Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Сравнительная характеристика плазмафереза, ультрафиолетового облучения крови и их сочетания в комплексной терапии септических осложнений у больных в критическом состоянии

■ ■ ^ X А - 4

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ШЗТНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ

; На правах рукописи

УДК 616-039.36-06:616.94-085:615.382. I 012.8-ОЬ0:61Ь.381-0Ь9:615.83?.4

ГОРШКОВ Михаил Петрович

СРАВНИТЕЛЬНА?! ХАРАКТЕРИСТИКА ПЛАЗМАФЕРБЗА, УЛЬТРАФИОЛЕТОВОГО ОБЛУЧЕНИЯ КРОВИ И ИХ СОЧЕТАНИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ СЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ

14.00.41 -¡трансплантология и искусственные органы

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

I

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва ' 1992

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте физико-химической медицины Министерства здравоохранения РФ и Клинической больнице ХОЗУ Адаинистшции Президента РФ.

Научные руководители - доктор медицинских наук Н.Г.Евсеев, доктор медицинских наук, профессор А.П.Борисенко.

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор Е.И.Шнммв, доктор медицинских наук, профессор О.А.М«тков

"Ведущее учреждение - Научно-исследовательскии институт трансплантологии и искусственных органов АМН РФ.

Защита состоится 11 " Л «Л^-Л) 1995 г. ,

в часов на заседании Специализированного Ученого Совета Д.084.66.02 при Научно-исследовательском институте физико-химической медицины Министерства здравоохранения РФ по адресу: П9828, Москва, Малая Пироговская ул., I.

С диссертацией мояно ознакомиться в библиотеке института ■ ( Москва, Малая Пироговская ул., I.).

Автореферат разослан 199*?г.

; Ученый секретарь Специализированного Совета , кандидат биологических наук Л.Л.ВАСИЛЬЕВА

Г. ОБЩЕЕ-СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ/' . , /

*----1 1 ' ■■ -

Актуальность проблемы. На фоне сохраняющейся высокой заболеваемости сепсисом появились новые формы проявления генерализованной бактериальной инфекции. Последние отличаются от хорошо известных, классических форм хирургического сепсиса своеобразными путями заражения и распространения бактериальной инфекции, характером преморбидного состояния, нетипичным клиническим течением и особенностью бактериологических данных (А.И.Воробьев, 1986; ГО.Н.Белокуров и др., 1987; В.И.Покровский, 1992; Э.Е.Ргу « а!., 1980; ЭЛШси^Ьепу е! а1, 1983).

Наиболее важной язляется проблема септических осложнений, развивающихся у больных отделений реанимации и интенсивной терапии и занимающих одно из, первых месгг в' структуре причин летальности. Многие исследователи рассматривают указанные осложнения как нозокомиальные гнфекции (Е.Е.Гогин и др., 1987; В.А.Неговский и др., 1987; О.АЛоЫап е1 а1, 1987; К.Р.\Уепге1, 1987; L.G.Donowit, 1988).

Среди причин неудовлетворительных результатов лечения данных септических осложнений особое место занимают, с одной стороны, "неблагоприятный фон", на котором развивается септический процесс, а с другой - своеобразие бактериальной флоры. В литературе, посвященной этой проблеме, под "неблагоприятным фоном" подразумевают различные факторы риска развития генералиг зованной бактериальной,. инфекции, выделяя, в первую очередь, вторичную им-мунодепрессию, острую или хроническую органную недостаточность, нарушение "барьерных" функций организма больного. Своеобразие бактериальной флоры реанимационных больных заключается в превалировании госпитальных полирезистентных к антибактериальным препаратам штаммов и нередком участии в возникновении септического процесса представителей условно-патогенной и нормальной бактериальной флоры человека (А.Ф.Билибин и др., 1981; В.Л.Черняков, 1988; О.П.Врублевский и др., 1990; \V.Krivit, 1977; КЖВигсЬагс! е1 а1„ 1984; \V.Knaus е1 а1, 1985; Б^шг-Батапа е1 а1„ 1987; В.ОИег е1 а1„ 1989).

В связи с нерешенностью многих теоретических и практических вопросов лечения вышеуказанных септических осложнений, как новой формы проявления генерализованной бактериальной инфекции, ряд авторов предложили диагностические и лечебные подходы. Среди первых наиболее важным считают определение четких критериев для оценки тяжести состояния септического больного и эффективности проводимого лечения. Среди вторых - применение методов экстракорпоральной обработки крови (ЭКОК), комплексно воиействукицих на

основные патогенетические механизмы септического процесса (А.И.Воробьев и др., 1984; Г.А.Рябов и др., 1988; В.Г.Бочоришвили и др., 1989; И.А.Ерюхин и др., 1989; Н.А.Лопаткин, Ю.М.Лопухин, 1989; М.И.Неймарк и др., 1991; Е.Р.ОеШг,ёеп е1 а1, 1985; А.ОтНпеу е1 а1., 1986; И.Оюг^ е1 а1, 1987).

В настоящее время, несмотря на продемонстрированный в отдельных работах клинический эффект плазмафереза (ПФ) и ультрафиолетового облучения крови (УФО крови) при гнойно-септической патологии, глубокого и детального сравнительного анализа этих методов не проводилось. Не разработаны критерии для выбора и оценки эффективности метода ЭКСЖ при лечении конкретного септического больного. Не определены оптимальные программы применения УФО крови, ПФ и их эффективного сочетания при септических осложнениях у больных реанимационного профиля. Недостаточно ясным остается влияние указанных методов ЭКОК на патогенетические звенья септического процесса, фар-макокинетику антибактериальных препаратов. Решению этих вопросов и посвящено настоящее исследование.

Цель работы. Провести сравнительную оценку эффективности УФО крови, ПФ и их сочетания в комплексном лечении септических осложнений у больных реанимационного профиля.

Задачи исследования:

1. Определить объективные критерии, позволяющие провести интегральную оценку тяжести состояния и эффективности применяемого лечения у конкретного септического больного.

2. Провести сравнительный анализ эффективности УФО крови, ПФ и их сочетания как по результатам лечения, тук и по ведущим патогенетическим механизмам септического процесса (эндогенная интоксикация, вторичная иммуно-депрессия, органная недостаточность).

3. На основании выработанных критериев, данных сравнительного анализа разработать программу прогнозирования и последующей динамической оценки эффективности применения УФО крови, ПФ и их сочетания у конкретного септического больного.

