Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Применение ингибиторов ангиотензинпревращающегое фермента разного поколения у больных с хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ишемической болезнью сердца (особенности гемодинамической действия в зависимости от периферическог сопротивления сосудов)

На правах рукописи

РГЗ ОД 1 2 ФЕВ 2004

РЕЙЗИН Андреи Борисович

ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА РАЗНОГО ПОКОЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ

ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА (ОСОБЕННОСТИ ГЕМОДИНАМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО СОПРОТИВЛЕНИЯ СОСУДОВ)

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Московской Медицинской академии им. И.М.Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Тельных

Юрий Викторович

Гуревич

Михаил Александрович Фисун

Александр Яковлевич

Ведущая организация: Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко.

Защита состоится « » _ 2004 г. в 14.00 часов на засед

нии диссертационного совета Д 215.009.02 при Государственном институ усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федеращ (107392, г.Москва, ул.Малая Черкизовская, д7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

Автореферат разослан « » января 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Белков С.А

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. АГ артериальная гипертония

2. ГТМ гемодинамические типы микроциркуляции

3. ДДЛА диастолическое давление в легочной артерии

4. ДЗЛА давление заклинивания в легочной артерии

5. ИАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

6. ИБС ишемическая болезнь сердца

7. ЛДФ лазерная допплеровская флоуметрия

8. МЦР микроциркуляция

9. олт острый лекарственный тест

10. опсс общее периферическое сопротивление сосудов

11. пм показатель микроциркуляции

12. ПС порог стенокардии

13. РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

14. САД среднее артериальное давление

Г5. СДЛА систолическое давление в легочной артерии

16. СИ сердечный индекс

17. ТПС тест предсердной стимуляции

18. УПСС удельное периферическое сопротивление сосудов

19. хсн хроническая сердечная недостаточность

20. чсс частота сердечных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

По данным Фрамингемского исследования (1993), ИБС в сочетании с АГ составляет 70% всех причин ХСН у мужчин и 78% у женщин. К концу XX -началу XXI в. ХСН стала одной из главных проблем медицины, что объясняется большой распространенностью (Коули А.Д., 1998; Мареев В.Ю., 2000), высокой смертностью (Гальцер Б.И., Фрисман М.В., 2002), причиной частой госпитализации и огромными расходами на лечение данного заболевания (Ольбинская О.И., Игнатенко С.Б., 2001; Francis G.S., Kubo S.H., 1989). По данным Wland J.G.F. (2001), распространенность ХСН колеблется от 3 до 36 случаев на 1000 населения, однако точных данных по эпидемиологии ХСН в большинстве стран мира нет. За последние 20 лет ХСН в США увеличилась в 3 раза, становясь подобием эпидемии (Ni H., Naumann D.S., 1999), так как этой патологией страдает 2,5% населения и их число увеличивается ежегодно на 40С 000 человек.

По тяжести прогноза ХСН III-IV функциональных классов (ФК) не уступает раку легкого III стадии (Коломоец Н.М., Бакшиев В.И., 2003). Средня« смертность в течение 5 лет во всех популяциях составляет 65% среди мужчин к 77% среди женщин, из 10 пациентов с ХСН 4 умирают в течение первого годе после постановки диагноза (Агеев Ф.Т. и др., 2000; Comie M.B. et al., 1999).

Социальная значимость ХСН определяется тем фактором, что затраты не лечение данной патологии в развитых странах мира составляют 1-2% всех расходов на национальное здравоохранение (Malek M., 1999: Riden-Bergsten T., Anderston F., 1999). В частности, в США на лечение ХСН ежегодно расходуется более 3,5 млрд. долларов (Rekna G. RM., Pitt В., 1993), что составляет 1% всех расходов на здравоохранение.

Лечение ХСН является одной из труднейших проблем практической медицины, несмотря на то, что в распоряжении врачей в настоящее время имеется достаточно широкий арсенал лекарственных средств, которые воздействуют не разные звенья патогенеза заболевания (Алмазов В.А., Шляхто Е.В., 1995). Е лечении ХСН с лучшей стороны отмечаются ИАПФ, однако появилось большое количество лекарственных средств из этой группы, имеющих неодинаковые фармакокинетические и фармакодинамические свойства (Барма И. И др., 1997; Бершова Т.В. и др., 2003). Не полностью еще изучено клиническое значение разных ИАПФ по силе связывания с ферментом, избирательное™ связывания с отдельными его доменами, тканевой селективности, липофиль-ности, по длительности действия, путям выведения, и особенно, их влиянию не микроциркуляцию (Перков A.B., Петров И.Н., 2003; Rove J.W. et al., 1981).

Исходя из вышеизложенного, представляется весьма актуальной проблема дифференцированного подбора разных ИАПФ с применением комплексного

подхода к оценке эффективности терапии, учитывающего их влияния как на центральную, так и на периферическую гемодинамику.

Цель исследования

Оценить эффективность влияния ингибиторов АПФ различных поколений на показатели центральной и периферической гемодинамики в условиях острого лекарственного теста и при курсовом применении в течение 4 нед. у больных с ХСН, обусловленной ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние ингибиторов АПФ на показатели гемодинамики и коронарный резерв у больных с ХСН в ОЛТ и при курсовом применении в течение 4 нед.

2. Провести сравнительное изучение эффективности препаратов: капто-прил, эналаприл, рамиприл и периндоприл при лечении больных с ХСН.

3. Разработать методики исследования микроциркуляции больных с ХСН с помощью лазерной допплеровской флоуметрии и определить наиболее информативные показатели для диагностики и объективной оценки тяжести состояния больных.

