Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Предшественник амилоида SAA-белок в крови и патология почек при ревматоидном артрите у детей и подростков

На правах рукописи

СТЕПАНОВА АРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ПРЕДШЕСТВЕННИК АМИЛОИДА БАА-БЕЛОК В КРОВИ И ПАТОЛОГИЯ ПОЧЕК ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.01.08-Педиатрия 14.03.09 - Клиническая аллергология, иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О ОКТ 2013

005534604

Санкт-Петербург 2013

005534604

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Работа поддержана грантом Правительства Санкт-Петербурга (2012)

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Савенкова Надежда Дмитриевна

доктор медицинских наук,

профессор Новик Геннадий Айзикович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Часнык Вячеслав Григорьевич, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра госпитальной педиатрии, заведующий

доктор медицинских наук, профессор Калинина Наталия Михайловна, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России, ведущий иммунолог, НИО клинической иммунологии, заведующая

Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 14 октября 2013 г. в Ю00 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, 16.

Автореферат разослан « » сентября 2013 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.087.03 доктор медицинских наук, профессор

М.Л. Чухловина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы ювенильного ревматоидного артрита у детей обусловлена высокой частотой сочетания суставного и экстраартикулярного синдромов с прогрессирующим течением, резистентности к терапии глюкокортикостероидными, нестероидными противовоспалительными, цитостатическими препаратами (Воронцов И.М., 2004; Новик Г.А., 2008; Алексеева Е.И., 2009; Часнык В.Г. и соавт., 2010; Насонов E.JL, 2011; Pathan Е., Joshi V.R., 2004; Al-Ghamdi A., Attar S., 2009; Hashkes P. et al., 2010; Hahn Y., Kim J., 2010).

Частота патологии почек при ревматоидном артрите у взрослых и детей составляет от 13 до 73% (Pathan Е., Joshi V.R., 2004; Karstila К. et al., 2007; Hashkes P. et al., 2010; Hahn Y., Kim J., 2010; Varma S., 2010).

Характер поражения почек при ювенильном ревматоидном артрите у пациентов укладывается в картину иммунокомплексного гломерулонефрита (Hashkes P. et al., 2010), амилоидной нефропатии (Lachmann Н., Gilbertson J., Gallimore R., 2007; Савенкова Н.Д., 2008; Kuroda Т. et al., 2012), мембранозной нефропатии при терапии НПВС (ибупрофеном, набуметоном, напроксеном, диклофенаком) (Nakano М. et al., 1998; Pathan Е., Joshi V.R., 2004).

При ревматоидном артрите описано развитие вторичного реактивного АА-амилоидоза. с исходом в хроническую болезнь почек у взрослых пациентов (Кочубей JI.H. и соавт, 1993; Саркисова И.А., 2006; Шишкин А.Н., 2008; Bergesio F. et al., 2007; Koivuniemi R., Paimela L., Leirisalo-Repo M., 2009; Obici L. et al., 2009) и у детей (Сукало А.В., 2002; Игнатова М.С., Длин В.В. и соавт., 2006; Савенкова Н.Д., Папаян А.В., 2008; Hahn Y., Kim J., 2010).

Ранним маркером вторичного АА-амилоидоза считается белок предшественник амилоида SAA, концентрация которого в крови повышается задолго до обнаружения амилоида в биоптатах почек и кишечника у взрослых пациентов (Рамеев В.В. и соавт., 2009; Verine J. et al., 2007; Nakamura Т., 2008). Белок фибрилл амилоида при АА-амилоидозе образуется макрофагами из сывороточного белка-предшественника-SAA в результате его неполного расщепления (Рамеев В.В. и соавт., 2009; Verine J. et al., 2007; Obici L. et al., 2009). В условиях хронического воспалительного процесса происходит усиленный синтез SAA и его концентрация в крови у больных увеличивается в 100-1000 раз, повышается интенсивность образования фибрилл АА-амилоида в тканях, что обуславливает развитие вторичного амилоидоза(Уеппе J. et al., 2007; Nakamura Т., 2008; Obici L. et al., 2009). Ключевую роль в амилоидогенезе при ревматоидном артрите играют провоспалительные цитокины IL-ip, IL-6, TNF-a (Калинина Н.М. и соавт., 2008; Obici L. et al., 2009).

В отечественной педиатрической нефрологии не представлено результатов исследования концентрации в крови белка предшественника амилоида SAA у детей с ЮРА.

Цель

Исследовать концентрацию сывороточного белка-предшественника амилоида SAA и провоспалительных цитокинов IL-ip, IL-6, TNF-a, характер патологии и функцию почек у детей и подростков с ювенильным ревматоидным артритом для оптимизации ранней диагностики вторичного АА-амилоидоза.

Задачи исследования

1. Выявить особенности развития, течения, эффективность терапии, исходы ЮРА у детей и подростков.

2. Выявить особенности патологии почек, оценить функциональное состояние почек (СКФ по расчётной формуле Schwartz) у больных ЮРА.

3. Определить концентрацию белка-предшественника амилоида SAA в крови у пациентов с ЮРА, сопоставить с клиническими вариантами и давностью заболевания.

4. Определить концентрацию провоспалительных цитокинов IL-ip, IL-6, TNF-а в крови у пациентов с ЮРА, имеющих и не имеющих патологию почек.

5. В сравнительном исследовании сопоставить концентрацию белка-предшественника амилоида SAA с концентрацией IL-ip, IL-6 и TNF-a в крови у пациентов с различными вариантами ЮРА.

Научная новизна

Впервые в отечественной педиатрической нефрологии получены новые данные, свидетельствующие о повышении концентрации белка предшественника амилоида SAA в крови у детей с ЮРА в 94,8%.

Установлены различия концентрации белка предшественника амилоида SAA в крови у детей с активным и неактивным ЮРА: более высокая концентрация SAA-белка при активном, чем при неактивном ЮРА.

Получены новые данные об особенностях патологии почек и функционального состояния почек у детей и подростков с ЮРА. Установлено у детей с ЮРА развитие ревматоидного амилоидоза почек с нефротическим синдромом с исходом в хроническую болезнь почек в 1,3%. Изолированная протеинурия у детей с ЮРА выявлена в 48,1%, с одинаковой частотой при длительности течения ЮРА до 5 лет и более 5 лет. Установлены высокие концентрации белка предшественника амилоида SAA у детей с ЮРА, имеющих протеинурию, в отличие от детей, не имеющих протеинурию.

Доказано участие провоспалительных цитокинов IL-ip, IL-6 и белка SAA в поддержании хронического воспалительного процесса и стимуляции амилоидогенеза.

Обосновано, что ранними диагностическими признаками амилоидогенеза у детей с ЮРА являются повышение белка предшественника амилоида SAA и провоспалительных цитокинов IL-ip, IL-6, ассоциированных с протеинурией, гипоальбуминемией, гипер-альфа2, гипер-гамма-глобулинемией.

Практическая значимость работы

Результаты исследования восполняют современные представления педиатров об изменениях концентраций белка-предшественника амилоида SAA, провоспалительных цитокинов IL-ip, IL-6, TNF-a в крови у детей с ЮРА.

