Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сравнительная характеристика эффективности различных схем гормонально-цитостатической терапии ювенильного ревматоидного артрита

На правах рукописи

ДУБКО МАРГАРИТА ФЕДОРОВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ГОРМОНАЛЬНО-ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.00.09. - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре госпитальной педиатрии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» МЗ и СО РФ.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Воронов Игорь Михайлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Юрьев Владимир Владимирович

Доктор медицинских наук Пронина Елена Владимировна Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» МЗ и СО РФ.

совета Д 208.087.03 ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» МЗ и СО РФ (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, ауд. № 3).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО СПбГПМА по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16.

Защита состоится <о

// сыГ 2004 г., в

/О 1

г., В.

на заседании диссертационного

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, дм.н., профессор

Чухловина МЛ.

Актуальность проблемы

Изучение эффективных схем терапии ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) продолжает оставаться актуальной проблемой современной ревматологам. Актуальность определяется несколькими факторами.

Во-первых, распространенность заболевания составляет до 0,6% (Кузьмина Н.Н., I Пайков А.В., 2002). В мире ревматоидным артритом страдает более 30 млн. детей. В Санкт-Петербурге ЮРА составляет четверть воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата в детском возрасте.

Во-вторых, течение ЮРА имеет неуклонно прогрессирующий «характер. Скорость прогрессирования определяет степень суставной деструкции, а следовательно,- инвалидиза-цию и снижение работоспособности в последующем. Кроме поражения суставов, для детей характерны внесуставные проявления разной степени выраженности (Баранов А.А., Баженова Л.К., 2002).

В-третьих, длительно текущий ЮРА в конечном итоге приводит к глубокой инвали-дизации и сокращает жизнь пациентов на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин (Pincus Т. et al., 1984). Недавние исследования свидетельствуют о еще более значительном сокращении продолжительности жизни: на 10 лет у мужчин и на 11 лет у женщин (Minaur N. J. et al.2004).

Смертность от ЮРА составляет менее 0,29% (Wallace C.A., Levinson J.E., 1991). De Inocencio J., Lovell D.J. (1993) указывают, что она много выше, чем средняя смертность в. возрасте 1—24 лет, которая для США составляет 0,08%. По данным Petty R.E. (1999), Minaur N.J. et al. (2004) агрессивная терапия становится столь же частой причиной смерти, как и само заболевание. Очевидно, что качество жизни и трудоспособность взрослых пациентов с РА, заболевших в детском возрасте, зависит от успешности их лечения в дебюте.

Глюкокортикоиды, обладая мощным универсальным противовоспалительным и им-муномодулирующим действием, является основным или одним из основных подходов к лечению ЮРА (Lira S.S., Conn D.L., 2001; Moreland L.W., O'Dell J.R., 2002; Boers M, 2001; Saag K.G., 2001; O'Dell J.R., 2001). Метилпреднизолон - синтетический стероид, обладающий фармакодинамическими свойствами, аналогичными гидрокортизону или коргизолу. Но при этом МП обладает значительно большим противовоспалительным действием, чем другие ГЛК, в то время как минералокортикоидный эффект и гипокалиемия вдвое меньше. Диа-бетогенный эффект метилпреднизолона весьма незначителен (Видаль, 2003).

Эффективность терапии МП у взрослых больных РА показана для варианта Стилла (Дормидонтов Е.И. и соавт., 1985 , Соловьев С.К. и соавт., 1985, Шилкина Н.П. и соавт., 1987), синдрома Фелти (Насонова В. А., 1985).

Исследования эффективности терапии ЮРА единичны в отечественной и мировой литературе. Убедительно показано влияние активности болезни на суставные и системные показатели. Недостаточно изучена эффективность применения пульсовых схем в зависимости от сроков начала терапии, стартовой дозы МП, количества введений, необходимых для достижения начальных признаков ремиссии.

В отличие от взрослого больной ребенок продолжает расти. Описано влияние гормональной терапии на скорость роста у детей с ЮРА. В то же время развитие синдрома Ицен-ко-Кушинга у детей, получающих МП методом пульс-терапии, изучено недостаточно. Стремление минимизировать терапию, сократить риск побочных эффектов, обеспечить нормальный рост и развитие ребенка в условиях хронического прогрессирующего заболевания. подтверждает актуальность исследования.

Цель исследования

Изучить эффективность воздействия пульс-терапии метилпреднизолоном и цикло-фосфамидом на детей, страдающих различными вариантами ювенильного ревматоидного артрита, и сравнить её с результатами лечения методами не пульсового введения.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С.Петг^ук

ОЭ 2СЯ,

Задачи исследования

1. Сравнить динамику клинических, суставных и лабораторных показателей в группе детей, получающих пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфамидом до и после «пульсового» воздействия. Выявить минимальное количество воздействий, купирующих активность воспалительного процесса.. 2.. Сравнить эффективность терапевтического воздействия пульс-терапии метилпреднизо-лоном и циклофосфамидом, начатого в различные сроки от дебюта заболевания.

3. Сравнить эффективность терапевтического воздействия пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом в зависимости от стартовой дозы метилпреднизолона.

4. Определить динамику весо-ростовых показателей в группе детей, получающих пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфамидом, за период не менее 4 лет динамического наблюдения.

5. Сравнить эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом и терапевтический эффект не пульсового лечения методами математического моделирования.

6. Выявить возможные побочные эффекты пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом.

Научная новизна исследования

Впервые методом многомерного анализа дана количественная оценка эффективности пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом в сравнении с рутинными методами. Оптимизированы количество и сроки начала сеансов ПТ-МП и ЦФ для достижения начальных признаков ремиссии. Впервые показана безопасность метода и определены побочные эффекты для детей с различными вариантами ЮРА. Прослежена динамика весо-ростовых показателей у детей на протяжении 4 лет динамического наблюдения.

Практическая значимость.

Доказана эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом; определены показания для ее применения на практике; показана ее безопасность и отсутствие тормозящего влияния на скорость роста у детей с различными вариантами ЮРА.

Основные результаты диссертации используются в работе педиатрического отделения №3 СПбГПМА, отделении кардиоревматологии больницы Св. Марии Магдалины, соматическом отделении ДГБ № 1.

Отдельные положения диссертации включены в лекции и практические занятия для студентов, врачей-интернов и курсантов факультета повышения квалификации и последипломной подготовки врачей СПбГПМА

Личный вклад автора

Автор лично участвовал в составлении плана, программы и задач исследования, сборе и обработке медицинской информации, в анализе полученных результатов. Все оцененные осмотры детей основной и контрольной трупп проведены лично автором в качестве лечащего врача (всего 264). Разработана компьютерная база данных, включающая 80 показателей..

Положения, выносимые на защиту

1. Пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфамидом является высокоэффективным средством, быстро купирующим суставные, системные и лабораторные признаки активности ювенильного ревматоидного артрита. Максимальные изменения достигаются

уже после 1-го сеанса. Наиболее чувствительны суставные и системные показатели активности ЮРА.

2. Стартовая доза метилпреднизолона - не менее 25 мг/кг. Дети чувствительны к терапии на разных сроках заболевания. С учетом прогрессирующего характера течения терапия должна быть начата в максимально ранние сроки (не позднее 1 года от дебюта).

3. Изначальное отставание детей в весе и росте на фоне пульс-терапии метилпредни-золоном и циклофосфамидом к 3 году нивелируется, а признаки синдрома Иценко-Кушинга у детей отсутствуют.

4. Жизнеугрожаемые побочные эффекты при выбранной схеме терапии отсутствуют. Самыми частыми осложнениями являются гиперемия щек, тошнота и рвота, которые

не требуют медикаментозного вмешательства.

Апробация и внедрение результатов

По проблемам диссертации опубликовано 8 печатных работ (6 тезисов и 2 журнальных статьи).

