Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-иммунологические характеристики традиционной и инновационной базисной терапии больных ревматоидным и ювенальным идиопатическим артритами

На правах рукописи

СЕМАГИНА ОЛЬГА ВИКТОРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТРАДИЦИОННОЙ И ИННОВАЦИОННОЙ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ И ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОНАТИЧЕСКИМ АРТРИТАМИ

14.01.04 - Внутренние болезни 14.01.08- Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Крюков Николай Николаевич

докгор медицинских наук, профессор Кельцев Владимир Алексеевич

2 0 ЯК3 2311

Самара- 2010

004619645

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава

Доктор медицинских наук, профессор Кельцев Владимир Алексеевич ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Давыдкин Игорь Леонидович Доктор медицинских наук, профессор Вялкова Альбина Александровна

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет » Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

ЗАЩИТА ДИССЕРТАЦИИ состоится « 9 » февраля 20^года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава (443079, г.Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б»),

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (ул. Арцыбушевская, 171).

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный деятель науки РФ Крюков Николай Николаевич

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Захарова И.О.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) является хроническим прогрессирующим утоиммунным заболеванием, характеризующимся вовлечением в атологический процесс периферических суставов, с развитием в них эрозпвио-еструктивных изменений. Распространенность РА в популяции колеблется от ,5 до 1% случаев, а в структуре ревматических заболеваний он встречается у 10% больных. Ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания оставляет около 0,05%. Женщины болеют значительно чаще, чем мужчины соотношение 3:1) (Мазуров В.И., 2005).

Прогрессирующее аутоиммунное воспаление приводит к развитию иновита, разрушению хряща, катаболи ческнм нарушениям, вызывает азвитие внесуставных или системных проявлений заболевания.

становлено, что даже в случае клинической эффективности базисной терапии, новые эрозии в суставах формируются в течение года у 30% больных РА, а через 5 лет более 50% больных РА становятся инвалидами (Dixey J. et al.; 2004, Ishiguro N., 2007).

Ревматоидный артрит (PA) остаётся важной медико- социальной проблемой, так как это заболевание ведет к быстрой инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни больных (Насонов Е.Л., 2004; Мазуров В.И., 2005 ; Keystone Е., 2006).

Основными в лечении РА являются базисные противовоспалительные препараты, действие которых направлено на подавление иммуновоспалительного процесса и предотвращение деструкции суставов. Однако, в ряде случаев, традиционные базисные препараты недостаточно эффективны, плохо переносятся пациентами. Интенсификация лечения РА с использованием пульс-терапии цитостатиками и глюкокортикоидами в 30% случаев не позволяет достичь значимого снижения активности заболевания (Насонов Е.Л., 1996; Мазуров В.И., 2001; Da Silva J.А. et al., 2006).

Эта ситуация служит поводом к дальнейшему поиску новых методов и принципов лечения ревматоидного артрита (Мазуров В.И., 2001).

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов, начавшееся у детей до 16-ти летнего возраста (Кузьмина H.H., Алексеева Е.И. и соавт., 2005), относится к числу наиболее тяжелых и социально значимых форм хронической патологии у детей. Высокая частота встречаемости, по сравнению с другими ревматическими заболеваниями детского возраста, тенденция к ранней инвалидизации и возможность системных проявлений с вовлечением в

патологический процесс внутренних органов, диктуют необходимость боле тщательного и комплексного обследования и подбора адекватной терапии.

По данным МЗ РФ распространенность ЮИА на территории Российско Федерации у детей в возрасте до 18 лет составляет 62,3 на 100 тыс. детског населения (Баранов A.A., Алексеева Е.И., 2006).

Проведённые исследования цитокинового профиля и клеточного состав крови у больных РА и ЮИА в процессе заболевания, могут способствоват разработке критериев диагностики и контроля иммунного статуса больны при подборе наиболее адекватной терапии, что определяет длительность качество жизни наших пациентов. (Алексеева Е.И. и соавт., 2004, Кельце В.А.,2005. 2008).

В последние годы в лечении РА и ЮИА стали применятьс моноклональные антитела против фактора некроза опухоли-а (инфликсимаб адалимумаб, этанерцепт), антагониста интерлейкина-1 (анакинра) и др Продолжается поиск наиболее эффективных схем комбинированной терапии основанных на сочетанном использовании базисных препаратов разны фармакологических групп (Насонов Е.Л., 2005). Внедрение этих лекарственны средств в клиническую практику позволило по-новому сформулироват стандарты фармакотерапии РА и ЮИА. Вместе с тем, сведения о показаниях длительности данной терапии, а также о формировании резистентности данной группе препаратов достаточно противоречивы (Насонов Е.Л., 2002; Anderson J .J. et al., 2000).

Данные литературы о проведении сравнительного анализа влияния традиционных базисных препаратов и биологических агентов на течение РА и ЮИА, немногочисленны. Эти положения свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований по выбору тактики ведения больных РА и ЮИА с использованием новых, наиболее эффективных методов лечения, в том числе моноклональных антител, прогнозирования побочных эффектов при их применении и определение наиболее эффективных и безопасных препаратов в лечении различных форм РА и ЮИА.

Цель исследования:

Провести сравнительный анализ влияния генно- инженерного биологического препарата инфликсимаб и «золотого стандарта» метотрексат на клинико-иммунологические и цитокиновые показатели у больных ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами и разработать рекомендации по наиболее эффективному их использованию при лечении различных вариантов РА и ЮИА.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние стандартной базисной терапии метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА и ЮИА.

, Исследовать и оценить влияние терапии инфликсимабом в сочетании с

метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА и ЮИА.

Провести сравнительный анализ влияния терапии метотрексата и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико -иммунологические показатели у больных РА.

Определить частоту побочных эффектов метотрексата и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом.

Разработать показания к назначению метотрексата и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом больным с различными вариантами РА и ЮИА.

2. Оценить количественные показатели ФНО-а и цитокинов (ИЛ-115, ИЛ-4, ИЛ-6) в сыворотке крови при лечении больных с различными вариантами РА и ЮИА инфликсимабом и метотрексатом.

3. Исследовать особенности лимфоцитов и моноцитов к спонтанной и стимулированной секреции ФНОа у больных с различными вариантами РА и ЮИА и длительностью заболевания.

Изучить критерии прогрессирования и хронизации РА и ЮИА. Выявить наиболее эффективные и безопасные препараты в лечении различных форм РА и ЮИА, учитывая динамику цитокинов и иммунологический профиль. Разработать показания к назначению инфликсимаба больным РА и ЮИА.

Научная новизна

Проведено сравнительное исследование оценки влияния метотрексата и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА.

Определен уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНОа и показана их роль в качестве диагностических критериев при ревматоидном и ювенильном идиопатическом артритах.

Показано, что уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНОа отражает не только активность патологического процесса, но может использоваться в прогнозировании исходов РА и ЮИА.

Выполнено исследование интерлейкинов (ИЛ-1В, ИЛ-4, ИЛ-6) и показано значение цитокиновой регуляции в патогенезе РА и ЮИА. Изучены ФНО-а, клеточный и гуморальный иммунитет у пациентов РА и ЮИА, показаны их особенности при различных вариантах течения этих заболеваний.

Результаты исследований основных базисных препаратов дают возможность выделить наиболее рациональные, эффективные и наиболее безопасные схемы лечения различных вариантов РА и ЮИА.

При ревматоидном артрите олигоартикулярном варианте предпочтение отдаётся метотрексату, при полиартикулярном варианте заболевания более целесообразно назначение инфликсимаба в комбинации с метотрексатом.

При персистирующем олигоартикулярном варианте ЮИА препаратом выбора являются метотрексат, при полиартикулярном и распространяющемся олигоартикулярном вариантах ЮИА с высокой степенью активности

воспалительного процесса наиболее эффективен инфликсимаб в сочетании метотрексатом.

Практическая значимость

Установлено, что инфликсимаб в комбинации с метотрексатом наиболе выражено и длительно подавляет иммуновоспалительный процесс и улучшае функциональную способность суставов у больных РА, чем терапи метотрексатом. Побочные эффекты у больных, получавших метотрексат встречаются чаще, чем у больных получавших инфликсимаб в комбинации метотрексатом. Уточнены показания к назначению метотрексата инфликсимаба в сочетании с метотрексатом , с учётом различных варианто течения РА и ЮИА.

