Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Сравнительная характеристика эффективности монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом при ревматоидном артрите

На правах рукописи

ТОКАРЕВА Людмила Владимировна

Сравнительная характеристика эффективности монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии метотрексатом и вобензимом при ревматоидном артрите.

14.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2004

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете

Научные руководители:

Доктор медицинских на\к. профессор Сизякина Людмила Петровна Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук- профессор Насонов Евгений Львович

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Васернн Юрий Иванович Шостак Надежда Александровна

Ведущая организация:

ГНЦ Институт иммунологии МЗ РФ

час

Зашита состоится <<^/>> марта 2004 года в у7 часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.02 при Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « » февраля 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Кузина Т.Н.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Ревматоидный артрит (РА) - широко распространенное системное аутоиммунное ревматическое заболевание человека неясной этиологии, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани (Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Лашина Н.Ю., 1999).

РА представляет серьезную медико-социальную проблему в связи с большой распространенностью в популяции (около 1%) (Балабанова P.M., 1997, Harris E.D., 1990), прогрессирующим течением, высокой частотой поражения лиц трудоспособного возраста, рано возникающим снижением функциональных способностей, потерей профессиональных и социальных навыков, значительной инвалидизацией больных (Silman A.J., Hochberg M С,

1993). Хроническое воспаление, приводящее к увеличению риска развития сопутствующих заболеваний, таких как атеросклеротическое поражение сосудов, интеркуррентные инфекции, остеопоротические переломы костей скелета и др. и побочные эффекты антиревматических препаратов обуславливают уменьшение продолжительности жизни пациентов (Насонов Е.Л., Соловьев С.К., 2000). Все это позволяет рассматривать РА как одно из • самых тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека (Pincus Т.,

1994).

Развитие и прогрессирование РА определяется сложным сочетанием генетически детерминированных и приобретенных дефектов иммуно-регуляторных механизмов, приводящих к быстрой трансформации физиологической острой воспалительной реакции в хроническое прогрессирующее воспаление, которое является неотъемлемой чертой РА (Насонов Е.Л., 2002). Вопрос о взаимоотношении различных звеньев иммунной системы в патогенезе РА до настоящего времени остается дискуссионным. Согласно Koopman W.J. (1993), на ранних стадиях РА ведущую роль в патогенезе играет антиген-специфическая активация СО4+-лимфоцитов, характеризующаяся избыточным синтезом ИЛ-2, интерферон у и ИЛ-17. На более поздних стадиях в патогенезе РА начинают преобладать индуцированные хроническим воспалением «опухолеподобные» процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных клеток и дефектами апоптоза (Zvaifler N., Firestein G., 1994, Koopman W.J., Gay S., 1993). Важным звеном патогенеза является дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как ФНО-сс, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-а рецепторы, ИЛ-4) (Arend W.P., Dayer J.M., 1990). Преобладание продукции провоспалнтельных цитокинов над антивоспалительными рассматривается в качестве одного из основных факторов, определяющих харак быстрый

I БИБЛИОТЕКА |

переход острого воспаления в хроническое (Feldman M., Brennan F., Maini R.N., 1996}.

Таким образом, развитие хронического воспаления при РА опосредуется сложным сочетанием разнообразных нарушений в системе иммунитета, а активность воспаления коррелирует с изменением синтеза широкого спектра иммунных медиаторов. Расшифровка механизмов развития иммунопатологического процесса и воспаления имеет очень важное значение для разработки новых методов диагностики, профилактики и лечения РА.

Фармакотерапия РА продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем современной медицины. В лечении РА применяют множество разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств. Их объединяет способность в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов подавлять воспаление и патологическую активацию системы иммунитета (Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Лашина Н.Ю., 1999). Важнейшим достижением в лечении РА является внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами метотрексата (МТ) (Alarcon G.S., 1997, Kremer J.M., 1998). Базисная терапия РА позволила улучшить качество жизни, блиясайший и отдаленный прогноз у многих пациентов. В то же время широкое использование базисных препаратов ограничивается возможным риском побочных эффектов: миелосупрессии, патологических изменений со стороны органов желудочно-кишечного тракта, почек и периферической крови, недостаточным и поздним противовоспалительным эффектом, риском развития онкогематологических заболеваний (Мазуров В.И., Лила A.M., 2000). Кроме того, у части больных отмечается рефрактерность к проводимой терапии. В связи с этим актуальной становится разработка новых методов лечения, одним из которых является попытка патогенетически обоснованного сочетанного назначения базисных препаратов (Сигидин Я.А., Жуковская Г.Н., 1990, Stucki G., Gangenegger Т., 1997, Furst D.E., 1995). В литературе рассматриваются различные варианты комбинированной терапии (Williams H.J., 1995, Wilke S., Sweeney Т., 1993, Таукумова Л.А., Муравьев Ю.В., 1996). Одним из них является комбинация-иитостатиков с препаратами системной энзимотерапии (Вальд М., Гонзикова М., Масиновский 3., 1999, Мазуров В.И., Лила A.M., Стернин Ю.И., 1997). Благодаря комплексному действию на клеточный и гуморальный иммунитет, систему комплемента, а также способности расщеплять циркулирующие в крови и фиксированные в тканях иммунные комплексы, энзимы используются при лечении аутоиммунных заболеваний (Trevanil A.S., Andjnegui G.A., Isturis М.А. et al., 1994, Алешин Ю.Н., Прасов М.С., Стернин Ю.И., 1999). Однако противоречивость немногочисленных литературных данных, не отражающих влияния комбинированной терапии на параметры прогрессирования РА, делают актуальными длительные проспективные исследования с оценкой всех параметров заболевания, отражающих его эволюцию. Отсутствие среди различных авторов- единства в оценке клинических показателей при РА, критериев эффективности терапии (Prevoo M.L.L., van Riel P.L.C.M. el al., 1993,

Thompson P.W., Kirwan J.R., 1995), требует изучения и внедрения в клиническую практику современных объективных методик.

Все вышеизложенное определяет необходимость дальнейших исследований особенностей иммунопатогенеза, а также эффективности и переносимости моно- и комбинированной терапии при РА.

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологические особенности течения серопозитивного и серонегативного по IgM ревматоидному фактору (IgM-РФ) вариантов РА в зависимости от возраста пациентов, давности заболевания и степени активности патологического процесса. Оценить эффективность монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом у больных РА в процессе проспективного наблюдения.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую и иммунологическую характеристики серонегативных и серопозитивных по IgM-РФ больных РА в зависимости от возраста, давности заболевания и степени активности ревматоидного процесса.

2. Оценить динамику показателей клинического и иммунологического статуса у серонегативных и серопозитивных больных РА на фоне лечения метотрексатом.

3. Исследовать в динамике клинические и иммунологические показатели у серонегативных и серопозитивных больных РА в процессе комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом.

4. Оценить в сравнительном аспекте клиническую эффективность МТ и его комбинации с вобэнзимом в сопоставимых группах больных РА в 12-месячном исследовании с использованием и сопоставлением различных комбинированных индексов активности и критериев ответа на антиревматическую терапию.

5. Обосновать индивидуализированные показания к назначению монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии МТ и вобэнзимом в зависимости от исходной клинико-иммунологической характеристики больных РА, возраста пациентов и давности заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При РА наиболее выраженные изменения клинико-иммунологических показателей отмечены у серопозитивных по IgM-РФ больных моложе 40 лет при давности заболевания до 5 лет.

2. Эффективность монотерапии МТ выше при лечении серонегативного варианта РА, чем серопозитивного. Клиническая

эффективность терапии МТ выше при давности ревматоидного процесса до 5 лет.

