Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сравнительная эффективность препаратов интерферона и его индукторов при острых пневмониях у детей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ КИЕВСКИЙ СРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ имени акад. А. А. БОГОМОЛЫ А

На правах рукописи »

ТАРИНСКАЯ ОЛЬГА ЛЕОНИДШНА

УДК 616.24-002-036.11-063.2-065.37: 578.245

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ ИНТЕРФЕРОНА И ЕГО ИНДУКТ0Р03 ПРИ ОСТРЫХ ПНЕВМОНИЯХ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия

А в. тореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Киев-1991

I

)

!

У / ; : / ' ! О

Работа выполнена в Киевском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте им.акад. А.А.Богомольца. Л

Научные руководителя!

Заслуженный деятель науки и техники УСОР, лауреат Государственной премии УССР, доктор медицинских наук, профессор Н.С.Мощич

доктор биологических наук, старший научный сотрудник

Н.Я.Спивак

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор О.И.Ласица

Заслуженный деятель науки и техники УССР, доктор медицинских наук, профессор

Е.Ф.Чернушенко

Ведущая организация:

Российский НИЦ перинзтологни, акушерства и гинекологии МЗ РСФСР

а диссертации состоится

ш

1992г. '

_часов на заседании специализированного совета

Д (В8.13.08 при Киевском медицинском институте им.акад. A.A. Богомольца в аудитории кафедры пропедевтики детских болезней / ул. Репина, 23 /.

С диооертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского медицинского института им.акад. A.A.Богомольца / г.Киев,ул.Зоологическая,! /.

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, профеооор

и

1991г.

В.Г.Майданник

; ! Актуалиость проблемы

Актуальность проблемы острой пневмонии у детей определяется большой частотой и распространенностью этой патологии, поли-этисиогичностью, полиморфизмом и особенностями клинических проявлений, сложностью диадеренцизльной диагностики и шбора оптимального лечения, летальными исходами /С.В.Рачинский; В.К.Та-точенкоДЗБЗ; С.М.Шамсиев,1287; Е.Ю.Вельтищев 1937; &rz$ori, 1980/. Несмотря на тенденцию к сшгаенин, заболеваемость острой • пневмонией остаотся на выооком уровне, по данным разных авторов от 20 до 40 на I0C0 детского населения /Е.Ю.Вельтищев, 198?; С.В.Рач!Шский,1988/. Наиболее высокая заболеваемость острой пневмонией среди детей первых 3-х лет жизни. В этой возрастной группе пневмония чаще принимает затякное течение /В.В.Бережной, Н.И.Якуба,18В5; Л.А.Вишнякова ,1988; Г.К.Петрова,1990; 7- Г- МиГ-rytiy et ai, ; 1981/.

Особенностью острой пневмонии у детей в современных условиях неблагоприятной экологической обстановки является изменение клинического облика этого заболевания, происходящее под воздействием многочисленных ксенобиотиков. Чаще наблюдается :сак тяжелое, так и малосшптсшое ее течение, все больший удельный вес приобретают труднокурабелыые формы /Ц.С.Мерфогель,1Э91/.

Вшесказанное определяет медицинскую и социальную значимость сстрнх пневмоний у детей и обосновывает необходимость углубленных исследований патогенетических механизмов заболевания и поиска новых терапевтических средств для лечения.

Известно, что решающая роль в возникновении, течении и исходе острой пневмония у детей принадлежит микроорганизму, его исходной шлунной реактишости /Д.В.Стефани; Е.Ю.Взльтаг,.эв,19?7; И.Н.Усов,1980; З.М.[£кхаЯлова,1985; В.В.Богвиньева,1985; В.В. Ютьюв, 1987; Г.К.Петрова, 1990/. У детей формирование приобретенного иммунитета находится на стадии становления, п поэтому на первый план в завдте организма от инфекции выступают неспецифп-ческие механизмы защиты /3.L1.Михайлова, 1985; А.Я.Осин» 1989/. Особая роль отводится системе фагоцитирующих меток, как первой линии антиинфекционной защиты и первой фазе развития специфического имунного процесса /А.II.Шлнский,1939; И.О.Фрейлин. 1984/. К наиболее реактивным элементам фагоцитарной сиотеш принадлеяит

нейтрофилышй гранулоцит (11Г), на котором зашкается комплекс клеточного и гуморального иммунитета /А.Н.Машский; Д.Н.Маянс-шзй,1983/. Однако, пашмо НГ воинов значение в защите лепшх от инфекции, а также в процес лх репаратишой регенерации, отводится моноцитам (М) крови, которые являются источником и предшественниками альвеолярных макрофагов /М.М.Авербах,1980/. Среди других факторов неспецифической резистентности организма важное место занимает система интерферона. Как предполагает З.И.Ериов о ооавт./1985/, в общей системе гомеостаза иммунитет напраачрн на сохранение постоянства белковой среды организма, а интерферон (И защищает организм от проникновения чукеродной генетической информации и ооботвенныи генетический материал от разрушающих воздействий.

Известно, что при острых пнеьдониях у детей угаетается функцишальная активность фагоцитов /А.Н.1.!аялский,1987; Т.К.Бушмелева;, В.В.Климов, 1987; Н.И.Якуба; В.В.Берекной; А.А.Ан-друщук,1986; Г.К.Петрова,1990; О.И.Пикуза с соавт.1989/, снижаются показатели "¡штерферонового статуса" организма ребенка /Г,КЛульцев,1973; Б.Д,Ссловьев; В.И.Покровскай,1980; В.В.Малиновская о соавт.,1989; Е.П.Готовцева,1989/. Современные схемы лечения острых пневмоний в качестве основного средства этнотроп-ной терапии предусматривают применение антибиотиков. Но антибиотика, в свою очередь, по многочисленным данным, оказывают в различной степени угаетавдев влияние на сиотему фагоцитоза Д.П.Каш-кдн, З.О.Караев,1984/ и, возможно, на интерфероновую сиотему.