Показано, что уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНОа, цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6,) отражают не только активность патологического процесса, но могут использоваться в диагностике прогнозировании исходов РА и ЮИА. По результатам проведенных исследований разработаны схемы лечения Р" и ЮИА, что стало использоваться в практике областного ревматологическог и антицитокинового центров Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина, кардиоревматологического отделения Самарского областног клинического кардиологического диспансера и других ревматологических отделениях и кабинетах города и области,

Положения, выносимые на защиту: 1. Различные варианты течения РА и ЮИА характеризуются особенностями в иммунном статусе и дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов. Оценка в этих целях показателей иммунной регуляции и цитокинового профиля позволяет более точно оценить воздействие базисных препаратов.

2. Терапия метотрексатом снижает клинико-лабораторные показатели активности РА и ЮИА, а так же снижает уровни провоспалительных цитокинов, что сопровождается улучшением показателей суставного синдрома и течения заболевания (согласно критериям Американской коллегии ревматологов)

3. Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНОа является важным тестом для ранней диагностики и прогнозирования исхода ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

4. Для выбора и оценки эффективности базисных препаратов и динамическим контролем за проводимым лечением , необходимо использование стандартизированных клинических критериев.

Более точно оценить действие базисных препаратов позволяет использование показателей клеточной, гуморальной, иммунной регуляции и цитокинового профиля.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования использованы в практической деятельности Областного ревматологического и антицитокинового центров Самарской областной клинической больницы (СОКБ) им. М.И. Калинина, кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера (СОКД), а также внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедр внутренних болезней, факультетской педиатрии и ИПО СамГМУ.

Личный вклад автора

Автор лично участвовала в получении научных результатов, изложенных в диссертации, отбирала, вела и обследовала больных РА, участвовала в проведении иммунологических исследований, выполняла научный и статистический анализ результатов.

По результатам исследования появилась возможность расширить критерии диагностики РА и ЮИА, а так же прогнозировать особенности течения различных вариантов изучаемых заболеваний.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 13 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научных журналах, рецензируемых ВАК РФ одна работа.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День ревматолога» (Самара, 2008, 2009, 2010); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2008); на Всероссийской конференции ревматологов России (Нижний Новгород, 2008); на XIV и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2010); на XII, XIII съездах педиатров России (Москва, 2008, 2009), научно-практической конференции НИИ Ревматологии РАМН (октябрь 2010).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и иллюстрирована 26 таблицами и 48 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 207 наименований, из которых 106 отечественных и 101 иностранные авторы.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

В исследование включено176 пациентов , 88 из них больные РА 11-1П ст. активности (32% мужчины и 68 % женщины) и 88 детей с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА). Диагноз РА устанавливался в соответствии с критериями Американской Коллегии Ревматологов (1987 года). Критериями включения пациентов в исследование явились:

1. наличие РА полиартикулярного варианта II-III ст. активности, олигоартикулярного варианта II ст. активности;

2. отсутствие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;

3. наличие показаний и отсутствие противопоказаний к применению базисных противовоспалительных препаратов (БПВП);

4. больные, не получавшие БПВП в течение предшествующих 2 месяцев;

5. пациенты, получавшие лечение по схеме: метотрексат, инфликсимаб в индивидуально подобранных дозировках.

Исследования проводились на базе областного ревматологического центра СОКБ им. М.И.Калинина (главный врач к.м.н. Г.Н.Гридасов), детского кардиоревматологического и кардиохирургического отделения СОКД (главный врач д.м.н. С. М. Хохлунов).

Иммунологические исследования проводились на базе Центральной научной исследовательской лаборатории Самарского Государственного Медицинского Университета (директор д.м.н., профессор JI. Т. Волова) и иммунологической лаборатории СОКБ им. М. И. Калинина (зав. лабораторией к.м.н. Н.Н.Краснова)

Иммунологические исследования проводились до начала лечения и через 6 месяцев после начала лечения базисными препаратами.

Ревматоидный фактор (РФ) определяли с помощью реакции латекс -агглютинации (частицы латекса, нагруженные IgG человека). Использовался готовый диагностикум РФ, приготовленный на основе частиц латекса, нагруженных гамма - глобулином человека; результаты выражали в титрах антител.

Концентрацию иммуноглобулинов G, А, М в сыворотке крови у больных определяли модифицированным методом радиальной иммунодиффузии (Mancini G. с соавт., 1965) с использованием моноспецифических сывороток, выпускаемых Нижегородским предприятием по производству бактерийных препаратов; результаты выражали в г/л.

Для определения циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови использовался метод преципитации с раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ 6000) (Белокриницкий Д.В., 1987). В низкой концентрации он преципитирует преимущественно растворимые комплексы антиген-антитело с различной молекулярной массой. Оценку содержания ЦИК проводили методом спектрофотометрии, основанным на прямой регистрации потери проходящего света или интенсивности светорассеяния при добавлении ПЭГ с помощью

спектрофотометра. Результаты выражали в единицах оптической плотности (ед.опт.пл.)

Идентификацию лимфоцитов и их субпопуляций осуществляли стандартным методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител (ИКО-86 и ИКО-31), выпускаемых Нижегородским НПК «Препарат», к их поверхностным антигенам (CD). Результаты выражали в процентах и абсолютных числах; индекс CD4+/CD8+ представлял собой отношение процентного содержания этих клеток в крови. Это позволяет получить информацию о субтипе лимфоцитов, стадии их дифференцировки и активации. Выявляли Т-лимфоциты (CD3+), Т-хелперы/индукторы (CD4+), Т-цитотоксические/супрессорные клетки (CD8+), натуральные киллеры (CD16+), зрелые B-лимфоциты (CD 19+), активированные лимфоциты (HLA-DR+) и лимфоциты, экспрессирующие специализированный рецептор сигналов к индукции апопгоза - Fas - антиген (CD 95+).

ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с применением наборов реагентов, выпускаемых ООО «Протеиновый контур» (г.Санкт-Петербург, 2004), по прилагаемым инструкциям, результаты выражали в пг/мл.

Полученные в ходе работы данные регистрировались в специально разработанных индивидуальных картах с одновременным кодированием для последующей обработки на персональном компьютере. Карта заполнялась на каждого больного и включала данные анамнеза заболевания и анамнеза жизни, особенности клинического течения суставного синдрома, данные лабораторного, инструментального, серологического, иммунологического и морфометрического исследований.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Microsoft Office» и «Statistica 6.0».

Использовали методы математической статистики: расчет средних величин, среднеквадратичных отклонений, коэффициентов парной корреляции. Достоверность различий средних значений между двумя выборками определяли по t-критерию Стьюдента. Критический уровень статистической значимости (р) принимали равным 0,05. Коэффициент корреляции (г) использовался для определения наличия взаимосвязи между свойствами, силы связи между признаками в группах. В таблицах и рисунках, приведенных в диссертации, полученные значения показаны как М ± ш. Единицы измерений приведены в системе СИ. Статистическая и математическая обработка полученных данных проведена на персональном компьютере Intel Pentium 4 CPU 3.00GHz в среде Windows 2003 с использованием программ Microsoft Excel.

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Группа контроля включала 20 здоровых доноров - 12 женщин и 8 мужчин, средний возраст которых составил 56,2±2,5 года.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом

Клиническая характеристика Данные

Число наблюдений (кол-во человек): 88

Мужчины: 28(32%)

Женщины: 60(68%)

Средний возраст (лет) 54,3±2,2

Длительность РА (кол-во человек):

Ранняя стадия (от 6 мес. до 1 года) 26

Развёрнутая стадия (больше 1 года ) 62

Степень акгивности РА (кол-во человек): 88

1=Низкая (2,6< DAS28< 3,2)

2=Средняя (DAS28 3,2-5,1) 59

3=Высокая (DAS28 >5,1) 29

Стадия PA (Steinbrocker)

II ст. (кол-во человек) 59

III ст. (кол-во человек) 29

Функциональный класс недостаточности суставов

(кол-во человек):

I 19

II 51

Ш 20

IV 0

В исследуемой группе пациентов с РА, острое начало заболевания (развитие симптомов в течение 1 недели) было отмечено у 29 больных, постепенное - у 59 пациентов. У 74 больных самом начале заболевания наблюдалось полиартикулярное поражение, у 14 пациентов - моноартикулярное и олигоартикулярное.