С целью оптимизации ранней диагностики вторичного АА-амилоидоза у детей с ЮРА, имеющих протеинурию, предложено определять белок предшественник амилоида SAA и цитокины IL-ip, IL-6 в крови.

Обоснованы показания к раннему выполнению биопсии почки для установления морфологического диагноза АА-амилоидоза почек при ювенильном ревматоидном артрите у детей, имеющих протеинурию, гипоальбуминемию, гипер-альфа2-глобулинемию и повышение концентрации SAA-белка предшественника амилоида, цитокинов IL-ip, IL-6 в крови.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Концентрация белка-предшественника амилоида SAA в крови достоверно выше у детей с активным ЮРА, чем с неактивным.

2. Дети с ЮРА и протеинурией имеют в крови концентрацию белка предшественника амилоида SAA выше, чем без протеинурии.

3. Провоспалительные цитокины IL-ip, IL-6 и белок предшественник амилоида SAA как маркеры хронического воспалительного процесса стимулируют амилоидогенез у детей с ЮРА.

4. Повышение белка предшественника амилоида SAA и провоспалительных цитокинов EL-ip, IL-6 в крови, диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипер-альфа2 и гамма-глобулинемия), протеинурия, являются ранними показателями амилоидогенеза у детей с ЮРА.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведены: патентно-информационный поиск с анализом современных отечественных и зарубежных литературных данных по изучаемой проблеме, клинические исследования больных с ЮРА, работа с архивными медицинскими документами, аналитическое исследование медицинских карт амбулаторного и стационарного больного, сбор катамнестических сведений и клиническое обследование пациентов, математико-статистическая обработка и анализ результатов исследования.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на Российских и международных конгрессах: Научно-практической конференции «Высокотехнологическая медицинская помощь в клинике Педиатрической академии. Особенности ведения новорожденных». Санкт-Петербург (2010); Конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного федерального округа, посвященной 75-летию со дня рождения проф. А.В. Папаяна (1936-2002), Санкт-Петербург (2011); X Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» и II Конгрессе детских врачей Союзного государства, Москва (2011); Российском форуме «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения», Санкт-Петербург (2011); 44th Annual Scientific

Meeting of the European Society of Pediatric Nephrology, Dubrovnik, Croatia (2011); VI Российском форуме «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний. Санкт-Петербург - 2012», Санкт-Петербург (2012); Российско-Белорусском симпозиуме «Актуальные проблемы педиатрической нефрологии» в рамках VII Российского форума «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний», Санкт-Петербург (2013).

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования включены в лекционный курс и практические занятия для студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре факультетской педиатрии, применены в учебном процессе курса ревматологии и нефрологии кафедры педиатрии им. проф. И.М. Воронцова ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России.

Результаты исследования внедрены в практику кардиоревматологического и нефрологического стационаров клиники ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, кардиоревматологического отделения ГУЗ Детской больницы №2 Святой Марии Магдалины г. Санкт-Петербурга.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 2 в научном рецензируемом журнале.

Объем и структура диссертации

Текст диссертации изложен на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 гаав, включающих обзор литературы, материалы и методы, 3 гаавы с описанием результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 25 рисунками. Библиографический список включает 138 источников, из которых 101 зарубежный и 37 отечественных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Контингент обследованных пациентов и объем исследования

Материалы диссертационного исследования рассмотрены Комиссией по этике (28.01.2010, №17/7).

Работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии и кафедре педиатрии имени проф. И.М. Воронцова ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМУ. Клиническими базами являлись: 1 педиатрическое (нефрологическое) отделение, 3 педиатрическое (кардио-ревматологическое) отделение клиники СПбГПМА, ныне СПбГПМУ, кардиоревматологическое отделение ГУЗ Детской больницы №2 Святой Марии Магдалины г. Санкт-Петербурга. Исследование проводилось на основе изучения официальных учетных медицинских документов: история развития ребенка (ф. 112/у), медицинская карта амбулаторного больного (ф. 025/у), медицинская карта стационарного больного (ф. 003/у).

В исследование включено 77 пациентов с уже установленным диагнозом ЮРА в специализированном кардио-ревматологическом стационаре. Диагностика ЮРА проводилась в соответствии с Восточно-Европейскими диагностическими критериями ЮРА, включающими в себя 16 клинико-

рентгенологических и лабораторных признаков (Алексеева Е.И., 2007; Насонов E.JL, 2011). Степень активности ЮРА определена с использованием совокупности показателей воспалительного процесса, оцениваемых в баллах (Майданник В.Г., 2004; Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф., 2007; Насонов Е.Л., 2011). В основу работы положены материалы катамнестического исследования 77 пациентов (20 мальчиков и 57 девочек) с ЮРА для выяснения возраста к началу заболевания, особенностей дебюта, течения, методов терапии, клинических проявлений поражения почек. Давность от начала заболевания к моменту катамнеза пациентов с ЮРА составляла от 6 месяцев до 15 лет.

Методы исследования

1. Катамнестический метод для выяснения возраста к началу заболевания, особенностей дебюта, течения, лечения, исхода ЮРА у детей и подростков.

2. Оценка результатов клинико-функционального, иммунно-серологического исследований у детей и подростков с ЮРА. Оценка функции почек, расчет СКФ по формулам Schwartz (1976), оценка концентрации креатинина, мочевины, К, Na, Са, Р в крови у пациентов.

3. Оценка проводимой терапии глюкокортикоидными, цитостатическими препаратами (в стандартных и пульсовых дозах), генноинженерными биологическими препаратами у пациентов с ЮРА.

4. Определение концентрации сывороточного белка-предшественника амилоида SAA в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA - Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay) с использованием набора Invitrogen Ни SAA («Invitrogen Corporation», Канада) в условиях специализированной лаборатории клинической иммунологии научно-исследовательского центра (НИЦ) СПбГПМУ. При оценке результатов допустимыми значениями нормы считали концентрацию белка SAA в сыворотке крови 10-15 мг/л (Hijmans W, Sipe JD., 1979; Wilkins J. et al., 1994; Lannergard A., et al., 2005).

5. Определение концентрации IL-ip, IL-6 и TNF-a в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием Тест-систем для определения TNF-a человека, IL-1(3 человека, IL-6 человека (ООО "Цитокин", Россия). При оценке результатов нормальными значениями концентраций IL-l|i, IL-6 и TNF-a в сыворотке крови считали 0-50 пг/мл, 0-50 пг/мл и 0-70 пг/мл, соответственно (Калинина Н.М. и соавт., 2008).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-иммунологические характеристики, особенности начальных проявлений, течения и лечения ювенильного ревматоидного артрита у детей и подростков

В исследование включены 77 пациентов с ЮРА в возрасте от 1 года 6 месяцев до 17 лет для выяснения возраста к началу заболевания, особенностей дебюта, течения, методов терапии, клинических проявлений поражения почек.

Среди 77 обследованных пациентов с ЮРА отмечено преобладание девочек 3:1 (девочек - 57 (74,0%), мальчиков - 20 (26,0%)). Это подтверждает данные,

приведенные в отечественной и зарубежной литературе (Алексеева Е.И., 2007; Насонов E.JL, 2011). Средний возраст к началу заболевания ЮРА у 77 детей составил 4,1 ± 0,37 года.