Как следует из вышеизложенного, применение., при острых пневмониях у детой бактериальной этиологии иммуноыодулирующих препаратов, которые нормализуют имунный о та 17с организма, в частности восстанавливают функциональную активность фагоцитов .представляет большой практичес1шй ** теоретический интерес. Физиологически наиболее адекватным подходом в этом аспекте следует признать использование иммуномодуляторов естественного происхождения, к числу которых относятся препараты интерферона, обладающие антивирусным, анишролиферативным, радиопротективным и ьдп.чуншсдули-рующим дейотвием /В.Д.Соловьев; Т.А.Бектемирав,1987; Смородпн-цев о ооавт. IS87; (?га,1984/. В последние годы показана эффектность интерферонов при ряде бактериальных инфекций /Й.Я.Сшьак о ооавт.1983,1984} В.С.Зуева с ооавт., 1985; В.П.Куз-

нецов о соавт. ,1989; ^ ,1983/. Изучение шиуномодули-

рующей роли препаратов интерферона при острых пнпмониях у детей бактериальной этиолоши представляется обоснованным в силу нескольких причин. Во-первых, интерферона и их индукторы повышают сопротивляемость экспериментальных животных к некоторым видам бактерий, которые М017Т вызывать ос тру и пневмонию, в частости, к отафилококку /Н.Я.Спивак с соавт.,1985/; во-вторых, бактериальная инфекция вызывает угнетение системы интерферона /ИЛ.Спивак, 1984; Ф.И.Ераов,1989/. В-третьих, интер$ероны в условиях физиологической нормы и при некоторых патологических процессах дозо-зависшо усиливают нммунологаческпе реакции, в тем числе стимулируют функциональную активность фагоцитирующих клеток /Д.А.Смо-родинцев с соавт.1987; Нианд ,1982; ферт аС. ,1982; чим^сАсС ,1084/. Действие интерферона при бактериальных инфекциях связано с его ишуномодулирующеи активностью /В.И.Кузнецов, 1989/. Однако,, в достаточной отепени это еще не изучено, что затрудняет возможность целенаправленного приенения препаратов интерферона в клинике.

Изложенные выше оообраяения аргументируют актуальнооть лро-веденных нами исследований, определяют их цель и задача.

Цель исследования

Целью настоящей работы явилось изучение эффективноота препаратов интерферона./лейкинферсаа (ДО) и реафе'рона (РЭ)/ к его индукторов при лечении острых пнев:.:онпй у детей.

Основные задачи исследования!

1. На основании экспериментальных исследований, проведанных ¡4 VI уо с шт отними а /и уИхо с фагоцитам периферической крови здоровых и больных оотрши пневмониями детей, разработать оптимальные схемы применения препаратов интерферона и его индукторов для лечения острых пневмоний у детей,

2. Выявить особенности функциональных сдвигов сиотеш интерферона и фагоцитарной сиотеми у детей в зависимости от формы пневмонии и в динамике заболевания.

- А -

3. Определить эффективность препаратов интерферона /лейгаш-ферона п реаферона/ и его индукторов при лече'шш Oil у детей, а также их влияние на функциональную активность I.I и НГ периферической крови и интерфероновий статуо детей, больных острыми пневмониями •

Научная новизна работы:

Впервые проведено комплексное изучение в динамике показателей состояния HHTepIepoHOBOii системы у детей, больных остригли пневмониями в сопоставлении с кчиническш.ш проявлениями болезни и функциональной активностью фагоцитов крови.

Проведено изучение в сравнительном аспекте влияния различных препаратов интерферона на юшнико-мимунояогачоскае показатели больных острыми пневмониями детей.

Выявлена интерфероиогенная способность применяемого в кли-1Шко антифнбринолитического препарата амбена и обоснована возможность его применения при острых пневмониях у детей.

Вазработани оптимальные схеш применения препаратов интерферона п его индуктора амбена при ОП у детей.

Практическая значимость тоботи

Полученные данные являится научным обоснованием целенаправленного применения препаратов интерферона и его индукторов при лечешш сотрых пневмоний у детей, гаошюседтическнх заболеваний в целом. Предложенные наш схема введения препаратов интерферона и его индукторов приводят к более бистро'»! пммуно-реабилитащш баяьнцх детей и нормализации итшшческих показателей по сравнению о общепринятыми методами лечения. Предложенный способ излонен в утвержденном Ш УССР Информационном ппеше "Лечение острых пневмоний у детей препаратами интерферона и его индукторам". Пршенение указанных цмлунсмсдуляторов позволяет сократить сроки пребывания в стационаре на 5-7 дней, что дает значительный экономический эффект.

Ренегате положения диссертации,виноспмне на заипту

1. GII у детей сопровождаются ушетением системы интерферона, снизенпзм функциональной активности фагоцитов периферической кров.., степень которых коррелирует с тяшеотью заболевают.

2. Прпмепязшй анткфпбршолитяческий препарат ai/.6en является индуктором 1Ш и активирует фагоцитарную систему.

3. На модели экспериментальной стафилококковой инфекции опытным путем обоснована схемы н дозп введения препаратов IBII и его индуктора амбена.

А, Вклэчеш:е препаратов интерферона ц его индукторов в мзшлеисиуа терапию СП у до; ей нз^дду о пологателыпи клиническим эффектом, норг'ализуе-г п?мтор^ерсновкЗ:- статус" psdsma в способствует поететт тстглооти фагсцигарлсй спотзш.