Согласно анамнезу у 75,0% больных первыми симптомами заболевания являлись боль и припухлость в суставах.

С наибольшей частотой (у 75,0% пациентов) отмечались артриты мелких суставов кистей. 25,0% больных в качестве первого проявления болезни отмечали только артралгии, при этом у 70,0% пациентов артралгии наблюдались в крупных суставах.

Характерным также являлось повышение лабораторных показателей воспалительной активности заболевания. Увеличение СОЭ было отмечено у 68,18% больных и в среднем составляло 36,6 мм/ч, медиана 34,0 [27,5; 43,5]

мм/ч. Повышение уровня СРБ встречалось практически с той же частотой - у (65,3%) пациентов, со средним показателем 22,8 мг/л, медиана 18,6 [8,1;35,9].

В дебюте заболевания особенно характерным было поражение суставов кистей, причем наиболее часто в патологический процесс вовлекались лучезапястные суставы (85,22% случаев), несколько реже - 2-ые и 3-ьи пястно-фаланговые (75,0% и 67,0%) и проксимальные межфаланговые (70,0% и 77,2%) суставы.

Практически у половины пациентов ранним проявлением заболевания служило вовлечение в процесс ллюснефаланговых суставов (45,45%).

Среди крупных суставов первое место по частоте поражения занимают коленные (65,3%), реже голеностопные (56,81% случаев), плечевые (42,04%) и локтевые суставы (27,27%). Участие тазобедренных суставов и суставов предплюсны в дебюте заболевания не было характерным и встречалось практически с одинаковой частотой (5,6 % и 6,81% случаев соответственно).

Показатели рентгенографии.

Рентгенограммы кистей и дистальных отделов стоп оценивались у всех пациентов с РА. Рентгенологические изменения отсутствовали у 18,18% больных, у остальных (81,7% пациентов) было отмечено сужение межсуставных щелей различной степени выраженности. Эрозивные изменения были выявлены у 21,59 % пациентов.

Деструктивные изменения несколько чаще обнаруживались в костях кистей — у 17,04% больных (14,77% в костях запястий и 6,81% в области пястно-фаланговых суставов), в то время как эрозии в области ллюснефаланговых суставов наблюдались у 13,63% пациентов.

Эрозии в суставах кистей несколько чаще определялись у пациентов с припухшими и/или болезненными суставами в данной области, однако разница была статистически недостоверна: в пястно-фаланговых суставах эрозии определялись у 6,81% и 4,54% пациентов в припухших и не припухших суставах (р=1.0), в суставах запястий - у 17,04 и 5,68 % (р=0,30), в суставах стоп - у 12,5 % и 14,77% пациентов, соответственно (р=0,79). При этом прослеживалась четкая связь между выявлением припухлости и болезненности при пальпации и сужением межсуставных щелей в пястно-фаланговых суставах, при отсутствии таковой в лучезапясгных и плюснефаланговых суставах.

Внесуставные проявления РА имели место у 41 больного (45,5%). Повышение температуры до субфебрильного уровня отмечалось у 28 больных (31,81%), ревматоидные узлы — у 6 больных (6,81%), полинейропатия - у 2 больных (2,27%), анемия - у 18 больных (20,45%), асептический некроз головки бедренной кости - у 3 больных (3,4%), дигитальный васкулит - у 3 больных (3,4%), синдром Рейно — у 3 больных (3,4%).

Сопутствующие заболевания выявлены у 45 больных (50%), в том числе: мягкая артериальная гипертензия - у 23 больных (26,13%), ишемическая болезнь сердца (стенокардия напряжения 1,2 функциональный класс) - у 21 больного (23,86%), узелковый остеоартроз - у 12 больных (13,63%).

Перед назначением базисных препаратов всем больным было проведено комплексное обследование с целью уточнения основного диагноза.

В связи с наличием клинико-лабораторной активности заболевания базисная терапия метотрексатом была назначена 58 больным и инфликсимабом в сочетании с метотрексатом — 30 больным. Базисные препараты назначались в следующих дозах: метотрексат - 15мг в неделю внутрь. Инфликсимаб (препарат Ремикейд компании СепЮсог,) применялся внутривенно в виде инфузий в разовых дозах, определявшихся из расчета 3 мг на кг массы тела пациента. Схема применения инфликсимаба была следующей: вторая инфузия проводилась через 2 недели после первой, третья - через 4 недели после второй, каждая последующая инфузия осуществлялась через 8 недель после предыдущей.

Оценка эффективности базисных препаратов проводилась не ранее двенадцати месяцев после начала лечения. Оценивалась динамика следующих показателей: число воспаленных суставов, число болезненных суставов, показатель ОАБ28, длительность утренней скованности, общее состояние здоровья пациента по ВАШ (по мнению врача и пациента), величина СОЭ, гемоглобина.

Комбинированный индекс активности РА БА828 рассчитывали по формуле:

БАБ 28= 0,56*л/(ЧБС28) + 0,28*>/(ЧПС28)+ 0,70*1п(ТОЭ)+0,014*ОСЗП по ВАШ, где

ЧБС - число болезненных суставов; ЧПС — число припухших суставов; СОЭ = скорость оседания эритроцитров (по Вестергрену);

ОСЗП по ВАШ - общее состояние здоровья пациента по визуально- аналоговой шкале;

Обследовано 88 детей, больных ювенильным идиопатическим артритом и 30 условно здоровых детей контрольной группы. Период наблюдения составил от 6 месяцев до 3 лет. Возраст больных детей составил от 7 до 17 лет. Обследование пациентов проводилось по определенной схеме, включающей лабораторные, общеклинические и инструментальные методы обследования.

Из анамнеза удалось выяснить, что у 70,0% детей развитию ЮИА способствовали триггерные факторы, среди которых на первом месте стоят острые респираторные заболевания. Отягощенный перинатальный анамнез выявлен у 77,27% детей, 22,72% больных имели отягощенный анамнез по ревматическим заболеваниям (ревматизм, ревматоидный артрит, коллагенозы). Практически здоровыми до возникновения ЮИА считались 22,73% детей из 88 обследованных.

Ювенильный идиопатический артрит чаще встречался у девочек (56,81%), чем у мальчиков (43,19%). Среди них преобладали дети среднего и старшего школьного возраста.

Суставной синдром на момент обследования был представлен полиартритом у 21,59% детей, олигоартритом у 78,4% детей, с преимущественным поражением коленных, голеностопных и межфаланговых суставов кистей и стоп.

Функциональные изменения у 77,27% соответствовала II и III классам функциональных нарушений суставов. Ограничение функциональной способности суставов без ограничения способности к самообслуживанию отмечались у 57,95% детей, что соответствовало II классу, ограничение функциональной способности суставов с ограничением способности к самообслуживание отмечались у 19,25% детей, что соответствовало III классу ФНС. У 22,22% детей функциональная способность суставов была сохранена.

Рентгенологические изменения в суставах у 63,33% больных характеризовались умеренно выраженным эпифизарным остеопорозом без разрушения кости и хряща, что соответствовало I рентгенологической стадии и 36,37% II рентгенологической стадии - остеопороз + сужение суставной щели +единичные эрозии.

Персистирующий олигоартрит характеризовался поражением не более 4-х суставов на протяжении всей болезни. Преобладание данного варианта ювенильного идиопатического артрита отмечается в возрастных категориях от 7 до 11 лет - 38 детей и от 12 до 17 лет - 16 детей. В большинстве случаев заболевание начиналось с поражения одного - двух крупных или средних суставов. В основном это были коленные, голеностопные или лучезапястные суставы. С тазобедренных суставов заболевание дебютировало в 3-х случаях.

Распространяющийся олигоартрит сопровождался поражением 5-ти и более суставов после 6-ти месяцев болезни. Наибольшее число больных с данным вариантом ЮИА наблюдалось в старшей возрастной группе - 8 человек. У 4 детей суставной синдром сопровождался выраженным отеком периартикулярных тканей, местной гипертермией, ограничением подвижности и деформацией суставов, наличием боли различной интенсивности на фоне высокой воспалительной активности.

Таким образом, распространяющийся олигоартрит преобладал в старшей возрастной группе; протекал на фоне средней и минимальной активности воспалительного процесса с преимущественным поражением средних и крупных суставов с последующим вовлечением в патологический процесс мелких суставов.