Основные положения диссертации доложены на ЭС Конгрессе педиатров России (Москва, 2004); конференции, посвященной новым методам диагностики, лечения, профилактики, реабилитации и медико-организационным проблемам педиатрии (С.-Петербург, 2003).

Материалы диссертации представлены на конференции по актуальным проблемам спортивной медицины и лечебной физкультуры (С.-Петербург, 2003).

Материалы диссертации использованы при проведении конференции для практических врачей и врачей-ревматологов, а так же в учебном процессе со студентами, ординаторами и слушателями ФПК и ПП Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 5 рисунков и 1 приложение.

Контингент больных и методы исследования

В исследование были включены дети, больные различными вариантами ювенильного ревматоидного артрита. Критериями отбора служили: 1) дебют заболевания в возрасте до 17 лет, 2) наличие симметричного артрита 2 и более «активных» суставов, 3) отсутствие синдрома болей внизу спины, 4) системные признаки активности заболевания, 5) стаж заболевания не менее 6 недель, 6) иммунологические данные, не противоречащие диагнозу ЮРА. В исследовании участвовали 98 детей, проведено 264 осмотра. В табл. 1 представлено распределение детей по нозологии ЮРА.

Таблица1

Распределение детей по нозологии

Нозология Основная Контрольная группа

ЮРА группа (п=40) (п=58)

Системный 17 18

Полиартритический 11 21

Олигоартритический 12 19

Дети основной группы осматривались лично автором в качестве лечащего врача на базе клиники детских болезней №3 Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии. Распределение детей по полу и возрасту представлено в табл. 2.

Контрольную группу составили 58 детей, пролеченных в этой же клинике с 1980 по 1990 годы без применения пульс-терапии. Дети были отобраны из 508 человек, чьи истории болезни были доступны в архиве. Основным критерием отбора было соответствие клинической картины заболевания критериям ACR 1986 года, отсутствие терапии мегадозами метил-преднизолона. В этой группе так же преобладали девочки, их больше в 1,5 раза; подавляю-

Таблица2

Распределение детей по возрасту и полу на момент начала курации

Пол Основная группа Контрольная Группа

Мальчики 11 23

Девочки 29 35

Возраст

До Злет 6 10

3-11 лет 27 42

Старше 11 лет 7 6

Средний возраст 7,36 ±4,32 7,5 ± 3,75

щее большинство это дети старше 3 лет (82%). Дебют в возрасте до 3 лет отмечен у 53% детей; с дебютом заболевания от 3 до 11 лет - 44%; дети старше 11 лет - 3%. В таблице 3 представлено распределение детей по характеру течения заболевания до начала исследования.

Таблица 3

Распределение детей по характеру течения заболевания до начала исследования

Основная группа Контрольная Группа

Дебют 11(27,5%) 5(8%)

Моноциклическое - -

С рецидивами 3(7,5%) 26(44%)

Непрерывно-рецидивирующее 26(65%) 27(48%)

Активность заболевания определяли в обеих группах согласно отечественной Рабочей классификации 1979 года с использованием клинико-лабораторных показателей активности РА, разработанных в Институте ревматологии (Астапенко М.Г., Насонова В.А.,1989).

Методы исследования

Методика количественной оценки суставного синдрома

Счет боли - суммарное числовое выражение боли при оценке их больным по 3-х балльной шкале: 0 - боли отсутствуют, 1 - слабо выражены, 2 - умеренно выражены, 3 - сильно выражены. По Ричи оценивали 53 сустава.

Суставной индекс - суммарное числовое выражение боли в 53 суставах, возникающее в ответ на стандартное по силе надавливание (которое вызывает побеление фаланги I пальца руки исследователя) на каждый из суставов в области его суставной щели. Оценку выраженности боли в суставах в ответ на пальпацию проводили по 3-х балльной шкале: 0 - отсутствие боли, 1 - ощущение незначительной боли, 2 - пациент морщится от боли, 3 - пациент отдергивает руку или отстраняется от исследователя.

Индекс припухлости суммарное числовое выражение припухлости, которая оценивается визуально в 28 суставах, по следующей градации: 0 - отсутствие припухлости, 1 - сомнительная или слабо выраженная с нечеткими изменениями контуров, 2 - костные контуры не определяются, 3 - явная дефигурация с выпотом.

Ограничение движений оценивалось по 3-х бальной шкале: 0 - ограничение движений отсутствует, 1 - движения ограничены на 25%, 2 - движения ограничены на 50%, 3 - движения ограничены больше, чем на 50%.

Методика проведения пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамндом

Дети основной группы получали болюсные введения метилпреднизолона в течение 40 минут при дозе от 15 до 30 мг/кг внутривенно капельно на физиологическом растворе последовательно 3 дня подряд (15 человек получали дозу преднизолона 15 мг/кг и 20 человек - 30 мг/кг). На третий день за введением метилпреднизолона следовала инфузия циклофосфамида из рассчета 600 мг/м2 внутривенно капельно. После терапии дети принимали преднизолон из расчета в среднем 1 мг/кг и метотрексат в дозе 10 мг/м2/нед. с быстрым переходом на схемы альтернации доз. Снижение ГЛК проводилось индивидуально, в зависимости от суставных показателей и степени активности.

В последующем эта терапия будет называться ПТ-МП и ЦФ. Схема пульс-терапии представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом

Интервал между введениями составил 1-1,5 месяца; в среднем дети получили 4-5 воздействий (максимально - 9). Средняя продолжительность наблюдения за детьми составила 4 года.

Методика оценка эффективности терапии

Эффективность терапии оценивали в динамике на 7 день от начала пульс-терапии, затем через 1-1,5 месяца, затем через 3,4.5 и б месяцев, далее по потребности, но не реже 2 раз в год. В условиях клиники детских болезней Санкт-Петербургской Педиатрической Академии каждый ребенок прошел комплексное клинико-инструментальное обследование, включавшее клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов, общий анализ мочи и определение суточной протеинурии, развернутое биохимическое исследование крови, серологические пробы на инфекции, иммунологическое исследование с определением ревматоидного фактора, рентгенологическое исследование пораженных суставов до начала терапии мегадозами метилпреднизолона и циклофосфамидом, а так же при каждой последующей госпитализации для проведения повторных курсов или контроля.

Оценка проводилась по трем направлениям: выраженность суставного прогрессиро-вания, системная активность заболевания и динамика параклинических показателей. Выраженность суставного прогрессирования оценивалась по клиническим признакам (методики описаны выше), рентгенологическим данным (шкала Штейнброкера) и элементам качества жизни с оценкой функциональной способности. Шкала Штейнброкера (Steinbrocker О. et al. 1949) выделяет 4 стадии рентгенологических изменений:

I стадия - остеопороз, преимущественно эпифизарный;

П стадия - остеопороз и начальная хрящевая деструкция, сужение суставной щели;

III стадия - выраженная деструкция хряща и кости, костные эрозии;

IV стадия - симптомы Ш стадии и анкилозы.

Функциональная способность больного оценивалась по его способности к самообслуживанию, в соответствии с возрастом.

Признаками наличия системной активности было увеличение размеров печени ("0" -нет/"1" - есть), увеличение размеров селезенки (0/1), признаки почечного вовлечения, наличие висцеритов.

Параклиническая активность оценивалась по уровню диспротеинемии (общий белок определялся биуретовой реакцией на биохимическом автомате, фракции - ацетатцеллюлез-ной пленкой, методом электрофореза) и по повышению количества al - и <х2 глобуллинов, С-реактивному белку (определение реакцией преципитации), выраженности анемии, тромбо-цитозу, лейкоцитозу, нейтрофиллезу, повышению СОЭ.