-Апробатпг? ГОбот;;

йтерналн диссертации преде та алени и обсудцеян на итоговой общеинститутской конференции молодо учен;к КШ I963/Í39 г.г., X регионарном симпозиума социалистических стран по интерферону, сентябрь ISGOr. (г.Para} 711 съезде Украинского гягробполо-гического общества, сентябре ЮБЭг. (гЛерпсвцы) .Всесоюзном симпозиуме "Совремэшше аспект применения пнтзр-форонов п других шмуномодуляторов", октябрь 19?0г. (г.Кп<эв).

Вн eji п енп е... в, пгкне гл тр? p.4OTBOfflT»»?<3m

Практические рексз.гащпцаа снедрены в педиатрических обелениях Д1СБ Я 7, КБ Я 17 г.Киева, городской клинической бсетчпп В 40 х'.СЫрдловскэ, Овердлоиоиои ЮЗ! охраны материнства и тг-денчества Ш РКЮР; в также з учейтй процесс на кафедр-з факультетской педиатрии КШ.

Результаты исследований по диссортацаонноЗ теш излсаены в 9 печатных работах.

- К

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описаиия материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы включающего 93 отечественных и ЮЗ зарубежных источника. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 14 рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы исследований

Проведено клинико-имыунологпческие обследования 122 детей, больных различншш формами острой пневмонии . в возрасте от I месяца до 14 лет. Мальчиков било 65, девочек 57. Контрольную группу составили 38 практически здоровых детей того ке возраста (20 мальчиков и 18 девочек). Обследование детей проводили на базе отделений младшего и старшего детства ДКБ & 3, й 8, педиатрического отделения ДСБ И 7 и отделения детской пульмонологии ДБ И.П,

С учетом классификации острых пневмоний (1981г.) и.в соот-■взтотвии с доставленными задачами, все обследованные дети, больные ОП, разделены на Ш группы.

В первую группу отнесены дети, у которых била диагностирована неооложнешшя ОП. Течение заболевания в этой группе детей в основном расценивалось как "легкой" и "сродней"' тягестн, и'зависела от возраста ребенка. В более тяяелой форме заболевание протекало у детей первых 3 лет кизни. Даао при неослошешшх ОП у большинства детей этой возрастной группы тяаесть заболевания можно оценить как "срсднетя::;елуа". Неослсалюшюе течение ОП было более типично для детей старше I года /67,5^/ при условии ранней госпитализации и своевременного проведения этио- и патогенетической терапии. Заболевание протекало в целом благоприятно и во всех случаях завершилось полным выздоровлением.

•Дети о токсической формой ОП (без гнойных осложнений) преимущественно были в возрасте до 3 лет кизни /85;'/, причем, более-1/3 из них /42,85/)/ находились в периоде грудного возраста. У

всех бсдышх этой группы наблюдались проявления сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности, а у 16 диапюсцировап нейротоюикоз. Особенность этой группы состоит в тал, что почта у лачовииы детей /46,4$/ констатирован бролхообструктивный синдром, который не является характерным для ОП /В.К.Таточешсо; С. В. чине к! и, 1988/, ц, возможно, связан с соврешнной экологической ситуацией г.Киева.

Особо тякело протекала ОП в случаях развития гнойных осложнений легких и плевры. Из 25 детей этой грушы у 6 больных отмечалась деструкция легочной ткани и эмпиема плевры, у 6 больных - только десгрукция легочной ткани и у 13 детей - змпиегл плевры.

!,!н не останавливаемся на описании особенностей клиники острых пневмоний в зависимости от этиологического фактора, так как это не входит в поставленную наш] задачу и мало отличается от данных литературы /О.Б.Рачшский» В.К.Таточенко,1988/.

В соответствии о задачами исследования, помимо общепринятых лабораторных анализов, в комплекс оболедошяия детей включали:

1. Изучение "интерферонового статуса" организма ребенка, с . определением урошя циркулирующего (сывороточного) аитерЗеронар»^* .ИИ) и способности иммуноцитов к образованию Д- и 1Ш1

по методике В.Д.Соловьева, Т.А.Бактешрова.ШЯ; Н.Я.ОПивак, 1987 . '

2. Исследование функционального состояния фагоцитов периферической крова (НГ и М) прозодили,' изучая показатели футщио-нальной активности ■фагоцитов (показатель фагоцитоза, я фагоцитарное число, £>Ч, у.е.) по методике Б.И.Яопи-овой, Д.К. Новикова, 1984, а такие изучали реактивность ИГ п М путем постановки спонтанного и стимулированного НОТ-теста по методу

&•//■ Pcsfc »1974, с определением функционального резерва (£Р).

3. Определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов 17) проведали в реакции радиальной иифнодиффуааи по

Мзнчпни о помощью стандартных антиоыпороток /Горькозсгай 1ПИЭ!Л Ш PCSCP).

4. Уровень Ш-2 в сыворотке крови определяли по методике Сухих,1985.

Дети, больные пневмонией, получали общепринятую тепапиы, включающую этиотронные (антибиотики), патогенетические и симптоматические средства.

- в. -

Для исследования влияния препаратов интерферона на течение ОП у детей ш использовали препараты человеческого лейкоцитарного интерферона производства ШИЭМ ш. Н.Ф.Гамалеи - лейгашфорон и рекомбинатннй интерьере;: <А. )реафероп), любезно предоставленные доктором биологических наук, профессором В.П.Кузнецовым, за что виракаем ему свою глубокую благодарность.