Среди пациентов с ЮРА преобладали дети, у которых дебют заболевания диагностирован в возрасте от 1 до 7 лет в 86,9% (рисунок 1). Давность от начала заболевания ЮРА к моменту проведения исследования составила от 6 месяцев до 16 лет, средняя продолжительность ЮРА — 5,3±0,47 лет. Давность заболевания ЮРА у детей составила 6 месяцев - 5 лет в 58,4%, 6-16 лет в 41,6%.

24% -23% -22% 21% -20% -19% -18% -17% -16% -15% -14% -13% -12% -11% -10% -9% -8% -7% -6% -5% -4% -3% -2% -

Рис. 1. Распределение 77 больных с ЮРА по возрасту к началу заболевания. >

Из 77 детей 39,0% - дети в возрасте от 8 до 11 лет на момент обследования, подростки от 12 до 17 лет - 31,1%, дети от 3 года до 7 лет - 23,0%, дети до 3 лет -5,2%. Средний возраст пациентов к моменту обследования составил 9,5 ± 0,47 лет.

Активность ЮРА у 77 детей. Среди 77 больных ЮРА группа пациентов с активным ЮРА (1-Ш степень активности) составила 68,8%, дети с неактивным ЮРА (активность 0 степени) — 31,2%. СОЭ у 53 больных с активным ЮРА достигала в среднем 20,2±3,16 мм/час, что достоверно выше, чем у 24 пациентов с неактивным ЮРА (8,4±0,64 мм/час).

Концентрация СРВ в крови у пациентов с неактивным ЮРА (2,2±0,56 мг/л) достоверно ниже уровня СРВ у больных с активным ЮРА (30,4±8,5 мг/л).

Наличие ревматоидного фактора в крови выявлено у 2 из 77 больных (2,6%) с системным вариантом ЮРА.

Оценка протеинограммы у 77 пациентов с ЮРА показала, что уровень альбумина в крови составил в среднем 32,6±0,48 г/л. У 48 из 77 больных (62,3%) выявлена гипоальбуминемия различной степени тяжести.

1% -о% -

Возраст, лет

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Среди 48 пациентов с ЮРА и гипоальбуминемией диагностированы в 93,7% гипоальбуминемия лёгкой степени (от 34 до 25 г/л), в 4,2% гипоальбуминемия средней степени (от 24 до 20 г/л), в 2,1% гипоальбуминемия тяжёлой степени (19 г/л).

Уровень альфа2-шобулинов в сыворотке крови у 77 пациентов с ЮРА составил в среднем 10,3±0,29 г/л. При этом, повышение концентрации альфа2-пгобулинов (12,5±0,23 г/л) установлено у 29 из 77 детей (37,7%). У 30 из 77 больных ЮРА (38,9%) выявлена повышенная концентрация гамма-глобулинов в крови (18,9±0,33 г/л). Средний уровень гамма-пиобулннов в крови у 77 пациентов составлял 15,1±0,5 г/л.

Оценка дебюта ЮРА у 77 пациентов. В дебюте ЮРА у 54 из 77 детей диагностирована преимущественно суставная форма (70,1%), у 23 пациентов -системная форма ЮРА (29,9%). Из 54 детей с суставной формой заболевания у 45 (58,4%) диагностирован олишартикулярный вариант, у 9 (22,2%) -полиартикулярный вариант ЮРА (таблица 1). Системный вариант ЮРА у 23 детей проявился лихорадкой, пятнисто-папулёзной сыпью, лимфоаденопатией, гепатоспленомегалией, суставным синдромом.

Таблица 1

Клинические варианты дебюта ЮРА у 77 детей

Форма ЮРА Всего детей % Девочки % Мальчики %

Системная 23 29,9 12 15,6 11 14,3

Полиартрит 9 11,7 8 10,4 1 1,3

Олигоартрит 45 58,4 37 48,0 8 10,4

Итого 77 100 57 74 20 26

У 5 из 77 больных (6,5%) дебют ЮРА диагностирован на момент обследования, у 2 из них установлен системный вариант дебюта ЮРА, у 3 больных — олигоартрит.

В дебюте ЮРА у 77 пациентов диагностировано вовлечение в процесс коленных суставов в 58,4%, голеностопных - 44,1%, лучезапястных - 28,6%, суставов кистей рук - 16,9%, суставов стопы - 9,1%, шейного отдела позвоночника - 9,1%, тазобедренных - 9,1%, локтевых - 5,2%, плечевых - 1,3%, височно-нижнечелюстных суставов - 1,3%.

Из 45 больных в дебюте с моноартрита (15) и олигоартрита (30) у 42 дебют ЮРА состоялся до начала исследования. У 22 из 42 пациентов (52,4%) с момента дебюта ЮРА наблюдалось распространение суставного синдрома с вовлечением в процесс новых суставов (распространяющийся олигоартрит).

Таблица 2

Клинические варианты ЮРА у детей к моменту обследования

Форма ЮРА Всего детей % Девочки % Мальчики %

Системная 23 29,9 12 15,6 11 14,3

Полиартрит 31 40,2 25 32,4 6 7,8

Олигоартрит 23 29,9 20 26,0 3 3,9

Итого 77 100 57 74 20 26

К моменту обследования из 54 пациентов с суставной формой ЮРА у 31 (57,4%) установлен полиартикуляный вариант заболевания, у 19 (35,2%) -олигоартикулярная форма ЮРА (таблица 2).

□ шейный отдел позвоночника

И плечевой сустав В локтевой сустав ш лучезапястный сустав 0 суставы кисти руки ЕЗ тазобедренный сустав

Ш коленный сустав

О голеностопный сустав

□ суставы стопы

■ височно-нижнечелюстной сустав

Рис. 2. Частота вовлечения в процесс различных суставов у 77 пациентов с ЮРА в дебюте и к моменту катамнеза.

У 77 пациентов к моменту обследования диагностировано поражение коленных суставов в 76,6%, голеностопных в 55,8%, лучезапястных в 48,1%, суставов кистей рук в 37,7%, локтевых в 28,6%, суставов стопы в 27,3%, шейного отдела позвоночника в 27,3%, тазобедренных в 27,3%, плечевых в 9,1%, височно-нижнечелюстных суставов в 1,3% (рисунок 2).

Оценка терапии ЮРА у 77 больных. Терапия ЮРА у 77 пациентов проводилась в соответствии с международными стандартами, включала в себя НПВС, глюкокориткостероидные препараты (в стандартных и пульсовых дозах), цитостатические препараты (антиметаболит - метотрексат, ингибитор кальциневрина - циклоспорин, ингибитор синтеза пиримидинов -лефлуномид), сульфаниламидный препарат - сульфасалазин, ГИБП (блокатор костимуляции Т-лимфоцитов - абатацепт, ингибиторы ТОТ - этанерцепт и инфликсимаб, ингибитор рецепторов 1Ь-6 - тоцилизумаб).

Среди вариантов лечения дебюта ЮРА у 77 пациентов применялась изолированная терапия НПВС (26,0%), при олигоартикулярном в 18,1% варианте ЮРА (таблица 3). При системном варианте ЮРА из 23 больных у 6 применялась изолированная терапия глюкокортикоидами в стандартных дозах (26,1%).

