Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Терапевтическая эффективность нового индуктора интерферона кагоцела и циклоферона при неосложненном гриппе и остром тонзиллите, протекающем на фоне острых респираторных вирусных заболеваний

На правах рукописи

МАШКОВА СВЕТЛАНА АЛЕКСАНДРОВНА

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НОВОГО ИНДУКТОРА ИНТЕРФЕРОНА КАГОЦЕЛА И ЦИКЛОФЕРОНА ПРИ НЕОСЛОЖНЁННОМ ГРИППЕ И ОСТРОМ ТОНЗИЛЛИТЕ, ПРОТЕКАЮЩЕМ НА ФОНЕ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в ГУ НИИ вирусологии имени Д.И. Ивановского РАМН.

Научные руководители:

Лауреат Государственной премии РФ в области

науки и техники, доктор медицинских наук,

профессор

Кандидат медицинских наук

Колобухина Людмила Васильевна. Оспельникова Татьяна Петровна.

Официальные оппоненты:

Доктор биологических наук, профессор Галегов Георгий Артемьевич. Кандидат медицинских наук Москалец Оксана Владимировна.

Ведущее научное учреждение:

Московский государственный медико-стоматологический университет. Защита состоится «15» июня 2004 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д.001.020.01 при НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН по адресу: 123098, Москва, ул. Гамалеи, д. 16. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН. Автореферат разослан «_» мая 2004 года.

Учёный секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук Косякова Наталья Павловна.

Актуальность исследования

Грипп и другие острые вирусные заболевания респираторного тракта по числу случаев превосходят все другие инфекции, составляя около 80% в структуре инфекционной заболеваемости (Онищенко Г.Г, 1998, Садовникова В.Н.,

Лечение гриппа и его осложнений является одной из актуальных проблем медицинской науки и практики, учитывая огромные экономические потери, рост смертности от сердечно-сосудистых и других хронических заболеваний в период эпидемий. Жертвами эпидемий гриппа только в Европе, США и Японии ежегодно становятся 100 млн. человек ^аИтап R.M., 1993). В России каждый год регистрируется от 27,3 до 41,2 млн. случаев острых респираторных вирусных заболеваний (Слепушкин А.Н., 2001).

Острые респираторные инфекции могут вызывать более 200 РНК- и ДНК-содержащих вирусов, однако ведущая роль в эпидемическом процессе принадлежит вирусам гриппа А и В. Антигенная изменчивость вирусов гриппа А и в меньшей степени В снижает эффективность вакцинопрофилактики за счет несоответствия вируса активного в данном эпидсезоне и вакцинного штамма (Фридман Э.А., 1998, МЛо1 КХ. at а1., 1994).

Многие годы этиотропная терапия ограничивалась несколькими препаратами, из которых наиболее широко распространён ремантадин, эффективный в отношении гриппа, вызванного вирусом гриппа А (Злыдников Д.М., 1971, Крылов В.Ф. и др., 1978). В последние годы группу химиопрепаратов пополнили высокоэффективные препараты - ингибиторы нейраминидазы вируса гриппа: занами-вир и озельтамивир (Тамифлю®) (Тгеапог JJ., 1998, Hayden F.G., 2000).

Разработка препаратов интерферона и его индукторов положила начало новому направлению в лечении ОРВЗ - использованию препаратов, обладающих противовирусным эффектом и влияющих на неспецифическую защиту и иммунитет в целом (Бектекмиров Т.А., 1970, Кузнецов В.П., 1987, Ершов Ф.И., 1998, Малиновская В.В., 2000, Носик Н.Н., 2000). Исследования последних лет показали, что о п т и м ; н и и

2001).

3 I 1

библиотека

больных гриппом и другими ОРВЗ получен при использовании средств, обладающих способностью одновременно подавлять репликацию вирусов и оказывать иммуномодулирующий эффект (Колобухина Л. В., 2000, Меркулова Л.Н., Колобухина Л.В., 2003).

Индукторы интерферона (арбидол, амиксин, циклоферон, ридостин) успешно применяются для профилактики и лечения ОРВЗ (Чижов Н.П., 1990, Турьянов М.Х., 1998, Ершов Ф.И., 1998, Селькова Е.П., 2001).

В 2000 году запатентован новый индуктор интерферона растительного происхождения - кагоцел, разработанный в отделе интерферонов ГУ НИИ ЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН совместно с НИИ химии и физики полимеров АН Республики Узбекистан. Относится к классу полифенолов и представляет собой гетероцепный полимер карбоксиметилцеллюлозы и госсипола или гос-сиполуксусной кислоты. Доклинические исследования показали, что кагоцел оказывает противовирусное действие, подавляя репродукцию широкого спектра вирусов: ортомиксо-, миксо-, пикорна-, тога-, герпесвирусов (Тазу-лахова Э.Б., 1986, Мезенцева М.В., 1993, Сайиткулов A.M., 1996, Ершов Ф.И., 1998, Полонский В.О., 2003).

Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящей работы.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационной работы явилась оценка терапевтической эффективности и безопасности кагоцела у больных неосложнёным гриппом, а также острым тонзиллитом, осложнившим течение гриппа и других ОРВЗ (парагрипп, аденовирусная инфекция). Для её достижения решались следующие задачи:

1. Определить терапевтическую эффективность кагоцела и циклоферона в рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании при лечении больных неосложнённым гриппом.

2. Определить терапевтическую эффективность кагоцела и циклоферона у больных острым тонзиллитом, осложнившим течение гриппа и других ОРВЗ.

3. Изучить влияния кагоцела и циклоферона на состояние системы интерферона и иммунитет у больных неосложнённым гриппом и острым тонзиллитом, осложнившим течение гриппа и других ОРВЗ.

4. Оценить безвредность и переносимость кагоцела и циклоферона. Выявить возможные побочные эффекты препаратов.

