Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительная эффективность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента рамиприла и эналаприла в лечении женщин с хронической сердечной недостаточностью

АВТОРЕФЕРАТ
Сравнительная эффективность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента рамиприла и эналаприла в лечении женщин с хронической сердечной недостаточностью - тема автореферата по медицине
Маличенко, Елена Вячеславовна Москва 2011 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная эффективность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента рамиприла и эналаприла в лечении женщин с хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

УДК: 616.12-008.64-036.12-085.224-055.2

Маличенко Елена Вячеславна

Сравнительная эффективность применения ингибиторов ангиотензин-превращающего ферментарамиприла и эналаприла в лечении женщин с хронической сердечной недостаточностью

14.01.05 - кардиология

4842725

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О ЯНВ 2011

Москва - 2011

4842725

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико стоматологический университет Росздрава»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Терещенко Сергей Николаевич

Стрюк Раиса Ивановна Явелов Игорь Семенович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

/У Л"*

Защита состоится « ' » »X 2011г. в часов на заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московског государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва ул. Вучетича, д. 10а).

■У '

Автореферат разослан«___/» .. 2011г.

\

\*> *■' П * ■

-1*1 г -у- X

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.Н. Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является заболеванием, ассоциированным с высоким уровнем смертности, несмотря на несомненные достижения в диагностике и лечении. Более 22 миллионов человек во всем мире страдает ХСН при ежегодной заболеваемости 2 миллиона случаев [World Health Statistics, 2009].

Американским институтом статистики заболеваний сердца и мозга в 2003г. были опубликованы данные о том, что уровень сердечно-сосудистой заболеваемости в течение последних 20 лет среди мужчин снижается, а среди женщин устойчиво повышается [American Heart Association, 2003]. Известно, что у женщин сердечно-сосудистые заболевания манифестируют в среднем на 10 лет позже в связи с кардиопротективным действием эстрогенов в предменопаузальный период [Staessen J. et al., 1995]. При этом распространенность факторов риска ХСН в женской популяции остается достаточно высокой, а по ряду из них наблюдается неуклонный рост.

Ведущую роль в этиологии ХСН играет артериальная гипертензия, которая в три раза увеличивает риск развития сердечной недостаточности у женщин и в два раза у мужчин [Levy D. et al., 1996]. Избыточный вес повышает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в 3,5 раза [Chen Y.T. et al., 1999], причем известно, что зависимость уровня артериального давления от массы тела у лиц женского пола выражена в большей степени, чем у мужчин. На фоне сахарного диабета ХСН развивается в 5,1 раз чаще у женщин и в 2,4 раза чаще у мужчин [Kannel W. et al., 1979; Bauters С. et al., 2003]. Риск смерти от инфаркта миокарда у женщин выше (46% против 22%) [Fiebach N. et al., 1990; American Heart Association, 2003]. У курящих женщин риск сердечно-сосудистых заболеваний выше в 1,57 раза по сравнению с курящими мужчинами. Это связывают с более высокой восприимчивостью женского организма к никотину и его антиэстрогенным эффектом [Не J., 2001].

Следует отметить также наличие тендерных различий в патогенезе ХСН. В частности, по-разному протекает ремоделирование сердца у мужчин и женщин. Левый желудочек у женщин меньше по массе и объему в среднем на 20%. В ответ на перегрузку миокарда у них чаще развивается концентрическая гипертрофия [Devereux R. et al., 1987; Douglas P. et al., 1998]. Известно, что у женщин миокард более уязвим и чувствителен к повреждению, что частично объясняет более высокую смертность женщин от инфаркта миокарда [Olivetti G. et al., 1995]. Большая пропорция жировой ткани служит у женщин причиной повышенного объема распределения липофильных лекарственных средств [Fogoros R., 2006]. Наличие менструальных циклов приводит к широкому колебанию содержания воды в тканях. Существуют половые особенности в активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, накоплении кальция в сердечной мышце и сосудистой стенке, выработке натрийуретических пептидов [Fischer М. et al., 2002; Regitz-Zagrosek V. et al., 2007].

Таким образом, имеющиеся половые различия в эпидемиологии, этиологии, патогенезе ХСН ведут к появлению тендерных особенностей, выражающихся в клинических исходах и ответе на фармакотерапию.