4. Изучить побочные эффекты ингибиторов АПФ разного поколения и выработать практические рекомендации по их применению у больных с ХСН.

Научная новизна работы

Доказана прогностическая значимость ОЛТ при подборе препаратов из группы ингибиторов АПФ. Установлено, что при назначении длительно действующих ИАПФ (эналаприла, рамиприла и престариума) ОЛТ может служить предиктором эффективности курсового применения препаратов. При лечении короткодействующим ИАПФ (каптоприлом), невозможно на основании ОЛТ определить прогноз его эффективности при курсовом применении.

Изучены отдельные механизмы позитивного действия ингибиторов АПФ у больных с постинфарктной ХСН на основании комплексного анализа их влияния на разные звенья системы кровообращения, а также резервные возможности сердечно-сосудистой системы.

Проведен сравнительный анализ применяемых ингибиторов АПФ и определена особенность их действия в зависимости от функционального класса ХСН. Предложена методика их дифференцированного назначения на основании изменений центральной и периферической гемодинамики.

Предложены наиболее информативные показатели для выявления нарушений микроциркуляции и для оценки тяжести состояния больных с ХСН, а также обоснованное их применение с возможностью использования метода для динамического наблюдения и подбора средств медикаментозной терапии.

Показано, что у больных с умеренной ХСН отмечается преимущественно миокардиальная недостаточность, а изменения со стороны периферического кровообращения носят компенсаторный характер. У больных с тяжелой ХСН тяжесть состояния коррелирует с нарушениями микроциркуляции.

Практическое значение

Показано, что комплексная оценка нарушений в различных звеньях сердечно-сосудистой системы у больных с ХСН позволяет улучшить объективную оценку их состояния, а также осуществить подбор препаратов для лечения, в частности ингибиторов АПФ.

Показана нецелесообразность применения каптоприла для лечения больных с ХСН. Выявлена группа пациентов (34,8%), у которых курсовое лечение каптоприлом не привело к улучшению клинического состояния, а также показателей центральной гемодинамики и микроциркуляции.

Разработанная методика анализа допплерограмм, ориентированная на основные ГТМ, позволяет производить дифференцированный подбор лекарственных средств у больных с ХСН.

Дифференцированное применение ингибиторов АПФ разного поколения у больных с ХСН позволяет снизить потребность в приеме нитратов и в среднем на 28,2% уменьшить суточную дозу изосорбида динитрата.

Внедрение в практику

Основные положения диссертации используются в практической работе общетерапевтического, кардиологического отделений и отделения интенсивной терапии, а также в педагогическом процессе кафедры и клиники пропедевтики внутренних болезней ММА им.И.М.Сеченова, в Республиканском научно-методическом центре "Лазерная медицина", в кардиологических отделениях Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурденко.

Положения, выносимые на защиту:

1. Острый лекарственный тест с ингибиторами АПФ длительного действия может служить предиктором эффективности курсового назначения препаратов.

2. Курсовая 4- недельная терапия ингибиторами АПФ больных с ХСН приводит к улучшению всех показателей центральной гемодинамики, а также коронарного резерва, что позволяет в среднем на 64,4% снизить потребность в назначении нитратов.

3. Ингибиторы АПФ у больных с ХСН значительно улучшают микрогемодинамику, увеличивая периферическую перфузию, амплитуду медленных и пульсовых колебаний в микроциркуляторном русле. Однако эффективность положительного воздействия на состояние микроциркуляции зависит от особенностей фармакологического действия препаратов.

4. Ингибиторы АПФ хорошо переносятся больными с ХСН. Побочные эффекты в основном в виде сухого кашля, снижения артериального давления и гиперкалиемии имеют легкую степень выраженности и не требуют отмены препаратов.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Апробация работы

Апробация работы прошла на расширенном заседании научно-методической конференции терапевтических кафедр Государственного института усовершенствования врачей МО РФ. Основные положения диссертации доложены во Всероссийском научно-техническом информационном центре, на V Славяно-Балтийском научном форуме "Санкт-Петербург -Гастро-2003" и Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблее -2003 "Врач - Провизор - Пациент".

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 196 страницах компьютерного текста, состоит из введения, пяти глав, обзора литературы, обсуждения полученных результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 236 источников (131 отечественных и 105 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 26 рисунками и четырьмя клиническими примерами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу настоящей работы положены результаты обследования и лечения 76 больных с XCH II—IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYNA). Мужчин было 66 (86,8%), женщин - 10 (13,2%), средний возраст пациентов составил 61,0±2,0 года (табл. 1). Средний ФК XCH составил 2,91 ±0,1, а длительность ее существования - 30,69±3,0 мес. Передняя локализация ИМ была у 43 (56,6%) пациентов, задняя - у 33 (43,4%), у 36 (47,4%) больных, как осложнение развилась хроническая аневризма сердца, а у 14 (18,4%)пациентов - мерцательная аритмия. Все больные были разделены на 4 группы, в зависимости от получаемого для лечения ингибитора АПФ: капто-прил получали 23 больных; эналаприл —21; рамиприл - 18 и периндоприл - 14 (см. табл.1). Распределение больных по ФК ХСН, наличию стенокардии напряжения и потребности в назначении нитратов представлено в табл. 2. В частности, со II ФК ХСН было 30 пациентов, с III ФК - 24 и с IV ФК - 22 пациента, у 65 (85,5%) больных имелась также стенокардия напряжения. По количеству больных в каждой группе со стенокардией напряжения, а также распределение больных по ФК ХСН и суточной дозы нитросорбида межгрупповых статистически достоверных различий не наблюдалось.