Полиартрит характеризовался поражением 5-ти и более суставов в течение первых 6-ти месяцев болезни. Наибольшее число больных с данным вариантом ЮИА наблюдалось в старшей возрастной группе - 18 детей. У 10 детей заболевание протекало с высокой степенью воспалительной активности. Суставной синдром сопровождался симметричным поражением суставов у 19 детей. Местные изменения со стороны пораженных суставов проявлялись

дефигурацией, выпотом в полость сустава, гипертермией кожи над суставом, болезненностью при пальпации и движениях, ограничением двигательной функции суставов. Крупные, средние и мелкие суставы вовлекались в патологический процесс с одинаковой частотой

Изучая особенности показателей клеточного и гуморального иммунитета в сыворотке крови при различных вариантах течения РА и ЮИА, мы выделили из них наиболее информативные, которые были определены в разных возрастных группах в зависимости от варианта течения ЮИА.

Для РА и ЮИА важными моментами в реализации иммунопатологических процессов является существенное повышение Т-лимфоцитов-хелперов (СБ4+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (СБ8+), соответствующее повышение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (СБ4+/С08+). Кроме того, отмечались умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (СБ 19+), а также четко проявляющиеся признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов (повышение СБ95+ и НЬА-ВЯ+лимфоцитов). При полиартикулярном варианте РА и ЮИА изменения в клеточных субпопуляциях были наиболее выраженными и достоверно отличались от показателей контрольной группы.

При олигоартрите распространяющемся характер изменений иммунологических параметров выявлен тот же, что и при полиартикулярной форме ЮИА, только степень этих изменений менее выражена, и в отдельных возрастных группах не имеет статистически значимых отличий от группы здоровых детей. Иммунологические изменения при данном варианте течения артрита предшествуют достаточно выраженному суставному синдрому с максимальной степенью активности воспалительного процесса.

При олигоартрите персистирующем характер изменений иммунологических параметров аналогичен таковым при олигоартрите распространяющемся, но выраженность этих изменений существенно ниже, а некоторые параметры не имеют статистически значимых различий с показателями контрольной группы.

При олигоартикулярном варианте РА иммунологические параметры отличались от показателей контрольной группы, но менее выражены, чем при полиартикулярном варианте.

Что касается изменений показателей гуморального иммунитета, то при всех вариантах РА и ЮИА и во всех возрастных группах отмечалось достоверное повышение иммуноглобулинов в относительно нормы и повышение количества циркулирующих иммунных комплексов, причем в младшей возрастной группе наиболее выраженными были изменения при полиартрите и менее выраженными при олигоартрите персистирующем.

Изучив цитокиновый профиль, можно сказать, что уровень ФНО-а в сыворотке крови напрямую зависел от степени активности воспалительного процесса, варианта течения РА и ЮИА и степени функциональной недостаточности суставов. При анализе индивидуально групповых различий,

на основании критериев Фишера, даже на фоне невысокой воспалительной активности по лабораторным данным, наблюдалось увеличение уровня ФНО-а, что свидетельствовало о сохраняющейся активности и реализации иммунопатологического процесса в ближайшее время.

Исследуя уровень ИЛ-16 в сыворотке крови детей, больных РА и ЮИА, отмечалась прямо пропорциональная зависимость уровня данного цитокина от степени активности при всех вариантах течения ЮИА. Содержание ИЛ-113 также зависело от степени функциональной недостаточности суставов.

Согласно литературным данным, провоспалительные цитокины: ИЛ-113, ИЛ-6 и ФНО-а тесно взаимосвязаны по своим функциям и эффектам. В комплексе эти эффекты способны обеспечить развитие воспаления и воспроизвести все локальные и общие симптомы ЮИА.

Терапевтический потенциал ИЛ-4 связан с его возможностью восстанавливать клеточный и гуморальный иммунитет.

По результатам исследования минимальное снижение уровня ИЛ-4 в сыворотке крови по сравнению с исходным наблюдалось при I степени активности воспалительного процесса, а максимальное - при III степени.

Среди иммунологических показателей, рассмотренных в главе 4, были отобраны наиболее значимые параметры в зависимости от формы ЮИА:

повышение: СБ4+, С095+,С04+/С08+, С, ЦИК, ФНО-а, ИЛ-113, ИЛ-6,

снижение: СЭ8+, ИЛ-4.

Определенный интерес представляли субпопуляции СДЗ-лимфоцитов и моноцитов, содержащих цитоплазматические цитокины ФНО-а у больных РА и ЮИА в зависимости от активности и длительности заболевания и, в частности, активированные цитокины, то есть интерлейкины внутриклеточные выходящих в кровеносное русло при стимуляции специальными реагентами. По количеству их в сыворотке в ответ на стимуляцию можно судить о возможности иммунной системы отвечать на антигенный стимул, а уровень их в крови является важным показателем в прогнозировании течения заболевания и адекватности проводимой тера

Моноциты ФНО стим 250%

ЛимфФНО ст

1имф ФНО спонт

Моноциты ФНО спон

—°— персистирующий - » - распространяющийся —- полиартикулярный -норма

Рис.1. Параметры спонтанных и активированных ФНО при стимуляции лимфоцитов и моноцитов при различных вариантах ЮИА у детей

ЛимфФНО ст

Моноциты ФНО стим 250%

Лимф ФНО спонт

Моноциты ФНО спон

Олигоартрит —■1 - Полиартрит III

Рис.2. Параметры спонтанных и активированных ФНО при стимуляции лимфоцитов и моноцитов при различных вариантах РА

* -ПолиртритП — норма

При анализе уровня ФНОа спонтанно секретируемых лимфоцитами и моноцитами отмечался их высокий уровень в острый период заболевания. В ответ на стимуляцию выброс цитокина был высоким при РА и ЮИА и зависел от активности процесса, что может служить показателем адекватной реакцией на воспалительный процесс. При стимуляции лимфоцитов и моноцитов у больных РА и ЮИА с длительностью заболевания до трех лет и более отмечалось снижение уровня спонтанной и стимулированной секреции ФНОа, что можно расценивать как нарушение адекватной реакции на воспалительный процесс и рассматривать как неблагоприятный прогностический фактор течения заболевания (рис. 1,2). При анализе особенностей уровня интерлейкинов у больных ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами выявлены однотипные реакции иммунной системы, что может свидетельствовать о единых механизмах развития патологического процесса независимо от возрастных параметров.

Для оценки эффективности базисных препаратов при различных вариантах течения РА и ЮИА использовались критерии Американской коллегии ревматологов (АСЯ и АСЯ-ресН) и следующие факторы межклеточного взаимодействия: ИЛ-113, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а.

Формирование групп проводилось так, чтобы в каждой группе были представлены все возрастные категории и распределение детей и взрослых осуществлялось по полу, лабораторной активности и количеству пораженных суставов (олиго- и полиартрит). Количество больных в группах для достоверного статистического сопоставления определили не менее 8 человек .

Для стандартизации определения клинической эффективности базисных препаратов по динамике суставного синдрома, реактивности воспалительного процесса, показатели с 1 по 7 оценивались по критериям американской коллегии ревматологов (АС1120/АС1150/АС1170).

Критерии АСЯ20/ЛСГ150/АС1170 являются общепризнанными международными критериями для оценки эффективности базисной терапии и показывают суммарное улучшение клинико-лабораторных показателей (не менее 5 из 8) у конкретного больного на 20% (АСЖ20), на 50% (АС1150) и на 70% и более (АС1170). Принимая во внимание рекомендации по разработке критериев ранней диагностики ЮИА, использовали как абсолютные, так и относительные показатели эффективности базисной терапии, которые определяли по числу больных, соответствующих критериям АСЯ20/АСЯ50/АСЯ70, по окончании наблюдения.

