Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль и значение гипофизарно-надпочечниковой и цитокиновой систем у детей и подростов, больных ювенильным идиопатическим артритом, в ранней диагностике и прогнозировании исходов заболевания

На правах рукописи

Прокопенко Ольга Ивановна

РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ И ЦИТОКИНОВОЙ СИСТЕМ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ, В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ИСХОДОВ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14 00 09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САМАРА - 2007

003065536

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук, профессор КЕЛЫДЕВ Владимир Алексеевич зав кафедрой факультетской педиатрии СамГМУ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Русакова Наталья Викторовна, профессор кафедры госпитальной педиатрии СамГМУ Доктор медицинских наук, профессор Кусельман Алексей Исаевич, заведующий кафедрой педиатрии УлГУ

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

ЗАЩИТА ДИССЕРТАЦИИ состоится «12» октября 2007 года в _ часов на заседании диссертационного совета Д 208 085 04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443079,

г Самара, пр К Маркса, 165 «Б»),

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443001, ул Арцыбушевская,

171).

Автореферат разослан «_» сентября 2007г

Ученый секретарь диссертаци»

доктор медицинских наук

С Н Черкасов

Актуальность темы

В настоящее время ювенильный идиопатический артрит остается одной из актуальных проблем педиатрической ревматологии Согласно современным воззрениям ЮИА представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов, развивающееся у ребенка в возрасте не старше 16 лет, имеющее сложный этиопатогенез и иммуногенетическое происхождение, а также неоднозначный прогноз и исход патологического процесса Прогрессирующее течение этого заболевания ведет к существенному снижению качества жизни больного ребенка и нередко приводит к ранней и стойкой инвалидизации детей и подростков (Н.Н.Кузьмина, И.П Никишина, С О Салугина, 2003)

Именно первые годы болезни являются решающими в развитии и прогрессировании патологического процесса В самый ранний период ЮИА, когда процесс находится в первичной, экссудативной фазе, обратимость заболевания существенно выше ввиду еще не окончательно сложившихся аутоиммунных механизмов (Н А Шостак, 2006),

Согласно современным представлениям о возможности эндокринной регуляции иммуногенеза, тимико-лимфатическая и нейроэндокринная системы в фило- и онтогенезе составляют основу гомеостатической регуляции. В соответствии с этими представлениями гормоны рассматриваются как факторы, активно воздействующие на иммунный статус организма В результате гормонального воздействия развиваются потенциальные возможности лимфоидных клеток в направлении их специфической функции (В А Кельцев, 2005)

До сих пор не существует единого мнения о роли гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы в регуляции иммуногенеза при данном заболевании Между тем исследование иммунологических нарушений, правильная оценка функционального состояния эндокринной системы у детей при ЮИА позволят усовершенствовать диагностические и прогностические подходы к решению данной проблемы уже на ранних этапах развития патологического процесса Цель исследования

На основании исследования показателей гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем разработать дополнительные критерии ранней диагностики и прогнозирования исходов у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом Задачи исследования

1. Изучить особенности иммунологических (СБ4+, С08+, СБ 16+, С095+, С04+/СЭ8+, ЦИК, активность комплемента, ^А, 1&М) и цитокиновых (ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) показателей в сыворотке крови в зависимости от клинического варианта течения ЮИА

2 Исследовать содержание в сыворотке крови кортикотропина и кортизола для оценки состояния гипофизарно-надпочечниковой системы в зависимости от клинического варианта течения ЮИА

3 Изучить взаимосвязь вышеперечисленных иммунологических и гормональных показателей сыворотки крови в сопоставлении с клинической картиной различных вариантов ЮИА и выделить из них наиболее информативные

4 Разработать практические рекомендации по ранней диагностике и прогнозированию исходов у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом

Научная новизна

На основании комплексного изучения функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой (кортизол, кортикотропин) и цитокиновой (ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) систем у детей получена иммунопатогенетическая модель вариантов ювенильного идиопатического артрита у детей

На основании проведенных исследований дана комплексная оценка состояния и взаимосвязи гипофизарно-надпочечниковой системы и цитокинового профиля в регуляции иммунопатологического процесса при ЮИА

Дана оценка участия интерлейкинов (ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) в регуляции гипофизарно-надпочечниковой системы и цитокинового статуса у детей с различными клиническими вариантами ювенильного идиопатического артрита

Практическая значимость

Показана необходимость оценки общего иммунного статуса, показателей цитокиновой сети (ИЛ-1(3, ФНО-а) и эндокринной системы (кортизол) для своевременной диагностики ювенильного идиопатического артрита у детей. Разработанные диагностические критерии могут быть использованы с целью профилактики рецидивов и коррекции проводимой терапии. Результаты проведенных исследований используются в детском кардиоревматологическом отделении Самарского областного клинического кардиологического диспансера

Положения, выносимые на защиту

1 Клинические проявления вариантов ЮИА зависят от выраженности изменений со стороны иммунологических показателей (по содержанию С04+, С08+, СВ4+/С08+, С095+, ЦИК, ДО в сыворотке крови) и провоспалительных цитокинов (ИЛ-Щ ФНО -а) сыворотки крови

2 Изменения в содержании кортикотропина и кортизола при ЮИА носят стойкий характер и находятся в обратной зависимости между

собой При этом степень выраженности изменений зависит от тяжести ЮИА и длительности заболевания 3. Комплексная оценка функционального состояния гипофизарно-надпочечвдковой системы, показателей общего иммунного статуса и цитокинового профиля может использоваться как дополнительный диагностический критерий при ЮИА у детей и подростков

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардаоревматолога» (Самара, 2005-2006); на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), на X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006).