При этом в литературе говорится о дисбалансе доказательных данных эффективности различных способов лечения мужчин и женщин. Доля женщин в рандомизированных работах, посвященных лечению ХСН, составляет 11-30% от общей выборки. Кроме того, при анализе подгрупп определяются различия в эффективности лечебных стратегий. Так, в исследовании CONSENSUS уменьшение смертности у женщин составило всего 6% по сравнению с 51% у мужчин [The CONSENSUS Trial Study Group, 1987]. В исследованиях проекта SOLVD не получено сведений об эффектах терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) у женщин [The SOLVD Investigators, 1991]. При сердечной недостаточности, развившейся после ИМ, достоверное снижение смертности у женщин (на 32%) выявлено только в исследовании AIRE (Acute Infarction Ramipril

Efficacy) [Study Investigators, 1993]. Недостоверное снижение на 30% зарегистрировано в проекте SMILE [SMILE Study Investigators, 1995], на 10% - в исследовании TRACE [TRACE Study Investigators, 1996], на 2% - в исследовании SAVE [SAVE Study Investigators, 1994]. Раздельные по полу данные в отношении госпитализации неизвестны.

Можно сделать вывод о том, что у женщин, страдающих сердечной недостаточностью, эффект терапии ИАПФ ниже по сравнению с мужчинами. Это может быть обусловлено особенностями функционирования ангиотензин-превращающего фермента в женском организме и особенностями формирования выборки в изученных исследованиях. Все эти факторы в комплексе модулируют тендерные различия в действии препаратов данной группы.

В доступной нам литературе имеются единичные сравнительные исследования препаратов группы ИАПФ у женщин.

Таким образом, выбор эффективного препарата для улучшения клинической симптоматики и качества жизни пациенток с ХСН представляется весьма актуальной задачей. Цель исследования

Выявление клинических маркеров эффективности ИАПФ рамиприла и эналаприла у женщин с ХСН. Задачи исследования

1. Определить клинические и гемодинамические особенности ХСН у женщин в менопаузе.

2. Сравнить влияние рамиприла и эналаприла на клиническую симптоматику, параметры гемодинамики и качество жизни у женщин с ХСН.

3. Определить изменение уровня мозгового натрийуретического пептида у женщин в процессе терапии различными ИАПФ.

4. Оценить динамику маркеров воспаления (интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа) у женщин с ХСН на фоне приема рамиприла и эналаприла.

5. Изучить изменение содержания фактора фон Виллебранда у женщин с ХСН и сравнить эндотелий-протективные свойства изучаемых препаратов.

Научная новизна

Отмечена неодинаковая эффективность различных ИАПФ в комплексной терапии ХСН у женщин в менопаузе.

Проведено прямое сравнение клинической эффективности препаратов из группы ИАПФ рамиприла и эналаприла. Оценено их влияние на качество жизни, показатели гемодинамики, уровни маркеров воспаления, содержание мозгового натрийуретического пептида у женщин с ХСН.

Проведен сравнительный анализ органопротективных свойств рамиприла и эналаприла в зависимости от уровней фактора фон Виллебранда.

Определено, что рамиприл в большей степени, чем эналаприл, снижает уровень мозгового натрийуретического пептида у женщин с ХСН, что свидетельствует о более выраженном нейрогормональном действии препарата. Отмечено, что оценка уровня мозгового натрийуретического пептида в динамике позволяет проводить контроль эффективности терапии ХСН у женщин.

При оценке динамики маркеров воспаления (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа) и функции эндотелия (фактор фон Виллебранда) на фоне лечения ИАПФ показано, что рамиприл обладает более высокой эффективностью в данном аспекте по сравнению с эналаприлом. Отмечено, что комплексное изучение эндотелиальной функции наряду с детальной оценкой клинических проявлений ХСН позволяет расширить прогностические возможности специалиста, работающего в амбулаторном звене здравоохранения.

Практическая значимость результатов работы

Полученные в исследовании данные свидетельствуют о высоком риске развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у женщин в менопаузе, особенно у курящих и страдающих сахарным диабетом. Оценка уровня мозгового натрийуретического пептида позволяет определять тяжесть ХСН, а также осуществлять мониторинг эффективности фармакотерапии. Уровень фактора фон Виллебранда важен при определении степени эндотелиальной дисфункции и подборе оптимального органопротективного препарата.

Дифференцированный выбор ИАПФ позволяет оптимизировать терапию, уменьшить частоту осложнений и улучшить течение ХСН у женщин.

Использование рамиприла способствует уменьшению выраженности симптоматики ХСН и улучшению качества жизни пациенток, особенно курящих и страдающих сахарным диабетом. Рамиприл при хорошей переносимости более эффективно, чем эналаприл, повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает средний функциональный класс ХСН, оказывает выраженное эндотелий-протективное действие, улучшает показатели гемодинамики и степень выраженности диастолической дисфункции.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Рамиприл улучшает качество жизни и уменьшает выраженность клинической симптоматики ХСН у женщин в менопаузе.

2. Динамика уровня мозгового натрийуретического пептида может использоваться для оценки эффективности терапии ХСН.

3. Рамиприл по сравнению с эналаприлом благоприятно изменяет уровень маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у женщин с ХСН.

4. Положительная динамика маркеров воспаления (интерлейкина-б, фактора некроза опухоли альфа) на фоне терапии ИАПФ сопровождается уменьшением функционального класса ХСН.