4. Исследовать влияние УФО крови, ПФ и их сочетания на фармакокине-тику антибактериальных препаратов. Разработать рекомендации по наиболее эффективному сочетанию антибактериальных препаратов с указанными методами ЭКОК.

Научная новизна. В результате проделанной работы показано своеобразие течения и определены ведущие патогенетические механизмы септического процесса у реанимационных больных. Установлены объективные критерии, пшволя-

ющие врачу в первые сутки развития септического процесса оценить тяжесть состояния пациента и прогнозировать течение заболевания. Выработан методический подход, позволяющий рассчитать в конкретный момент времени у конкретного больного интегральную степень тяжести состояния и соответствие применяемой лечебной программы. Впервые для анализа практического применения УФО крови, ПФ и их сочетания предложен графический курс, каюдля отражения течения септического процесса, соответствия выбранной программы лечения, "откликаемости" пациента на терапию, так и для прогнозирования возможных осложнений или рецидива заболевания.

Практическая значимость. Разработанный методологический подход позволяет в клинической практике более правильно выбрать метод ЭКОК для лечения септических осложнений у реанимационных больных, а так же осуществлять динамический контроль для коррекции лечения. Определены рекомендации по наиболее эффективному применению УФО крови, ПФ и оптимального их сочетания при данной патологии. Разработаны и внедрены оригинальная методика сочетания ПФ и УФО эритроцитов, программа для ПЭВМ "Септическое состояние", позволяющая прогнозировать течение заболевания. Даны рекомендации для оптимального применения антибактериальных препаратов различных классов на фоне указанных методов ЭКОК.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V Научно-практической конференции 4 ГУ ГССР (1987), V съезде анестезиологов и реаниматологов УССР (1988), Научно-практической конференции 4 ГУ УССР (1988), Международном симпозиуме по актуальным вопросам анестезии и интенсивной терапии (1989), Научно-практических конференциях 4 ГУ РСФСР (1987,1990), XIX Республиканской научной конференции молодых медиков Грузии (1990).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура работы. Материалы диссертации изложены на 171 страницах машинописного текста и состоят из введения, 7 глав, выполов, практических рекомендации и указателя литературы, состоящего из 186 отечественных и 136 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 43 рисунками. В приложении к основным материалам диссертации дано 19 таблиц.

И. МАТЕРИАЛ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал исследования. Работа основана на результатах обследования и лечения 81 больного в возрасте от 16 до 88 лет, поступивших в отделение терапевтической реанимации Центральной Клинической больницы 4 ГУ при МЗ РСФСР в период с 1983 по 1990 гг. У всех больных на момент поступления или в ранние сроки пребывания в отделении диагносцировано септическое состояние. Наряду с этим, проведен ретроспективный анализ течения септических осложнений по материалам и/болезни 46 больных, находившихся в Центральной Клинической больнице в период 1981-1984 гг.

Диагноз септического состояния устанавливался на основании следующих критериев (Дискуссия по сепсису, 1986; Я.Оюг^ е1 ¿1., 1985; Б.АЛойап, 1987):

1. Потрясающий озноб, фебрильная температура при наличии клинико-лабораторных признаков нескольких органных поражений.

2. Гектическая лихорадка при тех же условиях.

3. Отсутствие температурной реакции, при тех же условиях и при наличии очага или нескольких очагов бактериальной инфекции.

4. Клинико-лабораторные признаки тяжелой эндогенной интоксикации.

5. Нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов или лейкопения с сегментоядерным сдвигом влево. Резкое ускорение СОЭ.

6. Клинические и/или лабораторные признаки ДВС синдрома.

7. Эпизоды снижения артериального давления.

8. Признаки септического поражения кожи.

9. Повторная высеваемость возбудителя из крови.

Диагноз считался установленным при сочетании одного из первых трех признаков с любым последующим. Вышруказанные диагностические критерии были ведущими, но в большинстве случаев диагностика септического состояния была затруднена из-за нетипичной клинической картины заболевания. Последнее нередко было причиной несвоевременной диагностики и начала интенсивной терапии.

В зависимости от характера проводимой терапии все больные были разделены на четыре группы. Характеристика первичного бактериального очага и количество больных в группах представлены в таблице 1.

У 87,6% больных причиной генерализации бактериального процесса были терапевтические нозологические формы, что дает основание утверждать о так называемом "терапевтическом сепсисе", описанным ранее В.Г.Бочоришвили (1979), Ю.Н. Белокуровым и др. (1983), А.Г.Чучалиным (1987). Важно отметить, что о 38,2% случаев септический процесс был обусловлен сочетанием бактери-

альных очагов, различных по флоре, но одинаковых по вкладу в пато- и танато-генез (например: пневмония + обширные пролежни + уроинфекция).

ТАБЛИЦА 1

Структура нозологических форм и процедур ЭКОК

Первичный очаг Г Р У п п ы Общее количество количество

1 2 3 4

Сочетание бактериал. очагов 38, 2% 7 8/82 9/61 7/42 31/185

Пневмония 21, 0% - 3/29 7/47 7/41 17/117

Ангиогенная инфекция 17, 3% 7 3/32 2/10 2/12 14/54

Уроинфекция 11, 1% 2 3/26 2/12 2/14 9/52

Глубокие абсцессы 9, 9% 2 1/8 2/11 3/21 8/40

Перитонит 2, 5% 1 - - 1/5 2/5

100, 0% 19 18/177 22/141 22/135 81/453

В числителе - количество больных, в знаменателе - процедур.

Следует подчеркнуть, что в большинстве случаев генерализация бактериальной инфекции носила "забарьерный" характер. Под последним ряд авторов подразумевает возникновение инфекции вследствие срыва естественных барьеров защиты организма (Е.Е.Гогин и др., 1987; В.И.Покровский, 1988; J.Julander, 1985; В. Oller et at., 1989).4 Характерным признаком в исследуемой группе является высокий процент ангиогенной инфекции (17,8%), что может быть связано с частыми (56,8% больных) предшествующими инвазивными вмешательствами. У 16,1% больПых отмечена энтерококкцемия, которая также может Оьпь отнесена к "забарьерным" инфекциям (А.Ф.Билибин и др., 1975; W.G.Jones et al„ I486).