Стимулирующий эффект препаратов интерферона /лейкшферона, реаферона/ и его индукторов /амбена/ оценивали ¡л viho по разнице показателей функционального соотояния фагоцитирующих к э-ток, полученных в результате постановки фагоцитарных реакций в приоутотвии испытуем^ "о препарата н без него Д1.И .Якуба ,1955/.

Для проведения эксперимента бата попользованы мыши линии CEA, SHK, музе&ше штаммы pfapfu¿¿beccc¿v (Itcuccj 209, 8325, влрусы болезни Ньюкасла (£Ш,шт.Н), везикулярного стоматита (ВВС' шт. Индиана). Мшишшй и ¿'-ÍMH полу чаля по методу Н.Я.Спивдк с соавт.(1983,1990).

Животных заражали внутрибршиншы введеазем *лвой суточной культуры отафплококка ( или 1Я) ¡о ).

Защитное действие препаратов интерферона прх онзпориыенталь-ной стафилококковой инфекции определят по впаивании раракеп-ных гшппшх, длительности персистенции микр-Зов в почках, фагоцитарной и бактерщвдной активности макрофагов.

Макрофаги перл тонального экссудата получали по общепршятш методам ( фримель ,1979).

йункциональную активность фагоцитирущих клеток оценивали по уровни поглощения стафилококка (Вихоть,1987)„ каслорсдзависи-ыой бактерицидной активности по ДОТ-тесту (Грачева, 1984), завершенности фагоцитоза (Гордиенко,1984). Экспериментальная часть работы выполнена совместно о сотрудниками лаборатории "Проблем интерферона и пммуномодул. горов" ИВУ АН Украины (зав.лаб.-д .б.н. Н.Я.Спшак).

Результаты собственных исследований

При всех формах пневмонии в остром периоде заболевания, "выявлено достоверное изменение показателей ингерферонового статуса организма ребенка по отношению к контролю (сыв-4Ш-10,7+ 6,7НЕ , Л-ИШ - 32,0¿8,0//t , f-УШ - 38,0±10,0Ñ£ ¡ p<qo5~)-

При пеоал'^'пешп:":-: формах с.отрнх паевмонпЛ ошстахсст. достоверное (р<0, J5) повши:гоз д от ciinrliSi (,5_i_0.П .Vf ) п угнетение onccucnocva цмг.^нсли'Т'й к образегшиы J'—-¡laZI и

недоутои^п.чее игмгнеляе сиесобиосса лт.г/ноцитсв к ейразовапко

В случзе-рпзваэдл оежгленяй вцразегоюсть укгзхешя штор-щерпюгенг'за «¡гедйшиаоь nr. :гарл:с'геро:л (тааиЛ). Так, в группе больше: с ^икснчесг-г.:-'; (без гиоЯшк) оологиеякяга отмечалось псвимение (р<0,05) уровня сиз-111'!! л угнетение способности :«е-то;: к образовал:!:; л - п ,■!''■ ИСЛ. iipn о тем с;'нару:та'.а прямую связь меагду пекзза мт-чча л « и / ~ПЛ a c('r'vr:;y:j связь о года-честьсм енноритотнеоо li:!I.

1 "блата I

Покачаю.:!! шторфброц'лого отаауса / ъ / к болгл::.; острой плзялопией дсмй

Уровни ПЦЛ?Яг- ! Уровни индукция цпп

л

У-4Ш1

ной

кеосло.ллеп-пнешо-

49j5+0,011 ' . 32,В±19,0- 3,7й

нпей

лозшенаямн

Ш.О шсшш.;!

оедские-

ггаягл

ЗУ. Контроль 10,7+С j 7

32t8,0

•iO.OflO.O

Js p<0,05

При пневмонии о гаойшзл осчо-'Денмш ожечалось р.зксз угнетение (рС0,05) клтер$вро;»ог теза. Такт образе:.', oix зиь угнетения пнтсрйероногенеза зависела от тякес™ течр"ня з Шатена-

ш1я.

Анализируя результаты изучения функциональной активности фагоцитов крош детей, больных ОП ыошю сделать вывод о том, что в остра", периоде пневмонии в зависимости от тяжести заболевания наблвдалось угнетение функциональной активности фагоцитов. Оно проявлялось в снижении поглотительной способности НГ (24,3+5,0/2 контроль 51,2±3,2, р<0,05) и И (21,5+4,7,1, контроль 44,4+1,3, р<0,05) и в резком сшкепии функционального резерва НГ и-М по НСТ-тесту (НГ до 15,7±1,5^; М-8,6±31£, контроль ПГ-28,3+0,9Л, Ы-21,1±3,1^, р<0,01):

Выше нами было показано, что при тжелых ОП у детей показатели интерферонового статуса и системы фагоцитов значительно угнетены. Оообонно ото относится к ОП с гнойными легочными и ле-гочно-плевральными ослоишниями. Механизмы сшиения процесса интерфероногенеза и функциональной активности фагоцитов до конца не выяснены . Возмогло они обусловлены угнетение,! функциональной активности лимфоцитов к пролиферации под воздействием млто-генов и антигенов, продукции различных лпмфошнов. На окспершен-талыюй стафилококковой инфекция Л.Н.Лазаренко (I9SI) показала, что Т-лшд^оциты могут продуцировать лимфокины обладащие супрес-сорной актишоотью в отношении фагоцитов и продукции НЕТ. Креме того, при вирусных инфекциях к стрессах отмечена корреляция между уровнем продукции - ИИ м IL1—2 /Е.П.Гстоенсм о соавт.. 1990/. ИЛ-2 является одним из ссноеных 1,!едпаторов шллутшх реакций, он выполняет пусковую функцию при пролиферации и диффзеренцирсвка лимфоцитов в процессе /'"-интерфероногенеза Д'Л'.Сухих,1965, Е.П.Готовцова с соавт. ,1990/. Учитывая модулирующую роль ИЛ-2 в реакциях биосинтеза ¿"-ИЗ!, моено предположить, что сшпеипе продукции последнего при ОП мокет 'быть опосредовано и дефектом в сиотоме интердейкинов. Гш подтверждения нашего предположения бши проведены преддзариташше исследования по определению синтеза IÜI-2 у 10 детей, больных ОП с гнойны:,ш ослсшгапшми (контроль - 10 здоровых детей).