Личный вклад

Автор в течение последних лет лично анализировал динамику иммунологических и цитокиновых показателей при полиартикулярном и олигоартикулярном вариантах ювенильного идиопатического артрита у детей, проходивших стационарное лечение в Самарском областном клиническом кардиологическом диспансере в 2004-2007гг Осуществлялось наблюдение за детьми с ЮИА в условиях стационара, поликлиники, в процессе которого формировались клинические группы, анализировались результаты клинических, лабораторных, инструментальных и иммунологических исследований

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и иллюстрирована 22 таблицами и 31 рисунком, состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций Список использованных источников включает в себя 199 наименований, из которых 113 отечественных и 86 иностранных авторов

Материал и методы исследования

Работа проводилась на базе кафедры факультетской педиатрии СамГМУ (зав кафедрой - д м н, профессор В.А. Кельцев) В основу работы положены результаты обследования 88 детей в возрасте от 7 до 17 лет, больных ювенильным идиопатическим артритом Комплексные клинические исследования проводились детям и подросткам с различными клиническими вариантами ЮИА, находившимися на стационарном лечении в детском кардиоревматологическом отделении Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера (главный врач - дмн. СМ. Хохлунов)

Контрольную группу составили 30 практически здоровых детей, обследованных при наличии информированного согласия По возрасту и полу исследуемые группы были сопоставимы.

Для постановки и верификации диагноза использовались классификационные критерии ювенильного идиопатического артрита (Е>игЬап,1997)

Иммунологические исследования проводились на базе Центральной Научной Исследовательской Лаборатории Самарского Государственного Медицинского Университета (директор - д.м.н. профессор Л Т Волова)

У больных изучались данные анамнеза, проводились общеклинические обследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические исследования крови, с определением маркеров воспаления), рентгенологическое и электрокардиографическое исследования Все дети были осмотрены окулистом и отоларингологом.

Иммунологическое обследование включало изучение основных показателей клеточного и гуморального иммунитета Идентификацию лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови осуществляли стандартным методом иммунофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных антител к их поверхностным антигенам (СО) (определялись СОЗ+, С04+, СВ8+, СБ 16+, СБ95+, иммунорегуляторный индекс СБ4+/С08+)

Определение содержания основных классов иммуноглобулинов (А, М, О), ЦИК и комплемента в сыворотке крови больных осуществлялось традиционными методами (Манчини Дж., 1965, Белокриницкий Д В , 1987)

Уровни цитокинов в сыворотке крови' ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6 определяли методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови больных детей с использованием наборов данных монокинов производства ООО «Протеиновый контур» - Института особо чистых биопрепаратов (г Санкт-Петербург, Россия)

У всех больных детей определялось содержание базального уровня кортикотропина и кортизола в сыворотке крови с помощью метода иммуноферментного анализа. Забор крови для данного исследования проводился из локтевой вены в 8 часов утра.

Полученные количественные результаты исследований обработаны методом вариационной статистики. Рассчитаны статистические показатели, характеризующие выборку исследований- средняя арифметическая (М), среднее квадратичное отклонение (б), средняя ошибка средней арифметической (т). Достоверность различий средних величин оценивали при помощи критерия Стьюдента с использованием оценки достоверности показателей (р) (Мерков АМ., Поляков Л.С, 1974). Различие оценивалось

как достоверное при р меньшем 0,05 (вероятность ошибки менее 5 %). Результаты обработаны с помощью прикладного пакета Microsoft Excel, 2003. Результаты исследования Все дети были разделены на две группы по полу и возрасту, от 7 до 11 лет (22 мальчика и 24 девочки) и от 12 до 17 лет (16 мальчиков и 26 девочек) При анализе преморбидного фона выявлено, что преобладающими неблагоприятными факторами явились акушерский анамнез матери (24%), отягощенная наследственность (12%), аллергологический анамнез (14 %) и ППЦНС(11%)

Провоцирующие факторы, непосредственно предшествовавшие развитию заболевания, обнаружены только у 46 детей (52%). Первое место занимали острые и хронические инфекционные заболевания - у 26 детей (30%), на втором месте стояло травматическое повреждение суставов - у 12 (14%). У 8 детей (9%) заболевание было связано с фактором переохлаждения Варианты клинического течения ЮИА были представлены в виде олигоартрита у 64 детей (72,7%) и полиартрита у 24 детей (27,3%) Из 64 человек с олигоартритом у 54 (61,4%) наблюдался персистирующий вариант, у 10 детей (11,3%) - распространяющийся олигоартрит 24 человека (27,3%) наблюдались с диагнозом полиартрит серонегативный (табл 1)

При олигоартрите персистирующем преобладало поражение крупных и средних суставов нижних конечностей Для олигоартрита распространяющегося было характерно преимущественное поражение коленных суставов с последующим вовлечением в патологический процесс межфаланговых суставов пальцев кистей и стоп Суставной синдром при полиартрите у обследованных детей характеризовался симметричностью поражения и сходной частотой вовлечения в патологический процесс всех групп суставов

Функциональное состояние суставов у большинства обследованных детей соответствовали 1 и 2 функциональным классам (81,8%) У 14 детей (15,9%) функциональное состояние суставов и способность к самообслуживанию были полностью сохранены

Рентгенологические изменения при ЮИА характеризовались умеренно выраженным эпифизарным остеопорозом без нарушения кости и хряща, то есть соответствовали 0-1 рентгенологическим стадиям у 70 детей (79,5 %). У 16 детей (18,2 %) отмечалось II рентгенологическая стадия и у 2 детей (2,3%) III рентгенологическая стадия

Клиническая активность воспалительного процесса при ЮИА у 51 ребенка (57,9%) соответствовала I степени, у 37 (42,1%) - II степени

При проведении развернутого иммунологического исследования крови с определением субпопуляций лимфоцитов у больных с олигоартикулярным и

полиартикулярным вариантами ЮИА отмечены изменения как в клеточном, так и гуморальном звене иммунитета.