Генерализация бактериального процесса полшкала на сиоеобра шим фоне и, по сути дела, рассматривалась нами как ноюкоминальная инфекции. Blc

больные имели отягощенное преморбидное состояние состояние, проявляющееся или в тяжелом фоновом заболевании, или в предшествовавшей органной недостаточности, или в преклонном возрасте. У 70,4% больных имела место острая органная недостаточность (наиболее часто: ОДН, ОППН, ОЦеребрал.Н). Каждый третий больной страдал тяжелыми формами XH3J1, каждый четвертый - сахарным диабетом, каждый пятый - онкологическим заболеванием. У 42,0% больных был отягощенный аллергологический анамнез. Большинство пациентов (71,6%) были старше 60 лет.

Основными причинами поступления больных в отделение терапевтической реанимации были острая сосудистая патологи? (инфаркт миокарда, инсульт, тромбозмболический синдром) или острая декомпенсация хронической органной недостаточности. Это обуславливало высокую степень тяжести состояния пациентов. По общепринятым в реаниматологической практике прогностическим шкалам типа APACHE (W.A.Knaus et al., 1981) около половины больных при поступлении имели риск летального исхода в 70-80%.

Характерно, что у большинства больных комбинированный Т-клеточный, гуморальный и макрофагальный иммунодефицит предшествовал развитию, септического процесса. Нарушение иммунитета было преходящим и обуславливалось или фоновым заболеванием, или в 35,8% случаев предшествовавшей стероидной, цитостатической терапией.

Не менее характерно, что уже при поступлении у 81,2% больных со слизистых оболочек, из мочи, мокроты, кала высеяна патогенная бактериальная флора и грибы. Это свидетельствовало о нарушении процесса колонизации кишечника и слизистых представителями нормальной микрофлоры. Последнее, по-видимому, было одной из причин превалирования условно-патогенной или госпитальной флоры в структуре возбудителей септического процесса. Так в 72,8% случаев возбудителем бактериального процесса являлись эпидермальный или золотистый стафилококк, энтерококк. Среди Гр-отрицательной флоры в 65,8% случаев встречалась синегнойная палочка, клебсиелла. В 9,9% - септический процесс носил полимикробный характер, что может объясняться иммуноде-фицитным состоянием больных.

Методы исследования. На каждого больного велась стандартная карта обследования, в которую входило 85 показателей, отражающих состояние гомео-стаза, уровень эндогенной интоксикации, выраженность иммунных нарушений, характер первичного бактериального очага и степень генерализации инфекционного процесса, данные преморбидного состояния (таблица 2). Указанные показатели определяли при диагносцировании септического состояния, и затем-каждые - 5 дней до момента выписки или смерти больного.

Для выполнения сравнительного анализа, с учетом многофакторности септического процесса была создана шкала оценки состояния септического больного, основанная на принципах балльных шкал Acute Physiology Score (W.A.Knaus et al„ 1981), Septic Score (E.A.Elebute, H.B.Stoner, 1<?83). В результате обсчета по шкале определялся септический индекс больного (СИ) как интегральная мера тяжести конкретного септического больного в данный момент времени.

ТАБЛИЦА 2

Прогностическая информативность показателей на первые сутки заболевания (смерть/выздоровление).

РаС02 0.1231 +

Количество гранулоцитов крови 0.1188 +

ВЕ крови 0.0996

Количество лимфоцитов крови 0.0963 +

Креатинин сыворотки 0.0957

Иммуноглобулин в крови 0.0052 +

Уровень средних молекул сыворотки 0.0920 +

Урог.ень гликемии 0.0867 +

Индекс мочевина/креатин сыворотки 0.0852 +

Индекс Тх/Тс 0.0844

Возраст ' 0.0817 +

Терапевтический индекс 0.0796

Количество тромбоцитов 0.0793

° Суточный диурез 0.076О

у - глутамилтрансфераза 0.0745

Метастатические абсцессы 0.0721

Гематокрит 0.0702

рН крови 0.0687

Минимальная суточная температура 0.0678

Количество лейкоцитов крови • 0.0660

Степень тяжести глубоких абсцессов 0.0647 Наличие кожных проявлений сепсиса - 0.0645

Степень тяжести раневой инфекции 0.0639

Наличие ХНЗЛ в анамнезе (1.0565

Максимальная суточная температура 0.0534

Холестерин сыворотки 0.0527

Среднее АД 0.0519

Лейко-Т-клеточный индекс 0.0450

Выраженность энцефалопатии ' 0.0427

Кратность положительных посевов крови 0.0423

Септический индекс 0.0414

НСТ стимулированный 0.0400

Степень тяжести пневмонии 0.0380

Характер воспалительного процесса 0.0350

Лейкоцитарный индекс интоксикации 0.0292

Сопоставление бактериологических данных 0.0209

Характер возбудителя в посеве крови 0.0203

Пол 0.0002

Таблица дана с сокращением. Показатели, отмеченные знаком +, отобраны ЭВМ методом многоходового адаптивного перебора. При определении шюкина

по 8 отобранным показателям: общее количество ошибок = 7,9%; PVP = 95,7%; PVN = 90,0%; Sp = 97,4%; Se = 84,5%.

Для объективного учета объема применяемой терапии использовалась балльная шкала Therapeutic Intervention Scoring System (D.I.Cullen et al., 1984), модифицированная нами. В результате обсчета по шкале определялся терапевтический индекс (ТИ), как интегральная мера объема терапии в данный момент времени у конкретного больного. СИ и ТИ определяли у каждого больного при диагносцировании септического состояния, а затем каждые 5 дней до момента выписки или смерти пациента. На ои.овании полученных бальных оценок выстраивались динамические кривые как конкретно для больного, так и для группы больных. На рисунке 1 продемонстрирована динамика СИ и ТИ среди выживших и умерших больных. Использование СИ и ТИ позволило установить взаимосвязь между тяжестью состояния пациентов и применяемым объемом терапии в виде уравнений линейной регрессии.