Из 77 детей с ЮРА достигнута ремиссия в результате первоначальной терапии у 3 пациентов (3,9%) с системным (1) и олигоартикулярным (2)

10

вариантом, у 69 пациентов (89,6%) без достижения ремиссии. На момент обследования 5 из 77 больных ЮРА (6,5%) получали терапию дебюта, поэтому оценка дальнейшей терапии проводилась у 72 детей.

Таблица 3

Оценка терапии дебюта ЮРА у 77 пациентов

Вариант первоначальной терапии ЮРА Общее количество больных Системный вариант ЮРА Полиартрит в дебюте ЮРА Олигоартрит в дебюте ЮРА

Изолированная терапия НПВС 20 (26,0%) 3 (3,9%) 3 (3,9%) 14(18,1%)

Изолированная глкжокортикоидная терапия в стандартных дозах 10(13,0%) 6 (7,7%) 1 (1,3%) 3 (3,9%)

Глкжокортикоидная терапия, включающая пульс-терапию метилпреднизолоном 8 (10,4%) 4 (5,2%) 2 (2,6%) 2 (2,6%)

Изолированная терапия цитостатическими препаратами (метотрексат, циклоспорин) / сульфасалазином 10(13,0%) 1 (1.3%) 2 (2,6%) 7(9,1%)

Комбинированная терапия: НПВС, глкжокортикоиды б (7,7%) 1 (1,3%) 2 (2,6%) 3 (3,9%)

Комбинированная терапия: НПВС, цитостатические препараты (метотрексат, циклоспорин) /сульфасалазин 7 (9,1%) 1 (1,3%) - 6 (7,8%)

Комбинированная терапия: глкжокортикоиды, цитостатические препараты (метотрексат, циклоспорин) / сульфасалазин 9(11,7%) 5 (6,5%) 2 (2,6%) 2 (2,6%)

Комбинированная терапия: НПВС, глкжокортикоиды, цитостатические препараты (метотрексат, циклоспорин)/сульфасалазин 7 (9,1%) 2 (2,6%) - 5 (6,5%)

Всего: 77(100%) 23 (29,9%) 12(15,6%) 42 (54,5%)

При оценке эффективности дальнейшей терапии ЮРА у 72 больных установлено, что в 68,0% пациенты получали патогенетическую терапию цитостатическими препаратами, в 18,1% ГИБП (абатацепт, этанерцепт, инфликсимаб, тоцилизумаб).

Из 72 пациентов с ЮРА у 5 больных (5,9%) достигнута клинико-лабораторная ремиссия в результате терапии (метотрексатом у 3, глюкокортикоидами в стандартных дозах у 2). У 1 пациента ремиссия достигнута после первоначальной терапии ЮРА, у 4 — после терапии обострений ЮРА. Терапия ЮРА у 5 пациентов отменена.

К моменту катамнестического исследования из 77 обследованных

пациентов с ЮРА 72 получали лечение, из них 5-е дебютом ЮРА, 67-е

длительным течением ЮРА. Из 77 пациентов с ЮРА 5 (6,5%) находились в клинико-лабораторной ремиссии без терапии.

На момент обследования из 72 пациентов с ЮРА у 66 (91,7%) в терапию включены сульфаниламиды (сульфасалазин) и цитостатические препараты, чаще применялся метотрексат (61 из 66 больных, 92,4%), как в виде монотерапии (38), так и в комбинации с циклоспорином (16), лефлуномидом (5), сульфасалазином (2). Из 66 детей 12 (18,2%) получали изолированную цитостатическую терапию: метотрекстом (8), метотрексатом+циклоспорином (2), метотрексатом+сульфасалазином (1), сульфасалазином (1). Из 61 пациента, которым проводилась терапия метотрексатом, 25 больных получали препарат в повышенных дозах (15 - 25 мг/м2 в неделю). Из 25 пациентов 11 получали терапию метотрексатом в комбинации с циклоспорином (9), сульфасалазином (1), лефлуномидом (1). У 27 из 72 больных (37,5%) в терапию включены НПВС. У 19 из 27 больных (70,4%) препаратом выбора являлся диклофенак. Из 27 пациентов 4 (14,8%) получали изолированную терапию НПВС (диклофенак (3), мелоксикам (1)). У 22 из 27 детей (81,5%) диагностирована суставная форма ЮРА.

Из 72 пациентов 38 (52,8%) получали терапию кортикостероидными препаратами, из них у 18-ти (25,0%) проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном. Изолированную терапию глюкокортикостероидами получал 1 из 38 детей (2,6%) с полиартикулярным вариантом ЮРА.

Комплексная терапия цитостатическими и глюкокортикостероидными препаратами, НПВС проводилась у 35 из 72 детей (48,6%). Наиболее часто применялись схемы терапии:

- метотрексат + глюкокортикостероиды у 9 из 72 пациентов (12,5%)

- метотрексат + НПВС у 5 из 72 (6,9%)

- метотрексат/циклоспорин + глюкокортикостероиды у 4 из 72 (5,6%)

- метотрексат + глюкокортикостероиды + НПВС у 4 из 72 (5,6%).

ГИБП (абатацепт, этанерцепт, инфликсимаб, тоцилизумаб) во время проведения исследования входили в состав комплексной терапии у 19 из 72 пациентов с ЮРА (26,4%). Препаратами выбора являлись: тоцилизумаб (6 из 19 детей, 31,6%), абатацепт (6 из 19, 31,6%), инфликсимаб (4 из 19, 21,0%), этанерцепт (3 из 19,15,8%).

ГИБП у 19 детей назначались в сочетании: с метотрексатом в 26,3 %, с метотрексатом и глюкокортикостероидами в 26,3 %, с метотрексатом, циклоспорином и глюкокортикостероидами в 26,3%, с метотрексатом и НПВС в 10,5%, с метотрексатом и лефлуномидом в 5,3%, с лефлуномидом в 5,3%.

У 11 (57,9%) из 19 больных, леченных ГИБП, диагностирован полиартикулярный вариант ЮРА с преимущественным вовлечением коленных (9), голеностопных (6), локтевых (5), лучезапястных (5) суставов, шейного отдела позвоночника (5).

Особенности патологии почек и функционального состояния почек при ювенильном ревматоидном артрите у детей и подростков

В дебюте ЮРА у 77 пациентов изменения в анализах мочи не зарегистрированы. На момент катамнеза 77 пациентов с ЮРА у 38 (49,3%) изменения в анализах мочи не установлены. У 2 из 77 больных (2,6%) отмечено, что при пульс-терапии циклофосфаном (без применения мезны) развился геморрагический цистит. У 2 (2,6%) из 77 пациентов с ЮРА диагностирована инфекция мочевой системы (лейкоцитурия, бактериурия), достигнута ремиссия в результате антибактериальной терапии.