Таблица 1

Распределение больных по полу, возрасту, клиническому варианту ЮНА, степени активности и длительности заболевания для иммунологического исследования

Клинический вариант ЮИА Олигоартрит персисти-рующий Олигоартрит распространяющийся Полиартр ИТ Всего

Пол М 22 4 12 38

Д 32 6 12 50

Возраст 7-11 лет 38 2 6 46

12-17 лет 16 8 18 42

Степень активности 1 степень 37 6 8 51

2 степень 17 4 16 37

Длительность заболевания до 1 года 20 2 8 30

1-3 лет 14 2 8 24

от 3 лет 20 6 8 34

Всего абс 54 10 24 88

% 61,4 11,4 27,2 100,0

Исследуя уровень иммунологических показателей в клинических группах, мы рассматривали зависимость распределения каждого параметра в возрастном аспекте при различных вариантах ЮИА и от длительности заболевания Большинство параметров гуморального иммунитета статистически недостоверно отличались от показателей здоровых детей

Следует отметить, что статистически значимые различия с показателями здоровых детей отмечались только при длительности заболевания более 3-х лет Наблюдалось достоверное повышение ЦИК, снижение титра комплемента, что согласовывалось с повышением уровней 1ц А, ^ О и ]£ М в сыворотке крови Данные изменения можно объяснить наличием у детей, больных ЮИА в течение трех лет и более, активного воспалительного процесса при неадекватной базисной терапии

Так как статистически достоверной разницы между показателями в зависимости от пола, возраста и формы ЮИА зафиксировано не было, то использование показателей гуморального иммунитета в качестве дифференциально-диагностического критерия различных вариантов ЮИА не представляется возможным

Основные изменения в клеточном иммунитете наблюдались среди показателей Т-лимфоцитов-хелперов (СВ4+), Т-супрессоров (СБ8+), СБ95+презентирующих лимфоцитов (РаэА§+/Аро1) и иммунорегуляторного индекса (СВ4+/С08+) Наиболее выраженными и статистически значимыми изменениями в клеточных субпопуляциях лимфоцитов сопровождался полиартикулярный вариант в обеих возрастных группах и олигоартрит распространяющийся в младшей группе Изменение состава СБ-маркеров лимфоцитов при различных вариантах ЮИА соответствовало основным патогенетическим механизмам хронического воспаления суставов существенное повышение Т-лимфоцитов-хелперов (СС4+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов-супрессоров (С08+), соответствующее повышение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (С04+ЛИ)8+) Кроме того, отмечалось умеренное увеличение общего числа лимфоцитов СОЗ+, С016+ и С095+ (РазА§+/Аро1) во всех возрастных группах При олигоартикулярных вариантах ЮИА направленность изменений показателей клеточного иммунитета носила тот же характер, что и при полиартрите, однако, выраженность этих сдвигов была существенно ниже.

Оценка состояния клеточного иммунитета в зависимости от степени активности воспалительного процесса показала, что уже при первой степени активности иммунопатологического процесса при ЮИА отмечаются статистически значимые изменения в клеточных субпопуляциях лимфоцитов, отражающие проявление основных патогенетических механизмов воспаления при ЮИА При второй степени активности эти изменения носят более выраженный характер

Статистически значимые различия показателей клеточного иммунитета со здоровыми детьми в зависимости от длительности заболевания отмечены во всех сравниваемых группах При этом степень достоверности отличий с возрастом больных увеличивалась У больных с длительностью заболевания более 3-х лет уровень данных показателей имел больший процент отклонений от контрольной группы, чем при длительности болезни менее 3-х лет При этом содержание Т-лимфоцитов-хелперов (СБ4+) с увеличением длительности заболевания (более трех лет) возрастало, Т-лимфоцитов с цитотоксической функцией (СВ8+) снижалось, а иммунорегуляторный индекс (СБ4+/С08+) соответственно повышался Также отмечалось значительная активация лимфоцитов, экспрессирующих специализированный рецептор к индукции апоптоза (С095+)

На рисунке ! представлена п-мерная модель наиболее типичных особенностей иммунопатологической регуляшш при олигоартикул яркой и пол партикулярной формах ЮИА. Данная модель регулирования признаков в п-мерном пространстве достаточно четко иллюстрирует изменения в иммунорегуляшрных процессах при различных вариантах ЮИА. Несмотря на однотипность и однонаправленность данных изменений, более существенный процент отклонений от нормы связан с полиартритом на фоне умеренной степени активности процесса, что может быть использовано в дифференциальной диагностике олигоартикулярных и полиартакулярпых форм ЮИА у детей и подростков,

В основе развития ЮИА лежит активация как клеточного, так и гуморального звена иммунитета. Преобладание того или другого 'звена иммунитета определяется степенью дифференцирован Т-дммфоцитов -хелперов 1-го или 2-го типа и спектром цитокинов, которые они вырабатывают в ответ на антигенную стимуляцию. На различных этапах заболевания преобладает влияние какого-либо одного клеточного клона

Рис. 1. Модель регулирования в п-мерном пространстве иммунологических показателей при различных вариантах ЮИА

Т-хелперов, что определяет тип иммунных реакций При преобладании Независимого ответа индуцируется острая воспалительная реакция, Б дальнейшем может происходить переключение иммунного ответа с преобладанием действия ТЪ2 и их цитокинов, что приводит к развитию хронического иммунопатологического процесса.