В контрольной группе (группа 1) больные получали традиционный объем терапии, включающий: антибиотики, которые применялись под контролем чувствительности флоры и концентрации препарата в крови и моче; переливание cl_. ""»мороженной донорской плазмы, дезинтоксикационных, плазмозаменя-ющил ^ ">певых растворов; применение гепарина, дезагрегантов, ингибиторов протеаз. С внедрением в ЦКБ методов ЭКОК больным 2-4 групп применялась комбинированная терапия. Во второй группе, наряду с традиционной терапией, применялась УФО крови по общепринятой методике (Л.В.Поташов и др., 1980) с однократной дозой облучения 100 ДЖ. ежедневно или через день до 10-15 процедур на курс. В третьей группе - применялся плазмаферез, который проводился по прерывистой (пакетной) методике с удалением 1,5-2,0 л плазмы и обязательным замещением свежезамороженной донорской плазмой (В.В.Рыжко, В.М.Городецкий, 1983). Сеансы ПФ проводили ежедневно или через день до 15 на курс. В четвертой группе - применялся плазмаферез в сочетании с УФО эритроцитов. УФО эритроцитов проводили во время сеанса ПФ - в момент возвращения больному клеточной массы после сепарации. Сеансы ПФУФО проводили ежедневно или через день до 10 на курс.

При проведении процедур УФО крови осложнений" не отмечено. При ПФ у 5 больных во время сег са отмечен тромбоз иглы, у 3 больных - кратковременная артериальная гипотония и у 1 пациента - крапивница. При проведении ПФУФО у 4 больных отмечен тромбоз иглы, у 2 больных - кратковременная артериальная гипотония и у 2 пациентов - озноб.

ДИНАМИКА СЕПТИЧЕСКОГО И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ИНДЕКСОВ СРЕДИ ВЫЯИБШИХ И УМЕРШИХ БОЛЬНЫХ.

РИСУНОК 1

80

о 5 ю

А: TU-0.42CU40.89 Г'0.71 р<0.05 В. Ти«0.48Си*6.05 г-0.73 Р<0.05 С' TU-0.54CUM.33 г-0.79 р<0.05

75 20 25 30

А■ Ти=0.30Си*23.78 г-О.в3 р<0.05

В: Ти-0.31Си'26.64 г-0.67 В<0.05

\

С: Т00.20С1>29.47 г-0.57 р<0.05

группа вшшеших

ЕЮ группа умерших

Статическая обработка материала проводилась стандартным методом с вычислением средней величины и средней ошибки средней. Для определения достоверности различий применялся критерий Стьюдента, а так же точный критерий согласия Пирсона. Ретроспективная оценка информативности признаков, построение сета решающих правил проводились с помощью программно-алгоритмического комплекса СОВА (В.А.Шлаин, С.Е.Борисов, 1990). В таблице 2, как пример, приведены уровни прогностической информативности основных признаков, определяемых у больных. Все математические работы выполнены в ИВЦ Центральной Клинической больницы и ВЦ НИИ Туберкулеза МЗ РСФСР.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе работы был проведен ретроспективный анализ течения септических осложнений у реанимационных больных по материалам и/болезни за период 1983-1987 гг. Исходя из того, что септический процесс у реанимационных больных является особенной формой генерализации бактериальной инфекции, важно было определить критерии для прогнозирования исхода заболевания и выбора эффективной программы лечения.

Анализ причин летальных исходов у больных отделения терапевтической реанимации за 1983-1987 гг. показал, что септические осложнения являются ведущей причиной смерти (60-70%).

Клиническая картина в исследуемой группе чаще всего не имела классических симптомов сепсиса. Это было связано или с проявлениями фонового заболевания, или со значительным снижением сопротивляемости организма. В 72,2% случаев наблюдалось постепенное развитие полиорганной недостаточности на фоне вялотекущей инфекции. Подобное наблюдение напоминает описанную для послеоперационных больных "полиорганную недостаточность, обусловленную неконтролируемой инфекцией" (D.E.Fry et al., 1980; D.A. Jordan et al., 1987).

Применяемая традиционная противосептическая терапия у этих больных была малоэффективна. В 68,4% случаев отмечено увеличение или возникновение новых бактериальных очагов, септикогшемия увеличилась до 36,8%. В 57,9% случаев появились новые источники высева госпитальных штаммов, в 38,1% -грибов |Н)да Кандида. Лет: льность в анализируемой группе составила 63,2%. У всех больных были осложнения, причем наиболее часто развивалась печеночная или полнорпшиая недостаточность. Характерно, что почти у всех больных

(94,7%) отмечались побочные эффекты терапии. Чаще всего имели место токсические реакции и дисбактериоз.

Следовательно, у данной категории больных наблюдалась особая форма генерализации бактериальной инфекции с одной стороны, возникшая на фоне комбинированного Т-клеточного, гуморального и макрофагального иммунодефицита и, с другой стороны, отличающаяся своеобразием бактериальной флоры. С учетом многофакторности септического процесса, необходимости отбора минимального количества критериев для прогнозирования течения заболевания и выбора программы лечения, проведен анализ 85 показателей, определяемых у больных (таблица 2).

Было установлено, что в первые 10-15 суток развития септического процесса наибольшее влияние на возможный летальный исход оказывают характер нарушений гомеостаза, тяжесть токсико-воспалител(,ного синдрома, выраженность иммунодефицита и степени генерализации бактериального процесса. Наиболее неблагоприятным являлось нарастание почечной и печеночной недостаточности, задолженности по кислородному транспорту, проявлений ДВС- синдрома. Можно предположить, что ведущими в танатогенезе были взаимосвязанные между собой эндогенная интоксикация (критический уровень средних молекул крови > 0,55; индекс мочевина/креатинин > 95;) и вторичный иммунодефицит (абсолютная недостаточность лимфоцитов крови < 0,86; критический уровень иммуноглобулина С < 1335). В этот же период развития септического процесса характер бактериального очага и возбудителя инфекций не имеют определяющего влияния на возможный летальный исход. В то же время тесты, отражающие степень генерализации бактериального процесса, были достаточно информативны. По сути дела, для определения лечебной тактики в этой стадии заболевания не имеет значение нозологическая форма, вызвавшая септическое состояние.

По мере развития септического процесса прогностическая информативность признаков менялась. Решающее влияние на возможный летальный исход приобретала динамика первичного бактериального очага и характер возникших осложнений. Приобретали более весомое значение вид возбудителя, его кратность высева из крови, сопоставление бактериальных данных, которые отражают количество и характер источников выделения патогенной флоры. Наряду с 'ним сохранялись достаточно значимыми выраженность нарушений гомеостаза (на первое место выходит ДВС синдром), эндогенной интоксикации (приобретет большое значение глубина анемии), иммунодефицита. Прогностическая информативность тестов, отражающих генералтацшо бактериальною пронесла. Си/-

жалась. Важно подчеркнуть, что прогностически неблагоприятным является увеличение объема терапии на 10% и более от исходного.