5. Фактор фон Внллебранда может быть использован в качестве маркера

дисфункции эндотелия сосудов и оценки эндотелий-протективных

свойств препаратов ИАПФ.

Личное участие автора в разработке проблемы

Автором лично было проведено клиническое обследование и лечение 60 женщин с ХСН, а также последующее наблюдение больных в динамике. Автором непосредственно проводились нагрузочные тесты, анкетирование пациенток в процессе исследования, своевременная организация лабораторного и инструментального обследования. В ходе исследования для диссертационной работы соискателем изучалась динамика сравниваемых лабораторных маркеров и влияние препаратов ИАПФ рамиприла и эналаприла на течение ХСН у женщин, проводилась обработка и анализ полученного научного материала.

Внедрение

Материалы диссертации используются в лечении женщин с ХСН в поликлинике №19 УЗ ЮВАО г. Москвы и в образовательном процессе на кафедре скорой медицинской помощи ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.

Апробация работы

Проведена на совместном заседании кафедр скорой медицинской помощи ФПДО, кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр Управления Делами Президента РФ» и ГКБ №68 г. Москвы 26 октября 2010 г.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 197 источников, из них 50 отечественных и 147 зарубежных. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 14 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе ГП №19 и ГКБ № 68 УЗ ЮВАО в период с 2007 по 2009 г. Было обследовано 60 женщин, страдающих ХСН неклапанной этиологии, находящихся в постменопаузе. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике при ГОУ ВПО МГМСУ. В исследование включались женщины до 75 лет, в менопаузе как минимум 1 год, страдающие ХСН П-Ш функционального класса по ИУНА, подписавшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании. При выявлении клапанного порока сердца, иной клинически значимой патологии, способной повлиять на результаты исследования, и противопоказаний к ИАПФ пациентки в исследование не включались. При возникновении в ходе исследования сухого кашля, артериальной гипотонии, требующей отмены препарата, клинически значимых изменений со стороны печени, почек, аллергических реакций больные из исследования исключались.

До включения в исследование пациентки получали стандартную терапию ХСН (бета-блокаторы, антагонисты альдостерона, диуретики, сердечные гликозиды, статины, блокаторы медленных кальциевых каналов, антиаритмические средства, аспирин, нитраты).

Первичному обследованию больных предшествовал двухнедельный период «вымывания» препаратов ИАПФ, в случае если они использовались в качестве антигипертензивных средств.

Пациентки методом простой рандомизации разделялись на две группы по 30 человек.

Клиническая характеристика больных по группам представлена в табл. 1. Исходно группы пациенток были однородны и сопоставимы по клиническим характеристикам. Первой группе больных помимо стандартной терапии ХСН был назначен рамиприл. Вторая группа получала эналаприл. Начальная доза рамиприла составила 2,5 мг, эналаприла 5 мг в сутки. Титрование дозы препаратов происходило каждые 2 недели по стандартной схеме под

контролем врача при многократном измерении артериального давления до максимально переносимых доз. При титровании дозы ИАПФ учитывалось сочетание препаратов с диуретиками, нитратами во избежание развития неконтролируемой гипотензивной реакции.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных по группам

Показатель Рамиприл (п=30) Эналаприл (п=30) Р

Возраст, годы 61,5+1,3 59,9+1,4 нд

Менопауза, годы 5 6 нд

ИМТ, кг/м2 31,5+2,2 30,7+3,4 нд

Курение, абс/ % 5/16,7 6/20 нд

ИБС, абс/ % 3/10 4/13,3 нд

Инфаркт миокарда в анамнезе, абс/ % 1/3,3 2/6,7 нд

Артериальная гипертензия, абс/ % 28/93,3 28/93,3 нд

Сахарный диабет, абс/ % 12/40 10/33,3 НД

Фибрилляция предсердий, абс/ % 2/6,7 3/10 НД

Длительность ХСН, годы 11,2+1,3 11,5+1,4 НД

Функциональный класс ХСН, абс/ %

-II 21/70 20/66,7 НД

-III 9/30 10/33,3 НД

Период амбулаторного наблюдения составил 6 месяцев.

За время исследования оценивалось клиническое течение ХСН на фоне лечения, прогрессирование заболевания, частота госпитализаций, изменение толерантности к физической нагрузке, изменение качества жизни, частота возникновения нежелательных явлений, контролировалось состояние печени, почек на фоне терапии ИАПФ, оценивалась динамика уровня мозгового натрийуретического пептида, фактора фон Виллебранда, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа, данных ЭХО-КГ.

Методы исследования включали оценку клинического состояния больных (с анализом сопутствующих заболеваний, определением факторов риска ХСН), осмотр, физикальное обследование с измерением артериального давления, подсчетом частоты сердечных сокращений.