В связи с вышеизложенным, нами были проведены исследования уровней цитокинов в крови детей, больных ювенильным идиопатическим артритом Для контроля цитокиновых показателей использовались данные, полученные в результате обследования 30 практически здоровых детей того же возрастного состава (табл 2)

Таблица 2

Показатели цитокинового про« шля здоровых детей

Показатель ИЛ-1р, пкг/мл ИЛ-4, пкг/мл ИЛ-6, пкг/мл ФНО-а, пкг/мл

М±ш 84,85±3,75 45,45±3,05 47±3,02 8,2±1,11

Следует отметить, что статистически значимых различий в показателях в зависимости от возраста не отмечалось

Анализируя содержание интерлейкинов в зависимости от степени активности воспалительного процесса, во всех случаях мы отметили повышение уровня провоспалительных и снижение уровня противовоспалительных интерлейкинов С увеличением степени клинико-лабораторной активности степень достоверности ФНО-а и ИЛ-1 (3 возрастала, что указывает на прямую зависимость данных показателей от степени активности воспалительного процесса (табл. 3)

Мы рассмотрели зависимость содержания ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-4 и ИЛ-6 в сыворотке крови от длительности заболевания при различных клинических вариантах ЮИА.

При длительности заболевания менее одного года нами отмечено высокое содержание ИЛ-ф в сыворотке крови у детей с персистирующим олигоартритом - 125±1,2 пкг/мл (рис 2). При полиартрите и олигоартрите распространяющемся уровень ИЛ-1Р был ниже нормы и составил 51,5±0,8 пкг/мл и 61,0±0,5 пкг/мл соответственно Максимальное содержание ФНО-а в сыворотке обследуемых детей отмечалось при полиартрите - 13,3±0,4 пкг/мл, при олигоартрите распространяющемся уровень ФНО-а был повышен до 12,1±0,5 пкг/мл, при олигоартрите персистирующем содержание ФНО-а было минимальным и находилось в пределах

Таблица 3

Зависимость содержания цитокииового профиля от степени активности и варианта клинического течения ЮИА у детей, »кг/мл

Диагноз Степень активности ИЛ-1р ИЛ-4 ИЛ-6 ФНО-а

Олигоартрит псрсистиру го-щи й 1 степень 99,8±4,5* 40,8±3,1 25,1*3,9* 14,6±2,1*

2 степень 124,144,1** 28,8±2,8* 24,7±4,3* !б,5±1,9*

Олигоартрнт распространяющийся 1 степень 12445,4** 25,6±3,3* . 15,243.4** 18,14:2,5*

2 степень 20046,6** 34,4±3,1 33,2±4,5 21,84=1,4*

Полиартрит 1 степень 118=8,1* 25,7±3,8* 16,842,5** 14,1±1,б*

2 степень 251 ±7,6*** 32,644,1 23,1*1,8*

Примечание: *- статистически значимые различия с группой здоровых детей, соответствующего возраста при р<0.05, ** - при р<0,01, **■* - при р<0.001

10,1±0,9 пкг/мл (рис.3). Уровень ИЛ-4 и ИЛ-6 в сыворотке крови детей, больных ЮИА, при олигоартикудярных и полиартикулярном нар пантах был

Рис. 2. Содержание при различных клинических вариантах ЮИА

у детей в динамике

При длительности заболевания от одного года до трех лет наблюдалась тенденция к снижению содержания ИЛ-1Р в сыворотке крови у детей с оли го артритом перс и стн рую щем, и соответствовала значению 86,4*0,4 тткг/мл. При полиартрите и олигоартрите распространяющемся уровень ИЛ-1 р определялся ниже нормы - - 24,4±0,2 пкг/мл и 45,0±0,7 пкг/мл соответственно. Максимальное содержание ФИО-« в сыворотке крови наблюдалось при полиартритическом варианте ЮИЛ - 17,8±0,8 пкг/мл. Уровень ФИО-« также был повышен при олигоартрите персистарующем — 15,5±0,5 шг/мл и олигоартрите распространяющемся -13,б±0,6 пкг/мл. Значение ИЛ-4 и ИЛ-6 в сыворотке крови при всех клинических вариантах ЮИА оставалось ниже нормы.

При длительности заболевания более трех лет нами отмечено, что уровень ИЛ-1р был достоверно выше кормы при полиартрите и олигоартрите распространяющемся и равнялся 101,1 ±0,7 пкг/мл и 94,0±0,5 пкг/мл соответственно, при олигоартрите пер актирующем значение цитокина снизилось до средних значений - 43,2±0,6 пкг/мл. Максимальное повышение ФНО-а наблюдалось при полиартрите - !8,4±0.2 пкг/мл, при олигоартрите рас пр остра няю теме я и олигоартрите яерсистирующем содержание ФНО-о, в сыворотке крови также было повышено и составило 15,3*0,4 пкг/мл и 18,0±0,8 пкг/мл. Уровень ИЛ-4 и ИЛ-6 при олигоартритических и полиартритическом вариантах ГОИА был снижен.

Рис. 3. Содержание ФНО-а при различных клинических вариантах ЮИА у детей в динамике

Полиартрит Олигоартрит расп: Олигоэртрит пер!

Да 1 года

Норма

Таким образом, при олшоартритс персистируюшем отмечена ярко выраженная закономерность снижения уровня ИЛ-1}3 при увеличении длительности заболевания. У детей с полиартритом и олигоартритом распространяющемся напротив выявлено повышение уровня ИЛ-! Р в сыворотке крови, напрямую связанное с продолжительностью заболевания. Повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови напрямую связано со степенью активности воспалительного процесса, количеством пораженных суставов и длительностью заболевания. Стойкое снижение уровня ИЛ-б говорит об отсутствии выраженных костно-деструю нвных изменений, что позволяет использовать ИЛ-б в прогнозировжш неблагоприятных форм ЮИА. Снижение ИЛ-4 в сыворотке крови может свидетельствовать о недостаточности противовоспалительной активности. При длительности заболевания около трех лет происходит окончательное формирование иммунологических механизмов поддержания хронического воспалительного процесса.