Индивидуальная эффективность терапии у детей оценивалась по критериям АСЯ-ресП (снижение на 30%, 50% и 70% показателя состояния здоровья по оценке пациентом и/или родителями по ВАШ, показателя активности болезни по оценке врачом по ВАШ, индекса качества жизни по СНАСЗ, числа суставов с активным артритом, числа суставов с нарушением функции и СОЭ). Продолжительность сравнительного клинического испытания составляла 12 месяцев, так как большинство исследуемых препаратов начинают оказывать базисное действие в период от 6 недель до 6 месяцев, кроме того, достоверно

АС(Ч 30 АСР 50 АСЯ 70

□ Метотрексат через 6 месяцев после начала терапии ВМетотрексат через 12 месяцев после начала терапии

Рис. 3. Эффективность метотрексата при лечении ювенильного идиопатического артрита у детей

При лечении больных ЮИА метотрексатом удовлетворительный результат! был получен у 52% детей через 6 месяцев после начала терапии, и у 51,36 % -I после года применения. Хороший эффект наблюдался у 40 % (39,77%) больных.! Отличный результат отмечали 8,23% больных после 6 месяцев от начала приема,. Через 12 месяцев удовлетворительный результат возрос до 53%, хороший до 41% и отличный результат составил 6 % . Как видно из рисунка,! эффективность препарата связана с длительностью его применения, так как с1 увеличением длительности терапии, возрастал процент пациентов с удовлетворительным и хорошим ответом на терапию.

На рисунке 4 видно, что удовлетворительный эффект на фоне лечения инфликсимабом отмечался у 2 больных (14,28 %) через 6 мес. от начала терапии, хорошее улучшение состояния отметили только у 4 детей (28,57 %), а отличный - у 8 больных (57,14 %). Через 12 месяцев непрерывной терапии хороший результат несколько возрос и составил 35,71 % (5человек), а отличный оставался на прежнем уровне.

оценить динамику рентгенологических, иммунологических и функциональны^ показателей на фоне базисной терапии можно только в течение года.

На рисунке 3 показана эффективность метотрексата согласно критериям! Американской коллегии ревматологов (АСЯ-ресК).

60

АСИ 30

АСК 50

ACR 70

□ Инфликсимаб через 6 месяцев после начала терапии I Инфликсимаб через 12 месяцев после начала

ТРПЯПММ-

Рис. 4. Эффективность инфликсимаба при лечении ювенильного идиопатического артрита

АСР*20

АС К 50

АСР! 70

□ Метотрексат через 6 месяцев после начала терапии ■ Метотрексат через 12 месяцев после начала терапии

Рис. 5. Эффективность метотрексата при лечении ревматоидного артрита

Метотрексат назначался при всех вариантах течения РА. Удовлетворительны! результат был получен у 62% больных через 6 месяцев после начала терапии и 3 63 % - после года применения. Хороший эффект наблюдался у 30 % больны: через 6 месяцев терапии и у 28% через 12 месяцев. Отличный результат отмечали 8% больных после 6 месяцев от начала приема, и 7 % - через ]1 месяцев. Как видно из рисунка 5, эффективность препарата выявлялась 1 течение 6 месяцев с начала приема и оставалась таковой и в дальнейшем.

70 60 50

л 40

х ш

§. 30

03

С 20

10 о

и-

„л

811

АСЯ 20

АСР 50

АСР* 70

□ Инфликсимаб через 6 месяцев после начала терапии В Инфликсимаб через 12 месяцев после начала

тапапмм_

Г

Рис.6. Эффективность инфликсимаба при лечении ревматоидного артрита

На рисунке 6 видно, что удовлетворительный эффект после 6 месяцев от' начала терапии инфликсимабом был отмечен у 4 больных РА (13,3%), хорошее! улучшение состояния выявлено у 10 больных (33,3%) инфликсимабом, а^ отличный результат - у 16 человек (53,37%). Через 12 месяцев непрерывной терапии хороший эффект отмечался у 7 больных (23,3%), отличный результат несколько повысился и составил 20 человек (66,6%). Эффективность! инфликсимаба в динамическом наблюдении повышалась при лечении больных ревматоидным артритом.

Помимо изучения эффективности базисных препаратов по динамике клинико-; лабораторных показателей, мы оценивали изменение содержания интерлейкинов! ИЛ-1В, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а. в сыворотке крови для каждого варианта течения РА и ЮИА. Результаты проведенного исследования полностью подтверждают эффективность препаратов, оцениваемую по динамике суставного синдрома и воспалительной активности по лабораторным данным.

Динамика изменений интерлейкинов в сыворотке крови на фоне базисной ералии представлена на рисунках 7-10.

, На фоне проводимой терапии полиартикулярного варианта ювенильного (здиопатического артрита метотрексатом, выявлено значительное снижение [/ровня провоспалительных цитокинов, а именно: ИЛ-16 и ИЛ-6. Изучая уровни содержания провоспалительных интерлейкинов у детей с ¡распространяющимся олигоартритом, выявлено значительное снижение ИЛ-1Р при использовании базисных препаратов. Достоверное снижение уровня ИЛ-6 (наблюдалось в группе детей, получавших метотрексат.

Анализируя динамику содержания провоспалительных интерлейкинов у детей, получающих лечение с персистирующим олигоартритом, наиболее эффективным оказался инфликсимаб в сочетании с метотрексатом.

450 400 350 300 | 250 Ё 200 150 100 50 0

Рис.7. Уровень интерлейкинов в крови в зависимости от проводимой базисной терапии при ЮИА распространяющемся олигоартрите

ИЛ-1 ИЛ-4 ИЛ-6 ФНО

□ Метотрексат Ш Инфликсимаб ШДо лечения

400-

350-

300-

200-

1Ь0

100- Ж .. 1 11Щ#

50-] Он Е ] |

. -----------1_.......„вшыж-------о»

ИЛ-1 ИЛ-4 ИЛ-6 ФНО

□ Метотрексат ИИнфликсимаб а До лечения

Рис.8. Уровень интерлейкинов в крови в зависимости от проводимой терапии при олигоартикулярном варианте ревматоидного артрита

450 400 350Н 300 250-1 200 150 100 50 0-1

ИЛ-1

............, I I..............Еда

Зг!

ИЛ-4

ИЛ-6

ФНО

□ Метотрексат ИИнфликсимаб И До лечения

Рис. 9. Уровень интерлейкинов в крови в зависимости от проводимой базисной терапии при полиартикулярном варианте ЮИА

□Метогрексат 11 Инфликсимаб ИДо лечения

Рис.10. Уровень интерлейкинов в крови в зависимости от проводимой базисной терапии при полиартикулярном варианте РА

Результаты нашего исследования эффективности и переносимости инфликсимаба (ремикейд) показали, что данный препарат существенно 'расширил возможности лечения пациентов с тяжелым РА и ЮИА. Это 'проявилось в быстрой и выраженной положительной динамике показателей, 'отражающих активность воспалительного процесса (число воспаленных и 'болезненных суставов, СОЭ, СРБ и др.) у большинства больных. Отчетливое ¡улучшение часто регистрировалось уже после первой инфузии. При (заключительной оценке терапии РА очевидный терапевтический эффект был ¡отмечен у 92% пациентов, закончивших полный 12-месячный курс лечения, и у 8% больных, при учете пациентов с преждевременной отменой лечения, вследствие побочных эффектов, на фоне уже развившегося клинического улучшения. У 16% пациентов была зарегистрирована клиническая ремиссия.

| При анализе терапевтической активности инфликсимаба при ЮИА у пациентов, закончивших 12-месячный курс лечения, очевидный 'терапевтический эффект был отмечен у 86% пациентов, у 14% больных ¡препарат был отменен в связи с неэффективностью. У 21% больных ЮИА была зарегистрирована клиническая ремиссия. Такой результат заслуживает весьма I высокой оценки, поскольку ранее данные больные длительно и очень активно лечились без существенного положительного эффекта. При сопоставлении | данных, совпадение результатов оценки эффективности базисной терапии, как по клинико-лабораторным, так и по иммунологическим показателям,

наблюдалось в 83% случаев. Единичные расхождения не являются значимыми 1 позволяют говорить о том, что иммунологические показатели в достаточно! степени позволяют оценить эффективность базисной терапии по ее воздействш на ключевые патогенетические

При полиартикулярной форме и распространяющимся олигоартрите высокой степенью активности воспалительного процесса предпочтени отдается инфликсимабу в сочетании с метотрексатом.

При олигоартрите персистирующем варианте ЮИА препаратами выбор' является метотрексат.

При РА при полиартикулярном варианте предпочтение отдаете инфликсимабу в сочетании с метотрексатом,

при олигоартикулярном - метотрексату.

В результате проведённого исследования, мы проследили групп больных с различными вариантами РА и ЮИА. Отмечены клинически особенности суставного синдрома в зависимости от возраста, дебют< заболевания. Иммунопатологический процесс выявлен во всех звенья иммунной системы, а характер клеточных изменений был тесно связан цитокиновой регуляцией. Отмечена высокая степень влияния исследуемы препаратов на изменение основных звеньев иммунной системы (рис.3-6.).