3. Комбинированная терапия с использованием МТ и препаратов системной энзимотерапии наиболее эффективна при серопозитивном РА у пациентов моложе 40 лет с давностью заболевания менее 5 лет.

4. Комбинированная терапия МТ и вобэнзимом имеет лучшую переносимость, чем монотерапия МТ.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое изучение течения РА с учетом длительности и степени активности патологического процесса, серопозитивности по IgM-РФ с использованием количественных методов оценки поражения опорно-двигательного аппарата и индексов активности болезни DAS.

Впервые проведено 12-месячное проспективное изучение эффективности терапии МТ и его комбинации с вобэнзимом с использованием для оценки эффективности лечения критериев Европейской антиревматической лиги (EULAR) и Американской коллегии ревматологов (ACR).

Практическая значимость

Разработаны диагностические и прогностические критерии, обуславливающие выбор различных схем базисной терапии, включающей сочетание МТ с препаратами системной энзимотерапии, оценена их эффективность и показания к назначению.

Внедрение результатов в практику

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Материалы диссертации включены в лекции и семинарские занятия кафедры клинической иммунологии ФПК РГМУ, а также используются для диагностики, прогнозирования течения, выбора тактики терапии при диспансерном наблюдении и лечении больных РА в НИИ клинической иммунологии РГМУ, МСЧ ОАО «Красный котельщик», стационарах и поликлиниках г. Таганрога.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на I Съезде терапевтов Юга Росии (Ростов-на-Дону, 2000), II Городской научно-практической конференции «Медицина - XXI век» (Таганрог, 2001), 4-м Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ) (Москва,

2001), VI Всероссийской научной конференции с международным участием Дни иммунологии в Санкт-Петербурге «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург,

2002), научно-практической конференции Юга России «Актуальные проблемы клинической иммунологии и иммунореабилитологии» (Пятигорск, 2002), X

Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), V съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Санкт-Петербург, 2003).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 13 рисунками, 30 таблицами. Библиографический указатель включает 255 источников, в том числе 81 работу отечественных и 174 работы зарубежных авторов.

Материал и методы исследования

В соответствии с целями и задачами настоящей работы обследовано 80 больных с диагнозом РА, установленным согласно критериям Американской ревматологической ассоциации (Arnett F.C., Edworthy S., Block D.A. et al., 1987). Клиническое обследование больных проводилось в МСЧ ОАО «Красный котельщик» г. Таганрога, иммунологические исследования - в НИИ клинической иммунологии Ростовского государственного медицинского университета (РГМУ). Пациенты находились под наблюдением в период с 1996по2002г.г.

Средний возраст пациентов составил 44.7±9,7 лет (от 20 до 65 лет). 48% больных (38 человек) были в возрасте от 20 до 40 лет, лица старше 40 лет составили 52,5% (42 человека). Отмечается преобладание лиц трудоспособного возраста (79% больных в возрасте до 55 лет). По половому признаку больные были распределены следующим образом: женщин 76% (61 человек), мужчин -24% (19 человек). Средняя продолжительность заболевания составила 5,6±3,9 года (от 1 до 15 лет). Так, длительность заболевания до 5 лет имели 69% больных (55 человек), свыше 5 лет - 31% (25 больных). В зависимости от активности ревматоидного процесса больные были распределены следующим образом: большинство пациентов имели II степень активности - 70% (56 человек), III степень была у 21% (17 человек) и 9% (7 человек) имели 1 степень активности. Среди больных, находившихся под наблюдением, у 31 пациента был обнаружен IgM-РФ (39 %), у остальных 49 (61%) выявлен серонегативный вариант заболевания.

Для изучения влияния терапии на клинические и иммунологические параметры больные в зависимости от вида терапии были разделены на две группы. Первую группу составили 40 пациентов, получающих метотрексат. Всем больным метотрексат назначался перорально в дозе 7.5-10 мг в неделю. Вторую группу составили больные (п=40), получающие комбинированную терапию: метотрексат в тех же дозах в сочетании с вобэнзимом в суточной дозе 30 драже в течение первого месяца лечения и 21 драже в сутки в течение второго. Все больные продолжали получать НПВП в терапевтических дозах.

Группы подбирались в соответствии с задачами исследования и были сопоставимы по исходной клинической характеристике: по возрасту, полу, длительности заболевания, варианту РА, степени активности, рентгенологической стадии заболевания и функциональной недостаточности суставов (табл.1). Кроме того, пациенты I и II групп имели к началу исследования сходную выраженность клинических проявлений суставного синдрома и СОЭ. Средние значения всех анализируемых показателей перед назначением терапии в двух сравниваемых группах достоверно не различались.

Динамическое наблюдение за больными проводилось в течение года. Контрольные общеклинические, биохимические и иммунологические исследования проводились через 1, 3 и 6 месяцев после начала терапии и в катам незе 1 год.

Таблица 1.

Характеристика групп обследованных больных.

Показатели 1 группа 2 группа

Абс. % Абс. %

Пол М 10 25 9 22,5.

Ж 30 75 31 77,5

Возраст до 40 лет 18 45 20 50

более 40 22 55 20 50

Длительность до 5 лет 27 67,5 28 70

заболевания более 5 лет 13 32,5 • 12 30

Вариант 1«МРФ+ 14 35 17 42,5

1§МРФ- 26 65 23 57,5

Степень I 4 10 3 7,5

активности II 27 67,5 29 72,5

III 9 22,5 8 20

стадия I 4 10 3 7,5

II 26 65 28 70

III 9 22,5 8 20

IV 1 2,5 1 2,5

ФНС I 10 25 9 22,5

II 25 62,5 28 70

III 5 12,5 3 7,5

IV 0 0 0 0

В работе использованы количественные методы оценки поражения опорно-двигательного аппарата и функционального состояния больных РА, разработанные коллективом кафедры ревматологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова под руководством члена-корреспондента РАМН, профессора Е.Л.Насонова на основании материалов Европейского комитета по Международным Клиническим испытаниям (Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., 2001). Клинические методы оценки пораженных суставов включали определение числа болезненных (БС) и воспаленных суставов (ВС),

уровень боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), общую оценку активности болезни врачом и пациентом (по ВАШ), продолжительность утренней скованности, определение индексов Lee и Ричи.

Для оценки активности заболевания и эффективности проводимой терапии использовали комбинированный индекс активности болезни Disease Activity Score - DAS. Для вычисления индекса DAS4 у больного оценивались следующие параметры: индекс Ричи (53 сустава), число воспаленных (припухших) суставов (44 сустава), СОЭ и общая оценка состояния здоровья пациентом (СЗП) по ВАШ (0-10 см).

DAS4=0,54*VnmieKC Ричи + 0,065*ВС+0,33*1п(СС>Э) +0,007*СЗП

Кроме того, мы вычисляли индекс DAS3, включающий три первых компонента и DAS28, в котором оценивалась болезненность и припухлость 28

СУС1'1 п'1П

DAS3=0,54WnaneKC Ричи + 0,065*BC+0,33*ln(C03) +0,224

DAS28=0,56* VbC28+0,28* VßC28+0,70*In (СОЭ)+0,014*СЗП

Все три индекса использовались нами с целью их сопоставления при анализе активности РА и оценке эффективности проводимой терапии.

Для более объективной оценки эффективности терапии мы применяли 2 метода:

1. Оценку клинической эффективности терапии по критериям Европейской антиревматической лиги (EULAR) проводили по разности исходного и итогового значения DAS.