На рис. 4 представлена п-мерная модель наиболее ярких проявлений иммунологической регуляции.

ИЛ-1

250%

ФНО

ИЛ-4

олигоартрит перепет.

™ » ■ олигоартрит распр.

" полиартрит

- норма

ИЛ-6

Рис. 4. Модель цнто кино вой регуляции в п-мерном пространстве основных иммунологических показателей при различных вариантах

ЮИА

Данная модель достаточно четко иллюстрирует изменения в иммунорегуляторных процессах при ЮИА

• резкое повышение содержания ФНО-а,

• стойкое снижение уровня ИЛ-4 и ИЛ-6,

• повышение уровня ИЛ-1 р

Мы изучили функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочеччиковой системы по содержанию АКТГ и кортизола в сыворотке крови у 88 детей и подростков, больных ЮИА

Д ля расчета нормы использовали данные, полученные в результате обследования 30 условно здоровых детей того же возрастного состава (табл. 4)

Таблица 4

Содержание гормонов АКТГ и кортизола в сыворотке крови

_здоровых детей__

Гормон Возраст Средние значения

7-11 лет 12-17 лет

АКТГ, нмоль/л 25,02±0,85 26,76±1,09 25,92±0,77

Кортизол, нмоль/л 475,45±17,71 491,39± 12,94 483,72±16,24

Следует отметить, что статистически значимых различий в содержании АКТГ и кортизола в зависимости от возраста и пола у здоровых детей не выявлено, в связи чем мы использовали средние значения уровней гипофизарно-надпочечниковых гормонов.

При рассмотрении содержания гормонов АКТГ и кортизола в зависимости от степени активности воспалительного процесса были выявлены следующие особенности Концентрация АКТГ в сыворотке крови детей, больных ювенильным идиопатическим артритом, находилась в прямой зависимости от варианта клинического течения ЮИА и степени активности воспалительного процесса Так, при минимальной степени активности содержание АКТГ нарастало от олигоартрита персистирующего до полиартритического варианта ЮИА При умеренной степени активности уровень АКТГ также имел тенденцию к увеличению, но уже с более выраженными изменениями этого гормона

Содержание кортизола в сыворотке крови у детей и подростков, больных ЮИА, было снижено Причем, отмечалась тенденция к снижению гормона в зависимости от степени активности и варианта ЮИА. При

минимальной степени активности содержание кортизола в крови при олигоартрите персистирующем было нормальным, у детей с олигоартритом распространяющемся и полиартритом уровень кортизола был практически равно снижен При умеренной степени активности изменения носили более выраженный и стойкий характер как при олигоартритическом, так и при полиартритическом вариантах ЮИА. При этом, максимально низкий уровень кортизола был отмечен при олигоартрите распространяющемся (при р<0,001).

Мы проанализировали также содержание АКТГ и кортизола в сыворотке крови у детей и подростков, больных ЮИА, в зависимости от длительности заболевания (табл 5)

Таблица 5

Содержание АКТГ и кортизола в зависимости от длительности заболевания и варианта клинического течения ЮИА_

Диагноз Длительность заболевания АКТГ Кортизол

Олигоартрит персистирующий До 1 года 27,82±0,29* 452,77±14,35

От 1 года до 3-х лет 28,14±0,62* 423,02± 18,32**

Более 3-х лет 28,02±0,78** 395,33±19,66***

Олигоартрит распроарняющийи До 1 года 28,15±0,65* 441,21±18,07

От 1 года до 3-х лет 29,05±0,54** 415,23±16,55**

Более 3-х лет 28,77±0,67** 386,42±18,15***

Полиартрит До 1 года 28,25±0,58* 438,75± 16,32

От 1 года до 3-х лет 29,28±0,68** 404,33±17,56**

Более 3-х лет 29,11±0,47*** 377,50±21,33***

Примечание *- статистически значимые различия с группой здоровых детей, соответствующего возраста при р<0,05, ** - при р<0,01, *** - при р<0,001

Уровень адренокортикотропного гормона в сыворотке крови был достоверно повышен при всех изучаемых клинических вариантах ЮИА и находился в прямой зависимости от длительности заболевания Однако, при длительности заболевания более трех лет содержание АКТГ в сыворотке

крови детей, больных ЮИА, имело тенденцию к снижению, что мы рассматривали, как проявление чрезмерного напряжения адаптационных процессов В отношении уровня кортизола, напротив, мы отметили статистически достоверное снижение его содержания в сыворотке крови с увеличением степени активности воспалительного процесса, тяжести и давности заболевания.

Таким образом, при ювенильном идиопатическом артрите происходит глубокая перестройка в функционировании эндокринной системы, при этом степень десинхроноза зависит от степени активности воспалительного процесса, длительности заболевания и варианта клинического течения ЮИА.

Развитие иммунологических и биохимических нарушений при ЮИА определяется состоянием общей иммунологической реактивности организма, в формировании которой важная роль принадлежит ГГНС, мы посчитали важным изучить взаимосвязь между показателями эндокринной системы (АКТГ и кортизол) и показателями иммунного статуса (СЭ4+, С08+, СВ16+, СВ95+, Ст+/СБ8+; ИЛ-10, ИЛИ, ИЛ-6 и ФНО-а) при различных вариантах течения ЮИА и различной степени активности.