Научная новизна исследования

Впервые показана терапевтическая эффективность нового индуктора интерферона - кагоцела, в контролируемом исследовании с использованием препарата сравнения - циклоферона, у больных неосложнённым гриппом. Установлено, что применение кагоцела и циклоферона в комплексном лечении лакунарной ангины, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ, оказывало высокий терапевтический эффект, проявляющийся в сокращении продолжительности основных симптомов болезни и заболевания в целом. По клинической эффективности кагоцел и циклоферон сопоставимы. Кагоцел обладает интерферонинду-цирующей и иммуномодулирующей активностью. Разработана схема лечения кагоцелом больных неосложнённым гриппом и лакунарной ангиной, осложнившей ОРВЗ. Определена безвредность и хорошая переносимость кагоцела. Нежелательные эффекты и аллергические реакции не отмечены.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинико-иммунологическими исследованиями доказана лечебная эффективность нового индуктора интерферона - кагоцела при гриппе и лаку-нарной ангине, осложнившей грипп и другие ОРВЗ.

2. Кагоцел оказывая положительное влияние на динамику клинических симптомов, обладает иммуномодулирующим действием, что сокращало сроки болезни.

3. Кагоцел и циклоферон по клинико-иммунологическим показателям были сопоставимы.

4. Применение кагоцела и циклоферона предупреждает развитие осложнений.

5. Целесообразно включение кагоцела и циклоферона в комплексное лечение осложнённых форм ОРВЗ.

Практическая значимость работы

На основании результатов, полученных при проведении клинических исследований, препарат кагоцел разрешён МЗ РФ для лечения гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний и их осложнённых форм (Регистрационное удостоверение Р № 002027/01-2003 от 09.01.03). Рекомендуется следующая схема применения кагоцела: по 0,024 г. (в одной таблетке 0,012 г.) через 8 часов в течение первых двух суток, в последующие двое суток по 0,012 г. через 8 часов. Курс лечения 4 дня.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Учёном Совете ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН в 2001 и 2002 году, совместной конференции отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии ГУ НИИ вирусологии им Д. И. Ивановского РАМН и сотрудников ИКБ №1 г. Москвы в 2003 году, научно-практическом обществе врачей инфекционистов г. Москвы 9 марта 2004 года, XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в Москве 22 апреля 2004 года.

По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

Апробация диссертационной работы состоялась на научной конференции отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, протокол № 7от 14.04.2004г.

Структура и объём диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав собственных исследований, заключения, выводов, изложена на 179 страницах, иллюстрирована 31 таблицей, 37 рисунками, 8 клиническими примерами. Список литературы включает 211 источников (149 отечественных и 62 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

1 Материалы и методы

Работу проводили в течение 2000 - 2003гт в отделе вирусных гепатитов и клинической вирусологии (руководитель - д.м.н., профессор С.Г Чешик) ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (директор - академик РАМН, профессор Д.К. Львов) на базе инфекционной клинической больницы № 1г. Москвы (главный врач - профессор НА. Малышев). Наблюдали 253 больных гриппом и острым тонзиллитом, осложнившим течение гриппа и других ОРВЗ. Диагноз гриппа и ОРВЗ у всех больных подтверждён лабораторно: обнаружением вирусных антигенов в мазках со слизистой оболочки носа методом флюоресцирующих антител (ИФ) у 80 больных (31,6%) и в смывах из носа методом имму-ноферментного анализа (ИФА) у 42 больных (16,6%), нарастанием специфических антител в РТГА у 161 (100%) больного гриппом (неосложнённая форма и осложнённая бактериальной инфекцией). У 92 (100%) больных ОРВЗ диагноз подтверждён в реакции ИФА - нарастанием антител к вирусам парагриппа и аденовирусам. У 56 наблюдаемых больных (22,1%) диагноз подтверждён одновременно в реакциях ИФ и ИФА. У 15 больных гриппом (93%) из смывов со слизистой оболочки носа изолированы вирусы гриппа подобные эталонным штаммам А/МосКВа/10/99(И3№) и А/Панама/2007/99(НЗЫ2) на культуре клеток МБСК.

Возраст больных от 18 до 50 лет, но преобладали лица молодого возраста (больные до 40 лет составили 92,1% - 233 человека), что обусловлено целенаправленным подбором с исключением лиц с сопутствующими хроническими заболеваниями.

У всех пациентов заболевание протекало в среднетяжёлой форме.

Острый тонзиллит у всех больных был представлен лакунарной ангиной. У больных ангиной при анализе микрофлоры миндалин, преобладала кокковая флора: стрептококки выделены у 35,7% больных, сапрофитная стафилококковая флора у 42,9% больных.

Кагоцел назначали по 2 таблетки (0,024 г) 3 раза в день, в течение первых и вторых суток, затем по 1 таблетке (0,012г) 3 раза в день, в течение последующих

2 дней. Курс лечения 4 дня. Циклоферон назначали по схеме, утвержденной инструкцией - 2 таблетки однократно в 1,2,4,6,8 сутки лечения. Всем больным проводилась симптоматическая терапия (мукалтин, нафтизин, аскору-тин), жаропонижающие средства исключались. Все больные ангиной получали антибиотики пенициллинового ряда в средних терапевтических дозах, местно использовался раствор фурациллина.

Методом флюоресцирующих антител определяли наличие вирусного антигена в мазках со слизистой оболочки носа с использованием люминесцентного микроскопа и специфических сывороток, по общепринятой методике (Зубницкий Ю.Н., 1964, Кетиладзе Е.С., 1979). Исследование проводилось в лаборатории иммунофлюоресценции ИКБ №1 г. Москвы (главный врач -д.м.н., профессор Н.А. Малышев).