Помимо анализа клинической эффективности, важной составляющей определении предпочтений при назначении базисной терапии являете безопасность и переносимость препаратов, для чего проводилась клинико инструментальная и лабораторная оценка их действия: прицельное клиническо обследование больных для выявления признаков побочного действия базисны препаратов; исследовались общеклинические, биохимическое анализы кров (общий белок и фракции, АСАТ, АЛАТ, мочевина, креатинин, калий), общи" анализ мочи 1 раз в месяц. Кроме того, проводились рентгенологически исследования органов грудной клетки 1 раз в 6 месяцев при прием иммунодепрессантов и цитостатиков и офтальмологическое обследование 1 раз в 3 месяца.

Все нежелательные реакции, выявленные в ходе наблюдения за больными, представлены в таблице 2 с распределением по использованию базисных препаратов.

Таблица 2

Нежелательные реакции, выявленные в ходе сравнительных клинических испытаний базисных препаратов при РА и ЮИА

Побочные эффекты Метотрексат Инфликсимаб

п = 132 (58+74) п = 44 (30+14)

Гастралгии 42

испепсические асстройства

ритематозные ысыпания

1ейкопения, гранулоцитоз

оловная боль

оловокружения

ртериальная ипертензия

лопеция

овышение ктивности рансаминаз

сего:

12

икрогематурия

11

19

29

190

13

17

На основании полученных данных побочных осложнений при лечении ольных метотрексатом было больше, чем при терапии инфликсимабом.

Таким образом, переносимость терапии инфликсимабом, в целом, была довлетворительной. Частота тяжелых и серьезных нежелательных явлений не ыло. Основную обеспокоенность вызывали лабораторные признаки епатотоксичности, наблюдавшиеся в нашем исследовании довольно часто (у 1,32% пациентов). Повышение активности трансаминаз не сопровождалось линическими проявлениями, не приводило к серьезным нарушениям функции 1ечени и в ряде случаев уменьшалось или прекращалось в ходе родолжающегося применения инфликсимаба на фоне использования <гепатопротекторов», после кратковременного уменьшения разовой дозы нфликсимаба и/или после модификации сопутствующей лекарственной ерапии.

Резюмируя полученные данные можно констатировать, что оптимальный ыбор базисного препарата осуществляется для конкретной формы РА и ЮИА. ри полиартикулярной и распространяющемся олигоартикулярном вариантах ОИА с высокой степенью активности воспалительного процесса предпочтение тдается инфликсимабу в сочетании с метотрексатом. При персистирующем лигоартикулярном варианте ЮИА препаратом выбора являются метотрексат. При ревматоидном артрите инфликсимаб в сочетании с метотрексатом является препаратом выбора при полиартикулярном варианте заболевания, при олигоартикулярном - метотрексат. Но ни один из базисных препаратов не

является исключительным при индивидуальном выборе лечения, и очень част приходится применять комбинированную терапию.

Таким образом, оценивая воздействие различных препаратов на клинико лабораторные показатели, можно сказать, что нет лекарственных средст абсолютно высокоэффективных при всех формах артритов, поэтому в каждо конкретном случае приходится подбирать адекватную терапию.

ВЫВОДЫ

1. Общие патогенетические механизмы развития патологического процессе хронизации и принципами терапии ревматоидного и ювенильног идиопатического артритов дают основание утверждать, что они являютс патогенетически близкими заболеваниями,

2. В дебюте заболевания РА и ЮИА с олигоартритом персистирующи отмечается достоверное повышение уровня ФНОа спонтанных стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных, в отличие от пониженног содержания данного цитокина при олигоартрите распространяющемся 1 полиартрите при ЮИА и полиартикулярном варианте РА.

При длительности заболевания более одного года уровень спонтанных I стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНОа у больных РА ЮИА, находится на низких цифрах, что свидетельствует о хронизаци процесса.

3. В качестве диагностических критериев РА и ЮИА можно использоват определение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных моноцитарных ФНОа, отражающих не только активность патологическог процесса, но и эти показатели могут использоваться в прогнозированиг исходов РА и ЮИА. Определение уровней ИЛ-1 (3, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6, сыворотке крови также могут использоваться как для диагностики, так и дл прогностических критериев заболевания.

4. По результатам сравнительных клинико-иммунологических испытани основных базисных препаратов возможно проводить раннюю эффективную достаточно безопасную терапию различных вариантов РА и ЮИА. В лечени полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболе эффективными является инфликсимаб в сочетании с метотрексатом, а дл персистирующего варианта ЮИА - метотрексат. При ревматоидном артрит полиартикулярном варианте наиболее эффективно был инфликсимаб сочетании с метотрексатом, при олигоартикулярном - метотрексат.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

. Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови позволяет прогнозировать азвитие наиболее выраженных костно-деструктивных изменений с ранних тадий заболевания, поэтому даже при отсутствии выраженной активности ледует проводить максимально эффективную базисную терапию. Высокое одержание ИЛ-1(3 в сыворотке крови определяет развитие заболевания, арактеризующееся суставным синдромом с выраженным экссудативным и ролиферативным компонентом. ИЛ-4 обладает четким ротивовоспалительным потенциалом, поэтому повышение содержания анного цитокина в сыворотке крови определяет наиболее благоприятное ечение РА и ЮИА и позволяет использовать щадящую тактику в терапии.

. В качестве диагностических критериев РА и ЮИА можно использовать пределение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и оноцитарных ФНОа, отражающих не только активность патологического роцесса, но и эти показатели могут использоваться в прогнозировании сходов РА и ЮИА и подбора адекватной базисной терапии. Определение уровней ИЛ-1Р, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6, в сыворотке крови также огут использоваться как для диагностики, так и для прогностических ритериев заболевания и подбора адекватной базисной терапии.

3.Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных азисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно езопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении олиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее ффективными оказался инфликсимаб в сочетании с метотрексатом, а для ерсистирующего варианта ЮИА - метотрексат. При полиартикулярном арианте РА наиболее эффективен был инфликсимаб в сочетании с етотрексатом метотрексат, при олигоартикулярном - метотрексат.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Семагина, О.В. Диагностические критерии ревматологических заболевани" /О.В.Семагина, И.Г.Осина, И.Г.Степанова. // Учебное пособие, СамВМИ 2000 г.-с. 12

2. Семагина, О.В. Основные средства и методы лечения больных ревматологическими заболеваниями. /О.В.Семагина, И.Г.Осина, И.Г.Степанов // Учебное пособие, СамВМИ - 2000 г. - с. 20.

3. Семагина, О.В. Мовалис в терапии ревматических заболевани' (ревматоидного артрита и остеоартроза). /О.В.Семагина, Осина И. Г., Войщев Е.А., Соболева Т.В. // Актуальные вопросы современной медицины,- Сборни тезисов и статей XXXV итоговой научно- практической конференции научно педагогического состава СамВМИ.- Самара, 2003 г. - с. 173.

4. Семагина, О.В. Оценка эффективности и безопасности лечения больны ревматоидным артритом препаратом Аэртал. /О.В.Семагина, И.Г.Осина Аблаева Е.А., Климова Л.А. //Сборник тезисов и статей XXXVII итогово» научно-практической конференции научно-педагогического состава СамВМИ. Самара, 2004 г. - с. 239.

5. Семагина, О.В Применение алфлутопа при ревматоидном артрите,- Сборни тезисов и статей XXXVII итоговой научно-практической конференции научно педагогического состава СамВМИ,- Самара, 2004 г. - С. 260 /Осина И. Г. Войщева Е.А., Евстигнеева Л.В., Грикштене Т.В., Семагина О.В.//.

6. Семагина, О.В Сравнительная оценка эффективности «базисных средств» лечении ревматоидного артрита Актуальные вопросы практической теоретической ревматологии. Тезисы школы молодых ревматологов конференцией. - Звенигород, 24-26 мая 2004. - С. 125. Научно-практическа ревматология. - 2004,- № 2,- С. 125 /соавторы: Осина И. Г., Войщева Е.А. Кулагина Е.Г., Семагина О.В.//

7. Семагина, О.В Об организации ревматологической медицинской помощ жителям Самарской области. Сборник статей - К 100-летию СОКЕ им. М.И Калинина, Самара, 2008 с.143-148.