Критериями включения пациентов в исследование служили следующие показатели:

1. Наличие в анамнезе трансмурального инфаркта миокарда, доказанного наличием рубцовых изменений на ЭКГ и зон гипоакинеза при эхо-кардиографическом исследовании или проведении радиоизотопной вентрикулографии.

2. Срок свыше 8 нед. от развития ИМ.

3. Наличие клинически выраженной XCH (II - IV ФК).

4. Согласие пациента, наличие хорошего сотрудничества.

После проверки соответствия больных критериям включения в исследо вание на протяжении 2 недель до начала обследования производилас: "отмывка" от предыдущего лечения и компенсация течения ХСН. Пациенть получали неизменные дозы сердечных гликозидов, петлевые диуретики, анти агреганты, при необходимости нитропрепараты короткого действия, которы отменялись в дни исследования центральной и периферической гемодинамики В день начала обследования пациентам проводились исходное исследо вание центральной гемодинамики, коронарного резерва, микроциркуляции, ; также эхокардиография. Выполнение ОЛТ с соответствующим ингибиторов АПФ, показатели ЦГД и микроциркуляции измерялись на высоте действи: препарата с учетом его фармакокинетических свойств. При проведении ОЛТ каптоприлом изменение показателей гемодинамики проводили через 1,5, с эна лаприлом, рамиприлом и периндоприлом - через 6 ч после приема препарата Если систолическое давление было выше 105 ммрт.ст., то назначали следую щие дозы ИАПФ: 25 мг каптоприла, 10 мг эналаприла, 5 мг рамиприла и 4 м периндоприла. Далее производился подбор дозы препарата для курсовой тера пии с учетом его реакции в ОЛТ.

Таблица 1

Распределение больных по возрасту, полу, тяжести и длительности ХСН, локализации и наличию осложнений постинфарктного кардиосклероза

(М±ш)

Параметры Каптопрнл (ч=23) Эналаприл (п=21) Рамиприл (п=18) Псриндоприл (п=14) Р

Возраст, лет 60,34 ± 4,96 61, 27 ±3,22 59,64 ± 3,76 62,75 ±3,49 _>0,0í

Пол: - мужчины - женщины 22(95,7%) 1 (4,3%) 17(80,95%) 4(19,05%) 16(88,9%) 2(11,1%) 11 (78,6%) 3(21,4%)

Длительность ХСН, мес. 27,67 + 6,91 30,37 ± 5,08 35,45 ±6,36 29,25 ± 4,54 >0,05

Функциональный класс хронической сердечной недостаточности по ЫУНА 2,78 ±0,18 2,90 ±0,18 2,89 + 0,20 3,07 + 0,22 >0,05

Локализация инфаркта миокарда: - передняя - задняя 13(56,5%) 10(43,5%) 12(57,1%) 9 (42,9%) 10(55,6%) 8 (44,4%) 8(57,1%) 6 (42,9%)

Формирование хронической аневризмы левого желудочка 9(39,1%) 10(47,6%) 10(55,6%) 7 (50,0%)

Мерцательная аритмия 4(17,4%) 4(19,05%) 3(16,7%) 3(21,4%)

Таблица 2

Распределение больных по функциональным классам ХСН (по классификации NYHA), наличию стенокардии напряжения, необходимости дополнительного приема нитроглицерина; суточные дозы нитросорбида и принимаемого дополнительно нитроглицерина (М±ш)

Показатель Каптопрнл (п=23) Эналапрнл (п=21> Рамнприл) (п=18) Пернндо-прил(п=14)

Функциональный класс NYHA II 11 (47,8%) 8(38,1%) 7 (38,9%) 4 (28,6%)

III 6(26,1%) 7 (33,3%) 6 (33,3%) 5 (35,7%)

IV 6(26,1%) 6 (28,6%) 5 (27,8%) 5 (35,7%)

Стенокардия напряжения 18(78,3%) 18(85,7%) 16(88,9%) 13(92,9%)

Суточная доза нитросорбида 50,7614,31 46,43±4,14 50,00±5,77 59,00±8,75

Необходимость дополнительного приёма НГ V больных со стенокардией 12/18 (66,7%) 12/18 (66,7%) 12/16 (75%) 11/13 (84,6%)

Число дополнительных таблеток нитроглицерина в сутки 2,92+0,26 2,50±0,29 2,75+0,28 2,91±0,39

Нет статистически достоверных различий.

Кроме общепринятых рутинных методов исследования применялись следующие современные методы обследования больных с ХСН:

1. Плавающий баллонный электрод-катетер типа SWAN - GANZN JF ("Elecath", США) и метод термодилюции с использованием прибора MP 6008М (.Япония) для определения показателей центральной гемодинамики и давления в легочной артерии. (Всем 76 больным до лечения, в OJIT и после 4 недельной курсовой терапии ингибиторами АПФ.)

2. Тест предсердной стимуляции для исследования резервных возможностей коронарного русла с помощью наружного кардиостимулятора "Стикар -2М", посредством электрода. (62 больным с ХСН, исключая 14 пациентов-с мерцательной аритмией.)

3. Лазерная допплеровская флоуметрия для исследования параметров микроциркуляции. ((У 76 больных с ХСН и 25 здоровых лиц, как контрольной группы), до лечения, в ОЛТ и после 4-х недельной курсовой терапии ингибиторами АПФ.)

4. Эхокардиография для выявления зон гипо и акинеза у всех 76 пациентов ХСН.

5. Радиоизотопная вентрикулография с Тс-99м пертехнетом, для выявления зон гипо и акинеза, а также аневризмы левого желудочка. (У 36 больных с хронической аневризмой сердца.)