и

В рамках рутинного обследования проводились общий и биохимический анализ крови, определение глюкозы крови, рентгенография органов грудной клетки, регистрация ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях.

Концентрация мозгового натрийуретического пептида в плазме, уровень фактора фон Виллебранда, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли -альфа рассчитывалась методом иммуноферментного анализа.

Определение функционального класса ХСН проводилось согласно рекомендациям Нью-йоркской ассоциации кардиологов и Общества специалистов по сердечной недостаточности. Качество жизни пациенток оценивалось с помощью специфической анкеты «Опросник миннесотского университета для больных сердечной недостаточностью» (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire).

В рамках эхокардиографического исследования определялись следующие параметры: конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ, конечный систолический размер (КСР) ЛЖ, фракция выброса (ФВ), толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) в диастолу, толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) в диастолу.

Статистический анализ проводился с использованием статистического пакета программ «SPSS 11.0». Количественные непрерывные показатели проверялись на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, а также по величине асимметрии и эксцесса кривой Гаусса. Качественные, количественные дискретные и количественные непрерывные при ненормальном распределении величины оценивали методами непараметрической статистики: критерии Майн-Уитни, х2> ранговый критерий Вилкоксона. Из методов параметрической статистики применялся критерий t Стьюдента для оценки количественных непрерывных величин при нормальном распределении. Значение р считалось достоверным при р<0,05. Для оценки корреляционной взаимосвязи применяли метод Спирмена. Расчет выборки исследования проводился по стандартной мощности (ß) и стандартному двустороннему уровню значимости (а).

Результаты исследования и их обсуждение

По основным клинико-демографическим характеристикам каких-либо статистически достоверных межгрупповых различий не наблюдалось.

Из этиологических причин ХСН у женщин в менопаузе ведущее место занимала артериальная гипертензия (по 93,3% в обеих группах), доля ИБС была незначительной (10% в группе рамиприла и 13,3% в группе эналаприла, в среднем 11,7%). Почти у каждой третьей пациентки выявлялся сахарный диабет (40% в группе рамиприла и 33,3% в группе эналаприла, в среднем 36,7%), частота фибрилляции предсердий была невысокой (6,7 и 10% соответственно). Обращала на себя внимание высокая частота избыточной массы тела, довольно высокое распространение курения (16,7% и 20% в группах рамиприла и эналаприла). В обеих группах наиболее часто определялся II функциональный класс ХСН по классификации КУНА (70% в группе рамиприла и 66,7% в группе эналаприла), частота постоянной формы фибрилляции предсердий была невысокой (6,7% в группе рамиприла, 10% в группе эналаприла). До включения в исследование больные обеих групп получали стандартную терапию ХСН (табл. 2).

Таблица 2. Стандартная лекарственная терапия ХСН

I группа (п=30) абс/% II группа (п=30) абс/% Р

Основные средства:

ингибиторы АПФ 28/93,3 21/70 нд

бета-блокаторы 10/33,3 10/33,3 ВД

антагонисты альдостерона 3/10 2/6,7 нд

диуретики 19/63,3 16/53,3 НД

сердечные гликозиды - 1/3,3 НД

Дополнительные средства:

статины 5/16,7 6/20 НД

Вспомогательные средства:

блокаторы медленных кальциевых каналов 12/40 8/26,7 НД

антиаритмические средства 2/6,7 3/10 НД

аспирин 5/16,7 5/16,7 НД

нитраты 2/6,7 3/10 НД

По окончании титрации препаратов средняя конечная доза рамиприла составила 11,4 мг (26 пациенток получали по 10 мг/сут, 4 - по 20 мг/сут; максимальных дозировок достигли все пациентки из группы рамиприла). Средняя конечная доза эналаприла составила 34,2 мг (20 пациенток получали по 40 мг/сут, 8 - по 20 мг/сут, 2 пациентки выбыли соответственно критериям исключения; максимальных дозировок достигли 20 пациенток из группы эналаприла).

В ходе исследования оценивалась частота нежелательных явлений при приеме ИАПФ. Преходящие явления - тошнота, головная боль, покраснение лица были нивелированы коррекцией дозы препаратов. Сухой кашель развился у 2 пациенток в группе рамиприла (6,7%), и у 11 пациенток в группе эналаприла (36,7%, р<0,01). Этот побочный эффект удалось скорректировать в группе рамиприла уменьшением дозы препарата, в группе эналаприла потребовалась временная отмена и коррекция дозы. Две пациентки были исключены из дальнейшего исследования, им была подобрана соответствующая доза блокаторов рецепторов ангиотензина II. Частота побочных эффектов в группах представлена в табл. 3.