8. Кельцев В.А. , Семагина, О.В Морфо-функциональное состояние иммунно системы при ревматических заболеваниях у детей и взрослых крупног промышленного центра. /В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, О.В.Семагина Ю.А.Яхина, Ю.Ю.Антонова, А.Ю. Потоцкая. // Известия Самарског научного центра Российской академии наук Т.11 (27) №1(5), 2009 С.272-276.

9. Кельцев, В.А.,Семагина, О.В Сравнительная оценка эффективное™ базисных препаратов при лечении подростков и взрослых с различными вариантами ювенилыюго идиопатического и ревматоидного артритов. /В.А. Кельцев, Л.И.Гребенкина, О.В.Семагина,О.Н.Бухарева М.А.Бочкарева, А.Ю.Потоцкая, Ю.Ю.Антонова //Современная ревматология 2009, №4, С.47-53.

10. Семагина, О.В. Особенности динамики содержания интерлейкина -lß в крови в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильным

диопатическим артритом. /О.В.Семагина, А.Ю.Потоцкая, E.H. Семенюкова, .А. Кельцев, Л.И. Гребенкина, Ю.В. Бродерзон. // XVII Российский ациональный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 2-16 апреля 2010 г.Москва с.417.

1. Кельцев, В.А., Семагина, О.В. Опыт применения инфликсимаба при ечении детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. /В.А.Кельцев, Ш.Гребенкина, О.В.Семагина, А.Ю.Потоцкая, Е.Н.Семенюкова,

.С.Пряничникова. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и екарство». Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.418.

2. Семагина, О.В. Эффективность и переносимость препарата Ремикей инфликсимаб) при длительном лечении больных анкилоз ирующем пондилитом и ревматоидным артритом. /О.В.Семагина, Е.А.Войщева, О.А.Сакцер, Л.А.Климова. // XVII Российский национальный конгресс Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 .Москва с.568.

3. Семагина, О.В. Ранние артриты у детей и подростков - диагностика и ерспектнвы лечения/ О.В.Семагина// Аспирантский вестник Поволжья. -амара. - №7-8. - 2010. - с. 53-58.

сречень сокращений

R — Американская коллегия по ревматологии

S — индекс активности

LAR — Европейская антиревматическая лига Q — опросник качества жизни

— интерлейкин

— международные единицы

Ш — визуальная аналоговая шкала

— ревматоидный артрит

ИА — ювенильный идиопатический артрит

— ревматоидный фактор

Э — скорость оседания эритроцитов

НО-а — фактор некроза опухоли а К — циркулирующие иммунные комплексы

С — число болезненных суставов

С — число припухших суставов

СЕМАГИНА ОЛЬГА ВИКТОРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТРАДИЦИОННОЙ И ИННОВАЦИОННОЙ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ И ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТАМИ

14.01.04- Внутренние болезни 14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара - 2010

Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Гарнитура Тайме. Усл. п.л. 1. Тираж 100 экз. Типография ООО «ПОТОК», тел. 990-22-39

Ревматоидный артрит (РА) является аутоиммунным ревматическим заболеванием (РЗ) неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического* эрозивного артрита (синовита) и системным воспалительным < поражением внутренних органов (Е.Л.Насонов, В.А.Насонова, 2010). Распространенность ревматоидного артрита в популяции колеблется от 0,5 до 1,5% случаев, а в, структуре ревматических заболеваний он встречается у 10% больных (Насонов E.JL, 2010; Мазуров В.И., 2005). Ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,05%. Женщины болеют значительно чаще, чем мужчины (соотношение 3:1) (Мазуров В.И., 2005).

Ревматоидный артрит остаётся важной медико- социальной проблемой, так как это заболевание ведет к быстрой инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни больных (Насонов Е.Л., 2004; Мазуров В.И., 2005 ; Keystone Е., 2006). 1

Прогрессирующее аутоиммунное воспаление приводит к развитию синовита, разрушению хряща, катаболическим нарушениям, вызывает развитие внесуставных или системных проявлений заболевания.

Установлено, что даже в случае клинической эффективности базисной терапии, новые эрозии в суставах формируются в течение года у 30% больных РА, а через 5 лет более 50% больных РА становятся инвалидами (Dixey J. et al.; 2004, Ishiguro N., 2007).

Основными в лечении ревматоидного артрита являются базисные противовоспалительные препараты, действие которых направлено на подавление иммуновоспалительного процесса и предотвращение деструкции суставов. Однако, в ряде случаев, традиционные базисные препараты недостаточно эффективны, плохо переносятся пациентами. Интенсификация лечения ревматоидного артрита с использованием пульс-терапии цитостатиками и глюкокортикоидами в 30% случаев не позволяет достичь значимого снижения активности заболевания (Насонов Е.Л., 1996; Мазуров В.И., 2001; Da Silva J.A. et al., 2006).

Эта ситуация служит поводом к дальнейшему поиску новых методов и принципов лечения ревматоидного артрита (Мазуров В.И., 2001).

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) - артрит неизвестной этиологии, который манифестирует ранее 16- летнего возраста и длится по крайней мере 6 нед. (Насонов Е.Л., Насонова В.А, 2010). Ювенильный идиопатический артрит относится к числу наиболее тяжелых и социально значимых форм хронической патологии у детей (Кузьмина H.H., Алексеева Е.И. и соавт., 2005). Высокая частота встречаемости, по сравнению с другими ревматическими заболеваниями детского возраста, тенденция к ранней инвалидизации и возможность системных проявлений с вовлечением в патологический процесс внутренних органов, диктуют необходимость более тщательного и комплексного обследования и подбора адекватной терапии.

По данным МЗ РФ распространенность ЮНА на территории Российской Федерации у детей в возрасте до 18 лет составляет 62,3 на 100 000 детского населения, первичная заболеваемость - 16,2 на 100 000 (Баранов A.A., Алексеева E.H., 2006; Алексеева Е.И.,Литвицкий П.Ф., 2007).

Проведённые исследования цитокинового профиля, клеточного состава крови у больных ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами в процессе заболевания, могут способствовать разработке критериев диагностики и контроля иммунного статуса у пациентов при подборе наиболее адекватной терапии, что определяет продолжительность и качество их жизни (Алексеева Е.И. и соавт., 2004, Кельцев В.А.,2005, 2008).

В последние годы в лечении ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов стали применяться моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-а (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), антагонисты интерлейкина-1 ((анакинра (кинерет); рилонацепт (аркалист)) и др.(Сигидин Я.А., Лукина Г.В., 2009). Продолжается поиск наиболее эффективных схем комбинированной терапии, основанных на сочетанном использовании базисных препаратов разных фармакологических групп (Насонов Е.Л., 2005,2010). Внедрение этих лекарственных средств в клиническую практику позволило по-новому сформулировать стандарты фармакотерапии ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов. Вместе с тем, сведения о показаниях и длительности данной терапии, а также о формировании резистентности к данной группе препаратов достаточно противоречивы (Насонов E.JL, 2002, 2010,;Anderson J.J. et al., 2000).

Данные литературы о проведении' сравнительного анализа влияния традиционных базисных препаратов и биологических агентов на течение ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов, немногочисленны. Эти положения свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований по выбору тактики ведения больных с этими заболеваниями с использованием новых, наиболее эффективных методов лечения, в том числе моноклональных антител, а так же прогнозирования побочных эффектов при их применении и определения наиболее эффективных и безопасных препаратов в лечении различных форм ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

Цель исследования:

Провести сравнительный анализ влияния генно- инженерного биологического препарата инфликсимаб и базисного препарата, «золотого стандарта», метотрексат на клинико-иммунологические и цитокиновые показатели у больных ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами и разработать рекомендации по наиболее эффективному и безопасному их использованию при лечении различных вариантов ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику количественных показателей ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при лечении больных ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами инфликсимабом и метотрексатом.

2. Изучить особенности спонтанной и стимулированной секреции ФН-а лимфоцитами и моноцитами у больных при различных вариантах и длительности заболевания ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами.

3. Выявить общие патогенетические механизмы развития и критерии хронизации ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

4. На основании изучения клинического течения, корреляционного анализа иммунологических показателей и цитокинового профиля определить наиболее эффективные и безопасные препараты в лечении различных форм ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

Научная новизна

Проведено сравнительное исследование оценки влияния метотрексата и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом» на клинико-иммунологические показатели у больных ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами.