Сортировка и первичная обработка данных производились с помощью программного пакета STATISTICA (фирма-производитель Statsof Inc. USA). При исследовании динамики показателей в процессе лечения ингибиторами АПФ использовался критерий Уилкоксона; для оценки качественных параметров - метод Хг и точный критерий Фишера; для установления зависимости между переменными и характером зависимости - метод ранговой корреляции Спирмена и регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Мониторинг показателей ЦГД у пациентов с ХСН на фоне терапии ИАПФ

В ОЛТ все изучаемые препараты оказывали благоприятное действие т показатели ЦГД, межгрупповые различия отмечались лишь по влиянию ИАПФ на ЧСС. На рис. 1 приведены данные о влиянии ИАПФ на показатели ЧСС V САД в ОЛТ. В частности, при назначении каптоприла достоверно на 11,2% снижалось САД (р <0,02) и на 10,2% увеличивалась ЧСС (р<0,05). Данный факт свидетельствует о том, что необходимо крайне осторожно подходить к назначению пациентам каптоприла, начиная его прием с низких доз (12,5 мг ш разовый прием). Меньшие сдвиги САД отмечались при приеме эналаприлг (САД снижался на 7,8%; р <0,05). Рамиприл и периндоприл не оказывали достоверного влияния на вышеуказанные показатели.

Рис. 1 Динамика ЧСС и среднего АД при проведении острого лекарственного теста

15

10

% 0-5 -10 -15

р<0,05

р<0,05

— р<0,05 —

каптоприл эналаприл рамиприл периндоприл

* - р<0,05; ** - р<0,02 по сравнению с исходным уровнем

На рис. 2 приведены данные о влиянии исследуемых препаратов н< показатели СИ и ОПСС. Все препараты достоверно увеличивали тайн прогностически важный показатель, как СИ. Наиболее выраженным это-эффект был у каптоприла. Следует отметить, что каптоприл в большей степеш увеличивал СИ (на 41,9%; р < 0,01%), чем УИ (на 34,%; р < 0,05), в то врем) как при применении других препаратов эти показатели либо увеличивались I равной мере, либо УИ преобладало над СИ (на 3% у периндоприла).

Рис. 2 Динамика сердечного индекса и общего периферического сопротивления сосудов при проведении острого лекарственного теста

50 40 30 20 10 % 0 -10 -20 -30 -40 -50

1111

эналаприл

рамиприл периндоприл

□ си л/мин*м2

■ опсс ДИН/С*СМ'

* - р<0,05; ** - р<0,01; I - р<0,001 по сравнению с исходным уровнен

По-видимому, каптоприл увеличивал СИ не только за счет увеличения ударного объема, но и за счет увеличения ЧСС. Каптоприл в большей степени, чем другие препараты, снижал и ОПСС (на 36,54%; р < 0,001), однако, статистически достоверных различий между группами пациентов выявлено не было.

Определенный интерес представляет связь снижения САД и ОПСС с развитием такого важного побочного эффекта при исследовании ИАПФ, особенно в начале терапии, как ортостатическая гипотония. При использовании капто-прила данный эффект отмечался у 17,4% пациентов, при применении эналапри--ла - в 14,36% случаев, в то же время ортостатическая гипотония при назначении рамиприла наблюдалась только в 5,6%, а у периндоприла она отсутствовала совсем. Мы предполагаем, что в развитии ортостатической гипотонии основную роль играет не сама степень снижения САД и ОПСС, а скорость этого снижения. Последняя в наибольшей степени выражена у каптоприла и в несколько меньшей - у эналаприла. Поэтому терапию данными препартами необходимо начинать с низких доз (6,25-12,5 мг * 3 раза в день каптоприлом и 2,5-5,0 мг на 1-2 приема эналаприла).

Влияние ИАПФ на такой прогностически важный показатель, как ДЗЛА, показано на рис.3. Рамиприл по сравнению с другими препаратами в несколько большей степени снижал данный показатель (на 36,5%, р < 0,01).

каптоприл

Рис. з. Динамика показателя давления заклинивания лёгочной артерии при проведении острого лекарственного теста

1ДЗЛА, мм рт.ст.

каптоприл эналаприл рамиприл периндоприл

* - р<0,05; ** - р<0,01; по сравнению с исходным уровнем

Таким образом, при проведении ОЛТ перечисленные изменения показателей ЦГД свидетельствовали об оптимальном действии всех изучаемых препаратов ИАПФ у больных с ХСН.

Мониторинг показателей гемодинамики у больных с ХСН на фоне 4- недельной курсовой терапии ИАПФ Влияние ИАПФ на показатели ЦГД при курсовом лечении неоднозначны. В частности, при лечении длительно действующими ИАПФ сохранялись благоприятные сдвиги показателей ударной работы сердца и периферического сопротивления сосудов (рис.4). Увеличение СИ при лечении эналаприлом составляло 38,23% (р < 0,01). Сохранялось достоверное снижение ОПСС в среднем на 30,57-55,8%. Аналогичная динамика отмечалась и в отношении показателей ДЗЛА (рис.5). В наибольшей степени этот показатель снижался при лечении рамиприлом (на 54,53%; р < 0,001), несколько меньше в группах, получавших эналаприл и периндоприл, - на 31,24% (р < 0,1) и на 42,94% (р < 0,001] соответственно. Что касается группы пациентов, получавших каптоприл, тс вышеуказанные показатели изменялись мало и были статистически недостоверны. Обобщающим показателем, характеризующим тяжесть ХСН, является ее ФК. Уже к концу 4-й недели лечения ИАПФ этот показатель статистически достоверно улучшался, однако это опять касалось в основном лишь длительнс действующих препаратов (рис.6).