ADAS4 >1.2 - хороший эффект терапии

0,б< ADAS4 <1,2 - удовлетворительный эффект

ADAS4 <0,6 - отсутствие эффекта

2. Оценку эффективности проводимой терапии по критериям, предложенным Американской коллегией ревматологов (ACR) (Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. et. al., 1995). Уменьшение оцениваемых параметров суставного синдрома менее, чем на 20% свидетельствует об отсутствии у препарата противовоспалительного эффекта; 20% улучшение соответствует минимальному эффекту, отличному от плацебо; 30-40% улучшение соответствует удовлетворительному эффекту; 50-60% улучшение - хорошему эффекту препарата и 70% улучшение и более — очень хорошему эффекту.

Количественная оценка выраженности деструкции в суставах проводилась по модифицированному методу Шарпа (Крель А.А. и соавт., 1983).

Для выявления внесуставных проявлений ревматоидного процесса больным проводилась рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография, ультразвуковое исследование внутренних органов.

Для контроля за переносимостью, помимо клинического обследования, были использованы следующие лабораторные тесты: общий анализ мочи, общий анализ крови с определением содержания гемоглобина, форменных

элементов в периферической крови, биохимический анализ крови с определением уровня глюкозы, аминотрансфераз, билирубина, холестерина, мочевины, креатинина.

Оценка иммунного статуса проводилась согласно методическим рекомендациям (Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В., 1984). Иммунологическое обследование включало определение путем иммунофенотипирования мембранных антигенов лимфоцитов периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD)6+, CD95+) с использованием моноклональных антител (АО "Сорбент", НИИ иммунологии МЗ РФ по методу А.В. Филатова и соавт., 1990). Учет осуществлялся с помощью лазерного проточного цитометра EPIX-XL (Coulter SL, Франция).

Интенсивность кислородозависимого метаболизма в нейтрофилах оценивали в НСТ-тесте по Пинегину Б.В. с соавт. (1989). Учитывали спонтанный, стимулированный фагоцитоз и коэффициент стимуляции фагоцитов (КСФ).

Определение сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G проводилось методом радиальной иммунодиффузии в геле по методу Manchini G., Carborana A., Heremans S. (1965) с помощью диагностических наборов моноспецифических сывороток к иммуноглобулинам человека, произведенных в НИИВС им. И.И.Мечникова.

Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводилось методом селективной преципитации в 4,16% ПЭГ 6000 (Serva, ФРГ) согласно методике Haskovak et al. (1978) в модификации Ю.А. Гриневич и А.И. Алферовой (1981).

Содержание антител, реагирующих с нуклеиновыми кислотами, ревматоидного фактора и антител к фосфолипидам определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих реактивов фирмы «АГАБ» (Москва, Россия).

Показатели иммунного статуса были изучены у 30 здоровых людей в возрасте от 17 до 50 лет и использовались в качестве донорских.

Полученные результаты обрабатывали методами вариационной медицинской статистики (Statistica 6,0) с применением непараметрических критериев Вилкоксона-Манна-Уитни. Достоверными считались результаты при р<0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Нами был проведен сравнительный анализ клинических и иммунологических показателей серопозитивных и серонегативных по IgM-РФ больных РА. Анализируя полученные данные можно отметить, что серопозитивный РА ассоциировался с достоверно более выраженными изменениями числа болезненных и припухших суставов (БС 27,9±6,5; ВС 16,8±2,4), а также продолжительности утренней скованности (168,0±13,2 мин.),

чем серонегативный вариант заболевания (БС 23,2±6,1; ВС 12,1±3,1; утренняя скованность 102,4±9,0 мин.). Индексы активности болезни DAS также были выше в группе серопозитивных пациентов, сопоставимы между собой и объективно отражали активность ревматоидного процесса (рис. 1)

DAS3 DAS4 DAS28

Рисунок 1. Показатели индексов активности DAS у серопозитивных и серонегативных больных РА.

Оба варианта РА сопровождались статистически достоверным изменением числа болезненных и припухших суставов, уровня боли по ВАШ, продолжительности утренней скованности при изменении степени активности ревматоидного процесса. Эти показатели были максимальными у больных с третьей степенью активности РА и принимали минимальные значения у пациентов с первой степенью активности заболевания. Серопозитивный РА ассоциировался с достоверно более выраженным изменением числа болезненных и припухших суставов и продолжительности утренней скованности по сравнению с серонегативным вариантом.

Индексы активности болезни DAS имели более высокие значения при серопозитивном варианте заболевания при всех степенях активности РА. Следует отметить, что по сравнению с отечественными критериями при использовании индексов DAS происходит некоторое завышение активности РА. Так, у исследуемых нами больных, согласно индексам DAS, установлены средняя и высокая степени активности заболевания, при первой степени активности индексы DAS соответствовали средней степени активности процесса, что согласуется с данными, полученными Н В.Чичасовой и соавт. (2002)

При анализе клинических показателей у пациентов различных возрастных групп установлено, что у больных моложе 40 лет активность ревматоидного процесса и выраженность функциональных нарушений суставов была достоверно выше, чем в старшей возрастной группе. Данная

закономерность имеет место как в группе серопозитивных, так и серонегативных пациентов. У серопозитивных пациентов выявлены достоверные различия числа болезненных и припухших суставов (БС 27,4±3,6 и 23,3±4,3; ВС 16,3±5,6 и 12,8±5,2), продолжительности утренней скованности (17?,2±6,4мин. и 126,2±5,1мин.) и индекса Ричи (21,4+4,7 и 16,2±3,6) в разных возрастных группах. У серонегативных больных достоверными были только различия числа болезненных и припухших суставов (БС 24,9±4,7 и 20,7±3,7; ВС 13,6±4,8 и 9,4±3,5) и индекса Ричи (18,8±4,2 и 14,3+3,2). Следует отметить, что индексы активности у молодых серонегативных больных были выше, чем у серопозитивных пациентов старшего возраста.

Оценка клинических показателей в зависимости от давности заболевания выявила наиболее выраженные изменения суставного синдрома у серопозитивных и серонегативных больных моложе 40 лет при давности заболевания менее 5 лет. В группе серопозитивных больных мы отметили статистически достоверные различия числа болезненных и припухших суставов, уровня боли по ВАШ, оценки активности болезни врачом и пациентом и индекса Ричи. При серонегативном РА анализируемые показатели были более стабильными, статистически достоверно изменялось только число болезненных и припухших суставов.

Одним из основных клинико-анатомических признаков РА, характеризующих его тяжесть и эволюцию, является эрозивный артрит и темпы его прогрессирования. У пациентов с серопозитивным РА выявлено достоверно большее количество костных эрозий, чем у серонегативных больных (20,7±3,1 и 15,9±2,3 соответственно). При анализе рентгенологических изменений в зависимости от возраста и давности ревматоидного процесса отмечено, что максимальное количество костных эрозий выявлено у пациентов старше 40 лет с длительностью РА более 5 лет (32,9±3,8 при серопозитивном РА и 23,1±2,3 при серонегативном).

Результаты нашего исследования соответствуют результатам, полученным др. авторами (Алекберова З.С., 1985, Артеменко НА, Сизякина Л.П., 1999) и подтверждают, что при серопозитивном РА отмечаются более выраженные изменения показателей суставного синдрома, документирующиеся высокими индексами активности DAS, а также более выраженные костно-деструктивные изменения. Однако и серонегативный вариант РА характеризуется тяжелым суставным синдромом и неуклонным прогрессированием заболевания.

