0,89

12 Проведение реанимационных мероприятий при рождении 2,62 0,92

13 Ребенок не был приложен к груди матери в родовом зале 1,84 0,59

14 Смешанное вскармливание ребенка с рождения 4,26 1,29

15 Неврологические расстройства у ребенка при рождении 3,69 1,08

16 Лечебные мероприятия в родильном доме 3,69 4,71

17 Введение викасола в родильном доме 2,77 2,88

18 Смешанное вскармливание в постнатальном периоде 2,62 2,30

19 Наличие синдрома холестаза (по данным УЗИ брюшной полости) 3,25 2,93

20 Наличие иостгипоксических изменений головного мозга (по данным НСГ) 2,51 1,14

21 Наличие ПВКI степени (по данным НСГ) 2,26 1,35

22 Инфицированность герпетическими инфекциями (ЦМВИ, ВПГИ -1,2 типов) 2,74 2,58

Лечение новороиеденных и детей раннего возраста с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией

На основании проведенного исследования нами предложена тактика ведения детей с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией в зависимости от степени тяжести и варианта течения данного патологического

состояния и инфицированности герпетическими инфекциями (ЦМВИ и ВПГИ 1 и 2 типов).

С учетом представленного нами патогенеза затяжной конъюгационной гипербилирубинемии целесообразно в терапии данного патологического состояния использовать гепатопротектор урсодезоксихолевую кислоту (УДХК). Препарат УДХК (Урсосан) назначался в дозе 15 мг/кг 1 раз в сутки до купирования юшнико-лабораторных проявлений конъюгационной гипербилирубинемии.

Учитывая значительный вклад гипоксического поражения нервной системы и печени в развитие затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, риск нарушений нервно-психического развития целесообразно включать в терапию препарат Ь-карнитина (Элькар).

С учетом полученных в ходе исследования данных препарат Ь-карнитина целесообразно включать в терапию детям со среднетяжелыми или тяжелыми проявлениями затяжной гипербилирубинемии в сочетании с волнообразным или резистентным вариантом течения. Ь-карнитин (раствор Элькар 20%) назначался в дозировке 100 мг/кг/сутки в два приема до нормализации клинико-лабораторных показателей (табл. 5).

Оценка эффективности комплексной терапии затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, включающей в себя использование препаратов УДХК (Урсосан) и препарата Ь-карнитина (Элькар), была проведена в двух подгруппах пациентов - со среднетяжелым волнообразным течением (табл. 6) и с тяжелым резистентным течением (табл. 7) затяжной конъюгационной гипербилирубинемии.

Оценка эффективности проводимой терапии осуществлялась по ряду клинических (уменьшение интенсивности желтушного прокрашивания кожных

Таблица 5.

Характеристика подгрупп сравнения в зависимости от варианта терапии затяжной конъюгационной гипербилирубинемии

Степень тяжести / вариант течения Общее

Средняя/ Тяжелая / число

Вариант лечения волнообразное резистентное детей

(п=30) (п=31) (п=61)

Абс. % Абс. % Абс. %

УДХК (Урсосан)

15 мг/кг/сут + L-карнитин 15 48,4 16 53,3 31 50,8

(Элькар раствор 20%) 100

мг/кг/сутки

УДХК (Урсосан) 16 51,6 14 46,7 30 49,2

15 мг/кг/сут

покровов и склер, уменьшение гепатомегалии) и биохимических признаков (билирубин общий, прямой, непрямой; трансаминазы печени (АсАт, АлАт); ЩФ; ГТТ), также оценивалась длительность течения патологического процесса.

Для каждой из указанных подгрупп дополнительно были сформированы подгруппы сравнения из пациентов имеющих проявления среднетяжелого

18

волнообразного течения и тяжелого резистентного течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии. Пациенты подгрупп сравнения получали в лечении только препарат УДХК (Урсосан) в указанных выше дозировках.

В результате анализа полученных данных установлено, что клинико-биохимические показатели у пациентов основной подгруппы со средней степенью тяжести и волнообразным течением купировались на 4-5 дней быстрее, чем в подгруппе сравнения (р<0,001), а у пациентов основной подгруппы с тяжелой степенью тяжести и резистентным течением клинико-биохимические показатели нормолизовались на 5-6 дней быстрее, чем в подгруппе сравнения (р<0,001).

Таблица 6.