Рис.4. Динамика сердечного индекса и общего периферического сопротивления сосудов при курсовом применении ингибиторов АПФ

50 40 30 20 10 % 0 -10 -20 -30 -40 -50

**

**

III

оси л/мин*мг

■ опсс

дин/с'см1

каптоприл эналаприл рамиприл периндоприл

* - р<0,05; ** - р<0,01; - р<0,001 по сравнению с исходным уровнем

Рис. 5. Динамика показателя давления заклинивания лёгочной артерии при курсовом применении ингибиторов АПФ

жз

-30

%

-50

-70

, ]

; |

1 !

¡4

п И1»! ___ ЗУ» :)

.«в Ж

ж

**

адзлА,

мм рт.ст.

каптоприл эналаприл рамиприл периндоприл

* - р<0,01; ** - р<0,001; по сравнению с исходным уровнем

*

рис. 6. Динамика степени тяжести ХСН (ФК по МУНА) на фоне курсового применения ингибиторов АПФ

р<0,05

каптоприл эналаприл рамиприл периндоприл

* - р<0,01; ** - р<0,001 по сравнению с исходным уровнем

Так, при терапии эналаприлом ФК ХСН уменьшился на 39,41% (р

< 0,01), рамиприлом - на 34,6% (р < 0,01), а периндоприлом - на 39,41% (р

< 0,001). Снижение ФК ХСН под влиянием лечения каптоприлом было незначительным и статистически недостоверным.

Таким образом, изменения ЦГД при курсовом применении ИАПФ длительного воздействия у больных с ХСН свидетельствуют об их оптимальном воздействии. Поэтому, поскольку изменения показателей ЦГД в OJIT и при курсовом лечении были однонаправленными и сравнимыми, можно полагать, что OJIT с ИАПФ длительного действия могут служить предиктором эффективности курсового действия препаратов (имеется в виду гемодинамический эффект).

В отличие от гемодинамического эффекта каптоприла в ОПТ, при его курсовом применении не было отмечено статистически достоверных изменений показателей ЦГД в целом по группе, равно как ФК ХСН. Более того, у 8 (34,8%) пациентов не было отмечено положительного эффекта от его терапии: сохранялась одышка, тахикардия, даже было зарегистрировано ухудшение отдельных показателей ЦГД. В частности, на 21,7% увеличились показатели ОПСС (р < 0,05), на 9,8% снизился СИ (р < 0,05). Если до начала терапии ФК ХСН у этой подгруппы больных составлял 2,5±0,33, то к концу 4-й недели терапии он составил 3,13±0,23 (р < 0,05). Кроме того, на фоне курсовой терапии каптоприлом был отмечен переход ХСН из II в III ФК у 5 пациентов.

На наш взгляд, этот факт свидетельствует об "ускользающем" эффекте каптоприла. По данным Б.А. Сидоренко и Д.В. Преображенского (1988), этот феномен обусловлен тем обстоятельством, что ИАПФ, особенно короткодействующие, в зависимости от путей выведения делятся на 2 подтипа - А и В, в связи с чем по-разному влияют на систему регионарной гемодинамики. Нельзя не согласиться и с гипотезой Pitt В. и соавт. (2001), которые считают, что "ускользающий" эффект каптоприла связан и с активацией альдостерона, который потенцирует действие катехоламинов, усиливает воспаление и фиброз сосудов.

Поэтому мы считаем, что целесообразно ограничить применение каптоприла у больных с ХСН, применяя его лишь при острой левожелудочковой недостаточности, гипертоническом кризе и в сочетании со спиронолактоном.

Динамика показателен коронарного резерва у пациентов с ХСН на фоне терапии ингибиторами АПФ

У больных с клинически выраженной ХСН тест предсердной стимуляции не позволяет оценить ее тяжесть. Не установлена также взаимосвязь изменений показателей ЦГД и ТПС с функциональным классом ХСН. Таким образом, использование ТПС для оценки тяжести клинически выраженной ХСН можно считать нецелесообразным.

Поэтому в своей работе мы исследовали только один прямой показатель коронарного резерва - это порог стенокардии (ПС). В ОЛТ статистически значимых межгрупповых различий по влиянию на ПС выявлено не было. Однако каптоприл недостоверно увеличивал этот показатель на 6,82% (рис.7), в то время как ИАПФ длительного действия вызывали статистически достоверное увеличение ПС: эналаприл - на 8,08% (р < 0,05), рамиприл - на 10,12% (р < 0,01) и периндоприл - на 10,25% (р < 0,01).

Рис. 7. Прирост порога стенокардии при проведении острого лекарственного теста

На рис. 8 приведены данные повышения ПС при курсовом применении ИАПФ. Также как и в ОЛТ, видно, что все препараты длительного действия превосходят каптоприл по влиянию на ПС. В частности, каптоприл недостоверно увеличивал ПС, в то время как эналаприл повышал ПС на 9,46% (р < 0,01), рамиприл - на 12,9% (Р < 0,01), а периндоприл - даже на 16,27% (р <0,001).

Рис. 8. Прирост порога стенокардии при курсовом применении ингибиторов АПФ

S При рост ПС,

имп/мин

каптоприл эналаприл рамиприл периндоприл

- р<0,01; ** - р<0,001; по сравнению с исходным уровнем

Выраженный антиишемический эффект, полученный при курсовом применении ИАПФ длительного действия, практически сравним с таковым при применении комбинированной терапии антиоксидантами и гелий-неонового лазера у больных стабильной стенокардией напряжения, проводимой другими авторами (Лазебник А.Б., Верткин А.Л., 1996; Кубатнев A.A. и др.. 2002).