Таблица 3. Частота нежелательных явлений

Явление Рамиприл (абс/%), п=30 Эналаприл (абс/%), п=30

Сухой кашель 2/6,7 11/36,7*

Головная боль 3/10 3/10

Тошнота 2/6,7 1/3,3

Покраснение лица - 1/3,3

Головокружение 1/3,3 -

* р<0,01. Примечание: учитывалась возможность развития одного и того же побочного эффекта у одного пациента несколько раз в течение исследования.

Полный курс лечения закончили все пациентки из группы рамиприла и 28 пациенток из группы эналаприла.

В процессе терапии ИАПФ у женщин с ХСН оценивалась функция почек по уровню концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, особенно у пожилых больных и страдающих сахарным диабетом.

Контролировался уровень лейкоцитов в клиническом анализе крови во избежание развития лейкопении. Оценивался уровень печеночных трансаминаз для коррекции дозы рамиприла с двойным путем выведения. У больных сахарным диабетом, принимающих противодиабетические препараты, измерялся уровень сахара крови во избежание гипогликемии. В ходе исследования клинически значимого повышения в отношении трансаминаз, креатинина, мочевины не выявлено. Эти показатели не превышали 2-3-х норм, что бы могло потребовать отмены препаратов и исключения пациентов из исследования. В рамках наблюдения нами также не выявлено значимых изменений в клиническом анализе крови, равно как и каких-либо статистически достоверных различий по этим показателям между группами рамиприла и эналаприла.

За 6 месяцев наблюдения случаев госпитализации среди обследуемых пациенток не было.

Исследование сравнительного влияния препаратов рамиприла и эналаприла на показатели гемодинамики было проведено у всех пациенток с ХСН. Артериальное давление (АД) исходно составляло 14?±32/87±12 мм рт. ст. в группе рамиприла и 149±37/86±10 мм рт. ст. в группе эналаприла. Частота сердечных сокращений (ЧСС) - соответственно 84±6 и 88±4 уд/мин.

На фоне 6 месяцев терапии не выявлено достоверных различий между группами по показателям систолического и диастолического АД, а также ЧСС. В группах рамиприла и эналаприла временной отмены препаратов вследствие развития артериальной гипотонии не было. Оба ИАПФ (рамиприл и эналаприл) эффективно снижали систолическое АД (-22% и -16,1% в группах соответственно, р>0,05), диастолическое АД (-9,4% и -6%, р>0,05) относительно исходного АД, немного лучше данные показатели были в группе рамиприла, которые, однако, не достигали степени статистической достоверности. На фоне лечения наблюдали снижение ЧСС (-9,9% и -9,6% в группах рамиприла и эналаприла соответственно, р>0,05), что можно

объяснить улучшением функционального состояния сердца и снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Эхокардиографические показатели систолической функции - ФВ ЛЖ, КДР ЛЖ, КСР ЛЖ были нормальными практически у всех больных (ФВ > 45%, КДР ЛЖ < 5,5 см, КСР ЛЖ < 4 см). У 1 пациентки из группы рамиприла и 2 пациенток из группы эналаприла (5% из общей выборки), имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, определялась низкая ФВ<45%, но при этом соотношение Е/А было меньше 1, что не являлось критерием исключения.

На фоне 6-месячной терапии ИАПФ наблюдалась динамика эхокардиографических показателей (табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей ЭХО-КГ

Показатель Рамиприл (п=30) Эналаприл (п=30)

ФВЛЖ, % - исходно - через 6 месяцев лечения 49,7+3,5 52,9+4,2 49,0+4,1 51,7+3,6

ЗСЛЖ, см - исходно - через 6 месяцев лечения 1,2+0,3 1,1+0,2 1,3+0,3 1,1+0,2

МЖП, см - исходно - через 6 месяцев лечения 1,3+0,1 1,2+0,1 1,3+0,1 1,2+0,1

КСР, см - исходно - через 6 месяцев лечения 3,6+0,2 3,3+0,3 3,6+0,2 3,2+0,4

КДР, см - исходно - через 6 месяцев лечения 4,9+0,3 4,6±0,5 4,8+0,2 4,6+0,4

Нарушение соотношения Е/А, % - исходно - через 6 месяцев лечения 86,7 70* 90 76,7

*р=0,049. Примечание: р>0,05 для всех параметров по сравнению с

исходными значениями и при сравнении между группами.

Применение ИАПФ в терапии ХСН в обеих группах привело к незначительному уменьшению относительной толщины стенок левого желудочка в диастолу и его размеров, увеличению фракции выброса левого желудочка на 6,4 % в группе рамиприла и 5,5% при приеме эналаприла

(р>0,05) за счет улучшения сократимости миокарда. На фоне терапии рамиприлом происходило достоверное уменьшение признаков диастолической дисфункции на ЭХО-КГ. Соотношение максимальных скоростей в фазу быстрого диастолического наполнения (Е) и систолу предсердий (А) уменьшилось на 16,7% (р=0,049) в группе рамиприла, на 13,3% в группе эналаприла. Кроме того, наблюдалась тенденция к различиям в частоте диастолической дисфункции в конце исследования между группами рамиприла и эналаприла (р=0,062).