На развитие возможной полиорганной недостаточности наибольшее влияние оказывали характер первичного бактериального очага. Наиболее часто полиорганная недостаточность развивалась при септических состояниях, обусловленных ангиогенной инфекцией (81,8%) и сочетанием бактериальных очагов (64,0%), и реже - при пневмонии (46,7%). Неблагоприятными являлись выраженные иммунные нарушения, нарастание печеночной недостаточности с развитием токсического гепатита, нарастание почечной недостаточности, снижение сократительной способности сердил (критический уровень иммуноглобулина С < 1965; критическое соотношение Тх/Тс < 4,3 и > 11,2; критический уровень у -ГТ > 146; критический уровень креатинина сыворотки > 153). Ключевое значение, по-видимому, имеет выраженность ДВС-синдрома (критическое количество тромбоцитов крови < 85000).

Для развития сочетания побочных эффектов терапии наиболее важным являлись характер первичного бактериального очага и результаты сопоставления бактериологических данных. Сочетание побочных эффектов терапии чаще встречалось при септическом состоянии, обусловленном мочевой (100%) и ангиогенной (81,8%) инфекцией. Неблагоприятным являлись стойкое выделение возбудителя из крови, выраженный лихорадочный синдром, а также исходная обсеме-ненность грибами рода Кандида. Наряду со снижением значения эндогенной интоксикации, сохранялась высокая значимость иммунных нарушений (критическое соотношение Тх/Тс > 11,2; критическое значение величины НСТ ст > 41). Неблагоприятным также было развитие гепатацеллюлярной недостаточности, нарушений гемодинамики (критический уровень билирубина > 34,9; критический уровень САД < 35). Важно отметить, что. для появления сочетания побочных эффектов терапии была малоинформативна выраженность ДВС- синдрома и объем терапии.

При сопоставлении осложнений течения и побочных эффектов терапии наблюдались определенные тенденции. При полиорганной недостаточности в 2 раза чаще отмечался дисбактериоз, а при острой печеночной недостаточности единственным побочным эффектом терапии были токсические реакции.

В результате первого этапа работы мы пришли к выводу, что при определении лечебной тактики у данной группы больных следует, в первую очередь, ориентироваться на три ведущих патогенетических синдрома: эндогенная интоксикация, вторичная иммунодепрессия, органная недостаточность. При этом следует учитывать универсалы:.,1й, неспецифичный и аутокаталитический характер вышеукашнных синдромов. Подобный, синдромный, подход в определении лечебной тактики реанимационных больных, неосложненных септическими про

дессами, был высказан ранее А.П.Зильбером (1984)" Г.А.Рябовым (1988), Л'.А.КпаиБ. (1985), \V.CShoemaker (1987), М.РоНаск (1988). Важным являлось /становление тесной взаимосвязи вышеуказанных синдромов в данном исследо-зании. Например, установлена достоверная корреляционная зависимость между шслородозависимой бактерицидной функцией нейтрофилов и уровнем средних иолекул крови (г = -0,65), значением индекса мочевина/креатин ин (г = -0,67), уровнем холестерина крови (г = +0,54). Наиболее важным в данном случае было /становление достоверной тесной взаимозависимости между показателями клеточного, макрофагалыюго звеньев иммунитета и функциональным состоянием зечени. Подобные данные продемонстрированы М.СЬпмои (1987) в экспериментальной работе при терминальной стадии перитонита.

Сравнительная оценка эффективности применяемых методов лечения.

На втором этапе работы выполнен сравнительный анализ лечебной эффективности УФО крови, плазмафереза и его сочетания с УФО эритроцитов. Эценка эффективности проведена на основании летальности, частоты развития ' кложнений септического процесса, септикопиемии, побочных эффектов терапии. Гак же учитывались данные бактериологического обследования, динамика СИ и ГИ, анализ динамики показателей, отражающих эндогенную интоксикацию, вго-эичную иммунодепрессию, органные поражения.

На рисунке 2 представлены основные результаты лечения в трех основных группах. Отмечено существенное снижение летальности в группах с применением плазмафереза или его сочетания с УФО эритроцитов по сравнению с группой больных, которым применялось только УФО крови. Последнее подтверждает данные В.Л.Чернякова (1989), который не отметил снижение летальности 1 больных с уроинфекцией при применении УФО крови. В то же время во всех зсновных группах наблюдалось снижение частоты септикопиемии, причем мак-:имально - при применении плазмафереза. Данный факт может объясняться различными причинами. Наиболее существенно, на наш взгляд, было улучше-ше бактерицидной функции нейтрофилов крови и уменьшение "антифагоцито-¡а", который, по мнению Ю.Г.Шакиной и др. (1987), играет значительную роль в "енерализации бактериального процесса. Принципиально важно, что в группах Зольных с применением плазмафереза частота септикопиемии была наиболее шзкой. Такое кардинальное отличие плазмафереза от УФО крови, по-видимому, ложно объяснить влиянием плазмообмена на калликреин-кининновую систему, ¡о многом определяющую, по мнению П.К.Дьяченко (1980) и Г.А.Ивашкевича 1982), развитие микроциркуляторных нарушений и, соответственно, асепппие-сих метастатических некрозов.

РИСУНОК £

ЛЕТАЛЬНОСТЬ,ЧАСТОТА СЕПТИКОПИЕШИ, ОСЛОЖНЕНИЙ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ,ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ТЕРАПИИ СРЕДИ БОЛЬНЫХ РАЗНЫХ ГРУПП ЛЕЧЕНИЯ

%

63,г

60,0

36, в

27,3 30,0 25,0

16,7

13,7

100,0

Ь.