Характеристика биохимических показателей в сравниваемых подгруппах пациентов со средней степенью тяжести, волнообразным течением на фоне

Показатель Основная подгруппа (п=31) Р Подгруппа сравнения (п=30) Р

22-30 дни жизни (исходно) 36-60 дни жизни (14-30 сутки лечения) 22-30 дни жизни (исходно) 36-60 дни жизни (1430 сутки лечения)

Общий билирубин (мкмоль/л) 111,2 (102;177,09) 5,3 (5,2;5,6) <0,001* 111,57 (80,1:176,97) 50,36 (32,4;62,4) 0,071

Прямой Билирубин (мкмоль/л) 14,67 (14,24;20,22) 1,3 (1,2;1,3) <0,001* 14,71 (11,96:20,4) 10,2 (7,1:13,49) 0,339

Непрямой билирубин (мкмоль/л) 93,01 (86,7;158,78) 3,9 (3,8;4) <0,001* 90,74 (65,75:156,2) 40,02 (22,95;50,8) 0,382

АсАт (мккат/л) 0,67 (0,44;1,01) 0,36 (0,3;0,6) 0,040* 0,68 (0,53;0,86) 0,63 (0,51;0,72) 0,414

АлАт (мккат/л) 0,41 (о,3;0,б) 0,32 (0,16:0,35) 0,009* 0,41 (0,3:0,57) 0,34 (0,24;0,48) 0,341

ЩФ (Ед/л) 750 (621;1012) 235 (125;312) 0,027* 809 (660;Ю12) 796 (675;989) 0,110

ггт (Ед/л) 80 (69,2;134,5) 25 (21;2б) <0,001* 96,8 (71,5;112,6) 59,4 (42,4;68,2) 0,110

* р<0,05

Согласно полученным нами данным, при затяжной конъюгационной гипербилирубинемии среднетяжелой и тяжелой степени с волнообразным или резистентным вариантами течения выявлена высокая частота острой ЦМВ-инфекции (в 25% наблюдений), что диктует необходимость терапии инфекционного процесса. Учитывая отсутствие клинически манифестных форм и формирование субклинических проявлений в виде затяжной гипербилирубинемии целесообразно использование в терапии препаратов

интерферонового ряда. С этой целью нами был использован препарат Генферон лайт-эффективный комплексный препарат противовирусного, иммуномодулирующего, антипролиферативного и антибактериального действия.

Пациентам, имеющим признаки активности герпетической инфекции (ЦМВИ и ВПГИ 1 и 2 типов), назначался препарат УДХК (Урсосан) в дозировке 15 мг/кг/сутки 1 раз в сутки, препарат Ь-карнитин (Элькар раствор 20%) в дозировке 100 мг/кг/сутки в два приема и препарат интеферона (суппозитории ректальные Генферон лайт 125000, по одному суппозиторию два раза в сутки, курсом 10 дней, затем одна свеча через сутки, курсом 20 дней) до купирования клинико-лабораторных проявлений конъюгационной гипербшшрубинемии.

Таблица 7.

Характеристика биохимических показателей в сравниваемых подгруппах пациентов с тяжелой степенью тяжести, резистентным течением на фоне __проводимого лечения_

Показатель Основная подгруппа (п=16) Р Подгруппа сравнения (п=14) Р

22-30 дни жизни (исходно) 36-60 дни жизни (14-30 сутки лечения) 22-30 дни жизни (исходно) 36-60 дни жизни (1430 сутки лечения)

Общий билирубин (мкмоль/л) 123,1 (75,8;174,4) 5,3 (5,2;5,6) <0,001* 110,5 (100,38;172,6) 53,31 (51; 92) 0,098

Прямой Билирубин (мкмоль/л) 13,85 (10,12;17,53) 1,3 (1,2;1,3) <0,001* 13,85 (10,39;17,74) 10,2 (8,71; 12,4) 0,234

Непрямой билирубин (мкмоль/л) 99,37 (65,62; 152,28) 3,9 (3,8;4) <0,001* 96,49 (82,03;154,05) 41,86 (40,69;71,59) 0,365

АсАт (мккат/л) 0,62 (0,57; 0,71) 0,36 (0,3;0,6) 0,032* 0,62 (0,51; 0,65) 0,61 (0,50; 0,62) 0,314

АлАт (мккат/л) 0,32 (0,27; 0,47) 0,32 (0,16;0,35) 0,012* 0,40 (0,27;0,55) 0,35 (0,25;0,45) 0,334

ЩФ (Ед/л) 714 (636; 868) 235 (125;312) 0,024* 773 (641;96б) 780 (675;989) 0,118

ггт (Ед/л) 80,2 (71,5; 110,4) 25 (21;26) 0,029* 80 (69,2;134,5) 59,4 (52,3; 65,2) 0,123

* р<0,05

Для оценки эффективности проводимой терапии у пациентов основной подгруппы была сформирована дополнительно подгруппа пациентов с признаками активной герпетической инфекции (ЦМВИ и ВПГИ 1 и 2 типов). Пациенты подгруппы сравнения получали комплексную терапию за исключением суппозиториев ректальных Генферон лайт 125000 (табл. 8). В результате анализа полученных данных установлено, что клинико-

биохимические показатели у пациентов основной подгруппы происходили на 56 дней быстрее, чем в подгруппе сравнения (р<0,001).