Вирусологические и серологические исследования, проводили в лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа (руководитель - д.м.н. А.Н. Слепушкин, совместно со ст.н.с, к.м.н. Е.И. Бурцевой и вед.н.с, к.б.н. Е.И. Исаевой.) и лаборатории иммунологии (руководитель - д.б.н. СО. Вязов совместно с вед.н.с, к.б.н. ЕМ. Исаевой.) ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН.

Изоляцию вирусов гриппа проводили на культуре клеток MDCK (Richardson J.C.W., 1981, Govorkova E.A., 1999). Типирование изолятов проводили с использованием реакции торможения гемагглютинации (РТГА) со специфическими иммунными' сыворотками к эталонным вариантам вирусов гриппа: А/Москва/10/99/(НЗ№), А/Новая Каледония/20/90/(НШ1), В/Сычуань/379/99, В/Гонконг/22/01, по общепринятой методике (Шубладзе А.К., 1954). Эталонные варианты вирусов любезно предоставлены лабораторией этиологии и эпидемиологии НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН.

Для выявления вирусных антигенов проводилась постановка реакции твердофазного иммуноферментного анализа по общепринятой методике (LowryO.H., 1951,РовноваЗ.И., 1980, Игнатьева Т.В., 1985).

С целью определения влияния испытуемых препаратов на интерфероновый и иммунный статус организма проводили иммунологические исследования в

лаборатории индукторов интерферона ГУ НИИ ЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (руководитель лаборатории д.м.н. профессор С.С. Григорян), лаборатории иммунологии ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (руководитель д.б.н. профессор СО. Вязов). Работа выполнена совместно с к.м.н. Т.П. Оспельниковой, к.б.н. Е.И. Исаевой).

Показатели ИФН статуса определяли в пробах цельной гепаринизирован-ной крови. Исследование проводилось до начала лечения, через 24 часа от начала лечения, через 48 часов, по окончании лечения.

ИФН статус включал определение четырёх следующих показателей: титры циркулирующего (сывороточного) ИФН в крови, титры спонтанно продуцируемого ИФН лейкоцитами крови in vitro без дополнительной стимуляции, титры ИФН-а, продуцируемого лейкоцитами цельной крови в известном режиме стимуляции вирусом болезни Ньюкасла (ВБН), штамм Канзас, in vitro, титры ИФН-у, продуцируемого лейкоцитами крови в условиях индукции фи-тогемагтлютинином (ФГА «Difco» США), in vitro. Исследование проводилось по известной методике (Григорян С.С, 1988).

Оценку показателей клеточного звена иммунитета проводили в реакции непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител к дифференцировочным антигенам лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, произведённых ООО «Сорбент», Россия (Игнатьева Т.В, Исаева Е.И. 1985). Для оценки гуморального звена иммунитета определяли содержание иммуноглобулинов G и М, в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии (Manchini at al.,1965). Для определения фагоцитарной активности нейтрофилов использовали тест восстановления нитросинего тетразолия (Нагоев Б.С., 1981). Циркулирующие иммунные комплексы определялись методом преципитации с полиэтиленгликолем (Меньшиков В.В., 1980)

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью методов математической статистики с использованием критерия Стьюдента и критерия Фишера (Румшинский Л.З., 1971, Крамер Г. 1975, Флетчер Р. 1998, Гланц С. 1999). Обработка данных исследования проводилась с помощью

компьютерной программы Excel («Microsoft», США). Статистически достоверными считали различия между параметрами при р<0,05.

Результаты собственных исследований

Терапевтическая эффективность и воздействие кагоцела и циклофе-рона на систему ИФН и иммунитет у больных неосложнённым гриппом

Основными критериями терапевтической эффективности кагоцела и цик-лоферона являлись сроки обратного развития клинических симптомов болезни и динамика лабораторных исследований: сроки нормализации температуры тела, сроки исчезновения симптомов интоксикации (головная боль, головокружение, слабость, тошнота, цианоз, носовое кровотечение), сроки обратного развития катаральных и воспалительных симптомов в ротоглотке (трахеит, ринит, ларингит, исчезновение гнойных наложений на миндалинах), нормализация показателей иммунитета (интерфероновый и иммунный статус), возникновение осложнений в процессе лечения.

Результаты исследования клинической эффективности кагоцела и циклоферо-на показали, что нормализация температуры тела в первые 24-36 часов у больных, получавших кагоцел, происходила у 67,9% больных, получавших кагоцел, 40,0% принимавших циклоферон и у 5,7% принимавших плацебо (р<0,05), (рис 1).

Рисунок 1

Сроки нормализации температуры у больных неосложнённым гриппом при лечении кагоцелом и циклофероном

24-36 часов 2 суток 3 суток 4 суток 5 суток

* - различие значимо (р<0,05) 10

Терапевтическую эффективность кагоцела и циклоферона подтверждает достоверное снижение средней максимальной температуры на 2 и 3 сутки лечения (рис 2).

Рисунок 2.

Средняя максимальная температура у больных неосложнённым гриппом при лечении кагоцелом и циклофероном.

40

39

га .

а 38 £

я й-

> 38 35 34

1 ......- 39,2 . . - и т 38,9*

39'**^ - - .$ЗМ-

- . . ^37,4' - - , т 36,9

------------|?18 36,6 _ 36,6 ■ 36,6

1 день

кагоцел

2 день

Здеиь -циклоферон

4 день $ день

- А - контроль

* - различие значимо (р<0,05).

Исчезновение симптомов интоксикации, в первые 24-36 часов произошло у 64,4%, 43.4% и 20,0% больных, соответственно (р<0,05). В опытных группах отмечено сокращение продолжительности катаральных симптомов. У 53,9% больных, леченных кагоцелом и у 63,0% - циклофероном кашель прекращался к 4 дню болезни, в то время как в группе плацебо - у 23,5% (р<0,05). Ринит в эти же сроки не определялся у 50,0%, 81,5% и 24,0% больных, соответственно (р<0,05). Анализ влияния кагоцела и циклоферона на динамику основных клинических симптомов показал, что их лечебная эффективность сопоставима.