Значительное антиишемическое действие ИАПФ, по-видимому, обусловлено уменьшением степени гипоксического повреждения кардиомиоцитов, улучшением мембраностабилизирующих свойств, обусловленных нормализацией липидного комплекса и кальциевого обмена (Бершова Т.В. и др. 2002).Поэтому наличие столь выраженного антиишемического эффекта у ИАПФ делает их препаратами выбора при лечении ХСН, развившейся вследствие постинфарктного кардиосклероза, особенно в сочетании со стенокардией напряжения.

Влияние курсовой терапии ИАПФ на необходимость приема нитратов и изосорбида дннитрата

До начала лечения ИАПФ среди больных с ХСН с сопутствующей стенокардией напряжения потребность в приеме нитроглицерина (НГ) существовала у 12 пациентов в группе, получавшей каптоприл (66,7%), у 12 - эналаприл (66,7%), у 12 - рамиприл (75%) и у 11 - периндоприл (84,6%). Достоверных межгрупповых различий по этому показателю выявлено не было, равно как и по числу дополнительно принимаемых таблеток НГ.

После 4- недельной терапии ИАПФ потребность в использовании НГ достоверно снизилась во всех группах (рис. 9): при лечении каптоприлом - на 40,07%, эналаприлом - на 80%, рамиприлом - на 84,7% и периндоприлом - на 90,7% (во всех случаях р< 0,01). Таким образом, уменьшение количества дополнительно принимаемых таблеток НГ косвенно свидетельствует об уменьшении тяжести стенокардии напряжения и увеличении толерантности к физической нагрузке. Мы не склонны связывать полученные результаты только с прямым антиангиальным действием препаратов данной группы. На наш взгляд, в первую очередь большое значение имела регрессия клинических признаков ХСН, что вносило немаловажный вклад в снижение выраженности ишемии миокарда. Курсовая терапия ИАПФ длительного действия позволила уменьшить дозу принимаемого изосорбида динитрата, а в отдельных случаях и отменить его (рис. 10). В частности, в группе пациентов, получавших каптоприл, -на 6,9%, эналаприл - на 26,5% (р< 0,05), рамиприл - на 34,9% (р< 0,05) и периндоприл - на 43,8% (р<0,05).

Рис. 9. Суточная потребность в нитроглицерине на фоне терапии ингибиторами АПФ

р<0,01-

Рис. 10. Снижение дозы изосорбида динитрата на фоне курсового лечения ингибиторами АПФ

Каптоприл Эналаприл Рамнприл Иериндоприл

* - р<0,05

Динамика показателей микроциркуляции у больных с ХСН на фоне терапии ИАПФ

До лечения ИАПФ у всех больных с ХСН по сравнению со здоровыми лицами отмечалось достоверное (р< 0,01) снижение показателя микроциркуляции (ПМ) на 16,73% (Рис.11), определяемое с помощью ЛДФ. И если при II ФК ХСН оно недостоверное и составляет всего 5,08%, то при III и IV ФК довольно существенное и статистически значимое: 22,7% (р< 0,01) и 26,3% (р< 0,001) соответственно. Динамика ПМ при прогрессировании ХСН понятна и объяснима: при снижении сердечного выброса, периферический кровоток, в том числе и в микроциркуляторном русле, снижается. Обнаружена обратная корреляционная зависимость средней силы между ПМ и ФК ХСН: коэффициент корреляции Спирмена = -0,503; р< 0,001. Таким образом, ПМ может использоваться для оценки тяжести течения ХСН.

Аналогичным образом изменялись показатели медленных (Av) и пульсовых (Ас) колебаний (рис. 12). У больных ХСН II ФК снижение Av и Ас было недостоверным и составило 32,46 и 21,05% соответственно. По-видимому, недостоверность различий была обусловлена главным образом высокими показателями характеристики рассеяния, поскольку в эту группу входили больные с различными, подчас диаметрально противоположными ГТМ. У пациентов III ФК ХСН уменьшение Av составило 50,88%), а Ас- 33,33% (в обоих случаях Р< 0,01), при IV ФК эти показатели были еще ниже и составили 69,3 и 43,86% соответственно (в обоих случаях р < 0,001). Обнаружена обратная корреляционная зависимость высокой силы между ФК, Av и Ас: коэффициент корреляции Спирмена = -0,67 и = 0,741 соответственно (в обоих случаях р<0,001). Это ха-

растеризует преобладание при тяжелой ХСН стазического и застойного ГТМ, т.е снижение Ау и Ас также как ПМ, могут характеризовать тяжесть течения ХСН.

Рис. п. Зависимость показателя микроциркуляции от тяжести ХСН

Здоровые ХСН МФК ХСН III Ф К ХСН IV Ф К

* - р<0,01; ** - р<0,001; по сравнению со здоровыми

Рис.12. Зависимость амплитуды медленных и пульсовых колебаний в микроциркуляторном русле от тяжести ХСН

7

5 С

Здоровые ХСН II Ф К ХСН III ФК ХСН IV Ф К

я

□ Медленные колебания ППульсовые колебания

* - р<0,01; ** - р<0,001; по сравнению со здоровыми

1 у

Динамика ГТМ и основных параметров микроциркуляции на фоне курсовой терапии ИАПФ

После проведения анализа исходной допплерограммы и расчета функциональных проб делается заключение о гемодинамическом типе микроциркуляции (ГТМ). Мы предлагаем ориентироваться в анализе допплеро-грамм на ГТМ, так как они приближают оценку тканевого кровотока к привычной микроскопической картине, а также являются руководством к выбору тех или иных методов лечения.