В терапию пациентов с субклиническими признаками текущей герпетической инфекции (ЦМВИ, ВПГИ-1, 2 типов) необходимо включать препараты интерферона а-2 на ряду с вышеперечисленными лекарственными средствами. Полученные данные целесообразно использовать при определении тактики ведения новорожденных и детей раннего возраста с подобными состояниями.

Таблица 8.

Характеристика биохимических показателей у пациентов с ЦМВИ, ВПГИ- 1, 2

типов на фоне проводимого лечения

Показатель Основная подгруппа (п=П) Р Подгруппа сравнения (п=10) Р

22-30 дни жизни (исходно) 36-60 дни жизни (14-30 сутки лечения) 22-30 дни жизни (исходно) 36-60 дни жизни (1430 сутки лечения)

Общий билирубин (мкмоль/л) 86,29 (76,4;141,14) 5,2 (5,1 АЗ) <0,001* 123 (75,8;142,4) 52,1 (37,4:61,3) 0,213

Прямой Билирубин (мкмоль/л) 12,4 (10,8;15,23) 1,3 (1,2;1,3) <0,001* 13,85 (10,12;17,53) 10,2 (7,12:10,91) 0,343

Непрямой билирубин (мкмоль/л) 73,4 (64; 126,9) 3,9 (3,8;4) <0,001* 99,37 (65,62; 122,28) 41,65 (27,08;51,1) 0,122

АсАт (мккат/л) 0,69 (0,57;0,77) 0,35 (0,32;0,65) 0,018* 0,62 (0,57;0,71) 0,58 (0,51;0,71) 0,241

АлАт (мккат/л) 0,44 (0,38;0,57) 0,32 (0,16;0,35) <0,001* 0,32 (0,27;0,47) 0,37 (0,3:0,48) 0,328

ЩФ (Ед/л) 714 (636;868) 235 (125;312) 0,001* 660 (626;773) 675 (5б2;800) 0,386

ггт (Ед/л) 80,2 (71,5; 110,4) 25 (21;26) <0,001* 64,2 (60,4;82,4) 57,6 (43,2;69,4) 0,374

* р<0,05

Таким образом, на основании комплексной оценки факторов риска, клинических данных, биохимических, серологических исследований, ультразвуковых методов исследования нами обоснована тактика ведения больных с затяжными вариантами течения конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных и детей раннего возраста, которая позволяет сократить сроки госпитализации и течения патологического процесса.

При сумме прогностических коэффициентов более 10 баллов рекомендуется динамическое наблюдение за ребенком на протяжении 14 суток жизни и при сохранении синдрома желтухи в максимально короткие сроки провести клинико-биохимическое обследование и назначение терапии в

соответствии со степенью тяжести и вариантом течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии. Особое внимание следует обратить на инфекционный анамнез и при выявлении соответствующих факторов риска организовать своевременное серологическое обследование матери и ребенка, что позволит начать адекватную терапию в максимально короткие сроки.

Нормализация биохимических показателей и отсутствие клинических проявлений желтушного синдрома свидетельствуют о компенсации процесса.

Полученные нами в ходе исследования данные позволяют обосновать тактику ведения новорожденных и детей раннего возраста с затяжными

Факторы риска: преморбидные, перинатальные, постнатальные

Клинические проявления

Оценка неврологического статуса

Данные

НСГи

УЗИ ОБП

Диагностическая шкала затяжных вариантов течения конъюгационной гипербилирубинемии

Данные биохимического и серологического обследований

Легкая степень тяжести

Средняя степень тяжести

Тяжелая степень тяжести

Доброкачественное течение

Волнообразное течение

X

Резистентное течение

Пациенты с активной ЦМВИ,ВПГИ 1,2 типов

Лечебные мероприятия, включающие немедикаментозное, медикаментозное воздействие и наблюдение в динамике

X

Урсосан 15 мг/кг

Урсосан15 мг/кг+ Элькар 20% 100 мг/кг

Урсосан 15 мг/кг+ Элькар 20% 100 мг/кг + Генферон лайт125тыс.