Нами показано благоприятное влияние рамиприла на изученные параметры гемодинамики у женщин с ХСН. Выявлено, что рамиприл в большей степени, чем эналаприл, уменьшает признаки диастолической дисфункции. Терапия как рамиприлом, так и эналаприлом ведет к недостоверному улучшению систолической функции ЛЖ.

Переносимость физической нагрузки женщинами с ХСН оценивалась по результатам шестиминутного теста ходьбы.

Средняя дистанция 6-минутного теста ходьбы исходно составила 341+21 м в группе рамиприла и 345+28 м в группе эналаприла. Через 6 месяцев терапии в обеих группах выявлено достоверное улучшение данного показателя: 496+21 м в группе рамиприла (р=0,04) и 459+33 м в группе эналаприла (р=0,117). Наблюдалась тенденция увеличению дистанции теста в группе рамиприла +155 м (р=0,062).

Улучшение толерантности к физической нагрузке, выявленное в тесте 6-и минутной ходьбы, соотносилось с уменьшением функционального класса ХСН в обеих группах. Средний функциональный класс ХСН в исследуемых группах исходно составлял 2,4. На фоне назначенного лечения произошло изменение данного показателя до 1,5 в группе рамиприла (р=0,033) и до 1,8 в группе эналаприла (р=0,047).

В группе рамиприла уменьшение функционального класса ХСН зарегистрировано у 12 пациенток (40%), отсутствие динамики

функционального класса ХСН - у 16 больных (53,3%), нарастание функционального класса ХСН - у 2 пациенток (6,7%).

В группе эналаприла эти результаты были выявлены соответственно у 9 (32,1%), 16 (57,1%), 3 (10,8%) пациенток.

Повышение толерантности к физической нагрузке и уменьшение функционального класса ХСН сопровождалось уменьшением одышки, сердцебиения, утомляемости на фоне привычной физической активности. Эта динамика клинических проявлений была достоверно более выражена в группе рамиприла.

Для более полного представления о влиянии ХСН на жизнь больных нами было изучено качество жизни пациенток с помощью анкеты «Опросник миннесотского университета для больных сердечной недостаточностью». Качество жизни характеризуется, как способность индивидуума функционировать в обществе соответственно своему положению и получать удовлетворение от жизни.

Исходный балл качества жизни по Миннесотскому опроснику составил в группе рамиприла 51,0+2,9, в группе эналаприла - 50,6+3,0.

После шести месяцев терапии получено достоверное улучшение качества жизни в группе рамиприла по сравнению с группой эналаприла 40,7+1,4 (р=0,04) и 46,7+1,2 (р>0,05) соответственно. Эти различия были связаны с изменением толерантности к физической нагрузке, объективно выявляемом в тесте 6-минутной ходьбы, лучшим профилем переносимости рамиприла по сравнению с эналаприлом.

Таким образом, в ходе исследования выявлено, что при лучшей переносимости рамиприл более благоприятно, чем эналаприл, влияет на качество жизни пациенток с ХСН, что подтверждено опросом больных, анкетированием, достоверными показателями повышения толерантности к физической нагрузке в 6-и минутном тесте ходьбы, уменьшением среднего функционального класса ХСН.

Для расширения прогностических возможностей при ХСН в тесной связи должны рассматриваться нейрогормональные медиаторы, маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции.

Исходно и по окончании лечения у всех пациенток определяли содержание в крови мозгового натрийуретического пептида.

В рамках исследования уровень мозгового натрийуретического пептида на практически здоровых людях в среднем составил 106,4±25,3 фпмоль/мл. Исходное содержание данного показателя в группе рамиприла было 268,2+24,6 фпмоль/л, в группе эналаприла - 277,4+19,4 фпмоль/л. Т.е. существенных отличий в исходных значениях не было.

Терапия в течение 6 месяцев приводила к достоверному уменьшению уровня мозгового натрийуретического пептида как в группе рамиприла, так и в группе эналаприла (209,1+10,8 и 235,6+12,2 фпмоль/л соответственно, р<0,01 для всех групп). При этом снижение данного показателя в группе рамиприла была достоверно большим (р=0,05), чем в группе эналаприла (р>0,05) (рис. 1).