В результате проведенных исследований установлено, что мех-ду системой, ИОН и ИЛ-2 существует тесная корралятизная связь. При снижении интерферонообразующей активности лин£сцптоз крови / и Л - и - 1121/ нами было отмечено и резкое угнетете продукции ИИ-2 /9,2±4,2 числа цып/мин у больных детей против 10,5^6,9 числа "шла/мин у здоровых детей/.

Полученные данные позволили обменить механизмы угаетешш продукции ^-1ЬП за счет угнетения фушзщадалшои активности лимфоцитов и сшшешш выработки ими лимфокинов, участвующих в регуляции иммунного о те та при инфекции.

Динамика клинико-иммунологических лроявлеш!й била просленена у 39 детей, получавших базисную терапию и у 54 детей, получавших "репарати 1Ш (ЛФ - 33, РФ - 21). Критериями назначения препаратов И2Н в комплексную терапию били: тяиесть состояния ребенка, наличие ослошгений, снижение функциональной активности фагоцц-тов с учетом их стимуляции ЛЗ и К> />1 к/Уа?, а такие признаки угнетения системы интерферона.

При выборе схемы введения препарата иа руководствовались следующими дашшлп, полученными а эксперименте на ятютхих:

- было оялечено, что после 1-го введения 1Ы1 шаек увеличивается активность 1.1ШЭ, которая остается на высоко;! урспли в течение

43 часов. При этом последующе введения ¡'п'Н через часов

посла 1-й шъекциа активность фагоцитов не изьвнялп и лшь введение 1ГШ на 3-й день после 1-й инъекции снова повивало тишость ШЛЭ.

- установлено, что дане при однократном вводешп 1'"Н г.юап со стафилококковой инфекцией уменьшалась по сравнению с г.онтролем (р 0,05) персиатенция в ночках. При 2-х кратном введении ИЗН бактерии полностью элимилирозалпе. ..:> оргвннзьа. •

При выборе дозы препарата мы рукопоцомоБйжсь оледувдшн данными, полученншч в спите /V» • с §аговд«<г"! здоровых а

бальных детей СП: •

- наиболее выраженная активация .фупюшональной гк^дгнехт КГ и И крови больных ОП детей наблюдалась при обройогде фзггц г.;>в

ЛО - Ю3 1,0Ди и Е5 - Ю4 ЦЕ/мл, что соглаоуется.о да'.н; л ляге-

ратуры /Н.П.Якуба с соавт.,1835; Н.Я.СнивакДВВ?;

1587/. . <!

- стимуляция нормальных показателей функционально г-о о ос тешил фагоцитов здоровых детей возможна только под деЗохязсм кисоких концентраций препаратов - ЛЗ - 10* - Юэ МЕ/мл, РЗ - 10° - 10° МЕ/мл. Таким образом, активность 1Ш, оказнваюцад оптимальное симулирующее воздействие на фагоцитарную способность НГ п М больных 0П детей, не изменяла функционального состояния фагоцитов здоровых детей.

Частной задачей навей эюзпсриментальлсГ; работы баю изучение возможней интерфероиогенной способности пнто-.кбркяааитачсс-кого препарата амбена. Ранее профессором П.0,1.Ьч;:че:л б:ло надвинуто предположение об ;::-..унорсгуляторной си :со&осг.; амбена, что било подтверждено работами Н.Г.Лцтвинеш;~' (IS32), Е.А.Кто-поцкой (1986), которые показали его оффекклпооть при вирусном гепатите.

Этеперпментальные данные показали, ч:о акбен в дозе 5 мг/кг обладает антитоксически.! действием и иовшзл вклгаасм^ст! шей (р<0,05) при введший стафилококкового ондотоазюа Он язлят-ся слабым интерферсг троном - пик выработки пи насупил через 24 часа,шщу чарованный П211 относился к ЙЕ1II гл:л;.. Пел изучении действия амбена на фагоциты периферической крог/л бслынк ОН детей in vifЮ ,быю показано, что препарат поы:лал (р;.-0,05) фагоцитарные функции НГ и М больных детей. Сгскуллруквд'З эСфзат э'авассл от исходной оптшзносш фагоцитов. ürrysaimi о'Хфигт йнл получен яра сочетсхшои щшзнешп: Hill к онбеиа при эковерз-ыентальиой инфекции у .».¡шей - бактерпцадиость Ш113 по ЫС'Гкгссту била вызе, чем при введении огих препаратов отдельно. Таким образом, нами в эксперименте бшш сбосноани схеми назначения препар: ;оэ 1Ш1 и его ицдухстора аыбеш:

- ЛФ - 300-500 "iE/кг массы ребенка, но не более Ю4 t.E; через 43 часов топ инъекции;

-Ей - IOüO-2000 Ш/кг масон ребенка, но не более 10° 1,3, через 48 часов три инъекции;

- аыбен перорольно 0,5-5,0 иг/кг массы тела ребенка 7-Ю дней; -ДО в/м в указанной вше дозе одноплатно, затем амбед перораль-. но 5-7 дней (0,5-5 мг/кг шеец тала).