Рисунок 2. Тактика ведения детей с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией.

ВЫВОДЫ

1. Установлены факторы высокого риска формирования затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, к которым относятся факторы перинатальной гипоксии/асфиксии (угроза прерывания беременности, ОПГ-

гестоз, анемия у матери во время беременности, хроническая гипоксия плода, асфиксия при рождении, использование реанимационных и последующих реабилитационных мероприятий), приводящие к формированию гипоксического поражения печени и головного мозга.

2. На основании клинико-биохимических показателей определены критерии степени тяжести (легкая, среднетяжелая и тяжелая) и варианты течения (доброкачественное, волнообразное и резистентное) затяжной конъюгационной гипербилирубинемии. Установлены достоверные корреляционные связи между степенью тяжести и вариантом течения (легкая степень тяжести - доброкачественное течение (г=0,831; р<0,001), средняя степень тяжести - волнообразное течение (г^О,777; р<0,001), тяжелая степень тяжести -резистентное течение (г=0,901; р<0,001)).

3. При затяжной конъюгационной гипербилирубинемии среднетяжелой и тяжелой степени с волнообразным или резистентным вариантами течения выявлена высокая частота острой ЦМВ-инфекции (в 25% наблюдений). При этом активный период инфекции манифестировал субклинической формой в виде затяжной конъюгационной гипербилирубинемии.

4. У детей, перенесших затяжную конъюгационную гипербилирубинемию среднетяжелой или тяжелой степени с волнообразным или резистентным вариантами течения, риск развития нарушений нервно-психического развития достоверно выше: в 28% наблюдений в возрасте 1-го года у детей диагностируются различные резидуальные состояния нервной системы с нарушением нервно-психического развития.

5. На основании комплексной оценки факторов риска, клинико-биохимических показателей, данных инструментального исследования разработаны критерии прогнозирования развития затяжной конъюгационной гипербилирубинемии в раннем неонатальном периоде.

6. Обоснована тактика ведения новорожденных с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией включающая в себя дифференцированный подход с учетом степени тяжести варианта течения: при легкой степени и доброкачественном варианте течения целесообразно использовать гепатопротектор УДХК (Урсосан) в дозировке 15 мг/кг/сутки, при среднетяжелой и тяжелой степени с волнообразным или резистентным течением целесообразно применять комбинацию УДХК (Урсосан) в дозировке 15 мг/кг/сутки и препарата Ь-карнитина (Элькар) в дозировке 100 мг/кг/сутки. При выявлении активной герпетической инфекции (ЦМВИ, ВПГИ-1, 2 типов) целесообразно использовать комбинацию УДХК (Урсосан) в дозировке 15 мг/кг/сутки, Ь-карнитина (Элькар) в дозировке 100 мг/кг/сутки и интерферонотерапии (Генферон лайт 125000).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования вероятности развития затяжной конъюгационной гипербилирубинемии в раннем неонатальном периоде может быть использована разработанная диагностическая шкала.

2. Для определения степени тяжести и варианта течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии целесообразно руководствоваться разработанными критериями.

3. В случае высокой вероятности реализации внтуриутробной инфекции у детей, имеющих высокий риск развития затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, а также у пациентов с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией среднетяжелой или тяжелой степени с волнообразным или резистентным течением необходимо провести обследование на ЦМВИ и ВПГ-1,2-инфекцию, включающее оценку состояния специфического иммунитета и ПЦР-диагностику к указанным инфекциям.

4. Дети с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией средней степени тяжести с волнообразным вариантом течения или тяжелой степени тяжести с резистентным вариантом течения нуждаются в динамическом наблюдении невролога и проведении нейрореабилитации в течение первого года жизни.

5. Терапия затяжной конъюгационной гипербилирубинемии должна проводиться дифференцированно в зависимости от степени тяжести и варианта течения, а также с учетом инфицированное™ новорожденных герпетическими инфекциями (ЦМВИ, ВПГИ-1, 2 типов): легкая степень тяжести с доброкачественным течением - УДХК (Урсосан) 15 мг/кг 1 раз в сутки; среднетяжелая и тяжелая степени тяжести с волнообразным или резистентным течением - УДХК (Урсосан) 15 мг/кг 1 раз в сутки и L-карнитин (Элькар) 100 мг/кг в два приема.