Патогенетические механизмы РА связаны с формированием аутоиммунных реакций, являющихся следствием поликлональной активации иммунной системы (Сизякина Л.П., Артеменко Н.А., 1998). Большой интерес представляет изучение особенностей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных серопозитивным и серонегативным вариантами РА, а также оценка иммунопатологических сдвигов в зависимости от активности ревматоидного процесса и давности заболевания у пациентов

различных возрастных групп. В связи с этим мы провели сравнительный анализ основных показателей иммунного статуса во взаимосвязи с наиболее важными характеристиками ревматоидного процесса: степенью активности, темпом прогрессирования, вариантом течения.

Результаты наших исследований показали, что у больных РА наблюдаются выраженные изменения в экспрессии лимфоцитами периферической крови антигенов СО/, СО/, СО|/ ,СОа5+ (рис. 2).

Рисунок 2. Показатели клеточного звена иммунитета у серопозитивных и серонегативных больных РА по сравнению с донорами.

Следует отметить, что при обоих вариантах РА выявленные изменения имели однонаправленный характер: и у серопозитивных, и у серонегативных больных отмечено достоверное изменение содержания лейкоцитов (РФ(+) 6,8±1,2; РФ(-) 6,1±0,4; доноры 5,7±0,2), иммунорегуляторных субпопуляций Т-лф: CD/ (РФ(+) 48,9±2,1; РФ(-) 45,1 ±2,4; доноры 36,3±1,4), CD8+ (РФ(+) 14,4±1,7; РФ(-) 15,1 ±2,0; доноры 22,0±2,1) и ИРИ (РФ(+) 3,3±0,9; РФ(-) 2.9±0,7; доноры 1,7±0,4), лимфоцитов с фенотипом CD16+ (РФ(+) 12,6±1,8; РФ (-) 10,7±2,4; доноры 9,4±2,1) по сравнению с результатами обследования доноров. Выявлено также повышение экспрессии CD95+-рецептopa на лимфоцитах периферической крови (6,9± 1,2 у серопозитивных больных, 5.1± 1.5 у серонегативных и 2,6± 1,0 у доноров). Закономерности, выявленные при изучении относительного количества Т-лимфоцитов, повторились и при анализе их абсолютных параметров.

Сравнение показателей клеточного звена у серопозитивных и серонегативных пациентов выявило достоверное повышение супрессорно-цитотоксической субпопуляции Т-лф и более высокий показатель ИРИ у серопозитивных больных.

При оценке показателей гуморального звена иммунной системы выявлено достоверное повышение содержания igM (РФ(+) 1,89±0,43г/л; РФ(-) 1,68±0,45г/л; доноры 1,04±0,12г/л), ^ (РФ(+) 15,32±1,2г/л; РФ(-) 13,98±1,3г/л; доноры 11,24±0,8г/л) и увеличение количества ЦИК (РФ(+) 127,6±9,4 усл.ед.; РФ(-) 97,8±5,3 усл.ед.; доноры 64,3±12,8 усл.ед.) у серопозитивных и серонегативных больных РА по сравнению с донорами. Серопозитивный вариант РА сопровождался достоверно более высоким содержанием ЦИК по сравнению с серонегативным вариантом, существенных различий в количестве иммуноглобулинов основных классов выявлено не было. Оба варианта РА характеризовались повышением содержания антител, реагирующих с н-ДНК. Различие содержания АтФЛ у больных РА и доноров было статистически недостоверным. Различие значений анализируемых показателей при серопозитивном и серонегативном вариантах РА было также статистически недостоверным.

При сравнении иммунологических показателей в зависимости от степени активности ревматоидного процесса выявлено, что по мере нарастания степени активности и у серопозитивных, и у серонегативных больных РА прослеживалась четкая тенденция к снижению количества супрессорно-цитотоксической субпопуляции Т-лимфоцитов на фоне увеличения числа лейкоцитов, CD3+, CD4+, СО)6+-лимфоцитов, а также ИРИ. Со стороны гуморального звена также выявлялись признаки интенсификации аутоиммунного процесса: усиление гипергаммаглобулинемии (преимущественно IgM и IgG), увеличение ЦИК. Выявленные изменения анализируемых параметров иммунного статуса достоверно коррелировали со степенью активности ревматоидного процесса, принимая максимальные значения при III степени активности. Концентрация исследуемых серологических маркеров в зависимости от степени активности ревматоидного процесса изменялась недостоверно.

Выявлено статистически достоверное изменение уровня изучаемых субпопуляций Т-лф и ИРИ в зависимости от возраста пациентов. У серопозитивных пациентов моложе 40 лет отмечено наиболее выраженное повышение СО4+-лф (50,9±1,1), СО,6+-лимфоцитов (12,1±1,8) и ИРИ (3,8±0,9) по сравнению со старшей возрастной группой (46,1 ±1,4; 9,9±1,4 и 2,8±0,7 соответственно), а содержание СО8+-лф у этих больных было достоверно ниже, чем у больных старше 40 лет (13,4±1,7 и 16,3± 1,4). У серопозитивных больных моложе 40 лет отмечено достоверное увеличение содержания IgM (1,9±0,Зг/л) и IgG (16,2±1,2г/л) и более высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов (127,6±9,4усл.ед.) по сравнению с пациентами старшего возраста (1,5±0,2г/л; 13,9±1,3г/л и 87,9±5,3усл.ед. соответственно). В группе серонегативных пациентов достоверно изменялись в зависимости от возраста

лишь ^М (1,72±0,7г/л и 1,4±0,4г/л) и ЦИК (102,6±3,4усл.ед. и 78,5±4,8усл.ед.). Изменение содержания 1&А в зависимости от возраста пациентов было статистически недостоверным в обеих группах. Изменение концентрации серологических маркеров в зависимости от возраста пациентов было однонаправленным при серопозитивном и серонегативном вариантах РА и сопровождалось повышением содержания антигел, реагирующих с н-ДНК, у молодых пациентов (РФ(+) 73,3±5,2усл.ед.; РФ(-) 71,2±4,1усл.ед.), а АтФЛ - у пациентов старшей возрастной группы (РФ(+) 0,55±0,04усл.ед.; РФ(-) 0,43±0,05усл.ед.).

Анализ иммунологических показателей в зависимости от длительности ревматоидного процесса выявил, что при давности заболевания менее 5 лет у положительных по ^М-РФ больных отмечались достоверно более выраженные изменения иммунного статуса по сравнению с более длительным течением РА, проявляющиеся увеличением количества лейкоцитов (8,2± 1,9 и 7,0±1,3), лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторными свойствами (50,9± 1,4 и 48,7±1,6), натуральных киллеров (13,2± 1,1 и 11,9±1,6) и иммуно-регуляторного индекса (3,8±0,9 и 3,4±0,6), увеличением содержания иммуноглобулинов классов М (2,1±0,6г/л и 1,8±0,2г/л), О (16,8±1,2г/л и 14,3±0,9г/л) и циркулирующих иммунных комплексов (132,3±6,8усл.ед и 102,4±3,6усл.ед.). Максимальная величина данных параметров отмечена у серопозитивных* больных моложе 40 лет с давностью заболевания до 5 лет, а минимальная - при давности заболевания более 5 лет у пациентов старшей возрастной группы. У серонегативных больных достоверно изменялось в зависимости от давности РА содержание СБ4+ (45,7±1,8 и 43,2+1,9) и ИРИ (2,8±0,6 и 2,4±0,8) у больных старше 40 лет и 1^0 (15,7+1,3 и 13,6±0,8) у пациентов до 40 лет. Анализ динамики серологических маркеров выявил повышение концентрации Ат к н-ДНК у пациентов с давностью заболевания до 5 лет. Изменение данного показателя было достоверным и имело однонаправленный характер при серопозитивном и серонегативном вариантах РА, что свидетельствует об аутоиммунной агрессивности как серопозитивного, так и серонегативного РА. Содержание АтФЛ было достоверно выше у больных с давностью заболевания более 5 лет вне зависимости от варианта РА.