Наши схема введения препаратов отличались от схем .применяемых другими авторами ,В.Б.Малиновская с соавт.,/1239/^ Б частности, новорожденным с гнойносептичесжими заболевакияли вводили р-р в дозе 100-150 tuc.LE/кг массы тела в сочетании с анти-оксидантами (витамины Е и С) штраректалыю 2 раза в сутки о интервалом 12 часов - 5-7 дней. Возможно, таким высоте дозы Fi связаны о особенностью фармакокинетики PS у новорожденных.

Учитывая разнокаправлекность изменения активности фагоцитов, прежде чем вводить стимулятор фагоцитов с лечебной целью .необходимо проверить как на него и/или на какую его дозу реагируют фагоциты /и vji'w . Это позволит установить индивидуальную

чумтвителиюст.т» больных к тллунсмодуля.сру и определить лабораторные показатели к его прпменешт.

itesncoi'4i2.Ki критерет.-! о&ектавпеза лочеигя 011 ш считали: длительности интог-снппцзп, .-нхерод'я, канта, перкуторшх и аус!",'льтатпг.ш-ix проявлений болезни, а такта сроки пребывания детей а стационаре. У детей, палучаших ЛО я £5, уменьшились длительность глштесгж: проявлений болезни я срока пребывания детой я стацпогыре. Патпоо .-""тако-лабораторное п реитгенолога-чсскез ггалсрозлс-ЯПо лет^й, получшзт:х Л<5 л F3, оейпятось на 3-7 лпей бготрее гол у детей, которца получали обычную терапию (тай.З). iiz^aneoKno дзшшо горрэяярезглц о тзгнологачеекпгли• .'¡ог^^агол-^я,

р:з7л2.хагл псслздобэшй игл статуса показали, что под действ1-!см ирегюрогон П'-II, кн: ЛО тлк и РЭ, способность иммуноцз-тотз прсдунпрссаи- Л - и <f~ ПСИ и концентрация сывороточного '!"! достигала урегнл здоропсс детей. Разлвчгя показателей 1!Ш -статуса детеЛ, налучазшз:: ЛП и РЗ недостоверны (р<0Д) (рис .1).

7 (ja-iuttcc дотей, получении базисную тсрашга иегдзателп 1::п-отйтуип в сдалогаздыз сроет изменялась недостоверно (р< ОД). Влгло отазтить, что у большее с исходно НВЗКШП УРОВНЯМИ продукции л- и оЕдечэлсл- п." лозшение, а у больных с глсои; л ,5рог:»<гл - и" снижение. 3 г тем продлялось коррегпру^щзс, действие' препаратов IK3 на продукции Л - и <Г- IS2I. йкям образом» оценивая информативность ЩЯ-статуса при ОП у детей мопю прийти к следующему заключению:

- иопкеше титров сывороточного II2I монет свидетельствовать об острой стадии заболевания.

- имеется прямая связь иеэду показателями л - и ¿'-II® п тяяеотьгз заболевания я обратная связь с количеством сывороточного IISI.

- снижение продукции Л - п ¿Г-1131 свздетельствует о врожденной плл приобретенной дефектности опстки IS! и является показателе:.! для П'21 - стимулирующей терапии.

- восстановление П£1 - показателей овязано с процессам., выздоровления.

- показатели ПШ - статуса в целом позволяют судить об иг.глуно— реактивности организма, :за исключением случаев пергпчного ПШ-до-фнцлтп.

Пр'! изучен:::! урозяя продукции III-2 у 10 детей с гнойными логоч-

Таблица 2.

Динамика клинических проявлений СП у детей при включении в терапию препаратов

И2Н л амбена

Атипические проявления ОЙ Щи)

Базисная терапия

; + ж> +

Длительность штоксикации

7,8+1,2

Ц^Р^Е* 2,0+1,3* 4,1+1,5

1,8+0,3" Р2,3<0'01 Рг^0'1 РЗ.б^0*1

р2'4<0,01 рз;4<0,01 р4^0,01

Длительность • лихорадки 3,8+0,5

0,9+0,25* 1,4+0;!* 2,5+0,95*

1,2+0,25" 3^.1

7 Р2,4<0'01 Рз,5<0Д Рг^0'1 Р4,5<0'01

Длительность

кашля Ю,0±2,6 4,6+0,2*

б.г^Г.З5 8,3+2,6

5 0+т 43 Рг.з^'1 Рз,4<0-01 '0±1,4 Р2,А<0'01 Рз.б*0'1 Рг^0'1 Р4,5<°'01

4,8+1,3й р2|3<0,1 р3>4<0,01

" ' р2;4<0,01 Рз|5<0,1

Рг'.о^Д Р4'5<0'01

Перкуторные и 10,6+1,24

аускультатив- 7, ные изменения в легких

5,6*0,2* 9,6+1,0

Сроет пребывания 21,3+2,5 больных в стационаре

11,5+1,43

12,3±2,9 14,3+2,2

П,3±1,'04Р2,3<0.1 РЗ,4<0Д . .7 . Р2,4<0,1 ^,5<0'1

к р< 0,01 по сравнению с детьми получавших базисную терапию

ными и легочно-плевральными ослогленпями, установлено, что у детей получавших препарата ИШ, наблвдалаоь более быстрая нормализация уровня ИД-2. При включении в базисную тераП"") ЛФ - до Ю,4±6,8 т числа имл/мпп, РЗ - Ю,43£7,0 числа имп/мин. Уровгнь Ш-2 у детей, которые получали только базисную терапию составлял 9,2+7,26 4) числа пмп/мин (контроль Ю,5±6,9 чио-ла имп/мин). -

Таким образом, предста&лешше данные дополнительно свидетельствуют о регуляции иммунореактивност. организма в помощью И$Н. По всей вероятности, установленные нарушения продукции