6. При выявлении инфицированности ребенка герпетическими вирусами показано назначение интерферонотерапии (Генферон лайт 125000, суппозитории ректальные, по 1 суппозиторию 2 раза в сутки 10 дней, затем по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через день, 10 дней) и УДХК (Урсосан) 15 мг/кг 1 раз в сутки в комбинации с L-карнитином (Элькар) 100 мг/кг в два приема.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Солнцев В.В. Анализ перинатальных факторов риска формирования затяжных вариантов течения конъюгационных гипербилирубинемии у новорожденных/ В.В. Солнцев// «Актуальные проблемы управления здоровьем населения»/ Сборник научных трудов / под ред. И.А. Камаева

- Вып. 2. - г. Н. Новгород, 2009 - с. 342-344.

2. Солнцев В.В. Характеристика данных ультразвукового исследования печени и желчного пузыря у детей с затяжным вариантом течения неонатальной гипербилирубинемии/ В.В. Солнцев, О.В. Халецкая, Н.В. Ремизова// Материалы IV Междисциплинарной Конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина -здоровый новорожденный». - Санкт-Петербург, 2009 - с. 133.

3. Халецкая О.В. Затяжные варианты течения конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных: факторы риска и их профилактика/ О.В. Халецкая, В.В. Солнцев// «Медицинский альманах»

- Н. Новгород, 2009 - №4(9) - с. 99-102.

4. Khaletskaya О. Clinical and biochemical indices of children with the protracted clinical course of neonatal hyperbilirubinemia/ O. Khaletskaya, V. Solntsev// 4th Europaediatrics Congress. Abstracts. - Athens, Greece, Moscow, 2009.

5. Солнцев B.B. Варианты течения затяжных конъюгационных гипербилирубинемий у новорожденных/ В.В. Солнцев// «Актуальные проблемы управления здоровьем населения»/ Сборник научных трудов с международным участием/ Вып. III, ч. 2. - Н. Новгород, 2010 - с. 105108.

6. Халецкая О.В. Роль герпетических инфекций в формировании затяжных вариантов течения гипербилирубинемий у новорожденных и детей раннего возраста/ О.В. Халецкая, В.В. Солнцев// «Медицинский альманах» - Н. Новгород, 2010 - №2(11) - с. 100-102.

7. Халецкая О.В. Роль перинатальной гипоксии в формировании затяжного варианта течения конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных/ О.В. Халецкая, В.В. Солнцев, И.Г. Халецкий// «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии»/ Межвузовский сборник научных работ/ - Вып. 4 - Н. Новгород: Гладкова О.В.,2010- с. 195-197.

8. Солнцев В.В. Влияние герпетических инфекций на формирование затяжных вариантов течения гипербилирубинемий у новорожденных и детей раннего возраста/ В.В. Солнцев, О.В. Халецкая// Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням «Инфекционные болезни». - Москва, 2011 - том 9 - приложение №1 - с. 347.

9. Солнцев В.В. Прогнозирование развития затяжных вариантов течения конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных детей/ В.В. Солнцев// «Современные технологии в медицине» - Н. Новгород, 2011 - №2-с. 165-167.

10. Халецкая О.В. Оптимизация тактики ведения детей раннего возраста с затяжной гипербилирубинемией/ О.В. Халецкая, В.В. Солнцев// «Современные технологии в медицине» - г. Н. Новгород, 2011-№3., с. 174-176.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЦМВ - цитомегаловирус

ВПГ-1,2 типов - вирус простого герпеса-1,2 типов

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ВПГИ-1,2 типов - вирус простого герпеса инфекция-1, 2 типов

НСГ - нейросонография

АлАт - аланинаминотрансфераза

АсАт - аспартатаминотрансфераза

ЩФ - щелочная фосфатаза

ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза

БК - билирубиновый коэффициент

УЗИ - ультразвуковое исследование

НПР - нервно-психическое развитие

УДХК - урсодезоксихолевая кислота

ПК - прогностический коэффициент

Отпечатано с готового оригинала-макета в ООП Волго-Вятской академии гос. службы

Лицензия ИД №04568 от 20 апреля 2001 г.

Лицензия ПД №18-0140 от 8 октября 2001 г. _

Подписано в печать 11.10.11.

Формат 60x84/16. Печать офсетная. Бумага офсетная.