Целесообразно выделять 5 основных "чистых" ГТМ: нормоциркулятор-ный, спастический, гиперемический, застойный, стазический, а также смешанные варианты (застойно-стазический).

На фоне терапии ИАПФ (рис.13) произошло увеличение числа пациентов с нормоциркуляторной ГТМ с 8 (10,5%) до 24 (31,6%), различия статистически достоверны (р< 0,05). У всех больных с нормализацией ГТМ отмечалось улучшение клинического статуса ХСН. Остальные ГТМ не претерпевали статистически значимой динамики.

Рис. 13. Динамика ГТМ на фоне курсовой терапии ингибиторами АПФ

(внутреннее кольцо - до лечеиия, внeш^lceJкonь^^OJ после лечении)

Н 11 и р м о и II р К » ™ Р <1 ы "

!

□ Гиперемичмкнй |

I'

□ Спагти чески А

□ Спастически • сга5и ческнй

!Стя >ическнй

III 1а сто К пи Я

Среди изучаемых ИАПФ только эналаприл вызывал достоверное (р< 0,05) увеличение числа пациентов с нормоциркуляторной ГТМ с 2 (9,5%) до 9 (42,9%). Следует отметить, что при использовании длительно действующих ИАПФ было отмечено значительное улучшение основных количественных параметров микроциркуляции (Рис. 14). ПМ незначительно увеличивался на 15,49% у пациентов, получавших каптоприл, в то же время при лечении эналаприлом, рамиприлом и периндоприлом рост ПМ составил 21,08% (р< 0,05); 25,0% (р< 0,01) и 21,84% (р< 0,05) соответственно.

Рис. 14. Динамика показателя микроциркуляции, амплитуды медленных и пульсовых колебаний в микроциркуляторном русле на фоне 4-недельной терапии ингибиторами АПФ

I

каптоприл эналаприл рамипрнл периндоприл

□ Показатель мнкроциркуляции

■ Медленные колебания

■ Пульсовые колебания

* - р<0,05; ** - р<0,01; - р<0,001 по сравнению с исходным уровнем

Ау и Ас претерпевали аналогичные изменения, что и ПМ (рис. 14). При использовании каптоприла увеличение Ау составило 19,67% и Ас- 36,36% (в обоих случаях р<0,05), эналаприла - 37,29 и 43,75% соответственно (р< 0,01), рамиприла - 64,62% (р< 0,01) и 38,89% (р< 0,05) соответственно и периндопри-ла 43,4% (р< 0,05) и 100% (р< 0,001) соответственно. Полученные результаты в отношении изменений Ау позволяют утверждать, что происходило перераспределение кровотока именно в пользу "нутритивных" путей модуля микроциркуляции, что обеспечивало большее снабжение тканей и клеток кислородом и питательными веществами.

Положительная динамика Ас под влиянием ИАПФ свидетельствует о снижении демпфирующей роли приносящих микрососудов, а значит - об уменьшении выраженности спастических явлений. Можно также предположить, что уменьшаются явления стаза тока крови.

Таким образом, ИАПФ длительного действия значительно увеличивают кровоток в микроциркуляторном русле у больных ХСН, в связи с чем их можно считать препаратами выбора у данной категории больных, особенно с застойным, стазическим и смешанным вариантами ГТМ.

Таблица 3 Частота встречаемости любых нежелательных явлении при лечении различными ингибиторами АПФ

Нежелательное явление Каптонрнл (п=23) Эналаприл (п=21) Раммпрнл (п=18) Пернндопрн. (п=14)

Число пациентов с нежелательными явлениями 8 (34,8%) 5 (23,8%) 3 (16,7%) 1 (7,1%)

Сухой кашель пли чувство першения в горле 7 (30,4%) 5 (23,8%) 2(11,1%) 0

Снижение артериального давления* 4(17,4%) 3 (14,3%) 1 (5,6%) 0

Увеличение уровня калия крови >5,0 мэкв/л 5 (21,7%) 2 (9,5%) 1 (5,6%) 1 (7,1%)

Нет статистически достоверных различий.

* В эту группу включались пациенты, уровень АД у которых в первые дни приема препарат; опускался ниже 95/60 мм рт.ст., а также пациенты, у которых происходило клинически значимое снижение АД (сопровождающееся клинической симптоматикой, например, легким головокружением при переходе в вертикальное положение), но не достигающее уровня 95/60 мм рт.ст.

Безопасность применения ИАПФ

В табл. 3 представлены частота выраженности и характер всех нежелательных побочных явлений, выявленных в процессе терапии больных с ХСН ингибиторами АПФ. Наиболее часто нежелательные явления отмечались прр терапии каптоприлом - 34,8% больных, реже при лечении эналаприлом -23,8%, рамиприлом - 16,7% и периндоприлом - 7,1%.

В структуре побочных явлений наиболее часто встречался сухой кашель или чувство першения в горле: в 30,4% при лечении каптоприлом 23,8% - эналаприлом; 11,1% - рамиприлом. При терапии периндоприлом данный побочный эффект не регистрировался. Следует отметить, что у большинства пациентов удалось избавиться от этого побочного явления путем уменьшения дозы препарата или переноса его на прием вечером. Возникновение сухого кашля связывается с нарушением деградации вследствие блокады АПФ.