и - ИЗН носят сочеташнй характер и, возмогло, являются проявлением рег/лчторншс наруиений как на уровне систему фагоцитов / их функциональная активность и связанная с этим лродукцнл различных цитокшов/, так и на общем физиологическом уровне /гормональная регуляция пммунореактивности и т.д./. Дальнейшее-проведение исследсваш1й по изучению мале^лрю-клеточных нару-сений иммунной системы организма больнчх ОП детей, выясненио рати интерлейклнов позватяет, по всей вероятнее четко установит .взаимосвязь меаду различила цитокинез /ИШ, ИИ, ШО а др./ и их фаздатегпчеодуп роль в организме. Анализ дшомлка показателей фагощгтарюй оитнвноота ИГ а И периферической крош показал, что в результате интерферонетерапии происходит увеличение функционального резерва Ц и НГ по НСТ-тео-и (р<0,01) и повышении ПЗ (Р<0,01) ий(р< 3,1). я груше детей, получавших базисную терапию не наступает норлшшзац.1Я показателей дане при'выписке ребенка из клиники. Достопертг различий мегду группа:,ш бальных, получавших Л^ п РЗ не было (р<0,1) (рис.2).

Оценивая возпше^ещре побочных явлений при введении пре-napaTL.ii интерферона заключить, что плрогенная реап'ля наблвда-лась при введении Ду - у 10 ".етей /30,1/ ц РЗ у 16 детей /7#/. причем температура повышалась через 3 ;са после I .инъекции и удерживалась от 3 &о 24 чаоов. Других побочных реакций на введение И5Н нами не выявлено.

Нами было также изучено влияние амбена на течение ОП у 15 детей и сочстанное влияние ДО п амбена - у 10 детей.

/Я

v v» v v ¡«i V J V f|

/ v f v

/ж

Ш*

>

20 10

- ИФН

2040

40

i?0 сив.-ИФН

-1ЙН

W

О ©

- базисная терапия

- базисная терапия + лейкинферон

- базисная терапия + реаферон

- здоровые дети

- больные ,доти г -

Рис Л. Интерфороновый cTaTjc детей, больных ОП, получавших препараты интерферона

ФЧ.у.е.

Й\< .

"í О II О Ц ИТ И НЕЙ Т.РОФ ИЛЬИНЕ ГР А НУЛ ОЦ.ИТ Н

í"^ - базисная терапия

- базисная терапия + раэфероя

^Г) - базисная терапия + лейкикферон

- больные днтя

- здоровые дети

Рис.2, функциональная активность фагоцитоз периферической кровп детей, больных ОП при интерферонотерапии

-ш -

Включение амбена в комплексную терапию ОН у детей благоприятно влияло на клшшко-шллунологический статус детей.- Уменьшалась продолжительность выраженности клинических признаков ОП, что сокращало длительность пребывания детей в стационаре.

Необходимо отметить, что функциональная активность НГ и М крови детей, получавших амбен повышалась (НГ:Ш>-37,0±3,1$, <54-3,7*0,8 у.е., НСТ-32,0±6,7£, Н: ПФ-41,3±8,8^, $4-4,811,9 у.е., Н0Т-30$5^,7/3) по сравнению с активностью фагоцитов детей, полу. чавших только базисную терапию (НГ;ИФ-30,0±2,3'/2, ¿4-3,0+1,3 у.ё. Н0Т-42,5±2,2^, М:ЛФ-30,0±2,4£, 04-2,0+1,5 у.е., НСТ-32,5±5,7^), но не достигала уровня вдоровых детей-(НГ:Щ-51,2±3,2, $4-3,2+1,3 у.е., Н0Т-8,7±2,$, Ы:Ш5-44(4±1,3^, ФЧ-3,3^0,3 у.е., Н0Т-6,2^р,8^)-/р< ОД/. Более-эффективным било сочеташюе приме-ненпе ЛФ и амбена (р<0,01).

Услуживает оообого внимания, отмеченный нами факт значительного повышения уровня сывороточного ИЗН (р<0,01) ( в 1,5-2 раза) у детей, получавших аг.^ен в течении 7 дней, что, по-видимому, связано с выработкой иммуноцатами эндогенного 1Ш.

Так-м образом, прч включении амбена в комплексную терапию острых пневмоний у детей наблвдалось повшение функциональной способности НГ и М (р<0,1), отимуляция выработки эндогенного И21 (р<0,01}, что подтверждалось хорошим клиническим эффекта.!.

Таким- образом, оравнение эффективнооти лечения детей описан. ных групп (получавших препараты И21 и его индуктора амбена и ' находящихся на обычной базисной терапии) деыонотрирует целесообразность использования препаратов 1Ш и его индукторов при 'лечении оотрых пнеь-.юнвй у детей. •

Наибольший клинический эффект отмечался при введении лейкин-ферона и при сочатанном применения лейкинферона и амбена. Одна-■ко, достоверных равличий между группами больных,получавших лейкинферон и реаферда мы не выявили.

вмрдй

1. Экспериментально доказана и клинически подтверждена антибак-

■ териальная эффективность препара-ов интерферона и разработаны оптимальные схемы и дозы их введения дат лечения СП у детей.

2, Эксь-рниенталыше исследования показали, что амбен в дозе 0,5-6 иг/кг маосы тела является индуктором интерферона П типа

и активирует функциональную активность фагоцитов крови больных ОП детей.

3. Установлена прямая взаимосвязь мевду тя:::естыо теченг' ОП у детей и уровнем А-, ^- лнтсрферопогенеза, 1Ш-2, функциональной активностью НГ и М, а такие обратная связь мевду тяжестью ОП и количество:,1 циркулирующего сывороточного интерферона.