При олигоартрите персистирующем наблюдалась прямая зависимость между содержанием в сыворотке крови АКТГ, ФНО-а, ИЛ-1 р, СБ95+, а обратная зависимость данных показателей была между кортизолом, ИЛ-4, ИЛ-6, С04+, СБ8+, СБ 16+, СБ4+/СБ8+

У детей с олигоартритом распространяющимся анализ гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы, цитокиновой сети, клеточных маркеров лимфоцитов показал прямую зависимость между АКТГ, ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-4, СБ4+, С04+/СЭ8+, СБ 16+, СБ95+ и обратную зависимость кортизола, С08+ с данными показателями.

У детей с полиартритом мы выявили прямую зависимость между АКТГ, ФНО-а, ИЛ-1р, С04+, СП4+/СБ8+, СБ 16+ и обратную зависимость данных показателей с кортизолом, ИЛ-4, ИЛ-6, С08+ и СБ95+

Для более наглядного представления о взаимосвязи гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем у детей и подростков, больных ЮИА, мы построили модель регулирования в п-мерном пространстве изучаемых признаков (рис. 5).

Данная модель четко иллюстрирует следующие изменения

• значительное повышение содержания Т-хелперов (С04+),

• снижение уровня Т-супрессоров (СБ8+),

• увеличение Т-лимфоцитов-киллеров (СО 16+),

• значительная активация лимфоцитов, экспрессирующих специализированный рецептор к индукции апопгоза (С095+),

С04+

—олигоартрит перепет. - Ш ■ олигоартрит распр.

—& - полиартрит ——-норма

Рис. 5. Модель регулирования в п-мер ном пространстве признаков эндокринной и иммунной систем у детей и подростков, больных ЮИА

• повышение уровня иммунорегуляторного индекса

(стнст+х

■ выраженное повышение уровня ИЛ-1 [};

« повышение содержания фактора некроза опухоли альфа (ФНОа),

ф увеличение концентрации адрекошртикотротаюго гормона (АКТГ),

• стойлое снижение уровня кортизола

Представленная модель позволяет комплексно оценить функциональное состояние иммунной и эндокринной систем при различных вариантах клинического течения ЮИА. Чем активнее и тяжелее протекает заболевание, тем более значимо отличаются изучаемые параметры от физиологических. Рассматривая взаимосвязь гштофизарно-надпочечнйковой и иммунной систем при ЮИА, следует выделить явное снижение регулирующего влияния адренокортикотропного гормона гипофиза на кору надпочечников, проявляющееся пшхой концентрацией кортизола в крови.

Сниженный уровень кортизола не способен к подавлению провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ФНО-а), способствуя тем самым поддержанию хронического процесса.

Таким образом, проведенные исследования в более полной форме раскрывают роль эндокринной и иммунной систем в иммунопатогенезе ЮИА и предлагают возможные пути моделирования иммунного ответа при различных вариантах течения заболевания Выводы:

1 Изменения общего иммунного статуса и цитокиновой сети при ЮИА имеют следующие характерные особенности существенное повышение СБ4+, достоверное снижение С08+, соответствующее повышение С04+/СБ8+, значительная активация СБ95+ презентирующих лимфоцитов, выраженное повышение уровней ИЛ-1(3 и ФНО-а Выраженность этих изменений зависит от степени тяжести и варианта течения ЮИА

2 Стойкие нарушения со стороны гипофизарно-надпочечниковой системы, характеризующиеся повышением содержания кортикотропина и снижением уровня кортизола в сыворотке крови детей, больных ЮИА, являются проявлением адаптационных механизмов в патологических условиях существования индивидуума

3 В дебюте заболевания у детей с олигоартригом персистирующим отмечается достоверное повышение уровня ИЛ-ф в сыворотке крови в отличие от пониженного содержания данного цитокина при олигоартрите распространяющемся и полиартрите При длительности заболевания более трех лет ФНО-а в сыворотке крови детей, больных ЮИА, остается на высоких цифрах, что свидетельствует о хронизации процесса

4 В качестве дополнительных диагностических критериев ЮИА можно использовать определение уровней ИЛ-1р, кортизола в сыворотке крови, прогностическими критериями могут выступать ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6, кортизол

Практические рекомендации 1 Всем детям с подозрением на ЮИА показано иммунологическое исследование с определением следующих показателей клеточного и гуморального иммунитета. С04+, СС8+, С04+/СБ8+, С095+, ЦИК в сыворотке крови 2. С целью верификации формы и степени тяжести ЮИА необходимо определять уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-1р) и гормона гипофизарно-надпочечниковой системы (кортизол) в сыворотке крови детей, больных ЮИА

3. В качестве прогностических критериев ЮИА необходимо определять

следующие показатели: ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6 и кортизол 4 С учетом концентрации в сыворотке крови ФНО-а, ИЛ-4, НЛ-6 и кортизола проводить коррекцию терапии и профилактику рецидивов заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1 Кельцев В А , Гребенкина Л.И , Бухарева О Н, Иванов А С , Платонова Н В., Кудряшова-Прокопенко О И. Патогенетическое обоснование базисной терапии детей, больных ювенильным идиопатическим артритом // Региональные особенности развития и охраны здоровья детей и подростков-сборник научных работ -Уфа-2005 -С. 124-126

2. Кельцев В.А., Просвиров Е Ю, Гребенкина Л.И., Иванов А.С, Платонова Н.В , Кудряшова-Прокопенко О.И Роль и значение цитокинов, эндокринной системы в иммуногенезе хронических артритов у детей // Региональные особенности развития и охраны здоровья детей и подростков сборник научных работ-Уфа-2005.-С 126-129.