94,7

54.5

50,0

90,0

59,1

25,0

12 3 4 1234 1234- 1234

гт летальность ЕД - септикопиемяя

цц - осложнения течения заболевания

Г""7] - побочные эффекты терапии

Не менее важным было снижение в 2 раза частоты осложнений септичес-ого процесса в группах с применением плазмафереза. Последнее обусловлено пособностью плазмафереза быстро купировать ДВС синдром и, тем самым, ус-ранять одну из главных причин органных поражений.При анализе отдельных вдов развившихся осложнений септического процесса и побочных эффектов те-апии обращало внимание существенное снижение частоты развития острой пе-еночной и почечной недостаточности наряду со снижением токсических рсак-_ ий у больных, которым применялся плазмаферез. Данный факт возможно бъяснить способностью плазмафереза временно протезировать и деблокировать л'ественные детоксикационные системы организма (А.И.Воробьев, 1986). При рименении УФО крови обращало на себя внимание снижение частоты разви-ия аллергических реакций и дисбактериоза, что может быть обусловлено ммуномоделируюшим действием УФО крови. В то же время в группе больных применением УФО крови наблюдалось увеличение случаев острой печеночной едостаточности. Последнее может быть связано с влиянием УФО на белковые груктуры плазмы, изменение . биологически активного спектра крови Е.П.Курапов и др., 1989)

В отличие от плазмафереза, при применении сочетания последнего с гФО эритроцитов наблюдалось значительно более выраженное снижение часто-ы развития полиорганной, -печеночной и почечной недостаточности, дисбакте-поза и аллергических реакций, что связано с потенциирующим действием ука-шного метода.

Все три метода лечения, используемые в основных группах больных, в тличие от контрольной группы, снижали частоту распространения или оявления новых очагов бактериальной инфекции, примем максимально - при эчетании плазмафереза с УФО эритроцитов. При этом отмечено также иижение обсемененности госпитальными штаммами, микробными ссоциациями и грибами рода Кандида. Существенным, в то же время, являлся акт увеличения частоты случаев суперинфекции в группе больных с рименением плазмафереза в сочетании с УФО эритроцитов (27,3%), и отличие г групп с применением только плазмафереза или УФО крови (соответственно, 3,6% и 11,1%). Максимальное снижение случаев суперинфекшш при рименении УФО крови можно объяснить бактерицидным действием УФО рови (В.Л.Черняков, 1988; Е.П.Курапов и др., 1989).

Попытки изучения фармакокинетнки антибактериальных препаранж пр'>-;дены только при плашаферезе (В.М.Городецкий, 1С'Я6: Н.Л.Коснш. В на,-

1ем исследовании \становлено, что после п/кимообмена в 1,5-Л.П л <_> ним к-п'<>

снижалась концентрация антибиотиков аминогликозидного и пенициллиновоп ряда (снижение на 30-40% от исходной), в отличие от антибиотиков цефалоспо-рипового и тетрациклинового ряда (снижение не более 10-15% от исходной) Скорее всего, данный факт объясняется разными объемами распределения I различной связью химиопрепарата с белками плазмы. Нами установлено, чт( для предупреждения снижения концентрации антибиотика в крови достаточш ввести дополнительно разовую дозу применяемого . препарата сразу после сеан са плазмафереза. Изменение фармакокинетики антибактериальных препарата при применении УФО крови не отмечалось. Принципиально важным являете) установленное в данном исследовании существенное повышение чувствительное' ти бактериальной флоры к антибактериальным препаратам после сеанса плаз-мафереза или его сочетания с УФО эритроцитов. Механизм последнего не ясен хотя подобное наблюдение описано для гемо- и спленосорбции (К.С.Терновой 1 др., 1985; Р.И.Новикова и др., 1988).

Анализ СИ и ТИ в различных группах больных. При анализе динамик! СИ, прямо отражающего степень тяжести больных, и ТИ, отражающего объек терапии, было выявлено существенное и достоверное снижение СИ и ТИ ] группах больных с применением плазмафереза или его сочетания с УФО эри троцитов. Данное снижение наблюдалось на 5-10 сутки лечения и имело посто янный характер. Это доказывает, что применение двух вышеуказанных методо] существенно и быстро уменьшает тяжесть состояния больных, причем последне( достигается меньшим объемом терапии (в среднем на 15-25% от уровня кон тролыюй группы. Важным является факт разнонаправленной динамики СИ, Т1 в подгруппах умерших при применении УФО крови или плазмафереза. Так при применении УФО крови наблюдалось значительное, но кратковременно* снижение СИ и ТИ, а при применении плазмафереза - увеличение СИ и ТИ Можно сделать вывод, что при использовании плазмафереза больные погибаю при более высокой степени тяжести, в отличие от контрольной и группы с при менением УФО крови.

Использование СИ и ТИ позволило установить взаимосвязь между степе нью тяжести состояния больных и объемом применяемой терапии в различны, группах (как по исходу, так и по лечебной тактике). На рисунке 1 представлен! уравнения линейной регрессии, отражающие зависимость объема терапии о степени тяжести больных в подгруппах умерших и выживших больных в раз ные сроки лечения (соответственно А, В, С). В подгруппе выживших взаимо спя». между ТИ и СИ была более сильная, а величина ТИ устанавливалась н Ш-20 баллов ниже, чем в подгруппе умерших. Эго, по сути дела, с<хп вететвуе

:иижению степени тяжести по " те Т155 на 1-2 класса. Таким образом, мож-ю сказать, что объем терапии одгруппе выживших меньше и. более диффе->енцирован с учетом тяжести .тояния больного. На рисунке 3 представлена ависимость ТИ от СИ в вид . лфиков по группам сравнения. Обращает внимание, что в группах больш ^ применением плазмафереза или его сочетания : УФО эритроцитов объем рапии более дифференцировано зависит от тяжести »стояния пациентов г устанавливался на 15-25 баллов ниже, чем в :онтрольной группе. В то же время в группе с применением УФО крови объем ерапии устанавливался на более высоком уровне (10-15 баллов) по сравнению с :онтрольной.

Для оценки лечебной эффективности применяемых программ лечения, ак же проведено сравнение курсового ТИ, отражающего весь объем терапии за [ериод лечения (т.е. отражалась длительность лечения больных + ежедневный 'бъем терапии). Установлено, что применение плазмафереза или его сочетания УФО эритроцитами существенно и достоверно снижало курсовое ТИ (гр.1 -.09,4+17,0; гр.З - 135,7+15,7; гр.4 - 99,8+11,0 р < 0,04). Применение УФО крови акже снижало, но недостоверно, курсовое ТИ (гр.1 - 209,4+17,0; гр.2 -185,0+27,9 | > 0,05).