При исследовании ИФН статуса у больных неосложнённым гриппом до лечения выявлена недостаточность системы ИФН: снижение титров ИФН-а у 55% в группе кагоцела, у 53% - циклоферона и у 60% - плацебо. Снижение продукции ИФН-у у 65%, 80% и 65%, соответственно. Титры сывороточного

ИФН были повышены у 80%, 40% и 75%, соответственно. Спонтанная продукция ИФН. обнаружена у 65%, 53% и 55%, соответственно.

По окончании лечения произошла нормализация показателей ИФН статуса: у 90%, получавших кагоцел и 80% циклоферон восстановилась способность лейкоцитов крови синтезировать ИФН-а в отличие от 55%, получавших плацебо (р<0,05). У 85%, 60% и 45% соответственно, восстановилась способность к синтезу ИФН-у (р<0,05). У 65%, 97% и 55% больных соответственно, нормализовались показатели сывороточного ИФН (р<0,05). Спонтанная продукция ИФН обнаруживалась у 10%, 3% и 15%, соответственно (р<0,05). Можно отметить сопоставимость интерферониндуцирующей активности кагоцела и циклоферона.

Показатели ИФН статуса, в виде средней геометрической титров ИФН, позволяют оценить характер влияния кагоцела и циклоферона на состояние системы ИФН у больных неосложнённым гриппом (табл. № 1).

До лечения, у больных неосложнённым гриппом, отмечено: снижение титров ИФН-а в группе плацебо - 10хЗ,9±0,2 log2 едУмл., кагоцела -10x3,2+0,32 Iog2 едУмл., циклоферона - 10х2,63±0,18 1о& едУмл. (р>0,05), ИФН-у - 4,0+0,14 log2 едУмл., 3,85+0,11 log2 едУмл. и 3,73+0,14 Iog2 ед./мл., соответственно (р>0,05). Отмечены повышенные титры сывороточного ИФН: 4,3+0,22 Iog2 едУмл., 4,4+0,32 Iog2 едУмл. и 2,73+0,27 log2 едУмл., соответственно (р>0,05). Спонтанно продуцируемый ИФН обнаруживался в титрах -1,8 +0,4 к^2едУмл., 1,7+0,31 ^2едУмл. и 0,7+0,1 ^2едУмл., соответственно (р>0,05).

Через 24 часа от начала лечения кагоцелом отмечено достоверное нарастание титров сывороточного ИФН до 53 + 039 1о& едУмл. и 3,6+0,43 log2 едУмл. - в группе плацебо (р<0,05). В эти же сроки отмечено увеличение способности лейкоцитов крови к синтезу индуцированных ИФН, которое сохранялось в течение всего времени лечения и к окончанию лечения становилось статистически достоверным в группах, получавших испытуемые препараты.

Таблица№ 1

Показатели ИФН статуса у больных неосложнённым гриппом, при лечении кагоцелом и циклофероном

Показатели Препараты До лечения 24 часа 48 часов После лечения

К* 10х3,2±0,32 10х3,9±0,3 10x4,2+0,38 10x4,9+0,4*

ИФН-а П 10х3,4±0,3 10хЗ,8±0,2 10х3,3±0,41 10хЗ,7±0,17

Ц 10x2,63+0,18 10x4,1±0,2*

К 3,85+0,11 4,8±0,27 5,8+0,33 6,3±0,26*

ИФН-у П 4,0+0,14 4,3±0,37 4,7±0,4 5,0±0,19

Ц 3,73±0,14 5,2±0,15*

Сыво- к 4,4±0,32 5,3±0,39* 3,0±0,16 1,8±0,33**

роточ- П 4,3±0,22 3,6±0,43 3,0±0,16 3,3±0,32

ный ИФН ц 2,73±0,27 0,73±0,19*

Спонта к 1,7±0,31 1,2±0,23 1,0+0,42 0,2+0,11*

нный П 1,8 ±0,4 1,3±0,19 0,9±0,57 0,4±0,16

ИФН ц 0,7±0,1 0,1 ±0,04*

Результаты представлены в виде М±т, 1с^2 (титр).

* - различие значимо (р<0,05).

** - различие значимо (р<0,01).

• - Примечание: К - кагоцел, П - плацебо, Ц - циклоферон.

Так, у больных, получавших плацебо титры ИФН-а составили 10хЗ,7±0,17 1с^2 едУмл., кагоцел - 10х4,9±0,42 Iсg2 едУмл., циклоферон -10x4,1 ±0,21lоg2едУмл. (р<0,05) Аналогичная тенденция отмечалась в отношении ИФН-у 5,0±0,19 Iсg2 едУмл., 6,3±0,26 1са) едУмл. (р<0,05) и 5,2±0,15 1о& едУмл., соответственно Титры сывороточного ИФН более низкими были в группах ка-гоцела- 1,8±0,33 1с^2 едУмл. и циклоферона- 0,73+0,19 1о£2едУмл., по сравнению с группой плацебо - 3,3+0,32 1с§2 едУмл. (р<0,05). Титры спонтанного

ИФН составили 0,2+0,11 log2 ед./мл., 0,1±0,04 log2 едУмл. и 0,4±0,16 log2 ед./мл., соответственно (р<0,05)

При исследовании показателей клеточного иммунитета у больных неос-ложненным гриппом до лечения отмечено выраженное снижение относительного количества CD3+ в группе кагоцела - 46,0±2,4%, умеренное снижение в группах плацебо - 58,8±2,0% и циклоферона - 52,1±2,8%. Показатели CD4+ были в пределах нормы: 35,3±2,3%, 49,0±1,9% и 39,7+2,7%, соответственно. Относительное количество CD8+ было снижено во всех сравниваемых группах: 10,9±0,5%, 10,6±0,4% и 12,8±0,4%, соответственно. Относительное количество CD20+ было в пределах нормы во всех группах: 9,0±0,07%, 9,8+0,3% и 10,1±0,4, соответственно (табл. № 2).