3 Кельцев В А., Гребенкина ЛИ, Иванов АС., Прокопенко О И Состояние системы цитокинов в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) // Научно-практическая ревматология №2 Тезисы Конгресса ревматологов России, Москва - 2006г -С.102

4 Кельцев В А., Гребенкина Л И., Иванов А С, Прокопенко О И Эффективность модифицирующих препаратов ауранофина и метотрексата при лечении детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) // Научно-практическая ревматология №2 Тезисы Конгресса ревматологов России, Москва — 2006г -С. 102

5. Гребенкина Л И, Кельцев В.А, Бухарева О Н, Иванов A.C., Прокопенко О И, Платонова Н В Опыт применения антицитокинового препарата ремикейд (инфликсимаб) у больных ювенильным идиопатическим артритом // XIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. Москва -2006 -С. 110.

6 Кельцев В А , Гребенкина Л И., Бухарева О.Н, Стадлер Е Л., Иванов А С Прокопенко О И, Платонова Н В Эффективность и безопасность нурофена (ибупрофена) при лечении детей, больных ювенильным хроническим артритом // XIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов Москва - 2006 -С 145

7 Кельцев В.А., Гребенкина Л.И, Бухарева О Н, Стадлер Е Л, Иванов А С Прокопенко О И., Платонова Н В Алфлутоп в лечении подростков больных ювенильным идиопатическим артритом, осложненным остеоартрозом // XIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов Москва - 2006 -С 145.

8. Кельцев В А, Гребенкина JIИ, Бухарева О Н., Иванов А С, Платонова H В, Кудряшова-Прокопенко О И. Сравнительный анализ эффективности сандиммуна неорала и делагила при лечении детей, больных ювенильным идиопатическим артритом // XIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов Москва.-2006 -С 161

9. Кельцев В А, Гребенкина Л.И, Бухарева О Н., Иванов А.С, Кудряшова-Прокопенко О.И, Платонова H В. Динамика интерлейкина-10 (ИЛ-10) в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом // ХШ Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов Москва -2006 -С 162

10 Кельцев В.А, Гребенкина Л И, Кудряшова-Прокопенко О И Бухарева О Н, Иванов А.С, Платонова H В. Лечение калыдановой остеопароза у детей младшего возраста, больных ювенильным идиопатическим артритом // XIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов Москва -2006 -С 185

11 Кельцев В А., Гребенкина Л И, Бухарева О H, Стадлер Е Л, Кудряшова-Прокопенко О.И, Иванов А С, Платонова H В Влияние натекаля на минеральную плотность костной ткани у подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом И XIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов Москва - 2006. -С 291

12 Кельцев В А, Гребенкина Л И, Бухарева О H , Прокопенко О.И Комбинированная терапия доной больных ЮИА, осложненным остеоартрозом // «Сборник тезисов докладов научно-практической конференции» - Самара, 2006.-С 209

13 Кельцев В А, Гребенкина ЛИ., Иванов А.С, Прокопенко ОИ, Платонова Н.В Взаимосвязь эндокринной системы и системы цитокинов при ювенильном идиопатическом артрите у детей // Сборник тезисов докладов юбилейной научно-практической конференции. Самара -2006 -С 219.

14 Кельцев В А, Гребенкина Л И, Бухарева О H, Прокопенко О.И Применение инфликсимаба у больных ювенильным идиопатическим артритом // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» тезисы докладов - М, 2005 - С 257

15 Кельцев В А, Гребенкина Л И, Бухарева О H, Иванов А С, Прокопенко О И, Платонова Н.В. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом // Вестник Самарского государственного университета Самара - 2006. -С 58-64

16 Бухарева О.Н, Иванов АС, Прокопенко ОИ, Платонова H В Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем и их место в патогенезе ювенильного идиопатического артрита // Аспирантский вестник Поволжья Самара -2006 -С 12-14

Подписано в печать 03 09 2007 Формат 60x90/16 Бумага офсетная Печать оперативная Тираж - 100 экз Заказ №256.

Отпечатано в типографии ООО «Прана плюс» г Самара, ул. Л. Толстого, 30

Актуальность

В настоящее время ювенильный идиопатический артрит остается одной из актуальных проблем педиатрической ревматологии. Согласно современным воззрениям ЮИА представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов, развившееся у ребенка в возрасте не старше 16 лет, имеющее сложный этиопатогенез и иммуногенетическое происхождение, а также неоднозначный прогноз и исход патологического процесса. Прогрессирующее течение этого заболевания ведет к существенному снижению качества жизни больного ребенка и нередко приводит к ранней и стойкой инвалидизации детей и подростков (Н.Н.Кузьмина, И.П.Никишина, С.О.Салугина, 2003).

До настоящего времени причина или совокупность причин возникновения ЮИА не установлены. Среди возможных факторов, лежащих в основе патологического процесса, обсуждаются инфекционная природа заболевания, нарушение механизмов иммунитета с последующим развитием аутоиммунных реакций, травма, стрессовые состояния и иммуногенетическая предрасположенность.

Известно, что именно первые годы болезни являются решающими в развитии и прогрессировании патологического процесса. В самый ранний период ЮИА, когда процесс находится в первичной, экссудативной фазе, обратимость заболевания существенно выше ввиду еще неокончательно сложившихся аутоиммунных механизмов и отсутствия паннуса — морфологической основы суставной деструкции (Н.А.Шостак, 2006).