Уч--изД: л. 1,0. Тираж 100 экз. Зак. 6376._

Издательство Волго-Вятской академии государственной службы 603950, Нижний Новгород-292, пр. Гагарина, 46 тел./факс: (831)412-33-01

Актуальность темы. В периоде новорожденности наиболее часто наблюдаются нарушения метаболизма, связанные с повышением билирубина в сыворотке крови [86, 124]. В структуре неонатальных желтух, согласно данным литературы, лидируют конъюгационные гипербилирубинемии [29, 81]. Определенная часть данных состояний проходит для ребенка транзиторно и не требует специальной коррекции, однако в ряде случаев неонатальные желтухи принимают затяжное течение, вследствие чего формируется высокий риск развития осложнений, обусловленных нейротоксичностью непрямого билирубина [29, 84].

В публикациях различных лет достаточно широко дискутируется вопрос о понятии и сроках возникновения затяжной гипербилирубинемии. Ряд авторов считает пролонгированной желтуху при сохранении гипербилирубинемии более 3 недель, а некоторые исследователи ориентируются на сроки свыше 6 недель [37, 46, 47, 82]. Однако в более поздних публикациях многие авторы указывают, что пролонгированной желтуху необходимо считать при сохранении гипербилирубинемии более 14 дней жизни [110, 126].

Актуальность изучения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных и детей раннего возраста определяется рядом факторов. Во-первых, в последние годы отмечается рост частоты встречаемости данного патологического состояния у новорожденных. Причины этого роста до конца не ясны, в связи с чем возникает необходимость детального изучения факторов риска пролонгированного течения желтухи с учетом современного объема медицинских технологий. Во-вторых, остается до конца невыясненным влияние затяжной конъюгационной гипербилирубинемии на состояние здоровье детей, в частности на физическое и нервно - психическое развитие. В литературе представлены данные о роли гипербилирубинемии с высоким уровнем неконъюгированного билирубина в крови (более 300 мкмоль/л) в формировании так называемой «ядерной желтухи» и тяжелых неврологических осложнений: ДЦП, параличи, парезы, атетоз, хореоатетоз, глухота, задержка психического развития, дизартрия и др. [22, 82, 98]. Однако данных о влиянии затяжной конъюгационной гипербилирубинемии на дальнейшее физическое и нервно - психическое развитие детей не достаточно.

Не ясна так же роль внутриутробного инфицирования герпетическими инфекциями в развитии затяжных конъюгационных гипербилирубинемий. Известно, что желтуха может быть одним из симптомов герпетических инфекций, в частности цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) и инфекции, вызванной вирусом простого герпеса -1,2 типов (ВПГИ-1,2 типов) [11, 32]. За последнее время наблюдается явный рост частоты инфекций ТСЖСН-комплекса, в частности герпетических инфекций (ГИ), что, с одной стороны, связано с появлением новых, более информативных методов диагностики, расширением спектра изучаемых возбудителей и возрастанием выявляемое™ данных инфекций [32, 42, 61]. С другой стороны, не исключено и истинное увеличение частоты данной патологии, что объясняется возрастанием инфицированности женщин фертильного возраста возбудителями перинатальных инфекций [42].

Диагностика затяжных конъюгационных гипербилирубинемий, как правило, не вызывает затруднений, но на ряду с этим остается открытым вопрос об объеме проведения консервативной терапии при данном состоянии. С другой стороны, затяжная конъюгационная гипербилирубинемия в периоде новорожденное™ является самой частой причиной необоснованного и длительного лечения с использованием инвазивных методов и большого количества лекарственных препаратов, небезразличных для организма новорожденного [86, 90]. Наряду с этим ощущается дефицит лекарственных препаратов способствующих быстрому и эффективному купированию гипербилирубинемий.

Таким образом, актуальность изучаемой проблемы в педиатрии обусловлена высокой частотой встречаемости данного патологического состояния, отсутствием четких диагностических критериев и возможности прогнозирования развития затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, необходимости обоснования адекватных методов терапии затяжной конъюгационной гипербилирубинемии. Учитывая большую распространенность герпетических инфекций, вовлечение в процесс гепатобилиарной системы при данных инфекциях, необходимо дальнейшее изучение их роли в формировании затяжной конъюгационной гипербилирубинемии. Так же остается дискутабельным вопрос о влиянии затяжной конъюгационной гипербилирубинемии на дальнейшее физическое и нервно - психическое развитие детей.

Все это определяет необходимость совершенствования диагностики и оптимизации тактики ведения новорожденных и детей раннего возраста с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией, в связи с чем и предпринято настоящее исследование.

Цель научного исследования - на основании клинико - лабораторных показателей обосновать тактику ведения новорожденных и детей раннего возраста с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией с учетом степени тяжести и характера течения указанных нарушений. Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска формирования затяжной конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных.