Таблица № 2

Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных неослож-нённым гриппом при лечении кагоцелом и циклофероном.

Показат ели Норма Кагоцел Плацебо Циклоферон

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

CD3+ 60-80% 46,0±2,4 52,3±2,9* 58,8±2,0 56,6+3,2 52,1±2,8 55,8±1,5*

CD4+ 33-50% 35,3±2,3 42,5±2,9* 49,0±1,9 46,7±3,2 39,7±2,7 42,6±1,6*

CD8+ 16-39% 10,9±0,5 11,8±0,5 10,6±0,4 10,0±0,07 12,8±0,4 13,3±0,4

ИРИ 1,5-2 3,2±0,4 3,8±0,4 4,5±0,3 4,6±0,3 3,2±0,2 3,2+0,2

ФА 25-26% 40,5±1,6 44,8±1,6 44,0±1,8 44,7±1,3 39,8±1,0 41,3+1,0

CD20+ 5-15% 9,0±0,07 9,3±0,2 9,8±0,3 9,9±0,3 10,1 ±0,4 10,4±0,5

IgM 0,54-2,2г/л 2,5±0,2 2,6±0,2 3,5±0,03 2,01 ±0,03* 3,5±0,03 2,5±0,3

IgG 8-18г/л 18,2±1,1 18,2±0,9 18,3±0,9 14,3±0,9* 13,2±1,1 13,7±1,1

ЦИК 15-20 42,5±5,5 41,1±5,0 46,9±5,6 45,4±4,6 42,2±3,3 45,3 ±3,6

• -различие значимо (р<0,05).

Иммунорегуляторный индекс был увеличен во всех группах: 3,2+0,4,4,5+0,3 и 3,2+0,2, соответственно. Фагоцитирующая активность нейтрофилов в сравниваемых группах была выше нормы и составляла 40,5+1,6%, 44,0+1,8% и 39,8+1,03%, соответственно. Показатели гуморального иммунитета были изменены в меньшей степени. Содержание ^ М было несколько выше нормы во всех группах: 2,5+0,2 г/л, 3,5+0,03 г/л и 3,5+0,03г/л, соответственно. Количество ^ О было в пределах нормы во всех группах: 18,2+1,1 г/л, 18,3+0,9 г/л и 13,2+1,1 г/л, соответственно. Количество циркулирующих иммунных комплексов до лечения так же превышало норму: 42,5+5,5,46,9+5,6 и 42,2+3,3, соответственно. Таким образом, до лечения имела место иммунодепрессия. Изменения в иммунном статусе в сравниваемых группах были сопоставимы, что позволило объективно оценить влияние испытуемых препаратов на иммунологические показатели у больных неосложнённым гриппом.

При лечении испытуемыми препаратами происходила иммунокоррекция в основном Т - клеточного звена иммунитета. Так, при применении кагоцела достоверно возрастало относительное количество С03+ до 523+2,9% (р<0,05), циклоферона

— 55,8+1,5% (р<0,05), а у больных, получавших плацебо существенных изменений количества СБ3+ не происходило - 56,6+3,2% (р>0,05). При лечении кагоцелом и циклофероном происходило достоверное увеличение относительного количества СБ4+: 42,5+2,9% (р<0,05) и 42,6+1,6% (р<0,05), соответственно, а в группе плацебо

- 46,7+3,2% (р>0,05). Влияние испытуемых препаратов на относительное количество СБ8+ не было значимым. Относительное количество СБ20+ достоверно не изменялось ни в одной из групп. Иммунорегуляторный индекс у больных вне зависимости от проводимой терапии оставался повышенным. Фагоцитирующая активность нейтрофилов оставалась на прежнем уровне. Анализ результатов исследования иммуноглобулинов класса М, О и циркулирующих иммунных комплексов не выявил влияния испытуемых препаратов на состояние гуморального иммунитета. Сравнительный анализ полученных данных, показал, что по своему иммуномодулирующему эффекту кагоцел сравним с циклофероном.

Терапевтическая эффективность и воздействие кагоцела и циклофе-рона на систему ИФН и иммунитет у больных ангиной, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ

При исследовании клинической эффективности кагоцела и циклоферона у больных гриппом, осложнённым лакунарной ангиной, выявлено, что через 48 часов от начала лечения температура нормализовалась у 65,4% больных, при монотерапии антибиотиками, у 95,4% больных, получавших кагоцел и антибиотики и у 100,0% - циклоферон и антибиотики (р<0,05), рис 3.

Рисунок 3.

Сроки нормализации температуры у больных гриппом и ангиной при лечении кагоцелом и циклофероном

V

48 часов 3 суток 4 суток 5 суток +

различие значимо (р<0,05).

Симптомы интоксикации не регистрировались на 3 сутки лечения у больных, получавших испытуемые препараты в комплексной терапии, в то время как у 30,7% при монотерапии антибиотиками они сохранялись. Обратное развитие катаральных и воспалительных симптомов в ротоглотке было более быстрым у больных, получавших испытуемые препараты.

Исчезновение гнойных налетов на миндалинах в 1-2 сутки лечения произошло у 77,3% больных, лечившихся кагоцелом и антибиотиками, у 65,0% -циклофероном и антибиотиками и у 26,9% при монотерапии антибиотиками (р<0,05). До 5-6 дня гнойные налёты на миндалинах сохранялись у 23,1% больных только в контрольной группе (рис. 4). Клиническая эффективность кагоцела и циклоферона при осложнённых формах гриппа сопоставима.

Рисунок 4.

Сроки исчезновения гнойных наложений на миндалинах у больных гриппом и ангиной при лечении кагоцелом и циклофероном.