Гематологические исследования выполнялись на гематологическом анализаторе «АЛКОН»; биохимические - на биохимическом анализаторе «Pronto» с использованием реактивов фирмы «Human». Наличие ревматоидного фактора оценивалось по реакции Ваалера-Розе.

Методика мониторинга побочных эффектов

Побочные эффекты регистрировали не только во время проведения пульстерапии, но и при каждой последующей госпитализации (в течение 4-х лет от момента проведения первого сеанса ПТ).

Оценивалось наличие тошноты, рвоты, головокружений, гиперемии щек, колебаний артериального давления, нарушений сердечного ритма, признаков экзогенного гиперкорти-цизма, увеличений частоты интеркуррентных заболеваний, алопеции, нарушений менструального цикла. Все эти показатели состояния детей необходимы для дальнейшей сравнительной оценки эффективности применения ПТ+ЦФ и традиционных способов лечения.

Математические методы исследования

Кроме традиционных статистических вычислений с использованием программы N1:1-ИчИса б, нами применен метод статусметрии как инструмент количественного анализа межгрупповых различий объектов по комплексу признаков. Для статусметрии характерен переход от анализа роли отдельных параметров к анализу состояния объекта в целом, по всему списку изученных показателей и использование следующего комплекса методов:

- метод дискриминантного анализа для построения моделей альтернативной классификации состояний,

- автоматизированный компьютерный эксперимент,

- методы математической теории эксперимента,

- методы отбора и ранжирования наиболее информативных показателей,

- методы построения шкал обобщенных показателей и статусметрических информационных систем для комплексной оценки состояний объекта.

Результаты работы

Динамика клинических, лабораторных и суставных показателей от 1-го до 4-го сеанса воздействия пульс-терапии метилпредпизолоном и циклофосфамидом (от 1-й до

4-й ПТ).

В соответствии с главной задачей исследования, мы сравнили показатели клинической, суставной и лабораторной активности до и после каждого сеанса ПТ. Показатели "красной" крови: эритроциты, гемоглобин и цветной показатель до исследования находились на нижней границе нормы. После первого воздействия (1-й ПТ) средние значения статистически не значимо возросли. Вопреки ожидаемому, воздействие, включающее циклофосфа-мид, известный своей цитостатической активностью, не привело к лейко или лимфопении; наоборот, количество лейкоцитов и лимфоцитов в динамике увеличилось.

Как показало сравнение средних значений показателей до и посте 1-й ПТ по I - критерию Стьюдента, статистически значимым (с уровнем значимости р < 0,05) является снижение СОЭ, а2-глобулинов и фибриногена. Это подтверждает мощное противовоспалительное действие выбранной терапии. Самыми чувствительными оказались суставные показатели: температура над суставами, индекс припухлости, счет боли, суставной индекс и ограничение движений уменьшились статистически значимо. Существенное снижение ограничения движений после первого воздействия свидетельствует о преобладающей мышечной составляющей в генезе контрактуры у детей. Исчезновение сыпи наиболее выражено и достигает статистической значимости, а количество детей с увеличением печени и селезенки уменьшилось в 2 раза.

Ко 2-му воздействию дети подошли с хорошими показателями эритроцитов, гемоглобина и цветного показателя. На этом фоне получено статистически значимое увеличение уровня эритроцитов, сохранена тенденция к нарастанию числа лейкоцитов. Средние значения СОЭ после 1-й ПТ уменьшились почти в 2 раза, а перед 2-м несколько увеличились, но значение среднего было существенно ниже, чем перед первым сеансом. Нарастание СОЭ в интервале после 1-го и до 2-го сеанса ПТ свидетельствует, на наш взгляд, о необходимости проведения второго воздействия.

Более чем в 2 раза снизился СРБ, тогда как а2-глобулин остался практически неизменным и в среднем выше нормальных значений. Показатели коагуляции как до-, так и после 2-й ПТ сохраняют нормальные значения.

Среди суставных показателей статистически значимым оказалось снижение только суставного индекса. Между сеансами ПТ отмечена динамика средних величин суставных показателей в сторону нарастания, что делает необходимым продолжение терапии. Суточная протеинурия практически остается неизменной после воздействия, а увеличение печени и селезенки отсутствует.

Таким образом, к началу 3-й ПТ отмечаются стабильно нормальные показатели гемоглобина, эритроцитов и цветного показателя. Сохраняется увеличение количества лейкоцитов после воздействия и впервые появляется тенденция к лимфопении. Хотя снижение после 3-й ПТ средних значений СОЭ, а2-глобулина и СРБ статистически не значимо, сохраняется прежняя тенденция с увеличением их значений перед воздействием и снижением после, то есть, признаки местного воспаления чувствительны к 3-му воздействию. До 3-го сеанса ПТ значения средних суточной протеинурии только увеличивались, а после - уменьшились более чем в два раза. Увеличение печени и селезенки, а также сыпи - не наблюдались.

На 4-м сеансе ПТ все прежние тенденции сохраняются. Значения средних показателей активности воспаления по данным гемограммы и биохимического анализа крови существенно ниже, но их снижение статистически не значимо. Уменьшение средних значений показателей счета боли и температуры над суставами после 4-го воздействия остается статистически значимым.

Системные признаки после 4-й ПТ практически не наблюдаются. Интересна динамика суточной протеинурии: до 4-го сеанса ее абсолютные значения только увеличивались, а после сеанса - уменьшились почти в 10 раз.

После 3-го сеанса ПТ лишь 3 признака статистически значимо уменьшаются: СОЭ, индекс припухлости и ограничение движений в суставах.

Таким образом, сравнение показателей местного воспаления, лабораторной и системной активности показывает, что наибольшие изменения по количеству и статистической значимости происходят после 1-го сеанса пульс-терапии. В последующем от воздействия к воздействию количество признаков, меняющихся со статистической достоверностью, уменьшается, что ставит под сомнение целесообразность проведения более 4-3 сеансов.

Отдельно проанализирована динамика признаков, являющихся показателями погрес-сирования заболевания. К ним отнесены ревматоидный фактор (РФ), рентгенологические признаки суставной деструкции, оцениваемые по шкале Штейнброкера, количество обострений в год (табл. 4). Следует заметить, что у детей, как и у взрослых, наличие РФ в крови является прогностически неблагоприятным фактором, хотя обнаруживается не часто.

Таблица 4

Динамика показателей прогрессирования ревматоидного артрита до и после сеансов пульс-терапии (ПТ)

Ревматоидный фактор Шкала Штейнброкера Количество обострений

До 1-йПТ 0,20 ±0,13 1,84 ±0,18 2,79 ±0,29

После 1-й ПТ 0,00 ±0,00 1,72 ±0,14 0,15 ±0,15

^критерий Стьюдента 1.5 0,54 8,14»

До 2-й ПТ 0,00 ±0,00 2,07 ± 0,23 0,65 ±0.27

После 2-й ПТ 0,00 ±0,00 1,93 ±0,20 0,26 ±0,21

^критерий Стьюдента - 0,46 1.11

До 3-й ПТ 0,00 ±0,00 2,00 ±0,26 0,50 ±0,29

После 3-й ПТ 0,00 ±0,00 2,00 ± 0,23 0,31 ±0,25

{-критерий Стьюдента — - 0,48

До4-йПТ 0,50 ±0,00 2,22 ± 0,28 1,09 ±0,46

После 4-й ПТ 1,00 ±0,00 2,33 ± 0,33 0,73 ±0,49

Меритерий Стьюдента — 0,26 0,54

До 5-й ПТ - 2,20 ± 0,49 1,00 ±0,54

После 5-й ПТ - 2,20 ±0,49 0,57 ±0,57

{-критерий Стьюдента - 0,00 0,55

Примечание: здесь и далее во всех таблицах звездочкой (*) отмечены значения ^критерия Стьюдента, превышающие табличное ив1=2,12 для уровня значимости р<0,05.