Следующим по частоте нежелательным явлением было снижение АД Чаще оно наблюдалось при терапии каптоприлом - 17,4%, реже при лечешп эналаприлом - 14,3% и рамиприлом - 5,6%, что же касается периндоприла, тс данный побочный эффект отсутствовал. Гипотензия первой дозы отмечалась е основном у пациентов с тяжелой ХСН, ежедневно принимающих диуретики Третьим специфическим побочным эффектом терапии ИАПФ была гиперка-лиемия. При лечении каптоприлом она наблюдалась в 21,7% случаев, эналаприлом - в 9,5%, рамиприлом - в 5,6% и периндоприлом - в 7,1%. Все пациенты страдали тяжелой ХСН, причем у 2 больных была почечная недостаточность I степени. Стабильной и выраженной гиперкалиемии не отмечалось ни в одном случае.

Таким образом, курсовая 4- недельная терапия больных с ХСН ингибиторами АПФ хорошо переносится, частота развития нежелательных побочны> явлений невелика, в связи с чем ни в одном случае не возникала необходимость отмены препаратов.

выводы

1. Ингибиторы АПФ длительного действия (эналаприл, рамиприл, периндо-прил) являются высокоэффективными средствами для лечения ХСН, улучшают показатели центральной гемодинамики и коронарного резерва, а также позволяют снизить потребность в приеме нитратов в среднем на 64,4%, а суточную дозу изосорбида динитрата - на 28,2% у больных с сопутствующей стенокардией напряжения.

2. Острый лекарственный тест с эналаприлом, рамиприлом и периндопри-лом может служить предиктором курсового действия препарата, в то же время в отношении каптоприла ориентироваться на его результаты в плане прогноза эффективности при его курсовом применении нельзя, так как у 34,8% больных он не улучшал клинического состояния, показателей гемодинамики и микроциркуляции.

3. Лазерная допплеровская флуометрия является неинвазивным методом исследования кардиологических больных, который позволяет оценить не только тяжесть заболевания сердечно-сосудистой системы, но и эффективность различных средств медикаментозной терапии. Разработанная методика анализа допплерограмм, ориентированная на основные гемодинамические типы микроциркуляции, позволяет производить дифференцированный подбор лекарственных средств у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

4. У пациентов с ХСН Ш-1У ФК происходит статистически достоверное снижение кровотока в микроциркуляторном русле, амплитуды медленных и пульсовых колебаний, а также нарушение механизмов регуляции микрогемодинамики. Степень снижения кровотока и основных качественных параметров микроциркуляции в ходе проведения дыхательной и постуральной проб коррелирует с тяжестью ХСН.

5. Ингибиторы АПФ длительного действия значительно увеличивают перфузию, амплитуду медленных и пульсовых колебаний в микроциркуляторном русле. Однако периндоприл наиболее эффективно восстанавливает нарушенный ответ микроциркуляторного русла на симпатическую иннервацию, а также работу венулоартериолярных механизмов регуляции капиллярного кровотока.

6. Ингибиторы АПФ хорошо переносятся больными с ХСН. Побочные эффекты регистрируются у 17% пациентов, в основном в виде сухого кашля (9,5%), гипотензии первой дозы (7%) и гиперкалиемии (6,25%), что не требовало отмены препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Острый лекарственный тест с ингибиторами АПФ длительного действия (эналаприлом, рамиприлом и периндоприлом) можно использовать в качестве предиктора курсового действия препарата.

2. Каптоприл по многим параметрам центральной гемодинамики, коронарного резерва и микроциркуляции уступает ингибиторам АПФ длительного действия. Курсовое применение короткодействующего ингибитора АПФ кап-топрила неэффективно у 34,8% пациентов с ХСН, поэтому использование этого препарата у данной категории пациентов нецелесообразно.

3. Предложенная и внедренная методика оценки микроциркуляции с помощью метода ЛДФ, ориентированная на гемодинамические типы микроциркуляции, может быть использована для оценки тяжести состояния больных с ХСН и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы как дополнительный объективный признак, а также для динамического наблюдения за больным.

4. Ингибиторы АПФ длительного действия (эналаприл, рамиприл и пе-риндоприл) являются препаратами выбора у пациентов с ХСН при наличии стазического, застойного и спастически-стазического типов микроциркуляции. Применение этих препаратов при гиперемическом гемодинамическом типе микроциркуляции в виде монотерапии менее эффективно.

5. У больных с тяжелой ХСН терапию ингибиторами АПФ целесообразно назначать с доз, не превышающих 5 мг эналаприла, 2,5 мг рамиприла (на 2 приема), 37,5 мг каптоприла (на 3 приема). Периндоприл при артериальном давлении выше 100 и 60 мм рт.ст. может назначаться сразу в дозе 4 мг в сутки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) различных поколений при остром лекарственном тесте и курсовом лечении.

2. Влияние разовой дозы ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) 3 поколения периндоприла (престариум) на центральную гемодинамику и коронарный кровоток у больных ИБС. (Свидетельство ВНТИЦ от 08.06 2000. №73200000044 (соавт.: В.В. Бранько, В.Д. Вахляев).)

3. Пищевые БАД в комплексном лечении ИБС в сочетании с хроническим билиарным панкреатитом // V Славяно-Балтийский научный форум "Санкт-Петербург - Гастро-2003": Тез. докл. - СПб, 2003. - №625 (соавт.: Ю.В. Тельных, В.Н. Зозуля)

4. Острый лекарственный тест с ингибиторами АПФ у больных ХСН -предиктор курсового назначения препаратов//Санкт-Петербургская Медицинская Ассамблея "Врач - Провизор - Пациент": журнал "Гастроэнтерология". -СПб, 2003. - №2-3. - С. 167 (соавт/: Ю.В. Тельных, Д.О. Ляпон)