1-2 сутки 34 сутки 5-в сути 7 м > с/гок

* - различие значимо (р<0,05).

При анализе интерферониндуцирующей активности испытуемых препаратов в динамике лечения показано, что до лечения нарушения показателей ИФН статуса у больных ангиной были более выражены, чем при неослож-нённом гриппе. Снижение титров: ИФН-а до лечения в группе кагоцела, выявлено у 81%, в группе циклоферона у 23%, в группе монотерапии антибиотиками у 75% больных. Нарушение продукции ИФН-у отмечено у 76,0%, 85,0% и 60,0%, соответственно.

После лечения показатели ИФН-а нормализовались у 76,0%, в группе ка-гоцела, у 85,0% в группе циклоферона и у 60,0% больных в группе монотерапии антибиотиками, ИФН-у у 81%, 62,0% и 45,0%, соответственно.

Показатели ИФН статуса, представленные в таблице № 3 позволяют оценить характер влияния кагоцела на состояние системы ИФН у больных гриппом, осложнённым лакунарной ангиной.

Таблица № 3.

Показатели ИФН статуса у больных гриппом и лакунарной ангиной при лечении кагоцелом и циклофероном.

Показатели Препараты До лечения 24 часа 48 часов После лечения

ИФН-а К 10х2,1±0,21 10х2,9Ю,29 10х3,2±0,13 10x3,910,27*

П 10х2,3±0,32 10х2,5±0,25 10х2,6±0,09 10x2,610,09

ц 10х2,5±0,26 10x4,110,35*

ИФН-у к 2,8Ю,12 3,6±0,29 3,8±0,37 4,710,31*

П 3,0±0,30 3,4+0,23 3,6±0,41 4,010,37

ц 3,1±0,23 4,310,22*

Сывороточный ИФН к 3,0±0,17 4,5±0,33* 3,5Ю,24 2,6Ю,39

п 3,1±0,31 3,2±0,28 3,4+0,45 3,010,35

ц 2,1±0,35 0,9Ю,25*

Спонтанный ИФН к 2,7+0,31 1,7+0,26 1,4±0,47 1,210,19*

п 2,6±0,42 2,4±0,39 2,2+0,21 1,9Ю,34

Ц 0,4+0,12 0,1Ю,06*

Результаты представлены в виде М±т, 1с^2 (титр). • -различие значимо (р<0,05).

Из таблицы видно, что до лечения в сравниваемых группах отмечено угнетение синтеза ИФН-а: в группе больных, получавших кагоцел и антибактериальную терапию - 10x2,1 ±0,21 едУмл., циклоферон и антибиотики -10x2,510,26 едУмл., монотерапию антибиотиками - 10х2,3±0,32 ед./мл., (р>0,05). Титры ИФН-у до лечения были снижены и составляли 2,8±0,12 к^ едУмл., 3,1±0,23 к^2 едУмл. и 3,0±0,30 1сg2 едУмл., соответственно (р>0,05). Титры сывороточного ИФН составили 3,0±0,17 1сg2 ед/мл.,

2,l±0,35 Iog2 едУмл. и 3,1±0,31 1о& ед./мл., соответственно (р>0,05). Титры спонтанного ИФН составили 2,7±0,31 Iog2 едУмл., 0,4±0,12 Iog2 едУмл. и 2,6±0,42 log2 едУмл., соответственно.

Через 24 часа от начала лечения у больных, получавших комбинированную терапию с кагоцелом отмечалось достоверное увеличение уровня сывороточного ИФН - 4,5±0,33 Iog2 едУмл., при монотерапии антибиотиками -3,2±0,28 log2 едУмл. (р<0,05).

По окончании лечения титры ИФН-а составили 10x3,9+0,27 Iog2 едУмл. у больных, получавших комплексную терапию с кагоцелом, 10x4,1+0,35 log2 едУмл. - у больных, получавших комплексную терапию с циклофероном и 10х2,7±0,42 Iog2 ед./мл. - при монотерапии антибиотиками (р<0,05). Показатели ИФН-у были достоверно выше в группах больных, получавших испытуемые препараты и составили: 4,7+0,31 Iog2 едУмл., 4,3+0,22 log2 едУмл. и 4,0+0,37 log2 едУмл., соответственно (р<0,05). Титры сывороточного ИФН были практически в норме и составили 2,6+0,39 log2 едУмл, 0,9+0,25 1о& едУмл. и - 3,0+0,35. log2 едУмл., соответственно (р<0,05).Спонтанная продукция ИФН определялась на низком уровне 1,2+0,19 1о& ед./мл., 0,1+0,06 log2 едУмл 1,9+0,34 log2 едУмл. (р<0,05).

При анализе показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных гриппом и ангиной показано, что показатели CD3+ в группах кагоцела, циклоферона и монотерапии антибиотиками были несколько снижены и составили 57,2+3,0%, 51,8+3,0% и 52,1+4,0%, соответственно. Относительное количество CD4+ было в пределах нормы - 46,8+2,9%, 38,4+3,4% и 42,9+3,8%, соответственно. Относительное количество CD8+ было снижено в сравниваемых группах: 10,0+0,01%, 13,3+1,2% и 10,6+0,55, соответственно. За счет этого отмечался дисбаланс соотношения CD4+/CD8+: 4,3+0,7, 2,9+0,5 и 10,6+0,5, соответственно. Относительное количество CD20+ было в пределах нормы во всех группах и составило: 10,4+0,4%, 9,5+0,4% и 9,4+0,3% соответственно. Фагоцитирующая активность нейтрофилов была повышена во

19

всех сравниваемых группах - 41,8+1,2%, 41,2+1,8% и 43,4+1,6%, соответственно (таблица № 4).

Таблица № 4.

Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных гриппом и

лакунарной ангиной при лечении кагоцелом и циклофероном

Показатели Норма Кагоцел Плацебо Циклоферон

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

СБЗ+ 60-80% 57,2+3,0 59,5±2,5 52,1±4,0 42,7±4,3* 51,8±3,0 52,4±3,3

СБ4+ 33-50% 46,8±2,9 49,6±2,0* 42,9±3,8 31,0±3,7* 38,4±3,4 37,0±4,4

СБ8+ 16-39% 10,0±0,0 1 12,0±1,0 10,6±0,5 10,6±0,5 13,3±1,2 13,6+1,0

ИРИ 1,5-2 4,3±0,7 2,7±0,4* 4,6+0,3 4,6±0,3 2,9+0,5 2,7±0,5

ФА 25-26% 41,8±1,2 42,3±1,3 43,4±1,6 43,5±1,4 41,2±1,8 42,3±0,8

СБ20+ 5-15% 10,4±0,4 10,5±1,2 9,4±0,3 9,5±0,3 9,5±0,4 9,6±0,5

18 М 0,54-2,2г/л 2,6±0,5 1,8+0,3* 1,8+0,2 2,0±0,1 2,6±0,3 3,3±0,8

1ёв 8-18г/л 11,1±2,1 10,5±1,5 15,8±0,8 16,4±1,5 12,7±0,9 14,1±1,1

ЦИК 15-20 41,4±5,4 42,0+6,8 42,9+9,1 40,6±3,6 44,3±5,4 45,0+5,7

• _ различие значимо (р<0,05).

В меньшей степени страдал гуморальный иммунитет. Количество ^ М было несколько выше нормы в группах кагоцела - 2,6+0,5 г/л и циклоферона -2,6+0,Зг/л, а в группе монотерапии антибиотиками было в пределах нормы -1,8+0,2 г/л. Содержание ^ в было нормальным во всех сравниваемых группах. Количество циркулирующих иммунных комплексов было выше нормы в сравниваемых группах и составило - 41,4+5,4, 44,3+5,4 и 42,9+9,1, соответственно. Таким образом, сравниваемые группы были сопоставимы по степени выраженности иммунологических нарушений.

По окончании лечения больных, в комплексной терапии которых использовался кагоцел показатели СБ3+ составили 59,5+2,5% (р>0,05), циклоферон -52,4+3,3% (р>0,05). При монотерапии антибиотиками отмечено достоверное снижение количества СБ3+ до 42,7+4,3% (р<0,05). Количество СБ4+ оставалось в пределах нормы и значимо не изменялось у больных, получавших испытуемые препараты, а при монотерапии антибиотиками количество СБ4+ достоверно снижалось до 31,0+3,7% (р<0,05). Показатели СБ8+ имели тенденцию к нормализации в группах кагоцела - 12,0+1,0% и циклоферона -13,6+1,0%, а при монотерапии антибиотиками количество СБ8+ не менялось -10,6+0,5% (р>0,05). Относительное количество СБ20+ оставалось в пределах нормы. Иммунорегуляторный индекс в группах больных, получавших испытуемые препараты имел около нормальные значения и составил 2,7+0,4 и 2,7+0,5, соответственно (р<0,05), а при монотерапии антибиотиками оставался выше нормы 4,6+0,3 (р>0,05). Фагоцитирующая активность нейтрофилов достоверно не изменялась. Существенного влияния на показатели гуморального иммунитета испытуемые препараты не оказывали. При применении кагоцела происходила нормализация содержания циркулирующих ^ М -1,8+0,3 г/л (р<0,05). При использовании в комплексной терапии циклоферона и при монотерапии антибиотиками содержание ^ М достоверно не изменялось. Содержание ^ в и достоверно не изменялось и оставалось в пределах нормы. Количество ЦИК достоверно не изменялось и сохранялось выше нормы. При сравнительном анализе влияния испытуемых препаратов на показатели клеточного иммунитета у больных гриппом и ангиной значимых отличий не выявлено.

У больных ОРВЗ и лакунарной ангиной при использовании кагоцела и циклоферона в сочетании с антибактериальной терапией нормализация температуры в первые 48 часов произошла у 87,5% больных, получавших кагоцел, 80,6% циклоферон и у 24,1% при монотерапии антибиотиками (р<0,05). На 4 сутки лечения у 100% больных, получавших испытуемые препараты,

температура была нормальной, а при ионотерапии антибиотиками у 86,2% (р<0,05), рис 5.

Рисунок 5.

Сроки нормализации температуры у больных ОРВЗ и ангиной при лечении кагоцелом и циклофероном.

48 часов 3 суток 4 суток 5 суток

* - различие значимо (р<0,05).

Симптомы интоксикации были сопоставимы с температурной реакцией. В первые 48 часов симптомы интоксикации исчезли у 93,8% больных, получавших кагоцел, 93,5%, циклоферон и 31,0% только антибиотики (р<0,05). На 4 сутки симптомы интоксикации у получавших испытуемые препараты, не регистрировались и сохранялись у 24,2% при монотерапии антибиотиками (р<0,05). Обратное развитие катаральных и воспалительных симптомов было более быстрым в группах больных, получавших испытуемые препараты. После 2 суток лечения гнойные наложения на миндалинах исчезли у 50,0% лечившихся кагоцелом, 51,6% циклофероном и у 13,8% при монотерапии антибиотиками (р<0,05). На 5-6 день лечения гнойные наложения отмечены у 3,1%, 6,5% и 31,0% больных соответственно (р<0,05). Больше чем 6 дней гнойные налёты на миндалинах сохранялись у 24,2% только в группе больных, получавших монотерапию антибиотиками (р<0,05), рис. 6.

Рисунок 6.

Сроки исчезновения гнойных наложений на миндалинах у больных ОРВЗ и ангиной при лечении кагоцелом и циклофероном.