До 1-й ПТ ревматоидный фактор составлял ОД; после был снижен до нуля и отсутствовал на 2 и 3 сеансах, но к 4 воздействию появился вновь, а после воздействия даже несколько увеличился. Принято считать, что агрессивность заболевания ассоциируется со скоростью деструктивного процесса, определяемой по шкале Штейнброкера. Рентгенологические показатели, как и ожидалось, очень ригидны к терапии и от воздействия к воздействию имели некоторую тенденцию к увеличению. Так, до 1-й ПТ значение по шкале -1,84, а после 4-й - 2,33. Чувствительность же другого важнейшего маркера системного вовлечения - суточной протеинурии, напротив, нарастает от воздействия к воздействию. Практически не изменившись после первого сеанса, после 4-го и 5-го достигает нормальных значений.

Учитывая все перечисленные обстоятельства, с уверенностью можно говорить о мощном противовоспалительном действии ПТ-МП и ЦФ. Наиболее выразительно первое воздействие, когда статистически значимо изменяются почти все исследованные показателя: системности воспаления, активности процесса и суставного вовлечения. Нестабильность достигнутых результатов, нарастание признаков воспаления требуют повторных воздействий. После проведения статистического анализа динамики изменения всех показателей до и после сеансов складывается впечатление, что 4-х - 5-ти сеансов ПТ оказывается достаточно на начальных этапах лечения. При продолжении ПТ численные значения исследованных показателей изменяются незначительно, а сами различия в подавляющем большинстве случаев оказываются не достоверными, поэтому представляет интерес сравнение отдельных показателей до начала пульс-терапии и после 4-го сеанса.

С этой целью показатели, достоверно менявшиеся в ходе отдельных этапов терапии, были разбиты на отдельные группы. В группу лабораторных показателей включили: гемоглобин, СОЭ, сывороточный альбумин, а2 - фракцию глобулинов. В группу суставных показателей вошли: температура над суставом, счет боли, индекс припухлости, суставной индекс, индекс ограничения движений. К системным показателям у детей в группе пульс-терапии отнесены: увеличение печени, увеличение селезенки, наличие сыпей, динамика системной температуры. К показателям, отражающим прогрессирование заболевания - ревматоидный фактор, индекс активности, количество обострений, шкала Штейнброкера.

Отдельно проанализировали динамику разовой и суточной протеинурии (табл. 5 и

рис. 2).

Таблица 5

Динамика показателей протеинурии у детей в группе пульс-терапии

Показатели До 1-й ПТ После 4-й ПТ Ькритерий

_Протеинурии__Среднее±т Среднее±т Стьюдента

Протеинурия суточная ■ 0,36 ± 0,17 0,04 ±0,04__1,78*

Протеинурия разовая 0,55 ±0,31 0,47 ±0,43 0,14

Из табл. 5 видно, что показатели протеинурии в разовой порции мочи повышены до - и мало изменились после 4-го сеанса ПТ. Напротив, суточная протеинурия после 4-й ПТ уменьшилась почти в 10 раз.

Среди лабораторных признаков наиболее существенную трансформацию претерпели гемоглобин и СОЭ, которая снизилась почти в 2 раза. Тем не менее, СОЭ не достигла нормальных значений и каждый раз перед воздействием имела тенденцию к росту. Уровень гемоглобина, напротив, стойко нормализовался уже после 2-й ПТ. Значения сывороточного

альбумина и а2 - глобулинов изменились незначительно (альбумины повысились, а а2 - глобулины снизились), отражая уменьшение диспротеинемии (табл. 6, рис.3).

Таблица 6

Динамика лабораторных показателей у детей в группе пульс-терапии

Показатель До 1-й ПТ После 4-й ПТ »-критерий ■

среднее±т среднее±ш Стьюдента

Гемоглобин 120,6 ±4,1 136,11 ±5,30 2,32*

а2 - глобулин 17,3 ±0,9 15,2 ±0,4 2,19*

СРВ 2,47 ±0.38 1,67 ±0,33 2,67»

СОЭ 33,00 ±4,00 14,56 ±6,23 2,49»

Максимальная степень изменений видна по суставным показателям, динамика которых представлена в табл. 7. Все изменения статистически значимы. Клинически это проявилось нормализацией температуры над суставом, уменьшением припухлости и боли при пальпации и движениях, а так же увеличением объема движений, что в конечном итоге обеспечивает улучшение качества жизни пациентов

Как видно из табл. 8 системная температура стойко нормализовалась, исчезли сыпи, увеличение селезенки, сократились размеры печени. Различия у всех исследованных показателей, кроме размеров печени, статистически достоверны.

Таблица7

Динамика суставных показателей у детей в группе пульс-терапии

Суставные показатели До 1-йПТ Среднее±т После 4-й ПТ среднее±т (-критерий Стьюдента

Т-над суставом 7.56 ±1,36 0,22 ± 0,22 5,32»

Счет боли 13,50 ±2,96 0,00 4,57»

Индекс припухлости 15.28 ±2,36 2,67 ±1,25 4,72»

Суставной индекс 10,89 ±2.64 0,00 4,12»

Ограничение движений 16,39 ±2,90 5.89 ±2,94 2,54»

Таблица 8

Динамика системных показателей у детей в группе пульс-терапии

Системные показатели До 1-йПТ Среднес1т После 4-й ПТ Среднее±т ^критерий Стьюдента

Увеличение печени 0,26 ±0,07 0,09 ±0,09 1,44

Увеличение селезенки 0,15 ±0,06 0,00 ±0,00 2,63»

Сыпи 0,21 ±0.01 0,00 ±0,00 2,79»

Системная температура 0,72 ±0.13 0.00 ±0,00 5,65»

Количественный анализ динамики прогрессировали заболевания у детей в группе пульс-терапии представлен в табл. 9.

Таблица 9

Динамика прогрессирования заболевания у детей в группе пульс-терапии

Показатели Прогрессирования До 1-й ПТ СреднееЬт После 4-й ПТ Среднее±т (-критерий Стьюдеита

Ревматоидный фактор 0,20 ±0,13 1,00 ±0,00 6,0* •

Количество обострений 2,79 ± 0,29 0,73 ±0,49 3,63*

Шкала Штейнброкера 1.84 ±0.18 2,33 ±0,33 и

Индекс активности 2,41 ±0,14 0.64 ±0,36 4,58*

Из рисунка б видно, что в результате воздействий резко уменьшается активность процесса, количество обострений, но при этом нет динамики по шкале Штейнброкера, а уровень нарастания ревматоидного фактора статистически достоверен. С нашей точки зрения, это свидетельствует об ограниченном влиянии пульс-терапии на рентгенологическое прогресси-рование заболевания, а также о необходимости контроля этого процесса другими методами.

Таблица 10

Выход в ремиссию детей из группы пульс-терапии

_Результат__Количество человек, (%)

Достигли ремиссии__ 33 (82,5%)_

Не достигли ремиссии__3 (7,5%)_

Данные табл. 10 показывают, что в целом 92,5% детей достигли ремиссии. Минимальная ее продолжительность составила 6 мес., а в среднем - 14,0±7,0 мес. Все выздоровевшие дети получили терапию в дебюте заболевания. Самая короткая продолжительность ремиссии отмечена у девочек-подростков с полиартритическим вариантом дебюта.

Сравнение эффективности стартовой дозы метнлпреднизолона

Одним го этапов нашего исследования было сравнение эффективности стартовой дозы МП: менее 15 мг/ кг и более 25 мг/ кг. Статистические характеристики клинических показателей, зарегистрированных у детей, получавших пульс-терапию метилпреднизолоном (доза менее 15 мг/кг), представлены в табл. 11.