рамиприл (р=0,05) эналаприл (р>0,05) Рисунок 1. Динамика снижения мозгового натрийуретического пептида у женщин с ХСН

В ходе исследования показано, что применение ИАПФ у больных ХСН позитивно влияет на динамику уровня мозгового натрийуретического пептида в течение 6 месяцев наблюдения. Полученные данные согласуются с достоверным снижением тяжести ХСН, что подтверждено улучшением переносимости физической нагрузки, повышением качества жизни, снижением функционального класса ХСН. Кроме того, динамика уровня

мозгового натрийуретического пептида коррелирует с ростом фракции выброса, уменьшением относительной толщины стенок и размеров левого желудочка, которое, однако, не достигло степени статистической достоверности. Вместе с тем выявлено более выраженное воздействие рамиприла на уровень мозгового натрийуретического пептида в процессе лечения, что свидетельствует об эффективности лечения женщин, страдающих ХСН.

Т.о., оценка уровня мозгового натрийуретического пептида в динамике позволяет проводить контроль эффективности терапии ХСН у женщин.

Повышенная активность нейрогуморальной системы при ХСН стимулирует выработку цитокинов, обладающих провоспалительным действием (фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины), что определяет развитие патологических изменений в периферических тканях. В табл. 5 представлена динамика показателей воспаления (интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа), определяемых у 10 пациенток исходно и по окончании терапии. В изучаемой выборке концентрация провоспалительных цитокинов не превышала нормальных значений.

Таблица 5. Динамика маркеров воспаления

Показатель (пг/мл) Рамиприл(п=10) Эналаприл (п=10)

Интерлейкин-6

- исходно 3,2+0,5 3,0+0,6

- через 6 месяцев терапии 1,7+1,0 1,9±1,2

Фактор некроза опухоли

- исходно 8,0+4,6 8,2+2,0

- через 6 месяцев терапии 5,9+4,1* 6,4+1,2*

* р>0,05.

Через 6 месяцев лечения получено недостоверное снижение провоспалительных цитокинов в обеих подгруппах, несколько лучше результат был в группе рамиприла.

Снижение маркеров воспаления на фоне терапии ИАПФ может объяснять улучшение функционального класса ХСН в изучаемой выборке.

В качестве маркера дисфункции эндотелия рассматривался фактор фон Виллебранда. Эндотелий сосудистой стенки регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку, сосудистый тонус.

Исходное содержание фактора фон Виллебранда в изучаемой выборке составило в группе рамиприла 81,0+5,1 %, в группе эналаприла 78,6+2,5 %.

Содержание фактора фон Виллебранда в нашей работе было наиболее высоким у курящих пациенток в группах рамиприла (99,2+6,9%) и эналаприла (102,4+4,9%) и женщин с сахарным диабетом (94,2+7,0%) и (93,8+3,2%), т.е. с состояниями, сопровождающимися активацией эндотелия и формированием эндотелиальной дисфункции.

По окончании шестимесячного курса терапии проводилась оценка уровня фактора фон Виллебранда. Динамика значений данного показателя в изучаемой выборке представлена в таблице 6.

Таблица 6. Динамика фактора фон Виллебранда

Фактор фон Виллебранда, % Рамиприл(п=30) Эналаприл (п=30)

в целом по группе

- исходно 81,0+5,1 78,6+2,5

- через 6 месяцев терапии 66,2±2,0* 74,3+1,2**

курящие

- исходно 99,2+6,9 102,4+4,9

- через 6 месяцев терапии 74,8±3,5 81.7+4,0

пациентки с сахарным

диабетом 94,2+7,0 93,8+3,2

- исходно 70,1+3,4*** 81,0+2,6

- через 6 месяцев терапии

*р=0,038. Для межгрупповых различий: **р=0,059, ***р=0,047.

На фоне 6-и месяцев терапии ИАПФ наблюдали тенденцию к улучшению данного показателя в целом: в группе рамиприла до 66,2+2,0 % (р=0,038 различия по сравнению с исходными значениями), в группе эналаприла до 74,3+1,2 % (р=0,059).

Таким образом, выявлены межгрупповые различия в степени влиянии изучаемых препаратов на фактор фон Виллебранда - в группе рамиприла

ШЗ курящие [?] диабет

-зо!-

рамиприл (р=0,047) эналаприл (р>0,05)

Рисунок 3. Динамика фактора фон Виллебранда у курящих пациенток и больных сахарным диабетом

концентрация данного маркера через 6 месяцев терапии была достоверно ниже, чем в группе эналаприла (р<0,05 для различий между группами) (рис. 2).

рамиприл (р<0,05) эналаприл (р>0,05)

Рисунок 2. Динамика фактора фон Виллебранда

Рамиприл эффективнее нормализует показатели эндотелиальной дисфункции и восстанавливает поврежденную структуру эндотелия у пациенток с ХСН. Этот процесс более активен у женщин с диабетом и злоупотребляющих курением (у них происходило наибольшее снижение концентрации фактора фон Виллебранда). В группе эналаприла подобные тенденции были выражены в меньшей степени.

У больных с высоким риском наблюдали наибольшее уменьшение данного показателя: в группе рамиприла -24,4% у курящих женщин и -24,1% (р=0,047) у страдающих диабетом; в группе эналаприла -20,7% у курящих женщин, -12,8% у больных диабетом (р>0,05) (рис. 3).