2. Изучить динамику клинико - биохимических показателей у пациентов в процессе терапии.

3. Оценить состояние специфического иммунитета к герпетическим инфекциям (цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ), герпес-вирусной инфекции 1 и 2 типов (ВПГИ-1, 2 типов) у пациентов с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией.

4. Изучить показатели нервно-психического и физического развития детей, перенесших затяжную конъюгационную гипербилирубинемию, на первом году жизни.

5. Обосновать тактику ведения и дифференцированные подходы терапии с учетом степени тяжести и варианта течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных и детей раннего возраста.

Научная новизна исследования:

1. Впервые на основании анализа причин и факторов возникновения неонатальной гипербилирубинемии определены прогностические критерии формирования затяжной конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных.

2. Впервые на основе изучения динамики клинико - биохимических показателей определены степени тяжести (легкая, среднетяжелая и тяжелая) и варианты течения (доброкачественное, волнообразное и резистентное) затяжной конъюгационной гипербилирубинемии.

3. Установлен вклад затяжной коньюгационной гипербилирубинемии средней и тяжелой степени, волнообразного и резистентного вариантов течения в формирование нарушений нервно-психического развития детей на первом году жизни.

4. Обоснована тактика ведения и предложены дифференцированные программы лечения новорожденных и детей раннего возраста в зависимости от степени тяжести и варианта течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, а также с учетом инфицированности новорожденных герпетическими инфекциями (ЦМВИ, ВПГИ-1, 2 типов).

Практическая значимость работы

1. С целью прогнозирования возникновения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии у новорожденных детей разработана прогностическая шкала, включающая анализ факторов риска, данных клинического и инструментального исследования.

2. Определены клннико-биохимические критерии степени тяжести и вариантов течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии с целью оптимизации тактики ведения пациентов.

3. Установлена роль ЦМВИ и ВПГИ-1,2 типов в развитии затяжной коньюгационной гипербилирубинемии у новорожденных при внутриутробном инфицировании. При проведении дифференциальной диагностики патологических вариантов желтух у новорожденных необходимо учитывать высокую вероятность инфицирования ребенка герпетическими инфекциями.

4. Обоснован необходимый объем терапии больных в зависимости от степени тяжести и варианта течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, а также с учетом инфицированное™ новорожденных герпетическими инфекциями (ЦМВИ, ВПГИ-1, 2 типов).

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования внедрены в практику работы МЛПУ «Детская городская поликлиника №1», МЛПУ «Детская городская поликлиника №39», МЛПУ «Детская городская клиническая больница №1» г. Нижнего Новгорода. Результаты исследования используются в образовательном процессе на кафедре госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании общества неонатологов, (Нижний Новгород, 2009); на Городской Научно -практической конференции «Гипербилирубинемии у новорожденных и детей раннего возраста» (Нижний Новгород, 2010); на Межрегиональной научно -практической конференции педиатров «Высокотехнологичные виды медицинской помощи на службе охраны здоровья матери и ребенка» в рамках XI Международного медицинского форума «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (Нижний Новгород, 2010); на III Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011); на Научно - практической конференции педиатров «Модернизация медицинской помощи детям» в рамках XII Международного медицинского форума «Модернизация здравоохранения - основа повышения качества и доступности медицинской помощи» (Нижний Новгород, 2011); на заседании кафедры госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии (Нижний Новгород, 2011).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 -в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Анализ факторов риска позволяет прогнозировать формирование затяжной конъюгационной гипербилирубинемии в раннем неонатальном периоде.

2. На основании динамики клинико-биохимических показателей определены три степени тяжести: легкая, среднетяжелая и тяжелая, а также три варианта течения: доброкачественное, волнообразное и резистентное течение затяжной конъюгационной гипербилирубинемии.

3. Внутриутробное инфицирование плода герпетическими вирусами (ЦМВИ, ВПГИ-1, 2 типов) может приводить к формированию не только явных, клинически манифестных форм инфекции, но и к формированию субклинических вариантов течения, среди которых обнаруживается затяжной характер течения конъюгационной гипербилирубинемии.

4. Сопоставление клинико - биохимических данных, результатов инструментального обследования позволило оптимизировать и обосновать тактику ведения пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Установлены факторы высокого риска формирования затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, к которым относятся факторы перинатальной гипоксии/асфиксии (угроза прерывания беременности, ОПГ-гестоз, анемия у матери во время беременности, хроническая гипоксия плода, асфиксия при рождении, использование реанимационных и последующих реабилитационных мероприятий), приводящие к формированию гипоксического поражения печени и головного мозга.