Анализ данных табл. 11 показывает, что изменение показателей до и после первого воздействия лишь в одном случае статистически значимо. В табл. 12 представлены статистические характеристики клинических показателей, зарегистрированных у детей, получавших терапию мегадозами метилпреднизолона (доза более 25 мг/кг). Данные табл. 12 показывают, что при использовании дозы более 25 мг/кг, но не более 30 мг/кг, статистически достоверно уменьшаются значения средних у СОЭ, а2- и ^-глобулинов, фибриногена, частоты обострений. Это важно, так как позволяет существенно снизить частоту приема нестероидных противовоспалительных препаратов. В большинстве случаев это либо полный отказ от использования НПВС, либо эпизодический прием по потребности. Стремление сократить объем принимаемых препаратов естественно в детской практике, т.к. это позволяет сократить риск развития нежелательных побочных эффектов.

Таблица 11

Клинические показатели ори дозе метил преднизолона менее 15 мг/кг

Наименование показателя Дот-среднее 1 т После ПТ Среднее ± т {-критерий Стъюдента

СОЭ 45,2114,0 21,60±5,51 1,57

а2-глобулин 19,613,6 15,50Юа,00 1,14

(3-глобулин 15,811,5 12,8010,00 1,98»

Фибриноген 6,611,9 3,5010,00 1,67

Применение НПВС 1,210.5 0,80±0,49 0,58

Количество обострений 2,6010,87 0,8010,80 1,52

В большинстве случаев это либо полный отказ от использования НПВС, либо эпизодический прием по потребности. Стремление сократить объем принимаемых препаратов естественно в детской практике, т.к. это позволяет сократить риск развития нежелательных побочных эффектов.

Таблица12

Клинические показатели при дозе метилпреднизолона более 25 мг/кг

Наименование ДоПТ После ПТ {-критерий

Показателя Среднее±га среднее±т Стъюдента

СОЭ 30,60±3,99 13,4511,93 3,87*

а2-глобулин 16,20Ю,51 14,5410,55 2,21»

7-глобулин 23,49Ю,88 19,6011,00 2,86»

Фибриноген 4,5310,33 2,7210,31 3,98»

Применение НПВС 1,35» 0,3010,15 4,11»

Количество обострений 2,8510,31 0,0010,00 9,19»

Сравнение эффективности сроков начала терапии метилпреднизолоном и цик-лофосфамидом (до 1 года и свыше 2 лет от дебюта заболевания).

Следующим этапом исследования явился анализ динамики показателей в зависимости от давности заболевания и сроков начала терапии. Исследуемая группа была разбита на 2 части: с началом терапии при сроке заболевания не превышающем 1 года и более 2 лет. Статистические характеристики клинических показателей, зарегистрированных у детей, для которых период от начала заболевания до начала терапии не превышает 1 год представлены в табл. 13, а свыше 2 лет - в табл. 14. Сравнение таблиц 13 и 14 показывает, что при начале терапии свыше 2 лет от дебюта заболевания, статистически достоверно изменилось существенно большее количество показателей. Это СОЭ, а2-глобулин, СРБ, фибриноген. Численно возросло количество альбуминов, уменьшились количество обострений и частота приема НПВС.

Принципиально изменилась ситуация с показателями местного воспаления: статистически достоверно снизились: индекс припухлости, счет боли, суставной индекс, температура над суставами, ограничение движений.

Приведенные данные наглядно свидетельствуют, что традиционная терапия, проводившаяся детям в дебюте заболевания долгие 2 года, не контролировала ни активность болезни, ни остроту местного воспаления. По-видимому, течение ювенильного ревматоидного-

артрита у этой группы детей было близким к «естественному», то есть без терапии. Средние значения СОЭ у детей со стажем болезни свыше 2 лет в 1,5 раза выше, чем в группе с нача-

Таблица 13

Клинические показатели у детей (период от начала заболевания до начала терапии не превышает 1 год)

Наименование Показателя ДоПТ Среднее±т После ПТ Средаее±т ^критерий Стьюдента

СОЭ 29,12 ±5.14 13,75 ±2.59 2,73*'

Сывороточный белок 76,28 ±1,90 70,90 ±1,70 2,11*

Фибриноген 4,31 ±0.41 2.70 ±0,34 3,01*

НПВС 1,06 ±0,25 0.25 ±0,14 2,82*

Количество обострений 2,63 + 0,40 0.00 ±0,00 6,62*

лом терапии не превышающим 1 год. То же справедливо и для уровня фибриногена. Все суставные показатели были также существенно выше. Это наблюдение косвенным образом свидетельствует о недостаточной эффективности проводившейся терапии, которая, в основном, заключалась в сочетании приема НПВС с местными физиотерапевтическими процедурами.

Таблица 14

Клинические показатели удетей (период от начала заб олевания до начала ПТ

более 2 лет)

Наименование ДоПТ После ПТ 1-критерий

Показателя Среднее±т Среднее±т Стьюдента

1 2 3 4

СОЭ 40,33 ±6,60 16,56 ±2,81 3,32*

Альбумины 32,63 ±2,49 43,38 ±3,33 2,59*

а2-глобулин 19,98 ±2,01 14,60 ±9,99 2,39*

СРБ 3,83 ±0.60 1,60 ±0,40 3,09*

Фибриноген 6,12 ±0,86 3,18 ±0,00 2,69*

Прием НПВС 1,78 ±0.22 0,67 ±0,33 2,77*

Количество обострений 3,78 ±0.15 0,44 ±0,44 7,12*

Температура наа суставом 7,56 ±2,10 0,67 ±0,47 3,20*

Индекс припухлости 18,00 ±3.62 7,33 ±2,66 237*

Счет боли 16,22 ±4,67 3.33 ±2,03 2,53*

Суставной индекс 12,44 ±4,32 1,56 ±1,10 2,44*

Ограничение движений 22,56 ±4,18 10.11 ±3,15 2,38*

Динамика весо-ростовых показателей у детей, получавших пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфамндом.

Со времен ШпЛ известно о развитии синдрома Иценко-Кушинга у лиц, принимающих глюкокортикоидные гормоны. В отечественной и зарубежной литературе этот синдром многократно описан у детей с ЮРА, которые длительно принимают преднизолон и его аналоги. Наиболее манифестным является значительная прибавка массы тела и замедление или

остановка роста. Нами прослежена динамика весо-ростовых показателей у детей основной группы за 4 года. После первого сеанса ПТ доза преднизолона, принимаемого ежедневно и однократно в утренние часы, составляла 1 мг/кг. Далее неизменным было стремление перевести ребенка на альтернирующую схему приема преднизолона; при этом разница в дозе относилась как 1:3.

Результаты четырехлетней динамики весо-ростовых показателей у детей приведены в табл. 15. Следует отметить отставание веса (— 0,92о) и роста (— 0,81 о) у детей до начала терапия. Через 1 год это отставание уменьшается (— 0,34 с), а через 2 года до - 0,15 О, а к третьему году перешагивает медиану (+0,15 с). Ожидаемого продолжения нарастания веса не происходит, через 4 года вес детей находится окаю медианы и составляет +0,06 О. Как уже отмечалось,

Таблица 15

Отклонения в весе н росте детей, прошедших ПТ, за 4 года наблюдений (Z - score)

До начала ПТ Через 1 год Через 2 года Через 3 года Через 4 года

Вес Рост Вес Рост Вес Рост Вес Рост Вес Рост

-0.92 ±0,31 -0,81 ±0,24 -0,34 ±0,33 -0,91 ±0,25 -0,15 ±0,35 -0,54 ±0,23 +0,15 ±0,43 -0,68 ±0,25 +0,06 ±0,41 -0,61 ±0,27

отставание в росте детей до терапии МП и ЦФ находилось в пределах 1 О (- 0,81) Через 1 год это отставание незначительно увеличилось до - 0,91 О, но уже через 2 года сократилось до -0,54 о и сохранялось в пределах от -0,68 О до -61 С через 3 и 4 года.

Таким образом, изначальное отставание детей в весе и росте, по нашему мнению, связано с активностью аутоиммунного воспаления. На фоне терапии МП и ЦФ оно нивелируется к 3-му году наблюдения, при этом весовые показатели находятся около значений медианы, а рост отстает менее 1 о, что свидетельствует об отсутствии у детей основных клинических признаков синдрома Иценко-Кушинга.

Нежелательные эффекты пульс-терапии метплпреднизолоном

и циклофосфамидом.

Нами проанализированы побочные эффекты ПТ. С наибольшей частотой встречалась гиперемия щек, не требующая медикаментозной помощи, и колебания артериального давления Как правило, отмечался подъем систолического артериального давления, у одного ребенка - снижение. Колебания значений артериального давления не превышали 20 мм рт.ст. Для нивелирования этого явления во всех случаях уменьшалась скорость введения МП.

У детей не увеличивалась частота интеркуррентных заболеваний, не было алопеции, кандидоза; не нарушался сердечный ритм и менструальный цикл; желудочно-кишечных кровотечений не отмечалось. По частоте встречаемости все нежелательные эффекты были разделены на редкие (10%-30%) и частые (>30%). К редким, по нашим данным, относятся увеличение частоты интеркуррентных инфекций, психологический дискомфорт, металлический вкус, гипергликемия. Со средней частотой встречаются подъемы артериального давления, глюкозурия. В нашем исследовании лишь 1 раз потребовался прием антигипертензив-ных препаратов (у девочки-подростка); в остальных случаях эффективно было уменьшение скорости введения метилпреднизолона. С максимальной частотой встречалась гиперемия щек и тошнота.

Сравнение эффективности ПТ метилпредиизолоном я циклофосфамвдом по отношению к традиционным способам лечения.

По результатам проведенного исследования создана компьютерная база данных (БД), содержащая 264 записей (количество обследованных детей) и 80 полей (анамнестические, клинические и лабораторные показатели состояния детей). Для оценки эффективности терапии в основной группе, получавшей пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфами-дом, и контрольной, нами использована модифицированная версия классического дискрими-наатного анализа - метод статусметрии. Этот метод позволяет по минимизированным комплексам наиболее существенных показателей судить о степени выраженности межгрупповых изменений до и после воздействия. Метод применен для решения следующих задач диссертации:

- оценки однородности основной (30 человек) и контрольной (57 человек) групп в начале исследования;

- сравнения эффективности в группе пульстерапии (11 человек) после 4-го воздействия и в группе терапии традиционными методами (36 человек);

- - определения наиболее существенных показателей, отличающих состояние детей до начала ПТ (27 человек) и после 4-го воздействия (11 человек).

В результате статусметрического анализа построена модель межгрупповых различий по комплексу наиболее существенных (информативных) показателей состояния детей:

¿¡и«--1.456+ 1.560Х,6-0.314Хп+ 0.085Х}} -.О.бООХн, (1)

где: Zkmг • критерий межгрупповых различий состояния детей до начала терапии в группе пульстерапии и контрольной группе, Хц - содержание юных в крови, Хп - содержание па-лочкоядерных в крови, X» - скорость осаждения эритроцитов, Хп - суточная протеинурия.

Критерием качества разделения (степени близости сопоставляемых групп) служит суммарное число ошибочных классификаций в обеих группах. Ошибками является отнесение верифицированных объектов данной группы к объектам альтернативной группы.

Решающее правило классификации, использующее модель (1), имеет вид:

если Zko* > 0.088 - ребенок принадлежит к группе пульстерапии; если Zma* < -0,293 - ребенок принадлежит к контрольной группе; при -0,293 < Zm* < 0,088 - решение неопределенное (2)

Чтобы воспользоваться решающим правилом (2) необходимо:

-подставить в модель (1) значения показателей состояния данного ребенка: Хк, Хц.

Хц и. Х39,

- произвести алгебраические вычисления по формуле (1);

- полученное значение Z,,,,., подставить в решающее правило (2);

- с помощью неравенств (2) определить, к какой группе принадлежит этот ребенок.

Рассмотрим три примера использования этой процедуры. Мы знаем, что Боженок

Олеся и Антипова Люба из группы детей, получавших сеансы пульс-терапии, а Виноградова Олеся - из группы контрольной. Проведем классификацию детей по группам с помощью модели (10) и решающего правила (11). Для этого произведем действия, описанные выше.

1) Боженок Олеся до начала пульстерапии имела следующие значения показателей: Xit^O.O;Xv°l,0;Хгз~40,0;Хз9= 0,0. Подставим эти значения в модель (1), получим: 2В- -1.456 + 1.560x0,0 - 0.314x1,0 + 0.085x40,0 - 0.600x0,0 = -1.456 - 0.314 +3,400 - 1,63.

Подставим это число в решающее правило (2). Поскольку 1,63 > 0,088, этот ребенок относится к группе пульстерапии.

2) Для показателей состояния Виноградовой Олеси (Хц "0,0; Хи "2,0; Ха"4,0; Хз> = 0,0) по формуле (10) получено значение = • 1,744, Решающее правило (2) относит это ребенка к контрольной группе, так как справедливо неравенство -/, 744 < - 0,293.

3) Для Антиповой Любы (Хк =0,0; Хи =7,0; Хц=59,0; Х39 = 3,67) получено значение

0,841. Поскольку справедливо -0,841 < -0,293, решающее правило (2) ошибочно относит этого ребенка к контрольной группе.

Такие вычисления были проведены для всей детей обеих групп, обследованных до начала терапии. Ошибка классификации при проведении первого сравнения составила 23,9%. Достаточно высокий процент неверных классификаций может служить показателем того, что состояние детей в начале исследования в контрольной группе и группе пульстера-пии было примерно одинаковым. Это служит основанием считать исходную выборку однородной.

Определены также показатели, по которым состояние детей в сравниваемых группах все же отличалось. Это Хм • содержание содержание юных в крови, Хи - содержание палоч-коядерных в крови, Х}3 - скорость осаждения эритроцитов, Хц • суточная протеинурия.

Для сравнения эффективности лечения в группе пульстерапии после 4-го воздействия и в группе терапии традиционными методами (контроль) для наиболее существенных (информативных) показателей состояния детей построена модель (3) межгрупповых различий. Статистические характеристики расчетов представлены в Приложении.

= 0.0643- 1.693 Х4з + 1.2516Хи - 0.3874 Х,0 +

+ 0.4037Х„ - 2.0366ХЦ, (3)

где: - критерий межгрупповых различий состояния детей после 4-й ПТ и в контроль-

ной группе, Х4} - количество обострений,.^« - показания по шкале Штейнброкера, Хщ - ин -декс припухлости, - ограничение движения, - увеличение селезенки.

Решающее правило (4) классификации состояния детей имеет вид:

е с > 0,723, н о к принадлежит группе пульстерапии;

если .¿«щ.* < 0,681, ребенок принадлежит контрольной группе; при - решение неопределенное. (4)

Замечено, что если до начала исследования состояния детей отличались по клиническим признакам, то в конце наблюдались существенные изменения в следующих показателях. Хзз - ограничение движений, Хи - увеличение селезенки, Х43 - количество обострений, Хю - индекс припухлости и Х44 - шк. Штейнброкера.

Далее проводили сравнение состояния детей после 4 пультерапии и в начале исследования. Статистические характеристики представлены в Приложении.