Динамика СИ в сравниваемых группах была отражена также в виде заимосвязи: СИ максимальное в ходе лечения с СИ исходным при поступле-ии. Анализ построенных графиков и уравнений регрессии позволил сделать ывод, что при исходном СИ 5> 100 баллам дальнейшая динамика СИ для всех рупп одинакова. Таким образом, можно предположить, что при крайней стег.е-и тяжести больного эффективность всех четырех сравниваемых методов лече-ия одинаков;!. При сравнительном анализе динамики показателей, отражающих индромы эндогенной интоксикации, органной недостаточности и вторичного ммунодефицита, мы учитывали только те или иные тенденции, отвергая, как и яд авторов (Г.А.Рябов и др., 1988; О.АЛогс1ап « а1„ 1987; \У.С.51юетакег, 1987), дею оценки состояния больного и эффективности лечения только на основании эавнения реальных показателей с усредненной нормой.

Применение УФО крови, не устраняя эндогенную интоксикацию, сущест-;нно уменьшало остроту воспаления, что проявлялось в купировании лихора-эчной реакции, снижении индекса ЛИИ и других островоспалительных тестов, применение плазмафереза быстро уменьшало выраженность эндогенной инток-1кации, что ярко проявлялось в уменьшении симптомов энцефалоттгн, лис-гптического синдрома, лихорадочной реакции уже на первых сеансах плазхи-ереза.

Л^Хи О

ЗАВИСИМОСТЬ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ИНДЕКСА ОТ ВЕЛИЧИНЫ СЕПТИЧЕСКОГО-ИНДЕКСА СРЕДИ БОЛЬНЫХ РАЗНЫХ ГРЛШ ЛЕЧЕНИЯ. ти

40

30

го ю

ТЦв»0.36Сиа*16.86 Г'0.81 р<0.05 ТиЬ'0.45СиЬ*14.58 г-0.78 р<0.05 Тис-0.440ис+7.69 г-О.вв р<0.05 тиб'О.звсиа+в.гз г-о.ве р<0.-05

го 40 ео во си

в груша й I ь груша № 2

с груша й 3

В данном исследовании прослежена динамика уровня средних молекул, ак одного из основных маркеров эндогенной интоксикации. Последнее подтвер-<дено у данной группы больных установлением существенной и достоверной орреляционной взаимосвязи между уровнем средних молекул крови и основны-щ клиническими симптомами интоксикации. При применении плазмафереза тмечено значительное и достоверное снижение уровня средних молекул по равнению с контрольной группой (гр.З - 0,52+0,04-> 0,38+0,06; гр.1 - 0,43+0,49-» ,49+0,05 р < 0,01). Важно подчеркнуть, что снижение уровня средних молекул рови при применении плазмафереза имело особенности. Установлено, что сразу юсле сеанса плазмафереза снижение происходит не более чем на 30% от ис-одного уровня, а в ряде случаев наблюдалось даже повышение уровня средних галекул крови. При благоприятном течении септического процесса в юследующие двое суток выявлено постепенное дальнейшее снижение на 50-60% т исходного уровня. Вышеуказанного, т.н. "отсроченного" снижения уровня редних молекул крови не наблюдалось при недреннированных бактериальных чагах или полном истощении резервов организма больного при затяжном арактере эндогенной интоксикации. Отмеченное "отсроченное" снижение уровня редних молекул подтверждает, что уменьшение эндогенной интоксикации в 1еньшей степени связано с "механическим" удалением разнообразных токсинов, )АВ вместе с плазмой при плазмаферезе. По-видимому, большую роль играет ременная деблокада естественной детоксикационной системы организма ольного (А.И.Воробьев и др., 1984; С.М.Ьоск\л'оо(1 е1 а1., 1979). При применении 'ФО крови существенного различия в динамике уровня средних молекул крови [О сравнению с контрольной группой не было установлено.

Рассматривая эндогенную интоксикацию как аутокаталитический процесс, ажио было определить выраженность катаболических процессов и их динамику [од влиянием различных лечебных методик. При применении плазмафереза, в тличие от контрольной и группы с применением УФО крови, наблюдалось ыстрое снижение катаболических реакций, что подтверждается динамикой ветчины индекса мочевина/креатинин (гр.З - 93,7+6,7-*- 75,6+6,6; гр.1 - 100,1+8,2 ■ 125,0+13,6 р < 0.05). При применении плазмафереза в сочетании с УФО эри-роцитов отмечалось как быстрое и более значительное уменьшение эндогенной нтоксикации, так и снижение остроты воспаления, что, вероятно, свя и но с отенциирующнм действием методики.

При анализе синдрома органной недостаточности, в первую очередь, на-людалось положительное влияние плазмафереза на функциональное состояние ечени в виде повышения уровня холестерина, уменьшения гепатомегалии. би-

лирубинемии, цитологического синдрома. В г трольной группе и при приме нении УФО крови, наоборот, отмечено нараст; ие цитолитического синдром; наряду со снижением уровня холестерина плазм;,!. Как при применении УФ( крови, так и плазмафереза, выявлено улучшение функции почек в виде увеличе ния суточного диуреза, снижения уровня креатинина сыворотки. Подобные дан ные для больных, находящихся в критическом состоянии, опубликован! А.Д.Кузнецовой и др. (1987), Н.А.Лопаткиным, Ю.М.Лолухиным (1989).

При применении УФО кроьи было отмечено кратковременное повышени уровня ра02 в 1,5 раза. Нами не отмечено как стойкого, так и "отсроченногс повышения уровня ра02 после сеансов УФО крови, описанного рядом авторо (В.Е.Букин и др., 1986; В.Л.Черняков и др., 1987). При массивных плазмообме нах наблюдалось преходящее снижение уровня ра02, что может быть связано нарастанием проявлений левожелудочковой недостаточности, ухуд1Лс>,ием газо обмена в легких.

Использование плазмафереза в сочетании с УФО эритроцитов по ,ч 'ь шинству признаков оказывало влияние, подобное плазмаферезу. В то же врем отмечены "сочетанные" эффекты, например, повышение уровня холестерин плазмы наряду с повышением уровня 7-ГТ.