Многие авторы отводят важную роль в патогенезе заболевания дисбалансу провоспалительных и антивоспалительных цитокинов [6, 14, 19, 25, 36, 51, 65, 67, 97, 142, 153, 198]. Установлено, что при ЮИА в тканях суставов продуцируется избыточное количество цитокинов макрофагального происхождения (фактор некроза опухолей - альфа, интерлейкин-ф, ИЛ-6) при минимальной выработке Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, гамма-интерферон). Согласно современным представлениям, именно цитотоксическими эффектами провоспалительных цитокинов, и прежде всего ФНО-а, обусловлены основные проявления заболевания, в том числе хронический синовит, деструктивные поражения хряща и кости [19, 65, 153].

С другой стороны способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку "провоспалительных" цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а), которые участвуют в механизмах иммунного ответа.

В связи с чем мы предположили, что исследование иммунологических нарушений и показателей гипофизарно-надпочечниковой системы при ЮИА будет способствовать усовершенствованию методов диагностики и пониманию клинической гетерогенности болезни, адекватно отражающих иммунный статус при различных клинических вариантах ювенильного идиопатического артрита.

Цель:

На основании исследования показателей гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем разработать дополнительные критерии ранней диагностики и прогнозирования исходов у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.

Задачи:

1. Изучить особенности иммунологических (CD4+, CD8+, CD16+, CD95+, CD4+/CD8+, ЦИК, активность комплемента, IgA, IgG, IgM) и цитокиновых (ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) показателей в сыворотке крови в зависимости от клинического варианта течения ЮИА.

2. Исследовать содержание в сыворотке крови кортикотропина и кортизола для оценки состояния гипофизарно-надпочечниковой системы в зависимости от клинического варианта течения ЮИА.

3. Изучить взаимосвязь вышеперечисленных иммунологических и гормональных показателей сыворотки крови в сопоставлении с клинической картиной различных вариантов ЮИА и выделить из них наиболее информативные.

4. Разработать практические рекомендации по ранней диагностике и прогнозированию исходов у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления вариантов ЮИА зависят от выраженности изменений со стороны иммунологических показателей (по содержанию CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD95+, ЦИК, IgG в сыворотке крови), провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а) сыворотки крови.

2. Изменения в содержании кортикотропина и кортизола при ЮИА носят стойкий характер и находятся в обратной зависимости между собой. При этом степень выраженности изменений зависит от тяжести ЮИА и длительности заболевания.

3. Комплексная оценка функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой системы, показателей общего иммунного статуса и цитокинового профиля может использоваться как дополнительный диагностический критерий при ЮИА у детей и подростков.

Научная новизна:

На основании комплексного изучения функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой (кортизол, кортикотропин) и цитокиновой (ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) систем у детей получена иммунопатогенетическая модель вариантов ювенильного идиопатического артрита у детей.

На основании проведенных исследований дана комплексная оценка состояния и взаимосвязи гипофизарно-надпочечниковой системы и цитокинового профиля в регуляции иммунопатологического процесса при ЮИА.

Дана оценка участия интерлейкинов (ИЛ-ip, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) в регуляции гипофизарно-надпочечниковой системы и цитокинового статуса у детей с различными клиническими вариантами ювенильного идиопатического артрита.

Практическая значимость

Показана необходимость оценки общего иммунного статуса, показателей цитокиновой сети (ИЛ-ip, ФНО-а) и эндокринной системы (кортизол) для своевременной диагностики ювенильного идиопатического артрита у детей. Разработанные диагностические критерии могут быть использованы с целью профилактики рецидивов и коррекции проводимой терапии. Результаты проведенных исследований используются в детском кардиоревматологическом отделении Самарского областного клинического кардиологического диспансера. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Самарского государственного медицинского университета (номер регистрации 0120602384).

Апробация работы:

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2005-2006); на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), на X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006 г.).

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и иллюстрирована 22 таблицами и 31 рисунком, состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 199 наименований, из которых 113 отечественных и 86 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Изменения общего иммунного статуса и цитокиновой сети при ЮИА имеют следующие характерные особенности: существенное повышение CD4+, достоверное снижение CD8+, соответствующее повышение CD4+/CD8+, значительная активация CD95+ презентирующих лимфоцитов; выраженное повышение уровней ИЛ-1(3 и ФНО-а. Выраженность этих изменений зависит от степени тяжести и варианта течения ЮИА.

2. Стойкие нарушения со стороны гипофизарно-надпочечниковой системы, характеризующиеся повышением содержания кортикотропина и снижением уровня кортизола в сыворотке крови детей, больных ЮИА, являются проявлением адаптационных механизмов в патологических условиях существования индивидуума.

3. В дебюте заболевания у детей с олигоартритом персистирующим отмечается достоверное повышение уровня ИЛ-1(3 в сыворотке крови в отличие от пониженного содержания данного цитокина при олигоартрите распространяющемся и полиартрите. При длительности заболевания более трех лет ФНО-а в сыворотке крови детей, больных ЮИА, остается на высоких цифрах, что свидетельствует о хронизации процесса.

4. В качестве дополнительных диагностических критериев ЮИА можно использовать определение уровней ИЛ-1(3, кортизола в сыворотке крови; прогностическими критериями могут выступать ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6, кортизол.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем детям с подозрением на ЮИА показано иммунологическое исследование с определением следующих показателей клеточного и гуморального иммунитета: CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD95+, IgA, IgG, ЦИК в сыворотке крови.

2. С целью верификации формы и степени тяжести ЮИА необходимо определять уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-1(3) и гормона гипофизарно-надпочечниковой системы (кортизол) в сыворотке крови детей, больных ЮИА.

3. В качестве прогностических критериев ЮИА необходимо определять следующие показатели: ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6 и кортизол.

4. С учетом концентрации в сыворотке крови ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6 и кортизола проводить коррекцию терапии и профилактику рецидивов заболевания.