Как и в предыдущих случаях, методами модифицированного дискриминантного анализа для наиболее существенных (информативных) показателей состояния детей построена модель межгрупповых различий вида:

- - 2.603 + 0.059 Х3, + 3.214Х44 - 2.615Х4г -.0.096Х}} -1.037Хн, (5)

где: ¿сщ-о- критерий межгрупповых различий состояния детей после 4-й ПТ и до пульстерапии,^/ - количество лимфоцитов, Х44 - показания по шкале Штейнброкера, Л"«; - результат, - ограничение движения, - увеличение печени.

Решающее правило классификации состояния детей с помощью модели (5) имеет вид: если > -0,936, ребенок принадлежит к группе "после 4-й ПТ";

если < -1,146, ребенок принадлежит группе "доПТ";

. . - решение неопределенное. (6)

Ошибка модели (5) (процент неверных классификаций) • 7,3%. Малая величина ошибки свидетельствует о том, что состояние детей после 4-й ПТ отличается от состояния тех же детей до проведения ПТ. Наиболее информативными, как и в предыдущей модели, оказались интегральные показатели, характеризующие состояние детей.

Применение метода статусметрии позволило выяснить, что состояние детей после пульстерапии резко отличается от состояния детей в контрольной группе, определить какие именно показатели "отвечают" за эти различия и дать количественную оценку силе и направлению изменения наиболее существенных (информативных) показателей состояния. Все перечисленное может служить дополнительным доказательством эффективности пульс-терапии по сравнению с традиционными способами лечения.

Выводы

1. Проведенное сравнение эффективности терапевтического воздействия «пульсовой» схемы лечения ЮРА позволило констатировать ее превосходство над другими схемами. Методом многомерного анализа выявлены наиболее информативные показатели состояния детей.

2. Эффективность ПТ-МП и ЦФ одинаково высока на этапе дебюта заболевания и спустя 2 года после дебюта; однако, учитывая агрессивность заболевания, терапия должна проводится в максимально ранние сроки.

3. Оценка терапевтической эффективности ПТ-МП и ЦФ позволяет констатировать, что значительное снижение активности болезни максимально проявилось после 1 сеанса.

4. Количество показателей, статистически достоверно различающихся от воздействия к воздействию, уменьшается и после 4-5 сеанса не меняется, что позволяет рекомендовать именно это количество введений в качестве стартовой терапии для достижения начальных признаков ремиссии.

5. Рекомендовано в качестве стартовой дозы МП 25-30 мг/кг, именно эта доза дает статистически значимое улучшение по целому ряду параметров (СОЭ, А-2 и гамма-глобулин, фибриноген, прием НПВС, количество обострений в год).

6. Динамика весо-ростовых показателей у детей в течение 4 лет после ПТ-МП и ЦФ свидетельствует о пропорциональном увеличении массы тела и характеристик роста и, следовательно, об отсутствии у детей манифестных признаков синдрома Иценко-Кушинга.

7. С наибольшей частотой встречаются следующие побочные эффекты: гиперемия щек, тошнота и рвота, психологический дискомфорт, но они не требуют медикаментозного вмешательства; жизнеугрожаемые побочные эффекты в нашем исследовании отсутствуют.

Практические рекомендация

1. Показаниями к применению ПТ-МП и ЦФ служит, главным образом, какой-либо из вариантов дебюта ЮРА с неблагоприятным прогнозом. В клинике к этим группам относится системный, полиартритический и олигоартритический с признаками вовлечения глаз. Первые два, как правило, сопровождаются системной воспалительной реакцией, а третий имеет серьезный прогноз для органа зрения.

2. При наличии показаний целесообразно максимально сократить сроки начала терапии и проводить ее уже в дебюте заболевания.

3. Доза метилпреднизолона вводится из расчета 25-30 мг/кг, три последовательных дня в физиологическом растворе за 30 минут. Циклофосфан вводится из расчета 600-800 мг/м2.

4. Для достижения начальных признаков ремиссии необходимо провести 4-5 ежемесячных сеансов ПТ-МП и ЦФ с последующей базисной цитостатической поддержкой.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Дубко МФ. Определение продолжительности ремиссии у детей с ювенильным ревматоидным артритом после пульс-терапии метилпреднизолоном/Воронцов И.М, Дубко МФ., Калашникова О.В.//Вопросы современной педиатрии.-2004.-Т.4.-приложение 1.-С.96.

2. Дубко М Ф. Определение эффективной дозы метилпреднизолона у больных ювенильным ревматоидным артритом/Воронцов И.М., Дубко МФ., Калашникова О.В.//Вопросы современной педиатрии.-2004.-Т.4.-приложение 1.-С.96.

3. Дубко МФ. Системные иммуновоспалительные поражения соединительнойткани: агрессивность течения-жесткость лечения/Воронцов И.М, Слизовский Н.В., Масалова В. В., Дубко МФ., Костик ММ., Зинченко МА.//Вопросы современной педиатрии.-2004.-Т.4.-приложение 1.-С.97.

4. Дубко М.Ф. Эффективность лечебной физкультуры при ювенильном ревматоидном арт-рите/Дубко МФ., Меркулова МВ.//Материалы Всероссийской научно-практической конференции, Санкт-Петербург, 2003.-С.35.

5. Дубко МФ. Сравнительная характеристика некоторых клинических признаков до и после терапии мегадозами метилпреднизолона в зависимости от стажа болезни/Дубко М.Ф., Калашникова О.В.//Новые методы диагностики, лечения, профилактики, реабилитации и медико-организационные проблемы в педиатрии, Санкт-Петербург, 2003.-С.209-210.

6. Дубко М.Ф. Методы изучения качества жизни пациентов детского возраста, страдающих хроническими ревматологическими заболеваниями/Калашникова О.В., Дубко М.Ф. //Новые методы диагностики, лечения, профилактики, реабилитации и медико-организационные проблемы в педиатрии, Санкт-Петербург, 2003.-С.360-362.

7. Дубко МФ. Опыт применения пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом при ювенильном ревматоидном артрите/Дубко МФ., Калашникова О.В. Воронцов И.М//Педиатрия.-2004.-№ 4.-С.44-47.

8. Дубко МФ. Ювенильные артриты. Опыт диагностики, клинического группирования и терапии/Воронцов И.М, Дубко МФ., Летенкова Н.М, Масалова В.В., Михальчук Л.К, Слизовский Н В //Вестник педиатрической академии.-2004.-С.13-19.

Лицензия ПЛД №69-217 от 22.10.1997г.

Подписано в печать 30.07.2004г. Тираж 100 экз.

Отпечатано с готового оригинал-макета

в типографии ООО «Политон» 198096, Санкт-Петербург, пр. Стачек, 82

# 1 6390

Актуальность проблемы

Изучение эффективных схем терапии ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) продолжает оставаться актуальной проблемой современной ревматологии. Актуальность определяется несколькими факторами.

Во-первых, распространенность заболевания составляет до 0,6% (Кузьмина Н.Н., Шайков А.В., 2002). В мире ревматоидным артритом страдает более 30 млн. детей. В Санкт-Петербурге ЮРА составляет четверть воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата в детском возрасте.

Во-вторых, течение ЮРА имеет неуклонно прогрессирующий характер. Скорость прогрессирования определяет степень суставной деструкции, а следовательно, инвалидизацию и снижение работоспособности в последующем. Кроме поражения суставов, для детей характерны внесуставные проявления разной степени выраженности (Баранов А.А., Баженова Л.К., 2002).

В-третьих, длительно текущий ЮРА в конечном итоге приводит к глубокой инвалидизации и сокращает жизнь пациентов на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин (Pincus Т. et al., 1984). Недавние исследования свидетельствуют о еще более значительном сокращении продолжительности жизни: на 10 лет у мужчин и на 11 лет у женщин (Minaur N.J. et al. 2004).