Оценка динамики иммунологических показателей представляла наиболе трудную задачу ввиду вариабельности отдельных показателей и их гетерогенное ти даже при одной патологии и равных условиях (Р.В.Петров, 1985). В настоя щем исследовании установлено, что при применении исследуемых методе ЭКОК происходит иммуностимуляция по клеточному звену иммунитета, при чем максимальный эффект наблюдался при сочетании плазмафереза с УФ( эритроцитов. Важным является отмеченное положительное влияние исслед) емых методов ЭКОК на кислородозависимую бактерицидную функцию нейтрс филов. Прослеженная динамика НСТ теста при сравниваемых методиках не одинакова. При применении УФО крови наблюдалось повышение величин! НСТ теста как сразу после процедуры (на 60% от исходной), так и в течени первых суток (до 80-100% от исходной). При плазмаферезе или его сочетании УФО эритроцитов отмечено повышение величины НСТ теста на 100% с исходной в первые 12 часов после сеанса, а затем в течении 24-48 часов постепенное снижение. Подобное изменение функциональной активност нейтрофилов крови при применении ЭКОК ряд исследователей связывают изменением рецепторной структуры поверхностной мембраны клетки, а так ~л со стимуляцией и деблокадой макрофагальной системы (А.И.Воробьев, 198 А.А.Дмигриев. 1484; Ь.Ьгае! е1 а!.. 1977; Шечиекег сч а!., 1980).

При анализе динамики иммуноглобулинов крови существенной разницы в :равниваемых группах не отмечено, вопреки сообщениям о выраженном снижении иммуноглобулинов крови после плазмафереза (Л.И.Дворецкий и др.,. 1987; Ц.УнеПа е1 а1., 1986). Данный факт может объясняться полноценным замещением донорской плазмой.

Таким образом, для ведения и принятия решений по лечению септического больного необходима обработка нелого массива информации. Последнее, является трудоемким и малошк|юрмативным процессом- при обычном подходе. Разработанная в данном исследовании методика расчета СИ и ТП позволяет вывести графический курс течения заболевания и динамики объема терапии с целью прогнозирования исхода заболевания, своевременного выявления развивающихся осложнений или рецидива, а также определить эффективность выбранной программы лечения в каждом конкретном случае. Использование построенных уравнений линейной регрессии, отражающих взаимосвязь между ТИ и СИ, исходного СИ и максимального в ходе лечения СИ позволяют планировать :>бъем терапии и оценивать ее правильность.

М '{р?!

^¿/¿./-/ОС'.

ВЫВОДЫ

1. У больных, находящихся в критическом состоянии, может развиваться особа форма бактериальных осложнений - генерализация бактериального процесс; характеризующаяся эволюционно новыми путями возникновения и распро странения инфекции, своеобразием бактериальной флоры, клинической карти ны, развивающихся осложнений и побочных эффектов терапии. В структур причин летальности реанимационных больных данная форма занимает 60 70%.

2. При данной форме бактериальных осложнений исход течения заболеванш частота и характер развивающихся осложнений, побочных эффектов терапи были обусловлены, в первую очередь, степенью выраженности эндогенной ин токсикации, вторичной иммунодепрессии, органных нарушений и не зависел: от характера первичного бактериального очага и возбудителя инфекции.

3. Выбор эффективной программы лечения и исход заболевания можно был определить в зависимости от выраженности трех ведущих патогенетически синдромов септического процесса: эндогенной интоксикации, вторичной имму нодепрессии и органных нарушений.

4. Наиболее эффективным методом лечения являлось сочетание плазмафереза УФО эритроцитов, при применении которого летальность снизилась в 4 раз; частота возникновения осложнений течения заболевания, побочных эффекте терапии - в 2 раза, уменьшился объем терапии в 2 раза.

5. Применение плазмафереза было менее эффективным, а использование УФ< крови оказывало только временный эффект, не снижая летальность, частот развития осложнений течения заболеваний и побочных эффектов терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

. Для определения программы лечения и последующей ее эффективности целесообразно исходно и в динамике (каждые 3-5 дней лечения) рассчитывать септический и терапевтический индексы с построением графического курса, что позволит также прогнозировать развитие осложнений или рецидива септического процесса.

!. Плазмаферез или его сочетание с УФО эритроцитов должен применяться,

, наряду с антибактериально!) терапией, с первых суток развития септических осложнении как базовый метод лечения.

!. При проведении плазмафереза необходимо удалить за сеанс не менее 1,5-2,0 л плазмы с обязательным замещением свежезамороженной донорской плазмой 1:1. При сочетании плазмафереза с УФО эритроцитов облучение клеточной массы проводит во время сеанса (после сепарации крови, в момент воз-' врата клеточной массы больному). Суммарная доза облучения на один сеанс 100-150 ДЖ. На курс проводят 5-10 сеансов ежедневно или через день, ориентируясь на течение заболевания. При возникновении рецидива септического процесса плазмаферез или его сочетание с УФО эритроцитов должен быть немедленно возобновлен. -

4. Применение УФО крови может быть рекомендовано только при абортивном и легком течении септического процесса или в период реконвалесценщш (после курса плазмафереза). На курс проводят 7-10 процедур ежедневно или через день. Суммарная доза облучения на процедуру 100-150 ДЖ.

5. При проведении плазмафереза на фоне терапии амш(огликозидами или полусинтетическими пенициллинамн следует сразу после сеанса ввести дополнительную разовую дозу этих антибиотиков.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Интенсивный плазмаферез в лечении острой пневмонии //Тер.арх. - 1986. - 1 9. - С. 122-123 (с соавт.).

2. Использование плазмафереза' при инфекционно-аллергических заболевания //В кн.: Современные вопросы диагностики, лечения, реабилитации и диспан серизации. -М., 1987. -С. 280-281 (с соавт.).

3. Применение плазмафереза в интенсивной терапии //В кн.: Острые забо левапия в практике лечебных учреждений 4-го Главного управления - диаг ностика, лечение, профилактика хронических процессов. - Боржоми-Ликащ 1987. - С. 128-130 (с соавт.).

4. Плазмаферез в лечении септических состоянии у больных реанимационног профиля //В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения ургентны состояний. - Киев, 1988. - С. 168-169 (с соавт.)

5. Комбинированное применение плазмафереза и экстракорпоральной имму нофармакотерапии в лечении первичного бактериального эндокардита //Те[ арх. - 1989. - N 9. - С. 150-151 (с соавт.).

6. О некоторых механизмах лечебного действия плазмафереза при сепсисе //I кн.: Актуальные вопросы анестезиологии и интенсивной терапии. - М., 1989. С. 16-16.

7. Опыт применения экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ д (уцифоном у больных с иммунопатологическими состояниями //В кн Материалы конференции молодых медиков Грузии. - Тбилиси, 1990. - С. 203 204 (с соавг.).

8. Клинические аспекты применения плазмафереза при сепсисе //Тер. арх. 1990. - N 9. - С. 100-105 (с соавт.).