2. На основании клинико-биохимических показателей определены критерии степени тяжести (легкая, среднетяжелая и тяжелая) и варианты течения (доброкачественное, волнообразное и резистентное) затяжной конъюгационной гипербилирубинемии. Установлены достоверные корреляционные связи между степенью тяжести и вариантом течения (легкая степень тяжести - доброкачественное течение (г=0,831; р<0,001), средняя степень тяжести - волнообразное течение (г=0,777; р<0,001), тяжелая степень тяжести - резистентное течение (г=0,901; р<0,001)).

3. При затяжной конъюгационной гипербилирубинемии среднетяжелой и тяжелой степени с волнообразным или резистентным вариантами течения выявлена высокая частота острой ЦМВ-инфекции (в 25% наблюдений). При этом активный период инфекции проявлялся легкой манифестной формой в виде затяжной конъюгационной гипербилирубинемии.

4. У детей, перенесших затяжную конъюгационную гипербилирубинемию среднетяжелой или тяжелой степени с волнообразным или резистентным вариантами течения, риск развития нарушений нервно-психического развития достоверно выше: в 28% наблюдений в возрасте 1-го года у детей диагностируются различные резидуальные состояния нервной системы с нарушением нервно-психического развития.

5. На основании комплексной оценки факторов риска, клинико-биохимических показателей, данных инструментального исследования разработаны критерии прогнозирования развития затяжной конъюгационной гипербилирубинемии в раннем неонатальном периоде.

6. Обоснована тактика ведения новорожденных с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией включающая в себя дифференцированный подход с учетом степени тяжести варианта течения: при легкой степени и доброкачественном варианте течения целесообразно использовать гепатопротектор УДХК (Урсосан) в дозировке 15 мг/кг/сутки, при среднетяжелой и тяжелой степени с волнообразным или резистентным течением целесообразно применять комбинацию УДХК (Урсосан) в дозировке 15 мг/кг/сутки и препарата Ь-карнитина (Элькар) в дозировке 100 мг/кг/сутки. При выявлении активной герпетической инфекции (ЦМВИ, ВПГИ-1, 2 типов) целесообразно использовать комбинацию УДХК (Урсосан) в дозировке 15 мг/кг/сутки, Ь-карнитина (Элькар) в дозировке 100 мг/кг/сутки и интерферонотерапии (Генферон лайт 125000).

Практические рекомендации

1. Для прогнозирования вероятности развития затяжной конъюгационной гипербилирубинемии в раннем неонатальном периоде может быть использована разработанная диагностическая шкала.

2. Для определения степени тяжести и варианта течения затяжной конъюгационной гипербилирубинемии целесообразно руководствоваться разработанными критериями.

3. В случае высокой вероятности реализации внтуриутробной инфекции у детей, имеющих высокий риск развития затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, а также у пациентов с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией среднетяжелой или тяжелой степени с волнообразным или резистентным течением необходимо провести обследование на ЦМВИ и ВПГ-1,2-инфекцию, включающее оценку состояния специфического иммунитета и ПЦР-диагностику к указанным инфекциям.

4. Дети с затяжной конъюгационной гипербилирубинемией средней степени тяжести с волнообразным вариантом течения или тяжелой степени тяжести с резистентным вариантом течения нуждаются в динамическом наблюдении невролога и проведении нейрореабилитации в течение первого года жизни.

5. Терапия затяжной конъюгационной гипербилирубинемии должна проводиться дифференцированно в зависимости от степени тяжести и варианта течения, а также с учетом инфицированности новорожденных герпетическими инфекциями (ЦМВИ, ВПГИ-1, 2 типов): легкая степень тяжести с доброкачественным течением - УДХК (Урсосан) 15 мг/кг 1 раз в сутки; среднетяжелая и тяжелая степени тяжести с волнообразным или резистентным течением - УДХК (Урсосан) 15 мг/кг 1 раз в сутки и Ь-карнитин (Элькар) 100 мг/кг в два приема.

6. При выявлении инфицированности ребенка герпетическими вирусами показано назначение интерферонотерапии (Генферон лайт 125000, суппозитории ректальные, по 1 суппозиторию 2 раза в сутки 10 дней, затем по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через день, 10 дней) и УДХК (Урсосан) 15 мг/кг 1 раз в сутки в комбинации с Ь-карнитином (Элькар) 100 мг/кг в два приема.

131