Смертность от ЮРА составляет менее 0,29% (Wallace С.A., Levinson J.E., 1991). De Inocencio J., Lovell D.J. (1993) указывают, что она много выше, чем средняя смертность в возрасте 1-24 лет, которая для США составляет 0,08%. По данным Petty R.E. (1999), Minaur N.J. et al. (2004) агрессивная терапия становится столь же частой причиной смерти, как и само заболевание. Очевидно, что качество жизни и трудоспособность взрослых пациентов с РА, заболевших в детском возрасте, зависит от успешности их лечения в дебюте.

Глкжокортикоиды, обладая мощным универсальным противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, являются основным или одним из основных подходов к лечению ЮРА (Lim S.S., Conn D.L., 2001; Moreland L.W., O'Dell J.R., 2002; Boers M., 2001; Saag K.G., 2001; O'Dell J.R., 2001). Me-тилпреднизолон - синтетический стероид, обладающий фармакодинамическими свойствами, аналогичными гидрокортизону или кортизолу. Но при этом МП обладает значительно большим противовоспалительным действием, чем другие ГПК, в то время как минералокортикоидный эффект и гипокалиемия вдвое меньше. Диабетогенный эффект метилпреднизолона весьма незначителен (Видаль, 2003).

Эффективность пульс-терапии МП у взрослых больных с РА показана для варианта Стилла (Дормидонтов Е.И. и соавт., 1985 , Соловьев С.К. и со-авт., 1985, Шилкина Н.П. и соавт., 1987), синдрома Фелти (Насонова В.А., 1985).

Исследования эффективности пульс-терапии ЮРА единичны в отечественной и мировой литературе. Убедительно показано ее влияние на суставные и системные показатели. Недостаточно изучена эффективность применения пульсовых схем в зависимости от сроков начала терапии, стартовой дозы МП, количества введений, необходимых для достижения начальных признаков ремиссии.

В отличие от взрослого больной ребенок продолжает расти. Описано влияние гормональной терапии на скорость роста у детей с ЮРА. В то же время развитие синдрома Иценко-Кушинга у детей, получающих МП методом пульс-терапии, изучено недостаточно. Стремление минимизировать терапию, сократить риск побочных эффектов, обеспечить нормальный рост и развитие ребенка в условиях хронического прогрессирующего заболевания подтверждает актуальность исследования.

Цель работы: Изучить эффективность воздействия пульс-терапии ме-тилпреднизолоном и циклофосфамидом на детей, страдающих различными вариантами ювенильного ревматоидного артрита, и сравнить её с результатами лечения методами не пульсового введения.

Задачи исследования

1. Сравнить динамику клинических, суставных и лабораторных показателей в группе детей, получающих пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфамидом до и после «пульсового» воздействия. Выявить минимальное количество воздействий, купирующих активность воспалительного процесса.

2. Сравнить эффективность терапевтического воздействия пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом, начатого в различные сроки от дебюта заболевания.

3. Сравнить эффективность терапевтического воздействия пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом в зависимости от стартовой дозы метилпреднизолона.

4. Определить динамику весо-ростовых показателей в группе детей, получающих пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфамидом, за период не менее 4 лет динамического наблюдения.

5. Сравнить эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом и терапевтический эффект не пульсового лечения методами математического моделирования.

6. Выявить возможные побочные эффекты пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфамидом является высокоэффективным средством, быстро купирующим суставные, системные и лабораторные признаки активности ювенильного ревматоидного артрита. Максимальные изменения достигаются уже после 1-го сеанса. Наиболее чувствительны суставные и системные показатели активности ЮРА.

2. Стартовая доза метилпреднизолона - не менее 25 мг/кг. Дети чувствительны к терапии на разных сроках заболевания. С учетом прогрессирующего характера течения терапия должна быть начата в максимально ранние сроки (не позднее 1 года от дебюта).

3. Изначальное отставание детей в весе и росте на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом к 3 году нивелируется, а признаки синдрома Иценко-Кушинга у детей отсутствуют.

Научная новизна исследования

1. Впервые методом многомерного анализа дана количественная оценка эффективности пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом в сравнении с рутинными методами.

2. Оптимизированы количество и сроки начала сеансов ПТ-МП и ЦФ для достижения начальных признаков ремиссии.

3. Впервые показана безопасность метода и определены побочные эффекты для детей с различными вариантами ЮРА.

4. Прослежена динамика весо-ростовых показателей у детей на протяжении 4 лет динамического наблюдения.

Практическая значимость

Доказана эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом; определены показания для ее применения на практике; показана ее безопасность и отсутствие тормозящего влияния на скорость роста у детей с различными вариантами ЮРА.

Апробация и внедрение результатов

По проблемам диссертации опубликовано 8 печатных работ (6 тезисов и 2 журнальных статьи).

Основные положения диссертации доложены на IX Конгрессе педиатров России (Москва, 2004); конференции, посвященной новым методам диагностики, лечения, профилактики, реабилитации и медико-организационным проблемам педиатрии (С.-Петербург, 2003); на конференции по актуальным проблемам спортивной медицины и лечебной физкультуры (С.-Петербург, 2003).

Материалы диссертации использованы при проведении конференции для практических врачей и врачей-ревматологов, а так же в учебном процессе со студентами, ординаторами и слушателями ФПК Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 5 рисунков и 1 приложение.

ВЫВОДЫ

1. Проведенное сравнение эффективности терапевтического воздействия «пульсовой» схемы лечения ЮРА позволило констатировать ее превосходство над другими схемами. Методом многомерного анализа выявлены наиболее информативные показатели состояния детей.

2. Эффективность ПТ-МП и ЦФ одинаково высока на этапе дебюта заболевания и спустя 2 года после дебюта; однако, учитывая агрессивность заболевания, терапия должна проводится в максимально ранние сроки.

3. Оценка терапевтической эффективности ПТ-МП и ЦФ позволяет констатировать, что значительное снижение активности болезни максимально проявилось после 1 сеанса.

4. Количество показателей, статистически достоверно различающихся от воздействия к воздействию, уменьшается и после 4-5 сеанса не меняется, что позволяет рекомендовать именно это количество введений в качестве стартовой терапии для достижения начальных признаков ремиссии.

5. Рекомендовано в качестве стартовой дозы МП 25-30 мг/кг; именно эта доза дает статистически значимое улучшение по целому ряду параметров (СОЭ, А-2 и гамма-глобулин, фибриноген, прием НПВС, количество обострений в год).

6. Динамика весо-ростовых показателей у детей в течение 4 лет после ПТ-МП и ЦФ свидетельствует о пропорциональном увеличении массы тела и характеристик роста и, следовательно, об отсутствии у детей манифестных признаков синдрома Иценко-Кушинга.

7. С наибольшей частотой встречаются следующие побочные эффекты: гиперемия щек, тошнота и рвота, психологический дискомфорт, но они не требуют медикаментозного вмешательства; жизнеугрожаемые побочные эффекты в нашем исследовании отсутствуют.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показаниями к применению ПТ-МП и ЦФ служит, главным образом, какой-либо из вариантов дебюта ЮРА с неблагоприятным прогнозом. В клинике к этим группам относится системный, полиартритический и олигоартритический с признаками вовлечения глаз. Первые два, как правило, сопровождаются системной воспалительной реакцией, а третий имеет серьезный прогноз для органа зрения.

2. При наличии показаний целесообразно максимально сократить сроки начала терапии и проводить ее уже в дебюте заболевания.

3. Доза метилпреднизолона вводится из расчета 25-30 мг/кг, три последовательных дня в физиологическом растворе за 30 минут. Цик-лофосфан вводится из расчета 600-800 мг/м2.

4. Для достижения начальных признаков ремиссии необходимо провести 4-5 ежемесячных сеансов ПТ-МП и ЦФ с последующей базисной цитостатической поддержкой.