Определён уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО-а и показана их роль в качестве диагностических критериев при ревматоидном и ювенильном идиопатическом артритах.

Выявлено, что уровнь спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО-а отражает не только активность патологического процесса, но может использоваться в прогнозировании исходов ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

Показано значение цитокиновой регуляции (ИЛ-16, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а) в патогенезе ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

Изучены клеточный и гуморальный иммунитет у пациентов ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами и отмечена их особенность при различных вариантах течения этих заболеваний.

Результаты исследований основных базисных препаратов дают возможность выделить наиболее рациональные, эффективные и безопасные схемы лечения различных вариантов ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

Практическаязначимость

Показана необходимость оценки общего ■ иммунного статуса и некоторых показателей цитокинового профиля1 у больных ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами. для определения, особенностей течения различных вариантов этих заболеваний.

Установлено, что уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНОа, цитокинов (ИЛ-1 р, ИЛ-4, ИЛ-б,) отражает не только активность патологического процесса, но и прогноз исходов ревматоидного "и? ювенильного идиопатического артритов;

Уточнены показания к назначению метотрексата и инфликсимаба с учётом вариантов течения ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

Анализ показателей гуморального, клеточного звеньев иммунитета, и цитокинового профиля в динамике позволят оценить эффективность метотрексата и инфликсимаба при лечении различных вариантов ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

Установлено, что инфликсимаб в комбинации с метотрексатом наиболее выражено и длительно подавляет иммуновоспалительный процесс, улучшает функциональную способность и качество жизни больных ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами, чем монотерапия метотрексатом.

Побочные эффекты у больных, получавших инфликсимаб в сочетании с метотрексатом встречаются реже, чем у пациентов получавших только метотрексат.

По результатам проведенных исследований разработаны схемы лечения ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов, что стало использоваться в практике областного ревматологического и антицитокинового центров Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина, кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера и других ревматологических отделений и кабинетов города и области.

Положения, выносимые на защиту:

1. Различные варианты течения ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов характеризуются особенностями в иммунном статусе и дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов. Оценка в этих целях показателей иммунной регуляции и цитокинового профиля позволяет более точно оценить воздействие базисных препаратов.

2. Уровень, спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО-а является важным тестом для ранней диагностики и прогнозирования исхода ревматоидного и ювенильного идиопатического. артритов.

3. Терапия метотрексатом и инфликсимабом снижает клинико-лабораторные показатели активности ревматоидного и- ювенильного идиопатического артритов. Для выбора и оценки эффективности базисных препаратов, а так же динамического контроля за проводимым лечением, необходимо использовать стандартизированные клинические критерии.

4. Терапия метотрексатом и инфликсимабом снижает уровни провоспалительных цитокинов, что сопровождается улучшением показателей суставного синдрома, течения заболевания и качества жизни пациентов.

Более точно оценить действие базисных препаратов позволяет использование показателей клеточной, гуморальной, иммунной регуляции и цитокинового профиля.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования использованы в практической деятельности Областного ревматологического и антицитокинового центров Самарской областной клинической больницы (СОКБ) им. М.И. Калинина, кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера (СОКД), а также внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедр внутренних болезней, факультетской педиатрии и ИПО СамГМУ.

Личный вклад автора

Автор лично участвовала в получении научных результатов, изложенных в диссертации, отбирала, вела и обследовала больных ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами, участвовала в проведении иммунологических исследований, выполняла научный и статистический анализ результатов. По результатам исследования появилась возможность расширить критерии диагностики ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов, а так же прогнозировать особенности течения различных вариантов изучаемых заболеваний.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 13 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научных журналах, рецензируемых ВАК РФ одна работа.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на 33-й, 36-й, 37-й итоговых научно-практических конференциях научно- педагогического состава Самарского военно-медицинского института (Самара 2000, 2003, 2004), областных научно-практических конференциях «День ревматолога» (Самара, 2008, 2009, 2010); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2008); на Всероссийской конференции ревматологов России (Нижний Новгород, 2008); на XIV и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2010); на XII, XIII съездах педиатров России (Москва, 2008, 2009), научно-практической конференции НИИ Ревматологии РАМН (октябрь 2010).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и иллюстрирована 37 таблицами и 48 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 225 наименований, из которых 113 отечественных и 112 иностранных авторов.

выводы

1. Общие механизмы развития патологического-процесса, хронизации и принципы терапии ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов дают основание утверждать, что они являются патогенетически близкими заболеваниями.

2. В дебюте заболевания ЮИА с олигоартритом персистирующим вариантом с точки зрения доказательной медицины отмечается достоверное повышение уровня ФНО-а спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных, в отличие от более низкого содержания данного цитокина при олигоартрите распространяющемся и полиартрите ЮИА, а так же при олиго- и полиартикулярном вариантах РА.

При длительности заболевания более одного года уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО- а у больных РА и ЮИА снижается, что свидетельствует о хронизации воспалительного процесса.

3. В качестве диагностических критериев РА и ЮИА можно использовать определение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО-а, отражающих не только активность патологического процесса, но и прогнозирование исходов РА и ЮИА. Определение уровней ИЛ-1 (3, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6, в сыворотке крови также могут использоваться как для диагностики, так и для прогностических критериев заболевания.

4. По результатам сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов метотрексата и инфликсимаба возможно проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов РА и ЮИА. В лечении персистирующего варианта ЮИА целесообразно использовать метотрексат (качество жизни пациентов по индексу НАС) изменилось от выраженных нарушений жизнедеятельности -НА<3=2,03±0,34 до умеренных - НАС2=1,14±0,17 при снижении провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-6 ниже уровня контрольной группы); при полиартритическом и распространяющемся вариантах ЮИА наиболее эффективным является инфликсимаб в сочетании с метотрексатом (по критериям АСЯ-ресИ: АСЫ -70 через 6 и 12 месяцев составил 57,2 %; АСИ. -5028,6 и 35,7 %; качество жизни по индексу НАС) улучшилось на 94,9% от выраженных нарушений жизнедеятельности-НАС)=2,25±0,15 до минимальных нарушений -НА<3=0,115±0,01; ремиссия достигнута у 21,4% детей); при олигоартикулярном варианте РА — метотрексат (качество жизни по индексу НАР изменилось от выраженных нарушений жизнедеятельности-НАС)=2,25±0,145 до умеренных нарушений- НАС>= 1,25±0,15, при снижении провоспалительных цитокинов ИЛ-1)3, ФНО-а, ИЛ-6 ниже уровня контрольной группы); при ревматоидном артрите полиартикулярном варианте наиболее эффективным был инфликсимаб в сочетании с метотрексатом (по критериям АС11: АС11 -70 через 6 и 12 месяцев составил 53,3 и 66,6%; АСЯ-50 - 33,3%; качество жизни по индексу НАС) улучшилось на 94,7% от выраженных нарушений жизнедеятельности-НАС)=2,375±0,12 до минимальных нарущений-НАР=0,125±0,01; ремиссия зарегистрирована у 16% больных).

Инфликсимаб в комбинации с метотрексатом обладает достоверно лучшей переносимостью, чем базисная терапия метотрексатом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокое содержание ИЛ-113 в сыворотке крови определяет развитие заболевания, характеризующееся суставным синдромом с выраженным экссудативным и пролиферативным компонентом. ИЛ-4 обладает четким противовоспалительным потенциалом, поэтому повышение содержания данного цитокина в сыворотке крови определяет наиболее благоприятное течение РА и ЮИА и позволяет использовать щадящую тактику в терапии. Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови' позволяет прогнозировать развитие наиболее выраженных костно-деструктивных изменений с ранних стадий заболевания, поэтому даже при отсутствии выраженной активности следует проводить максимально эффективную базисную терапию.

2. В качестве диагностических критериев РА и ЮИА можно использовать определение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО-а, отражающих не только активность патологического процесса, но и прогнозирование исходов РА и ЮИА, и соответственно этому подбор адекватной базисной терапии.

3. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективным оказался инфликсимаб в сочетании с метотрексатом, а для персистирующего варианта ЮИА - метотрексат. При полиартикулярном варианте РА наиболее эффективен был инфликсимаб в сочетании с метотрексатом, при олигоартикулярном - метотрексат.