4. Препараты интерферона и его индуктор амбен обладают корре-гарующим действием на показателя интерферонового статуса

и функциональную активность фагоцитов криви больных ОП детей.

5. Дополнение базисной терапии ОП у детей препаратами интерферона и его индуктором амбеиом приводило, к значительно!,ч повышению эффективности лечения, что проявлялось в снижении продолжительности интоксикации, лпхорадш, кашля. перкуторно-аускультативных изменений в легких. ,

6. При выборе иммуномодулятора для коррекции нарушений иммунологического статуса п""1 ОП у детей необходим дифференцированный подход, учитывающий особенности нарушения функций ;аго-: цитов, чувствительность пмыуноксипетентных клеток к иммуно-модулятору ¡Ц VI ^Ю . .

7. Обоснована зозмоглюсть целенаправленного применения препаратов интерферона и его индукторов у детей с различно:" патологией для нормализации галунного статна. •„

Практические рекомендации

I. Для повышения эффективности лечения детей, бальных острыми пневмониями, коррекции угнетения системы интерферона _'п; сниженной функциональйой активности фагоцитов крови г лесооб-разно применять в комплексной терапии препарат;« ~ интер-феронз (лейхелкферон и реаферон) и его индуктор амбен по

предложенной наш! схеме:

- лейкинферон в/м в дозе 300-600 ME/кг массы ребенка,

А '

по на более 1x10 I.ES, три Раза о интервалом кезду инъевд на 4Б часов;

- реаферсп в/м в дозе 1000-2000 ME/кг массы тела ребенка,

с •

но но более 1x10 ЫЕ, три раза с интервалом 48 чаоов;

- амбен в дозе 0,5-6 мг/кг ыаосы ребенка~в течение 7 дней;

- лейкинферон однократно в дозе 300-500 ЫЕ/кг массы ребенка /5-10 тыс.[¿¡3/, а затем амбен внутрь по 0,5-6 мг/кг массы 5-7 дней.

2. Показаниями для назначения препаратов интерферона является тяееоть состояния ребенка, наличие осложнений, оообешо iTioiüijx, снижение функциональной активности фагоцитов в случае их стимуляции ¡1 nffc? препаратами ИШ и угнетение интерфероногенеза.

При нзослсшненных 0П препараты интерферона рекомендуем . назначать в зависимости от снижения иммунореактивности организм .

3, Для индивидуализации схем назначения препаратов ИЕ1 и его индукторов необходимо предварительное определение назначенного препарата на активность фагоцитов //j viftO . Это позволит устанавливать индивидуальную чувствительность фагоцитов к определенному иммуномодулятору, а также его оптимальную дозу. '

Спиоок печатных работ по тепе диссертации

I, Интерфероновая реакция лейкоцитов - показатель ишунореак-тивности организма npi стафилококковой инфекции. - В кн. "Реактивность и резистентность: фундаментальные и прикладные вопросы". - Киев,1987, о.9 (соавт. Л.Д.Кривохатская.Н.Я.Спи-вак, А.И.Трепданский, И.В.Фальчаков).

2. Интерферон повышает активность моноцитов крови больных пневмонией детей. - л региональный симпозиум социалистических стран по интерферону. Тез .докл.- Москва-Рига, 1988г , о. 49-50 (соавт. В.С.Зуева,В.В.Смирнов, Л.Л.Ганова).

3. Клиническая эффективность применения препаратов интерферона и его индукторов при острых пневмониях у детей раннего возраста. Там кс, с.87 (соэвт. П.С.Мосщч).

4. Сравнительная клиническая аффективное и пршлеиишя препаратов интерферона и его нндуктороп при острых пнешоииях у детей раи-гего возраста. - Съезд педиатров Кирпгти Тез.дога.-Алма-Ата, 1988, с.80-81 (соапт.П.С.Ыощич, Н.Я.Спивак).

5. Показатели общей иммунной реактивности у детей, ба.лих острой пневмонией детей. - 17 съезд республиканского научного общества врачей-лаборантов". Новое в лабораторной диагностике болезней внутренних органов".- Ворошлов' рад,Х909г.,с.84-85 (соавт.Л.С.Нощич, Л.А.Ганова, Л.Д.Кривохатская.В.И.Иванеш. , Н.И.Якуба).

6. Лечение острых пневмоний у детей препаратами интерферона и его индукторами. Инфорлзционпое письмо. - Киев,1989г.

(соавт. П.С.Мощич, А.Л.Андруцук, Н.Я.Спивак, Л.А.Ганова, И.Ч Лильчпко^д.д.Крпгчхатская, В.Н.Иваненко, Н.И.Нкуба).

7. Актизнруэдее действие различных препаратов птерферона на функциональную способность фагоцитов 'фопп здоровы« и слльных острой пневмонией детей.- 7П съезд Украинского млщюбпологи-ческого сб'дестза. - Черновцы,1989г.Тез.докл.,часть 2, с.45. (соавт. П.С.Нсщич).

8. Течение острых пневмоний у детей рг :него возраста при кнтер-фер':нотераппп. - Всесоюзный симпозиум "Современ ые аспекты применения шгерферолов л друглх ммуломодуляторов". - Иссква, 1990, с.121 (соавт.П.С.Мощич, Н.Н.Ег :обак, В.С.Ткачшпн).

9. Эффективность применения препаратов интерферола у детей раннего возраста бальных остры:,и пневмониями, - Материал*: конфе-ренцип "Клинические аспекты фагоцитоза". - Казань,IS9I, с.50-55 (соавт. Н.С.Мощич, Н.Я.Спивак, Л.А.ГзноЕа, С.М.Белощшй).