Таким образом, течение РА у серопозитивных и серонегативных больных имеет свои особенности, а клинические и иммунологические показатели зависят от активности РА, давности патологического процесса и возраста пациентов. Эти особенности необходимо учитывать при проведении эффективной фармакотерапии у больных РА.

В задачи нашего исследования входило сравнительное изучение влияния монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом на клинические и иммунологические параметры РА, а также сопоставление методов оценки эффективности длительной терапии БП. Внимание этой проблеме мы уделяли в связи с тем, что большое значение при оценке эффективности лечения имеет не только улучшение клинических

показателей, но и улучшение параметров, отражающих прогрессирование РА. Оценка параметров прогрессирования РА является наиболее сложной задачей для практического врача, так как темпы прогрессирования регистрируются за довольно длительный период времени (не менее 6-12 мес), а объективная оценка прогрессирования заболевания предусматривает владение сложными количественными методами оценки структурно-анатомических, рентгенологических, функциональных нарушений. Поэтому использование параметров, динамика которых в относительно короткие сроки (3-6 месяцев) может отразить эффективность медленно действующих БП, представляет значительный интерес для практической медицины.

Наиболее распространенным препаратом, использующимся в лечении РА, является МТ, так как он обладает наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность среди базисных противовоспалительных препаратов (Насонов Е.Л., 2001). Объективное исследование клинических параметров, данных лабораторного и иммунологического обследования после месячного курса терапии у больных РА выявило следующие изменения. На фоне монотерапии МТ в первый месяц лечения не отмечено достоверных различий выраженности показателей суставного синдрома по сравнению с исходными, появляется лишь тенденция к положительной динамике. При оценке эффективности терапии по критериям EULAR через месяц лечения разница между конечным и исходным показателями DAS4 составила у серопозитивных больных 0,2, у серонегативных - 0,3, что документирует отсутствие эффекта от проводимой терапии. При использовании комбинированной терапии МТ с вобэнзимом уже через месяц от начала лечения отмечалось достоверное снижение большинства анализируемых показателей. Статистически достоверным было снижение числа болезненных и припухших суставов, уровня боли по ВАШ, индексов Ли и Ричи, продолжительности утренней скованности. Оценка активности болезни как врачом, так и пациентом через месяц терапии была достоверно ниже, чем до начала лечения. Разница между конечным и исходным показателями DAS4 составила у серопозитивных больных 1,2, а у серонегативных - 0,7, что отражало наличие клинического эффекта терапии. Аналогичные результаты мы получили при оценке эффективности терапии по критериям ACR.

При продолжении лечения до 6 месяцев во всех группах больных отмечалось достоверное снижение большинства показателей суставного синдрома и СОЭ, коррелирующих с уменьшением индексов DAS. При монотерапии МТ у пациентов с серонегативным вариантом РА эффективность лечения была несколько выше (ADAS4 1,1), чем при серопозитивном варианте заболевания (ADAS4 1,0), а на фоне комбинированной терапии МТ и вобэнзимом через 6 месяцев от начала лечения эффект был выше у серопозитнвных пациентов (ADAS4 1,7), чем у серонегативных (ADAS4 1,3).

Через 12 месяцев лечения МТ степень влияния на выраженность суставного синдрома в среднем на группу уменьшилась за счет увеличения выраженности ряда анализируемых показателей у части больных, а при использовании комбинированной терапии МТ и вобэнзимом результаты были стабильными. Кроме того, в группе больных, получающих комбинированную терапию МТ и вобэнзимом, несмотря на исходно более высокие показатели активности у серопозитивных больных, к концу наблюдения они практически сравнялись с аналогичными показателями при серонегатпвном варианте заболевания, поэтому в целом на группу эффективность комбинированной терапии оказалась выше у серопозитивных больных. Это документируется разностью индексов DAS, которая через 12 месяцев от начала комбинированного лечения по сравнению с исходными значениями составила у серопозитивных больных 1,9, а у серонегативных больных 1,3. В группе больны^ получающих монотерапию МТ, разность индексов активности к концу лечения у серопозитивных пациентов составляла 0,9, у серонегативных -1,3.

При оценке обшей эффективности исследуемых препаратов по критериям ACR отмечено, что эффективность лечения в группе, получающей комбинированную терапию МТ и вобэнзимом, была выше, чем при монотерапии МТ. Через 12 месяцев лечения положительный эффект отмечен у 72% больных, получающих монотерапию МТ и у 79% больных, получающих комбинацию МТ и вобэнзима. Полученные нами результаты согласуются с

литературными данными. Так, по данным различных авторов эффективность МТ в дозах 7,5-15 мг/нед. составляет от 50 до 96% (Олюнин ЮА, Балабанова P.M., 1994, Rau R., 1994). Объективной оценки общей эффективности комбинированной терапии МТ и вобэнзимом в доступной нам литературе не найдено.

При индивидуальной оценке эффективности по критериям ACR 70% улучшение наблюдалось у 7% больных при комбинированной терапии МТ и вобэнзимом и у 2% пациентов, получающих монотерапию МТ. 50% улучшение отмечено в этих группах у 49% и 42% пациентов соответственно. Таким образом, хороший эффект получен у 56% больных на фоне комбинированной терапии МТ и вобэнзимом и у 44% больных на фоне монотерапии МТ.

При сравнении эффективности терапии у серопозитивных и серонегативных больных выявлено, что хороший эффект от монотерапии МТ получен у 35% серопозитивных больных и 54% серонегативных, а от комбинированной терапии МТ и вобэнзимом — у 64% серопозитивных больных и 51% серонегативных. Таким образом, монотерапия МТ была более эффективна при серонегативном варианте РА, а комбинированная терапия МТ и вобэнзимом - при серопозитивном РА.

При анализе эффективности терапии в зависимоти от возраста пациентов выявлено, что на эффективность монотерапии МТ как в группе серопозитивных, так и серонегативных пациентов возраст больных существенного влияния не оказывал. При комбинированной терапии МТ и вобэнзимом число больных с хорошим эффектом по критериям ACR было выше у серопозитивных пациентов моложе 40 лет (76%) по сравнению со старшей возрастной группой (46%), у серонегативных больных эти различия были недостоверными (58% и 50% соответственно).

Оценивая клинический эффект монотерапии МТ в зависимости от давности РА к началу лечения мы выявили достоверно большее количество пациентов с 50% улучшением по критериям ACR при длительности РА менее 5 лет. Частота хорошего эффекта была выше при давности заболевания до 5 лет и у серонегативных по IgM-РФ больных (64%), и у серопозитивных пациентов (49%) по сравнению с более длительным течением РА (39% и 20% соответственно). В группе больных, получавших комбинированную терапию, была выявлена аналогичная зависимость эффективности терапии от давности ревматоидного процесса: при давности РА мене 5 лет клиническая эффективность комбинации МТ и вобэнзима была выше и у серопозитивных (77%), и у серонегативных пациентов (65%).