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что использование рамиприла в схеме лечения женщин, страдающих ХСН, позволяет уменьшить степень диастолической дисфункции левого желудочка, улучшить состояние эндотелия сосудов, что сопровождается повышением толерантности к физической нагрузке, снижением функционального класса ХСН, улучшением качества жизни пациенток, особенно с высоким риском ХСН. Применение рамиприла сопряжено с благоприятным профилем переносимости, низкой частотой развития специфического для ИАПФ побочного действия (кашель), что значимо повышает приверженность пациенток к лечению и, таким образом, эффективность проводимой терапии.

Выводы

1. У 95% пациенток с ХСН II-III ФК наблюдается преимущественно сохранная систолическая функция левого желудочка. Ведущими причинами развития ХСН у женщин являются артериальная гипертензия - у 93,3% и сахарный диабет - у 36,7%, коронарная болезнь сердца встречается у 11,7% больных.

2. Применение рамиприла при хорошей переносимости препарата способствует более значимому уменьшению функционального класса ХСН (р=0,033) по сравнению с эналаприлом (р=0,047) и повышению толерантности к физической нагрузке при 6-и минутном тесте ходьбы (улучшение переносимости физической нагрузки на 31% в группе рамиприла, р=0,04 и на 25% в группе эналаприла, р=0,117). На фоне применения рамиприла по результатам Миннесотского опросника определяется более выраженное повышение качества жизни пациенток по сравнению с эналаприлом (40,7+1,4, р=0,04 и 46,7+1,2, р>0,05 соответственно).

3. На фоне терапии рамиприлом происходит улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики. Достоверно уменьшаются признаки диастолической дисфункции по ЭХО-КГ: изменение соотношения E/A

составляет -16,7% (р=0,049). При применении эналаприла отношение Е/А уменьшается на 13,3 % (р>0,05).

4. Применение ИАПФ рамиприла и эналаприла у женщин с ХСН снижает уровень мозгового натрийуретического пептида. На фоне 6-и месяцев терапии рамиприл в большей степени, чем эналаприл, влияет на данный показатель (-59,1, р=0,05 и -41,8 фпмоль/л, р>0,05 соответственно), что свидетельствует о более выраженном нейрогормональном действии рамиприла по сравнению с эналаприлом при ХСН. Оценка уровня мозгового натрийуретического пептида в динамике позволяет проводить контроль эффективности терапии ХСН у женщин

5. Отмечено снижение показателей воспаления: интерлейкина-6 (-1,5 пг/мл в группе рамиприла и -1,1 пг/ мл у принимающих эналаприл, р>0,05); фактора некроза опухоли альфа (-2,1 пг/мл в группе рамиприла и -1,8 у пациенток, получающих эналаприл, р>0,05). Снижение уровня провоспалительных цитокинов на фоне терапии ИАПФ сопровождается улучшением функционального класса ХСН у женщин.

6. В течение 6-и месяцев терапии рамиприл снижает содержание одного из маркеров эндотелиальной дисфункции фактора фон Виллебранда на 14,8%, р=0,038. При применении эналаприла этот показатель составляет -4,3%, р=0,059. У пациенток с сахарным диабетом наблюдается наиболее выраженное уменьшение данного показателя на фоне применения рамиприла по сравнению с эналаприлом (-24,1%, р=0,047 против -12,8% соответственно).

Практические рекомендации

1. Применение рамиприла в комплексной терапии ХСН рекомендовано пациенткам с факторами риска (курение, сахарный диабет), поскольку рамиприл имеет значимые клинические преимущества в сравнении с эналаприлом. Рамиприл эффективнее влияет на качество жизни пациенток с ХСН, повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает средний функциональный класс ХСН, оказывает выраженное эндотелий-протективное действие, улучшает показатели гемодинамики и степень выраженности диастолической дисфункции.

2. В амбулаторной практике в качестве маркера эндотелиальной дисфункции у пациенток с ХСН, особенно курящих и страдающих сахарным диабетом, а также для контроля эффективности терапии ИАПФ рекомендовано определение фактора фон Виллебранда в динамике.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Маличенко Е.В., Казанцева Е.Э. Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ рамиприла и эналаприла в лечении хронической сердечной недостаточности у женщин // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. -№3,- С. 19-25.

2. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Котаева Е.А., Маличенко Е.В. Алкогольная и дилатационная кардиомиопатия. Правомочен ли знак равенства? // Кардиология. - 2008. - Т. 48. - № 3. - С. 93 - 96.

3. Жиров И.В., Маличенко Е.В. Рамиприл в терапии пациентов, перенесших инфаркт миокарда // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2007. - № 4. - С. 58 - 60.

Заказ № 659. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru