Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Влияние комбинированной терапии глюкокортикостероидами и метотрексатом на суставную деструкцию при ревматоидном артрите

Актуальность проблемы.

Ревматоидный артрит (РА) является самым частым аутоиммунным заболеванием человека и характеризуется воспалением и прогрессирующей деструкцией суставов со значительным нарушением их функции. Он поражает людей любого возраста, в том числе наиболее трудоспособного, имеет тенденцию к неуклонному прогрессированию и очень часто приводит к инвалидизации (25). Показатели инвалидности и смертности у больных РА оказались сопоставимы с таковыми при сахарном диабете и ишемической болезни сердца с выраженным атеросклерозом коронарных сосудов (5, 196). Эти факторы определяют актуальность проблемы РА и необходимость применения адекватной терапии, способной контролировать заболевание.

Проблема терапии РА представляет большие трудности в связи с неизвестной этиологией и не до конца раскрытым патогенезом. Отдаленные результаты лечения больных РА, страдающих этим заболеванием 15 и более лет оказались малоудовлетворительными вне зависимости от вида базисной терапии (2). При этом речь идет прежде всего о недостаточном предотвращении деструкции в суставах.

Антидеструктивное действие - основное свойство так называемых базисных препаратов, которое отличает этот класс от противовоспалительных (симптоматических) средств (232). В мировых руководствах по лечению РА эти классы различаются прежде всего по их способности влиять на прогрессирование костно-хрящевого повреждения. При наличии такого действия препарат относят к группе болезнь-модифицирующих (базисных) средств. Однако если использовать современные критерии для определения способности к действительному контролю над заболеванием, оказалось, что лишь немногие из существующих препаратов действительно способны снижать скорость суставной деструкции (24). Одни базисные препараты более заметно замедляли деструкцию, другие -менее, однако, отнюдь не предотвращали ее в 100% (24).

Это привело к поиску новых препаратов для лечения РА и изучению свойств известных, активных средств, способных в комбинации друг с другом более агрессивно и эффективно влиять на течение заболевания. Несмотря на возможную эффективность монотерапии, многие клиницисты считают, что комбинированная терапия различными базисными препаратами может более активно замедлять прогрессирование суставной деструкции, т. е. улучшать течение болезни (247).

В этой связи сочетание метотрексата (МТ) и глюкокортикостероидов (ГКС) представлялось нам наиболее перспективным. МТ стал за прошедшие годы антиревматическим препаратом первой линии во всем мире, благодаря его длительному иммуносупрессивному и противовоспалительному эффекту, хорошей переносимости и удобному режиму приема (94), а ГКС обладают не только мощным противовоспалительным и иммунносупрессивным действием, но и способны, по мнению ряда авторов (132), снижать скорость суставной деструкции при РА.

При подобном комбинировании можно извлечь несомненные преимущества, учитывая темпы развития лечебного эффекта. Так, в начале лечения, пока лечебное действие МТ не проявляется, активность болезни контролируется ГКС; в последующем, когда эффект МТ становится очевидным, создаются предпосылки для заметного уменьшения дозы ГКС или для их отмены. Если же МТ оказывается неэффективным, то продолжающееся лечение ГКС берет на себя функцию основного сдерживания прогрессирования болезни, т.е. собственно базисной терапии (23).

По влиянию на основные звенья патогенеза такая комбинация также имеет преимущества. В недавнем проспективном клиническом исследовании (231) Schuerwegh A.J. с коллегами изучили влияние МТ в комбинации с низкими дозами ГКС на цитокиновый баланс тип 1/тип 2 при РА. Известно, что РА является хроническим воспалительным заболеванием с преобладанием продукции цитокинов Thl типа. ГКС тормозят их продукцию, а также пролиферацию эндотелиальных клеток, рост синовиальных фибробластов, прилипание лейкоцитов и их миграцию в зону воспаления, угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает продукцию таких медиаторов воспаления, как ФНО-а, ИЛ-6, 8, супероксидных радикалов. В то же время продукция противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и 10 повышается на фоне их приема (7). МТ ингибирует также синтез цитокинов (ИЛ-2, ИФ-у). После 12 месяцев терапии оказалось, что комбинация низких доз ГКС с МТ нормализует цитокиновую продукцию CD4+ и CD8+ лимфоцитами, т.е. тип 1/ тип 2 цитокиновый баланс.

Заслуживают внимания режимы дозирования применяемых препаратов. Если дозы МТ в лечении РА отработаны, то о ГКС по этому поводу идут многочисленные дискуссии. Мы предполагали изучить влияние на прогрессирование РА низких доз ГКС, принимая во внимание, прежде всего их безопасность и данные о протективном влиянии препаратов данной группы на поражение суставов (132).

Целью концепции низких доз является такая доза ГКС, которая может обеспечить желаемый результат при отсутствии наиболее тяжелых побочных эффектов. Это подтверждается исследованиями Kirwan J.R., который показал, что использование низких доз ГКС существенно задерживает суставную деструкцию как на ранних, так и на поздних стадиях РА (133,129), причем этот эффект сохраняется в течение нескольких лет, и польза от него превышает риск развития побочных эффектов стероидотерапии.

Таким образом, теоретически сочетание МТ с низкими дозами ГКС обосновано и имеет преимущества перед другими схемами комбинированной и монотерапии РА в плане достижения быстрого, патогенетически оправданного, длительно сохраняющегося эффекта, однако имеется ряд нерешенных вопросов. Как именно комбинация данных препаратов будет влиять на скорость рентгенологического прогрессирования суставов при РА? Будут ли они потенцировать эффект друг друга на практике? Действительно ли низкие дозы ГКС обладают способностью в определенной степени контролировать течение заболевания?

Решению данных вопросов посвящено настоящее исследование.

Цель работы: усовершенствовать базисную терапию ревматоидного артрита за счет комбинированного применения метотрексата и глюкокортикостероидов, используя качественный синергизм в их механизмах действия.

Задачи исследования:

1. Оценить в сравнительном аспекте клиническую эффективность МТ и его комбинации с ГКС в сопоставимых группах больных РА в 12-месячном исследовании.

2. Оценить и проанализировать влияние исследуемых схем лечения на костно-хрящевую деструкцию при РА.

3. Сопоставить клинический лечебный эффект рассмотренной терапии с прогрессированием суставной деструкции.

4. Обосновать показания к назначению комбинированной терапии МТ и ГКС в зависимости от исходной клинико - рентгенологической характеристики больных РА.

Научная новизна:

Впервые в Европе проведено 12-месячное проспективное изучение эффективности комбинированной терапии ГКС с МТ в сравнении с монотерапией МТ (до настоящего времени ГКС сравнивали только с плацебо, НПВГГ, или в составе многокомпонентных схем терапии). Показано, что при длительном сочетанном назначении в течение года МТ и низких доз ГКС тормозится, а в некоторых случаях и регрессирует суставная деструкция при РА. Данный эффект сохранялся по крайней мере в течение 2 лет. Таким образом, низкие дозы ГКС (до 10 мг/сут) обладают способностью замедлять рентгенологическое прогрессирование заболевания. Поскольку влияние на признаки воспаления и функциональные нарушения при сочетанной терапии МТ и ГКС по сравнению с монотерапией МТ также было более выраженным, есть основания считать, что ГКС обладают базисным эффектом при РА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Назначение больным РА ГКС в малых дозах (до 10 мг в сутки) и МТ (7,5-10 мг/нед) по сравнению с монотерапией МТ (7,5-10 мг/нед) приводит к достоверному замедлению костно-хрящевой деструкции, а в ряде случаев - к ее регрессу.

2. Комбинированная терапия ГКС и МТ приводит к существенному снижению активности воспалительного процесса по сравнению с монотерапией МТ у больных РА.

3.

Одним из методов увеличения эффективности терапии МТ может считаться включение в лечебный комплекс малых доз ГКС у больных РА.

Выводы.

1. Назначение больным ревматоидным артритом метотрексата и небольших доз глюкокортикостероидов вызывает по сравнению с монотерапией метотрексатом существенное снижение активности воспалительного процесса, приводя через 12 месяцев к достоверному снижению таких показателей, как число болезненных и воспаленных суставов, индекс Ричи, длительность и интенсивность утренней скованности, выраженность боли по ВАШ, индекса активности DAS.

2. Комбинированная терапия низкими дозами глюкокортикостероидов (до 10 мг/сут) и метотрексатом (5-10 мг/нед) приводит к достоверному замедлению суставной деструкции (р < 0,05) у больных РА по сравнению с монотерапией метотрексатом. Тормозящее влияние глюкокортикостероидов на деструктивный ревматоидный процесс, который составляет основу суставной патологии при ревматоидном артрите, позволяет отнести препараты данной группы к средствам патогенетической терапии этого заболевания, т.е. к базисным антиревматоидным препаратам.

3. В антидеструктивном действии ГКС преобладает торможение костной деструкции. На прогрессирование разрушения хряща они оказывают заметно меньшее влияние.

4. Эффективность глюкокортикостероидов в замедлении суставного повреждения сохранялась в течение 2 лет. Максимальная ее выраженность наблюдалась в "ранние" сроки ревматоидного артрита.

5. Исходная степень повреждения суставов не влияла на скорость рентгенологической деструкции у больных, получавших как монотерапию метотрексатом, так и лечение метотрексатом в сочетании с глюкокортикостерои дами.

6. Замедление суставной деструкции низкими дозами глюкокортикостероидов в сочетании с метотрексатом не обнаружило обязательной зависимости от их противовоспалительного действия.

7. Рентгенологическое прогрессирование оказывает влияние на степень функциональной недостаточности при длительности ревматоидного артрита более 10 лет.

Практические рекомендации.

1. При недостаточном эффекте монотерапии МТ в лечение рекомендуется включать низкие дозы ГКС (до 10 мг/сут).

2. ГКС можно назначать при разной длительности, стадии и степени активности РА, поскольку и при многолетнем течении заболевания эти препараты проявляют антидеструктивный эффект. Однако, следует учитывать, что при отсутствии торможения суставной деструкции на фоне комбинированной терапии ГКС и МТ в течение года дальнейшее продолжение данной терапии также не замедляет деструкцию.

3. Предпочтительнее назначать низкие дозы ГКС совместно с МТ на ранней стадии РА (до 2-х лет), когда от такого сочетания можно ожидать выраженный клинический и антидеструктивный эффект. Следует также учитывать, что даже при отсутствии очевидного клинического улучшения ГКС могут оказать тормозящее влияние на структурное повреждение суставов.