Сравнительный анализ динамики показателей клеточного звена иммунной системы в процессе месячного курса лечения показал, что по сравнению с исходными показателями на фоне монотерапии МТ количественный состав иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов существенных изменений не претерпел ни у серопозитивных, ни у серонегатпвных пациентов. В то же время в группе больных, получавших

комбинированную терапию МТ и вобэнзимом, отмечено статистически достоверное снижение количества лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторными свойствами (РФ(+) 39,1 ±2.8; РФ(-) 37,3± 1,9), повышение содержания СО8+-лимфоцитов (РФ(+) 18,6±1,1; РФ(-) 19,1±2,6). Соответственно выявленному перераспределению иммунорегуляторных субпопуляций как у серопозитивных, так и у серонегативных пациентов этой группы, статистически достоверно изменяется ИРИ (РФ(+) 2,1±0,3; РФ(-) 1,9±0,7). Статистически значимое изменение содержания зрелых Т-лимфоцитов, экспрессирующих на поверхности СБ3+, выявлено при серопозитивном РА у больных, получающих комбинированную терапию (63,2±1,2), при серонегативном варианте изменение данного показателя было недостоверным. Процентное и абсолютное содержание клеток, имеющих СО)6+-фенотип, через месяц лечения существенных изменений не претерпевает ни в одной группе больных. При анализе показателей гуморального звена отмечена аналогичная закономерность в сроках возникновения позитивных сдвигов. Месячный курс лечения МТ не оказал существенного влияния на антителогенез и ^М, при комбинированной терапии оба варианта РА

сопровождались снижением концентрации и ^М на фоне увеличения содержания ЦИК.

Анализируя динамику иммунологических параметров через 6 месяцев от начала терапии следует отметить, что как при монотерапии МТ, так и при его комбинации с вобэнзимом, выявлено улучшение показателей функционирования клеточного звена иммунной системы в виде дальнейшего снижения количества Т-лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторными свойствами, повышения содержания лимфоцитов, обладающих супрессорно-цитотоксическими свойствами, результатом чего явилось снижение иммуно-регуляторного индекса. Достоверно снизилось и содержание натуральных киллеров. Содержание клеток, экспрессирующих СО95+-антиген, изменилось недостоверно. Как на фоне монотерапии, так и при комбинированном лечении достоверно уменьшилась концентрация и ^М; снизилось содержание ЦИК, Ат к н-ДНК.

Данные изменения в иммунном статусе нарастали на фоне лечения и сохранялись у пациентов и через 12 месяцев терапии.

Таким образом, монотерапия МТ и комбинированная терапия МТ и вобэнзимом сопровождались явными позитивными изменениями параметров иммунного статуса, свидетельствующими об ослаблении активности аутоиммунной агрессии: достоверное увеличение уровня СОв+-лф, уменьшение содержания СО4+-лф и СЭЛ-лф, нормализация ИРИ, достоверное уменьшение ^М, и ЦИК, Ат к н-ДНК. Достижение более быстрой клинико-

иммунологической ремиссии заболевания на фоне комбинированной терапии МТ и вобэнзимом способствовало уменьшению дозы или отмене НПВП, что существенно снижало риск побочных явлений.

При сравнении числа вновь образующихся эрозий на фоне комбинированного лечения МТ и вобэнзимом выявлено их постепенное

снижение по мере увеличения срока терапии. Это реализовалось достоверным уменьшением числа вновь образованных эрозий к 12 месяцам непрерывной терапии. При монотерапии МТ отмечены аналогичные изменения. В обеих группах больных при хорошем клиническом эффекте темпы рентгенологического прогрессирования были ниже, чем при удовлетворительном эффекте или его отсутствии, что согласуется с литературными данными (Kremer J.M., Lee J.K., 1986, Rau R., 1994). Следует отметить, что при достижении удовлетворительного эффекта терапии, характеризовавшегося улучшением клинических показателей, но сохранением лабораторной (СОЭ, СРБ) и иммунологической активности у больных отмечалось явное рентгенологическое прогрессирование деструктивного артрита в кистях и стопах, чего не наблюдалось при снижении иммунологических показателей даже при небольшой положительной динамике суставного синдрома. Полученные нами результаты свидетельствуют, что сдерживающее влияние МТ и его комбинации с вобэнзимом на прогрессирование РА реализуется только при контролируемом лечении и подавлении активности РА и зависит от длительности и эффективности проводимой терапии.

Важным критерием оценки эффективности лечения является наличие и выраженность побочных эффектов терапии. Данные нашего исследования показали, что переносимость комбинированной терапии МТ и вобэнзимом лучше, чем монотерапии МТ. Побочные явления на фоне МТ наблюдались у 41% больных, а на фоне комбинированной терапии МТ и вобэнзимом у 28% пациентов. В нашем исследовании побочные явления возникали на всех сроках терапии, однако частота их возникновения была выше в первые 6 месяцев лечения. Среди больных, получающих МТ, наиболее часто регистрировались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровня печеночных ферментов, учащение простудных заболеваний, гематологические нарушения. В группе больных, получающих МТ в комбинации с вобэнзимом, наиболее часто наблюдалось учащение стула.

Суммируя полученные результаты можно заключить, что течение серопозитивного РА по сравнению с серонегативным вариантом характеризуется более выраженными клиническими и

иммунопатологическими нарушениями и более выраженной костной деструкцией. Отмечена четкая корреляция изменений анализируемых параметров со степенью активности ревматоидного процесса, возрастом пациентов и давностью заболевания. При монотерапии МТ и его комбинации с вобэнзимом отмечается нормализация клинических показателей, параметров клеточного и гуморального иммунитета, отражающих уменьшение уровня воспаления и аутоагресии. Монотерапия МТ более эффективна у серопозитивных пациентов с давностью РА менее 5 лет, эффективность комбинированной терапии МТ и вобэнзимом выше при серопозитивном варианте РА. МТ и его комбинация с вобэнзимом обладают базисной терапевтической активностью в лечении РА. Они способны не только снижать

клинические и лабораторные проявления РА, но также при хорошем клиническом эффекте сдерживать темпы рентгенологического прогрессирования. Частота побочных эффектов ниже на фоне комбинированной терапии МТ и вобэнзимом, чем при монотерапии МТ.

ВЫВОДЫ

1. Серопозитивный вариант РА ассоциируется с более выраженными изменениями клинических показателей (числа болезненных и припухших суставов, уровня боли по ВАШ, времени утренней скованности и индекса Ричи), чем серонегативный. У серопозитивных больных отмечена выраженная активация иммунной системы, проявляющаяся увеличением хелперно-индукторной субпопуляции Т-лимфоцитов и натуральных киллеров на фоне снижения содержания супрессорно-цитотоксических лимфоцитов, гипергаммаглобулинемии IgM и IgG и увеличении содержания ЦИК. У серонегативных пациентов эти изменения выражены в меньшей степени.

2. Оба варианта РА сопровождаются достоверным изменением анализируемых клинических и иммунологических параметров в зависимости от степени активности ревматоидного процесса. Наиболее выраженные изменения, коррелирующие с индексами активности DAS, выявлены у серопозитивных больных моложе 40 лет при давности РА менее 5 лет.

3. На фоне лечения МТ отмечаются более значимые позитивные изменения в клинических и иммунологических показателях у серонегативных по IgM-РФ пациентов. Частота развития хорошего эффекта по критериям ACR выше при серонегативном варианте РА (54%), чем при серопозитивном (35%).

4. Комбинированная терапия МТ и вобэнзимом более эффективна при серопозитивном варианте РА (61%), чем при серонегативном (54%) и сопровождается хорошим клиническим эффектом, улучшением процессов дифференцировки и нормализацией соотношения иммунорегуляторных клеток в ранние сроки от начала терапии.

5. При серопозитивном варианте РА эффективность комбинированной терапии МТ и вобэнзимом выше, чем монотерапия МТ (61% и 35% соответственно). При серонегативном РА отличий в эффективности монотерапии МТ и комбинации его с вобэнзимом не выявлено (54% в обеих группах). Переносимость комбинированной терапии МТ и вобэнзимом лучше, чем монотерапии МТ. Частота побочных эффектов на фоне монотерапии МТ составила 41%, а на фоне комбинированной терапии 28%.

6. Монотерапия МТ наиболее эффективна у серонегативных по ^М-РФ больных при давности РА до 5 лет вне зависимости от возраста пациентов. Комбинированная терапия МТ и вобэнзимом более эффективна у молодых больных при серопозитивном варианте РА давностью менее 5 лет.

Практические рекомендации .

1. Выявленные особенности течения РА у серопозитивных и серонегативных больных, зависимость клинических и иммунологических показателей от активности, давности патологического процесса и возраста пациентов должны учитываться при проведении эффективной фармакотерапии у больных РА.

2. Использование индексов DAS, основанных на количественной оценке суставного синдрома и СОЭ, позволяет объективно оценить активность заболевания и решить вопрос о необходимости базисной терапии, ее объеме и сроках, что делает возможным их широкое использование в клинической практике как для оценки активности РА, так и для определения индивидуальной эффективности проводимой терапии.

3. В процессе терапии РА необходимо динамическое исследование параметров иммунного статуса (CD4+, CD8+, СО16+-лимфоцитов, ИРИ, IgM, IgG, ЦИК), поскольку темпы рентгенологического прогрессирования замедляются при наступлении клинико-иммунологической ремиссии.

4. Более быстрое достижение клинико-иммунологической ремиссии при РА на фоне комбинированной терапии МТ и вобэнзимом позволяет уменьшить дозу или отменить НПВП, что существенно снижает риск возникновения побочных явлений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации,

1. Токарева Л.В., Сизякина Л.П., Петручик СВ. Эффективность использования системной энзимотерапии в лечении больных ревматоидным артритом // Сборник тезисов докладов I съезда терапевтов Юга России. - Ростов-на-Дону. - 2000. - С.228-229.

2. Токарева Л.В., Сизякина Л.П. Эффективность различных комбинаций противоревматических препаратов при лечении ревматоидного артрита. Актуальные проблемы современной ревматологии // Сборник научных работ.- Волгоград.- 2001.-С.156-158.

3. Токарева Л.В. Принципы реабилитации больных при серопозитивном и серонегативном вариантах ревматоидного артрита. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. // Сборник трудов 4-го Конгресса РААКИ. - М., 2001. - С.117.

4. Токарева Л.В., Сизякина Л.П. Эффективность использования системной энзимотерапии и препаратов интерферона в комплексном лечении ревматоидного артрита // Сборник докладов II Городской научно-практической конференции «Медицина - XXI век». - Таганрог. - 2001. -С.30-32.

5. Токарева Л.В., Сизякина Л.П. Оценка эффективности различных комбинаций противоревматических препаратов в комплексном лечении ревматоидного артрита // Медицинская иммунология. - 2002. - Т.4. - №2. -С.214-215.

6. Токарева Л.В., Сизякина Л.П. Препараты системной энзимотерапии в иммунореабилитации больных ревматоидным артритом // ЮжноРоссийский Медицинский журнал. -2002. - №4. - С.27.

7. Токарева Л.В., Сизякина Л.П. иммуномодулирующий эффект вобэнзима в лечении ревматоидного артрита // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С.378.

8. Токарева Л.В., Сизякина Л.П. Влияние возраста и давности заболевания на клинико-иммунологические аспекты различных вариантов ревматоидного артрита // Аллергология и иммунология. - 2003. - Т.4. -№4.-С. 131.

Печать офсетная Бумага офсетная. Гарнитура «Таймс». Формат 60x84/16. Объем I печ, л. Заказ № 244. Тираж 100 экз Отпечатано в типографии ОАО ТКЗ «Красный котельщик» 347928. г. Таганрог, ул. Ленина, 220

* -5038

Актуальность проблемы.

Ревматоидный артрит (РА) - широко распространенное системное аутоиммунное ревматическое заболевание человека неясной этиологии, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани (42).

РА представляет серьезную медико-социальную проблему в связи с большой распространенностью в популяции (около 1%) (7, 149), прогрессирующим течением, высокой частотой поражения лиц трудоспособного возраста, рано возникающим снижением функциональных способностей, потерей профессиональных и социальных навыков, значительной инвалидизацией больных (215). Хроническое воспаление, приводящее к увеличению риска развития сопутствующих заболеваний, таких как атеросклеротическое поражение сосудов, интеркуррентные инфекции, остеопоротические переломы костей скелета и др. и побочные эффекты антиревматических препаратов обуславливают уменьшение продолжительности жизни пациентов (44). Все это позволяет рассматривать РА как одно из самых тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека (189).

Развитие и прогрессирование РА определяется сложным сочетанием генетически детерминированных и приобретенных дефектов иммуно-регуляторных механизмов, приводящих к быстрой трансформации физиологической острой воспалительной реакции в хроническое прогрессирующее воспаление, которое является неотъемлемой чертой РА (47, 53). Вопрос о взаимоотношении различных звеньев иммунной системы в патогенезе РА до настоящего времени остается дискуссионным. Согласно Koopman W.J. (1993), на ранних стадиях РА ведущую роль в патогенезе играет антиген-специфическая активация СБ^-лимфоцитов, характеризующаяся избыточным синтезом ИЛ-2, интерферон у и ИЛ-17 (162). На более поздних стадиях в патогенезе РА начинают преобладать индуцированные хроническим воспалением «опухолеподобные» процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных клеток и дефектами апоптоза (155, 176). Важным звеном патогенеза является дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза опухоли-ос (ФНО-а), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-а рецепторы, ИЛ-4) (91). Преобладание продукции провоспалительных цитокинов над антивоспалительными рассматривается в качестве одного из основных факторов, определяющих характерный для РА очень быстрый переход острого воспаления в хроническое (133, 149).

Таким образом, развитие хронического воспаления при РА опосредуется сложным сочетанием разнообразных нарушений в системе иммунитета, а активность воспаления коррелирует с изменением синтеза широкого спектра иммунных медиаторов. Расшифровка механизмов развития иммунопатологического процесса и воспаления имеет очень важное значение для разработки новых методов диагностики, профилактики и лечения РА.

Фармакотерапия РА продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем современной медицины. В лечении РА применяют множество разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств. Их объединяет способность в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов подавлять воспаление и патологическую активацию системы иммунитета (44).

Важнейшим достижением в лечении РА является внедрение в '' клиническую практику терапии низкими дозами метотрексата (МТ) (84,

159). Базисная терапия РА позволила улучшить качество жизни, >' ближайший и отдаленный прогноз у многих пациентов. В то же время широкое использование базисных препаратов ограничивается возможным риском побочных эффектов: миелосупрессии, патологических изменений со стороны органов желудочно-кишечного тракта, почек и периферической крови, недостаточным и поздним противовоспалительным эффектом, риском развития онкогематологических заболеваний (26). Кроме того, у части больных отмечается рефрактерность к проводимой терапии.

В связи с этим актуальной становится разработка новых методов лечения, одним из которых является попытка патогенетически обоснованного сочетанного назначения базисных препаратов (66, 139, 186,. 247). В литературе рассматриваются различные варианты комбинированной терапии (107, 109, 246, 247). Одним из них является комбинация цитостатиков с препаратами системной энзимотерапии (26, 71). Благодаря комплексному действию на клеточный и гуморальный иммунитет, систему комплемента, а также способности расщеплять циркулирующие в крови и фиксированные в тканях иммунные комплексы, энзимы используются при лечении аутоиммунных заболеваний (70, 222, 231). Однако противоречивость немногочисленных литературных данных, не отражающих влияния комбинированной терапии на параметры прогрессирования РА, делают актуальными длительные проспективные исследования с оценкой всех параметров заболевания, отражающих его эволюцию.

Отсутствие среди различных авторов единства в оценке клинических показателей при РА, критериев эффективности терапии (193, 204, 210, 228), требует изучения и внедрения в клиническую практику современных объективных методик.

Все вышеизложенное определяет необходимость дальнейших исследований особенностей иммунопатогенеза, а также эффективности и переносимости моно- и комбинированной терапии при РА.

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологические особенности течения серопозитивного и серонегативного по IgM ревматоидному фактору (IgM РФ) вариантов РА в зависимости от возраста пациентов, давности заболевания и степени активности патологического процесса. Оценить эффективность монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом у больных РА в процессе проспективного наблюдения.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую и иммунологическую характеристики серонегативных и серопозитивных по IgM РФ больных РА в зависимости от возраста, давности заболевания и степени активности ревматоидного процесса.

2. Оценить динамику показателей клинического и иммунологического статуса у серонегативных и серопозитивных больных РА на фоне лечения метотрексатом.

3. Исследовать в динамике клинические и иммунологические показатели у серонегативных и серопозитивных больных РА в процессе комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом.

4. Оценить в сравнительном аспекте клиническую эффективность МТ и его комбинации с вобэнзимом в сопоставимых группах больных РА в 12-месячном исследовании с использованием и сопоставлением различных комбинированных индексов активности и критериев ответа на антиревматическую терапию.

5. Обосновать индивидуализированные показания к назначению монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии МТ и вобэнзимом в зависимости от исходной клинико-иммунологической характеристики больных РА, возраста пациентов и давности заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При РА наиболее выраженные изменения клинико-иммунологических показателей отмечены у серопозитивных по IgM РФ больных моложе 40 лет при давности заболевания до 5 лет.

2. Эффективность монотерапии МТ выше при лечении серонегативного варианта РА, чем серопозитивного. Клиническая эффективность терапии МТ выше при давности ревматоидного процесса до 5 лет. Возраст пациентов не оказывает существенного влияния на результаты терапии.

3. Комбинированная терапия с использованием МТ и препаратов системной энзимотерапии наиболее эффективна при серопозитивном РА у пациентов моложе 40 лет с давностью заболевания менее 5 лет.

4. Комбинированная терапия МТ и вобэнзимом имеет лучшую переносимость, чем монотерапия МТ.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое изучение течения РА с учетом длительности и степени активности патологического процесса, серопозитивности по IgM РФ с использованием количественных методов оценки поражения опорно-двигательного аппарата и индексов активности болезни DAS.

Впервые проведено 12-месячное проспективное изучение эффективности терапии МТ и его комбинации с вобэнзимом с использованием для оценки эффективности лечения критериев Европейской антиревматической лиги (EULAR) и Американской коллегии ревматологов (ACR).

Практическая значимость

Разработаны диагностические и прогностические критерии, обуславливающие выбор различных схем базисной терапии, включающей сочетание МТ с препаратами системной энзимотерапии, оценена их эффективность и показания к назначению.

Внедрение результатов работы.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Материалы диссертации включены в лекции и семинарские занятия кафедры клинической иммунологии ФПК РГМУ, а также используются для диагностики, прогнозирования течения, выбора тактики терапии при диспансерном наблюдении и лечении больных РА в НИИ клинической иммунологии РГМУ, МСЧ ОАО «Красный котельщик», стационарах и поликлиниках г. Таганрога.

Апробация работы.

Основные положения работы представлены на:

• I Съезде терапевтов Юга Росии, г. Ростов-на-Дону, 2000;

• II Городской научно-практической конференции «Медицина — XXI век», г. Таганрог, 2001;

• 4-м Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ), г. Москва, 2001;

• VI Всероссийской научной конференции с международным участием Дни иммунологии в Санкт-Петербурге «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии», г. Санкт-Петербург, 2002;

• научно-практической конференции Юга России «Актуальные проблемы клинической иммунологии и иммунореабилитологии», г. Пятигорск, 2002;

• X Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2003;

• V съезде иммунологов и аллергологов СНГ, г. Санкт-Петербург, 2003;

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 15 рисунками, 30 таблицами. Библиографический указатель включает 255 источников, в том числе 81 работу отечественных и 174 работы зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Серопозитивный вариант РА ассоциируется с более выраженными изменениями клинических показателей (числа болезненных и припухших суставов, уровня боли по ВАШ, времени утренней скованности и индекса Ричи), чем серонегативный. У серопозитивных больных отмечена выраженная активация иммунной системы, проявляющаяся увеличением хелперно-индукторной субпопуляции Т-лимфоцитов и натуральных киллеров на фоне снижения содержания супрессорно-цитотоксических лимфоцитов, гипергаммаглобулинемии IgM и IgG и увеличении содержания ЦИК. У серонегативных пациентов эти изменения выражены в меньшей степени.

2. Оба варианта РА сопровождаются достоверным изменением анализируемых клинических и иммунологических параметров в зависимости от степени активности ревматоидного процесса. Наиболее выраженные изменения, коррелирующие с индексами активности DAS, выявлены у серопозитивных больных моложе 40 лет при давности РА менее 5 лет.

3. На фоне лечения МТ отмечаются более значимые позитивные изменения в клинических и иммунологических показателях у серонегативных по IgM-РФ пациентов. Частота развития хорошего эффекта по критериям ACR выше при серонегативном варианте РА (54%), чем при серопозитивном (35%).

4. Комбинированная терапия МТ и вобэнзимом более эффективна при серопозитивном варианте РА (61%), чем при серонегативном (54%) и сопровождается хорошим клиническим эффектом, улучшением процессов дифференцировки и нормализацией соотношения иммунорегуляторных клеток в ранние сроки от начала терапии.

5. При серопозитивном варианте РА эффективность комбинированной терапии МТ и вобэнзимом выше, чем монотерапия МТ (61% и 35% соответственно). При серонегативном РА отличий в эффективности монотерапии МТ и комбинации его с вобэнзимом не выявлено (54% в обеих группах). Переносимость комбинированной терапии МТ и вобэнзимом лучше, чем монотерапии МТ. Частота побочных эффектов на фоне монотерапии МТ составила 41%, а на фоне комбинированной терапии 28%.

6. Монотерапия МТ наиболее эффективна у серонегативных по IgM-РФ больных при давности РА до 5 лет вне зависимости от возраста пациентов. Комбинированная терапия МТ и вобэнзимом более эффективна у молодых больных при серопозитивном варианте РА давностью менее 5 лет.

Практические рекомендации

1. Выявленные особенности течения РА у серопозитивных и серонегативных больных, зависимость клинических и иммунологических показателей от активности, давности патологического процесса и возраста пациентов должны учитываться при проведении эффективной фармакотерапии у больных РА.

2. Использование индексов DAS, основанных на количественной оценке суставного синдрома и СОЭ, позволяет объективно оценить активность заболевания и решить вопрос о необходимости базисной терапии, ее объеме и сроках, что делает возможным их широкое использование в клинической практике как для оценки активности РА, так и для определения индивидуальной эффективности проводимой терапии.

3. В процессе терапии РА необходимо динамическое исследование параметров иммунного статуса (CD4+, CD8+, СВ16+-лимфоцитов, ИРИ, IgM, IgG, ЦИК), поскольку для замедления темпов рентгенологического прогрессирования необходима клинико-иммунологическая ремиссия.

4. Более быстрое достижение клинико-иммунологической ремиссии при РА на фоне комбинированной терапии МТ и вобэнзимом позволяет уменьшить дозу или отменить НПВП, что существенно снижает риск возникновения побочных явлений.