У 37 из 77 детей (48,1%) выявлена изолированная протеинурия (без гематурии, лейкоцитурии). Из 37 пациентов с протеинурией у 36 (97,3%) суточная протеинурия не достигала степени НС (от 0,1 до 0,4 г/м2/сут), у 1 больной (2,7%) с длительностью 14 лет системной формы ЮРА протеинурия достигала 33 г/сут, диагностирован тяжёлый НС (гипоальбуминемия 19 г/л).

При давности заболевания ЮРА менее 5 лет протеинурия выявлена у 17 из 40 детей (42,5%), из 37 пациентов с длительностью ЮРА 5 лет и более протеинурия диагностирована у 20 (54,1%) больных (рисунок 3). Различия частоты выявления протеинурии в зависимости от давности до 5 лет и более 5 лет ЮРА у 77 пациентов статистически недостоверны (р>0,05).

протеинурия отсутствует

протеинурия отсутствует

Давность ЮРА менее 5 лет (п=40) Давность ЮРА 5 лет и более (п=37)

Рис. 3. Частота выявления протеинурии у 77 пациентов с длительностью ЮРА менее 5 и более 5 лет.

У 77 пациентов с ЮРА протеинурия выявлена у 11 из 23 пациентов с системным ЮРА (47,8%), у 26 из 54 пациентов с суставной формой ЮРА (48,1%). Среди больных с суставной формой ЮРА протеинурия диагностирована у 17 из 31 пациента с полиартритом (54,8%), у 8 из 23 детей с олигоартритом (34,8%). Различия частоты протеинурии в зависимости от клинической формы ЮРА у 77 пациентов статистически недостоверны (р>0,05).

Протеинурия диагностирована у 4 из 9 детей (44,4%) с полиартритом в дебюте ЮРА, у 13 из 22 пациентов с распространяющимся олигоартритом (59,1%), у 9 из 20 больных с персистирующим олигоартритом (45,0%).

Протеинурия установлена у 9 из 24 больных с неактивным ЮРА (37,5%), у 28 из 53 пациентов с активным ЮРА (52,8%), различие результатов статистически недостоверно (р>0,05).

Среди 40 пациентов с ЮРА, не имеющих протеинурию, гипоальбуминемия (30,7±0,61 г/л) диагностирована у 20 (50,0%), из 37 детей с ЮРА и протеинурией гипоальбуминемия (30,1±0,66 г/л) выявлена у 28 (75,7%), различие в частоте гипоальбуминемии у больных,имеющих и не имеющих протеинурию, статистически достоверно (р<0,01).

Выявлено статистически значимое различие частоты гипер-альфа2-глобулинемии и гипер-гамма-глобулинемии у пациентов с ЮРА, имеющих и не имеющих протеинурию (таблица 4). У больных с ЮРА, имеющих протеинурию, гипер-альфа2-глобулинемия (12,7±0,24 г/л) диагностирована достоверно чаще, чем у пациентов с ЮРА, не имеющих протеинурию (12,6±0,28 г/л) (р<0,05).

Таблица 4

Сравнительные данные частоты (в %) диспротеинемии у пациентов с ЮРА,

имеющих и не имеющих протеинурию

Показатель диспротеинемии Частота в % у пациентов, не имеющих протеинурию (п=40) Частота в % у пациентов, имеющих протеинурию (п=37) Достоверность различия значений

Гипоальбуминемия (менее 35 г/л) 50,0% (п=20) 75,7% (п=28) р < 0,01

Гипер-альфа1 -глобулинемия (более 4 г/л) 12,5% (п=5) 24,3% (п=9) р > 0,05

Гипер-альфа2-глобулинемия (более 11 г/л) 27,5% (п=11) 48,6% (п=18) р < 0,05

Гипер-бета-глобулинемия (более 11 г/л) 27,5% (п=11) 13,5% (п=5) р > 0,05

Гипер-гамма-глобулинемия (более 16 г/л) 30,0% (п=12) 48,6% (п=18) р < 0,05

Гипо-гамма-глобулинемия (менее 8 г/л) - 2,7% (п=1)

Гипер-гамма-глобулинемия у 37 детей с ЮРА, имеющих протеинурию, диагностирована в 48,6%, что достоверно чаще, чем в 30,0% у 40 пациентов с ЮРА, не имеющих протеинурию (р<0,05).

Из 72 пациентов, получающих терапию, у 36 (50,0%) выявлена протеинурия. Из 53 пациентов, леченных цитостатическими, глюкокортико-стероидными препаратами и НПВС, у 25 (47,2%) выявлена протеинурия.

Из 19 пациентов, получавших комбинированную терапию ГИБП (абатацепт, этанерцепт, инфликсимаб, тоцилизумаб), протеинурия диагностирована у 11 детей (57,9%).

Концентрация креатинина в крови у 76 из 77 пациентов с ЮРА составляла в среднем 0,055±0,013 ммоль/л, мочевины - 4,7±0,17 ммоль/л.

СКФ у 76 из 77 (98,7%) пациентов с ЮРА, рассчитанная по формуле Schwartz, составила в среднем 121,2±3,55 мл/мин. У 1 пациентки (1,3%) 17 лет с ревматоидным амилоидозом и НС выявлено повышение концентрации креатинина в крови до 0,247 ммоль/л и снижение СКФ по формуле Schwartz до 29,8 мл/мин. Достоверных различий СКФ по формуле Schwartz у пациентов, имеющих и не имеющих протеинурию (120,5±4,33 и 118,6±5,68 мл/мин, соответственно), не установлено (р>0,05).

У 40 больных с длительностью заболевания ЮРА менее 5 лет СКФ по расчетной формуле Schwartz составила в среднем 114,5±4,04 мл/мин, у 36 пациентов с длительностью ЮРА 5 лет и более - 120,9±3,34 мл/мин. Различие СКФ у больных с длительностью заболевания ЮРА менее 5 лет и более 5 лет статистически недостоверно (р>0,05).

По данным исследования у 76 больных относительная плотность мочи в утренней порции 1012-1025. Суточный диурез у 76 детей составил 1,5-2,0 литра м2/сут.

У 76 больных с ЮРА в сыворотке крови калий — 4,5±0,04 ммоль/л, натрий - 142,8±3,2 ммоль/л, кальций общий - 2,5±0,13 ммоль/л, ионизированный кальций - 1,18±0,06 ммоль/л, фосфаты - 1,48±0,21 ммоль/л.

Результаты исследования свидетельствуют о сохранной функции почек у 76 из 77 детей с ЮРА (98,7%) с длительностью заболевания до и более 5 лет.

У одной из 77 пациентов (1,3%) с системной формой ЮРА с длительностью заболевания 14 лет и подтверждённым морфологически (биопсия слизистой прямой кишки) ревматоидным вторичным АА-амилоидозом выявлены протеинурия 33 г/сут, тяжёлый НС (гипоальбуминемия 19 г/л), исход в ХБП С4 (СКФ по формуле Schwartz 29,8 мл/мин, креатинин в крови 0,247 ммоль/л).

Провоспалительные цитокины IL-lp, IL-6 и TNF-a в сыворотке крови у 44 больных с ювенильным ревматоидным артритом

У 44 из 77 пациентов с ЮРА проведена оценка концентрации IL-1J3, IL-6 и TNF-a в сыворотке крови. Установлено, что концентрация IL-ip и IL-6 в крови у больных с активным ЮРА достоверно выше, чем находящийся в пределах нормы уровень IL-ip и IL-6 у детей с неактивным ЮРА. Статистически значимого различия концентраций TNF-a в крови у пациентов с активным и неактивным ЮРА при сравнительном исследовании не установлено.

При сравнительном исследовании установлено, что концентрация IL-ip и IL-6 в крови у пациентов с системной формой ЮРА достоверно выше, чем IL-1 р и IL-6 в крови у детей с суставной формой ЮРА (таблица 5).

Таблица 5

Концентрации 1Ь-1Р, 1Ь-6, ТОТ-а и белка БАА в крови у пациентов с системной

и суставной формой ЮРА

Концентрация у пациентов с системной формой ЮРА (п=20) Концентрация у пациентов с суставной формой ЮРА (п=24) Нормальные значения концентрации в сыворотке крови Достоверность различия показателей

1 2 3 4 5

1Ь-1|3, пг/мл 91,2±18Д 41,4±10,6 0-50 Рг-з < 0,05

1ь-6, пг/мл 80,4±18,6 29,8±5,6 0-50 Р2-з < 0,01

ЮТ-а, пг/мл 5,1±2,1 3,7±0,6 0-70 Р2.3 > 0,05

ЭАА, мг/л 333,7±55,2 227,3±39,5 0-15 Рг-з > 0,05

Выявлен статистически достоверно чаще у больных с системной формой ЮРА повышенный уровень 1Ь-6 в крови в 60,0%, чем у пациентов с суставной формой ЮРА в 20,8% (р<0,01). У пациентки с вторичным ревматоидным АА-амилоидозом и НС концентрация 1Ь-1р, 1Ь-6 и Т№-а в сыворотке крови составила 199,5 пг/мл, 131,2 пг/мл и 4,6 пг/мл, соответственно.

Результаты исследования концентрации белка предшественника амилоида БАА в крови у 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом

Повышенная концентрация белка предшественника амилоида БАА в крови установлена у 73 (94,8%) из 77 пациентов с ЮРА.

Концентрации белка предшественника амилоида БАА в крови пациентов с ЮРА превышает 15 мг/л и составляет 286,3±27,2 мг/л (р<0,0005).

Из 24 пациентов с неактивным ЮРА у 21 (87,5%) выявлена повышенная концентрация белка предшественника амилоида БАА в крови (153,3±37,2 мг/л). Из 53 больных с активным ЮРА высокая концентрация белка предшественника амилоида БАА (331,9±31,9 мг/л) установлена у 52 детей (98,1 %), рисунок 4.

400

■§ 350

г

< 300

<

(Я 250

к

200

со

150

х

100

х

° 50 0

Рис. 4. Концентрации 8АА в крови у пациентов с неактивным и активным ЮРА в сравнении с допустимыми значениями нормы.

И

331,9 ±31,9

—-

153,3 ±37,2

норма неактивный ЮРА активный ЮРА

(п=21) (п=52)

При сравнительном исследовании установлено статистически достоверное различие концентраций белка предшественника амилоида 8АА в крови у пациентов с неактивным и активным ЮРА: уровень белка БАА в сыворотке крови пациентов с активным ЮРА (331,9±31,9 мг/л) достоверно выше, чем 153,3±37,2 мг/л с неактивным (р < 0,0005).

Выявлены из 54 больных с суставной формой ЮРА у 50 (92,6%) высокая концентрация 8АА в крови (272,3±32,1 мг/л); у 23 пациентов с системной формой ЮРА в 100% высокая концентрация БАА (313,7±51,1 мг/л).

При сравнительном исследовании не установлено статистически достоверного различия концентраций белка предшественника амилоида 8АА в крови пациентов с системной и суставной формой ЮРА.

Из 40 пациентов с длительностью ЮРА менее 5 лет у 38 (95,0%) установлено повышение концентрации белка предшественника амилоида 8АА в крови до 269,5±36,5 мг/л. Из 37 больных с длительностью ЮРА 5 и более лет повышенный уровень БАА (306,3±41,3 мг/л) наблюдался у 35 детей (94,6%). При сравнительном исследовании не определено достоверного различия концентраций белка предшественника амилоида 8АА в крови пациентов с ЮРА с давностью основного заболевания менее и более 5 лет.

Результаты сравнительного исследования концентрации белка предшественника амилоида вАА в сыворотке крови у 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, имеющих и не имеющих протеинуршо

Из 40 пациентов с ЮРА, не имеющих протеинурию, выявлены у 37 (92,5%) повышенная концентрация белка предшественника амилоида 8АА в сыворотке крови, у 3 больных (7,5%>) концентрация белка 8АА в пределах нормы. Из 37 пациентов с ЮРА, имеющих протеинурию, установлены у 36 {91,3%) повышение уровня белка предшественника амилоида 8АА в крови, у 1 (2,7%)) нормальная концентрация 8АА.

< <

<Л

=г ш о. н-

X

ф

гг

I

о

пациенты, имеющие протеинурию (п=36)

пациенты, НЕ имеющие протеинурию (п=37)

Рис. 5. Концентрация белка предшественника амилоида 8АА в крови у пациентов с ЮРА, имеющих и не имеющих протеинурию.

У 37 из 40 пациентов с ЮРА, не имеющих протеинурию, концентрация белка предшественника амилоида БАА в крови составила 190,9±36,6 мг/л. У 36 из 37 больных с ЮРА, имеющих протеинурию, концентрация белка предшественника амилоида БАА в сыворотке крови повышена до 387,4±32,6 мг/л (рисунок 5).

Установлены достоверно более высокие концентрации белка БАА в крови у 37 пациентов с ЮРА, имеющих протеинурию, в отличие от концентраций БАА у 36 больных, не имеющих протеинурию (р<0,005).

Из 9 больных с неактивным ЮРА, имеющих протеинурию, у 8 (88,9%) концентрация ЭАА превысила норму; у 28 детей с активным ЮРА и протеинурией в 100% выявлен высокий уровень БАА.

Концентрация белка предшественника БАА в крови пациентов с активным ЮРА, не имеющих и имеющих протеинурию (238,7±48,6 и 400,9±33,5 мг/л, соответственно) достоверно выше уровня БАА в крови больных с неактивным ЮРА, не имеющих и имеющих протеинурию (84,8±24,9 и 276,9±65,2 мг/л, соответственно).

При сравнительном исследовании среди больных с активным ЮРА установлено статистически достоверное различие концентраций белка предшественника амилоида 8АА у пациентов, имеющих и не имеющих протеинурию (рисунок 7). Уровень БАА у 28 пациентов с активным ЮРА и протеинурией (400,9±33,5 мг/л) достоверно выше концентрации БАА у 24 больных с активным ЮРА, не имеющих протеинурию (238,7±48,6 мг/л).

При сравнительном исследовании у пациентов с неактивным ЮРА установлено статистически достоверное различие концентраций БАА у пациентов, имеющих и не имеющих протеинурию: уровень БАА у 8 пациентов с неактивным ЮРА и протеинурией (276,9±65,2 мг/л) достоверно выше концентрации БАА (84,8±24,9 мг/л) у 13 больных с неактивным ЮРА, не имеющих протеинурию (рисунок 6).

□ пациенты, НЕ имеющие протеинурию

□ пациенты, имеющие протеинурию

неактивный ЮРА

активный ЮРА

Рис. 6. Концентрация БАА в крови у пациентов с неактивным и активным ЮРА, имеющих и не имеющих протеинурию.

У 40 пациентов с ЮРА, не имеющих протеинурию, установлена умеренная прямая корреляционная связь концентрации белка предшественника амилоида БАА и СРВ в крови (коэффициент Пирсона 0,43) и прямая корреляционная связь средней степени между БАА и СОЭ (коэффициент Пирсона 0,65). У 37 больных с ЮРА, имеющих протеинурию, выявлена умеренная прямая корреляция БАА-белка и СОЭ (коэффициент Пирсона 0,46), корреляция БАА-белка и СРВ очень слабая (коэффициент Пирсона 0,10).

При корреляционном анализе выявлены прямые корреляционные связи концентраций провоспалительных цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-6 с уровнем белка предшественника амилоида БАА в крови у пациентов с ЮРА (коэффициент Присона 0,5 и 0,42, соответственно).

Из 26 пациентов с суставной формой ЮРА, имеющих протеинурию, у 25 (96,1%) обнаружено повышение уровня БАА; у 11 больных с системной формой ЮРА и протеинурией в 100% выявлен повышенный уровень БАА.

Представленные в таблице 6 результаты сравнительной оценки концентраций белка предшественника амилоида 8АА в крови у пациентов с системной и преимущественно суставной формой ЮРА, имеющих и не имеющих протеинурию, выявили достоверно более высокую концентрацию 8АА у пациентов, имеющих протеинурию в группе больных с суставной формой ЮРА.

Таблица 6

Результаты исследования концентраций 8АА в крови у пациентов с системной и суставной формой ЮРА, имеющих и не имеющих протеинурию

Группы пациентов с ЮРА и повышенной концентрацией БАА Повышение 8АА у пациентов без протеинурии, мг/л (п=37) Повышение ЭАА у пациентов с протеинурией, мг/л (п=36) Достоверность различия показателей

Системная форма ЮРА (п=23) 240,3±76,2 (п=12) 393,7±61,6 (п=11) р > 0,05

Суставная форма ЮРА (п=50) 157,5±40,7 (п=25) 384,2±38,2 (п=25) р < 0,005

Сравнительная оценка концентраций белка предшественника амилоида БАА в крови у пациентов с длительностью течения ЮРА менее 5 лет и более 5 лет в зависимости от наличия или отсутствия протеинурии показала достоверно более высокие концентрации БАА в крови у пациентов, имеющих протеинурию, как в группе больных с давностью ЮРА менее 5 лет, так и 5 и более лет.

Концентрация белка предшественника амилоида 8АА в крови у больных ювенильным ревматоидным артритом при терапии (НПВС, глюкокортикоидными, цитостатическими препаратами, ГИБП)

У 4 детей с ЮРА, получавших изолированную терапию НПВС, концентрация белка предшественника амилоида БАА в крови составила 203,4±103,1 мг/л. Концентрация белка предшественника амилоида БАА в крови

У 37 из 40 пациентов с ЮРА, не имеющих протеинурию, концентрация белка предшественника амилоида 8АА в крови составила 190,9±36,6 мг/л. У 36 из 37 больных с ЮРА, имеющих протеинурию, концентрация белка предшественника амилоида БАА в сыворотке крови повышена до 387,4±32,6 мг/л (рисунок 5).

Установлены достоверно более высокие концентрации белка 8АА в крови у 37 пациентов с ЮРА, имеющих протеинурию, в отличие от концентраций 8АА у 36 больных, не имеющих протеинурию (р<0,005).

Из 9 больных с неактивным ЮРА, имеющих протеинурию, у 8 (88,9%) концентрация БАА превысила норму; у 28 детей с активным ЮРА и протеинурией в 100% выявлен высокий уровень БАА.

Концентрация белка предшественника БАА в крови пациентов с активным ЮРА, не имеющих и имеющих протеинурию (238,7±48,6 и 400,9±33,5 мг/л, соответственно) достоверно выше уровня БАА в крови больных с неактивным ЮРА, не имеющих и имеющих протеинурию (84,8±24,9 и 276,9±65,2 мг/л, соответственно).

При сравнительном исследовании среди больных с активным ЮРА установлено статистически достоверное различие концентраций белка предшественника амилоида БАА у пациентов, имеющих и не имеющих протеинурию (рисунок 7). Уровень БАА у 28 пациентов с активным ЮРА и протеинурией (400,9±33,5 мг/л) достоверно выше концентрации БАА у 24 больных с активным ЮРА, не имеющих протеинурию (238,7±48,6 мг/л).

При сравнительном исследовании у пациентов с неактивным ЮРА установлено статистически достоверное различие концентраций БАА у пациентов, имеющих и не имеющих протеинурию: уровень БАА у 8 пациентов с неактивным ЮРА и протеинурией (276,9±65,2 мг/л) достоверно выше концентрации БАА (84,8±24,9 мг/л) у 13 больных с неактивным ЮРА, не имеющих протеинурию (рисунок 6).

□ пациенты, НЕ имеющие протеинурию

ЕЭ пациенты, имеющие протеинурию

неактивный ЮРА

активный ЮРА

Рис. 6. Концентрация 8АА в крови у пациентов с неактивным и активным ЮРА, имеющих и не имеющих протеинурию.

демонстрирующие значительные изменения концентрации БАА в крови пациентов с ЮРА, наличие связи этих показателей с активностью ЮРА и клиническими проявлениями поражения почек.

Мы полагаем, что протеинурия, диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипер-альфа2- и гипер-гамма глобулинемии), высокая концентрация белка предшественника амилоида БАА, 1Ь-1р и 1Ь-6 в крови у детей с ЮРА указывают на амилоидогенез и развитие протеинурической стадии ревматоидного АА-амилоидоза почек.

ВЫВОДЫ

1. Результаты исследования демонстрируют дебют ювенильного ревматоидного артрита у детей до 7 лет в 86,9%, с олигоартрита в 58,4%, полиартрита в 11,7% и системного варианта в 29,9%, с высокой частотой вовлечения коленных суставов в 58,4%, голеностопных суставов в 44,1% и лучезапястных суставов в 28,6%, без достижения ремиссии при проводимой терапии в 89,6%.

2. Установлены у детей и подростков с ЮРА сохранная функция почек в 98,7%, протеинурия в 48,1%, ревматоидный вторичный АА-амилоидоз с нефротическим синдромом и исходом в хроническую болезнь почек в 1,3%.

3. Установлено у детей с ЮРА повышение концентрации белка предшественника амилоида БАА в крови в 94,8%, с одинаковой частотой при системной и суставной форме, при длительности ЮРА до 5 лет и более

5 лет. Статистически достоверно повышение концентрации 1Ь-1(3, 1Ь-6 при системной форме в отличие от суставной формы ЮРА у детей.

4. Сравнительное исследование показало статистически достоверное повышение концентрации белка предшественника амилоида БАА в крови у пациентов с активным ЮРА в отличие от больных с неактивным ЮРА. Концентрация предшественника амилоида БАА в крови у пациентов с ЮРА, имеющих протеинурию, достоверно выше, чем у пациентов, не имеющих протеинурию.

5. Повышение концентрации в крови провоспалительных цитокинов 1Ь-1{3,1Ь-

6 и белка предшественника амилоида БАА, положительные корреляционные связи уровней белка БАА и 1Ь-1(3, БАА и 1Ь-6 свидетельствуют о роли провоспалительных цитокинов в поддержании хронического воспалительного процесса и стимуляции амилоидогенеза у детей с ЮРА.

6. В результате сравнительного исследования не выявлено достоверного различия концентраций белка предшественника амилоида БАА у детей с ЮРА, получающих терапию нестероидными противовоспалительными, глюкокортикостероидными, цитостатическими препаратами (метотрексат, циклоспорин), и у детей с ЮРА, получающих терапию ГИБП.

7. Протеинурия, диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипер-альфа2- и гипергамма глобулинемии) и высокая концентрация белка предшественника амилоида БАА в крови у детей с ЮРА указывают на вероятность развития протеинурической стадии ревматоидного АА-амилоидоза почек, обосновывают проведение биопсии почки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендован мониторинг суточной протеинурии у детей с ЮРА.

2. Для оптимизации диагностики вторичного АА-амилоидоза почек у детей с ЮРА, имеющих протеинурию, рекомендовано определение белка предшественника амилоида SAA в крови.

3. С целью ранней морфологической диагностики амилоидоза почек при ЮРА у детей с протеинурией, гипоальбуминемией, гипер-альфа2- и гипер-гаммаглобулинемией, повышенной концентрацией белка предшественника амилоида SAA в крови показано проведение биопсии почки. У детей с ЮРА, получающих НПВС и имеющих протеинурию, при оценке данных биопсии следует исключать мембранозную нефропатию.

4. Для определения активности хронического воспаления и тактики терапии показано определение концентрации провоспалительных цитокинов IL-lß, IL-6 в крови у детей с ЮРА.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Степанова A.A. Патология почек у детей с ювенильным ревматоидным артритом // Материалы международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии». Оренбург, 2010. С. 270.

2. Сывороточный белок-предшественник амилоида в крови больных ювенильным ревматоидным артритом в зависимости от длительности заболевания / Степанова A.A., Савенкова Н.Д., Новик Г.А., Дементьева Е.А, Турина О.П. // Материалы научно-практической конференции «Высокотехнологическая медицинская помощь в клинике Педиатрической академии. Особенности ведения новорожденных». Санкт-Петербург, 2010. С. 81-83.

3. Степанова A.A., Савенкова Н.Д., Новик Г.А. Концентрация сывороточного белка-предшественника амилоида SAA в крови больных ювенильным ревматоидным артритом в зависимости от степени протеинурии // Материалы конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного федерального округа посвященной 75-летию со дня рождения ЗДН РФ, академика РАЕН, заведующего кафедрой факультетской педиатрии СПбГПМА A.B. Папаяна (1936-2002). Санкт-Петербург, 2011. Педиатр. 2011. Т. 2. № 1. С. М41-М42.

4. Повышение концентрации сывороточного белка-предшественника амилоида в крови больных ювенильным ревматоидным артритом и протеинурией / Степанова A.A., Савенкова Н.Д., Новик Г.А., Дементьева Е.А., Турина О.П. // Материалы V российского форума «Здоровье детей: профилактика социально значимых заболеваний. Санкг-Петербург-2011». Санкт-Петербург, 2011. С. 192-193.

5. Степанова A.A., Савенкова Н.Д., Новик Г.А. Концентрация в крови сывороточного белка-предшественника амилоида (SAA) у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, имеющих и не имеющих

22

протеинурию // Материалы X Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» и II Конгресса детских врачей Союзного государства. М., 2011. С. 225-226.

6. Степанова A.A., Савенкова Н.Д., Новик Г.А. Сывороточный белок-предшественник амлоида (SAA) в крови больных ювенильным ревматоидным артритом с протеинурией // Материалы Российского форума «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения». Санкт-Петербург, 2011. С. 145-146.

7. Stepanova A. The serum concentration of serum amyloid A protein (SAA) in patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA) depending on the proteinuria // Abstracts of 44th Annual Scientific Meeting of the European Society for Paediatric Nephrology, 2011. Croatia. Pediatr Nephrol. 2011. Vol. 26. N 9. P. 1646-1647.

8. Клинические проявления поражения почек у больных ювенильным ревматоидным артритом и ювенильным хроническим артритом / Степанова A.A., Савенкова Н.Д., Новик Г.А., Турина О.П. // Материалы П конгресса нефрологов новых независимых государств. Алматы, Казахстан, 2012. С. 200-202.

9. Частота и характер патологии почек у больных ювенильным ревматоидным артритом и ювенильным хроническим артритом / Степанова A.A., Савенкова Н.Д., Новик Г.А., Турина О.П. // Материалы VI российского форума «Здоровье детей: профилактика социально значимых заболеваний. Санкт-Петербург-2012». Санкт-Петербург, 2012. С. 187-188.

10.Концентрация сывороточного белка-предшественника амилоида в крови у больных ювенильным ревматоидным артритом, имеющих протеинурию / Степанова A.A., Савенкова Н.Д., Новик Г.А., Дементьева Е.А., Турина О.П. // Нефрология. 2012. Т. 16. № 3. Выпуск 2. С. 48-53.

11 .Взаимосвязь проявлений поражения почек и концентрации белка-предшественника амилоида SAA в сыворотке крови у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом / Степанова A.A., Савенкова Н.Д., Новик Г.А., Турина О.П. // Педиатр. 2012. Т. 15. № з. с. 42-47.

12.Степанова A.A. Предшественник амилоида - SAA в крови и патология почек при ювенильном ревматоидном артрите у детей // Материалы XVII Санкт-Петербургской ассамблеи молодых учёных и специалистов. Санкт-Петербург, 2012. С. 214-215.

13.Степанова A.A. Патология почек при ювенильном ревматоидном артрите у детей (обзор литературы) // Нефрология. 2013. Т 17. № 3. С. 33-45.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГИБП - генноинженерный биологический препарат

ГН - гломерулонефрит

ГК - глюкокортикоиды

ЛПВП - липопротеид высокой плотности

МКБ 10 - Международная классификация болезней, 10 пересмотр

НПВС - нестероидное противовоспалительное средство

НС — нефротический синдром

РА - ревматоидный артрит

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ФСГС - фокально-сегментарный гломерулосклероз

ХБП — хроническая болезнь почек

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ЮИА - ювенильный идиопатический артрит

ЮРА — ювенильный ревматоидный артрит

ЮХА - ювенильный хроническийй артрит

IL-1 ß - интерлейкин 1 бета

IL-6 - интерлейкин 6

S АА - Serum Amyloid А - белок предшественник амилоида А TNF-a - tumor necrosis factor а - фактор некроза опухоли альфа

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 14.08.2013. Ф-т 60x84 '/и. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Объём 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Зак. № 42

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМУ 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д.2.