1 кагоцел

циклоферон

монотерапия а/б

1-2 сутки

3-4 сутки

5-6 сутки

7 и > суток

*

- различие значимо (р<0,05).

Сравнительный анализ клинической эффективности кагоцела и циклофе-рона показал сопоставимое влияние препаратов на сроки исчезновения основных клинических симптомов.

У больных ОРВЗ и до лечения отмечена недостаточность системы ИФН по а-и у- звеньям, которая занимала промежуточное положение между значительным дефектом синтеза ИФН при гриппе и ангине и менее выраженным при неослож-нённом гриппе. Это проявлялось в снижении способности лейкоцитов синтезировать ИФН-а у 60,0% больных в группе кагоцела, у 52,0% в группе циклоферо-на и у 55,0% в группе монотерапии антибиотиками. Показатели ИФН-у также были снижены и составили 45,0%, 55,0% и 42,0%, соответственно.

В результате проведенного лечения показатели ИФН-а нормализовались у 93,0% больных, получавших кагоцел, 94,0% - циклоферон и 82,0% - монотерапию антибиотиками (р<0,05). Показатели ИФН-у нормализовались у 87%, 71,0% и 81,0% больных, соответственно.

Мониторинг состояния системы ИФН у больных ОРВЗ и ангиной показал, что до лечения в сравниваемых группах было отмечено снижение титров индуцированного ИФН-а до 10х±2,1 Ь®2 едУмл - у больных, получавших каго-цел в комплексной терапии, 10х2,7±0,22 к®2 ед./мл. - у больных, получавших циклоферон в комплексной терапии и 10х2,54±0,14 едУмл. - при монотерапии антибиотиками (р>0,05). Так же отмечалось умеренное снижение титров индуцированного ИФН-у 4,25±0,25 1о& едУмл., 3,4±0,2 Iog2 едУмл. и 4,07±0,46 Iog2 едУмл., соответственно. Уровень сывороточного ИФН составил -3,98±0,4 едУмл., 2,73+0,26 Iog2 едУмл. и 3,23±0Д8 Iog2 едУмл., соответственно. Спонтанный ИФН определялся в количестве 1,1 ±0,27 1о& едУмл., 0,8±0,07 к^ едУмл. и 1,0±0,22 Iog2 едУмл., соответственно (табл. № 5).

Таблица № 5.

Показатели ИФН статуса у больных ОРВЗ и лакунарной ангиной при ле-

чении кагоцелом и циклофероном.

Показатели Пре пар аты До лечения 24 часа 48 часов После лечения

ИФН-а К 10х2,81±0,7 10хЗ,28±0,21 10x4,27+0,32* 10х3,9±0,35

П 10х2,54±0,14 10хЗ,0±0,26 10х2,76±0,21 10хЗ,54±0,27

Ц 10х2,7±0,22 10хЗ,9±0,21*

ИФН-у К 4,25±0,25 5,35±0,34 6,1±0,28* 5,5±0,46

п 4,07±0,46 4,4±0,42 4,75±0,35 4,8±0,27

Ц 3,4±0,2 4,4±0,18*

Сывороточный ИФН к 3,98±0,4 4,25±0,23* 3,71 ±0,31 2,87±0,0,55

п 3,23±0,28 3,2±0,14 2,8±0,21 2,61±0,29

ц 2,73±0Д6 0,55±0,2*

Спонтанный ИФН к 1,1 ±0,27 1,0±0,13 0,5±0,02 0,08±0,03

п 1,0±0,22 0,9±0,12 0,3±0,05 0,09±0,04

ц 0,8±0,07 0,07±0,05*

Результаты представлены в виде M±m, (титр).

* - различие значимо (р<0,05).

Через 24 часа от начала лечения произошло резкое увеличение средних титров сывороточного ИФН до 4,25+0,23 log2 едУмл.(р<0,05) у больных, принимавших кагоцел. Подобного ответа не наблюдалось при монотерапии антибиотиками - 3,23+0,28 log2 едУмл. Через 48 часов от начала лечения титры ИФН-а у больных, получавших кагоцел были максимальными за все время лечения - 10x4,27 log2 едУмл (р<0,05). и 10х2,76±0,21 log2 ед./мл. - при монотерапии антибиотиками. Титры ИФН-у имели аналогичную тенденцию и составили 6,1+0,28 log2 ед./мл (р<0,05). и 4,75+0,35 log2 едУмл., соответственно.

По окончании лечения титры сывороточного ИФН составили - 2,87+0,55 log2 едУмл после лечения кагоцелом, 0,55+0,2 log2 едУмл.(р<0,05) - циклофе-роном и 2,61 +0,29 log2 ед./мл.(р>0,05) -после монотерапии антибиотиками. Значимо снизились титры спонтанно продуцируемого ИФН 0,08+0,03 log2 едУмл. (р<0,05), 0,07+0,05 log2 едУмл. (р<0,05) и 0,09+0,04 log2 едУмл., соответственно.

Исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных ОРВЗ и ангиной выявило снижение относительного количества CD3+: 49,9+6,2% - в группе кагоцела, 54,6+2,1% - циклоферона и 57,0+9,9% -в контрольной группе. Количество CD4+ было в пределах нормы во всех группах. Относительное количество CD8+ было ниже нормы во всех сравниваемых группах и составило 10,4+1,3%, 12,8+0,9% и 9,9+0,3%, соответственно. Относительное количество CD20+ составляло 9,9+0,5%, 10,1 +0,4%, и 9,1 +0,3%, соответственно. Иммунорегуляторный индекс выше нормы -2,84+0,7, 3,5+0, и 4,64+1,5, соответственно. Фагоцитирующая активность нейтрофилов была выше нормы 41,9+2,4%, 41,8+1,5% и 45,3+4,1%, соответственно. Показатели гуморального иммунитета были в пределах нормы в сравниваемых группах. Циркулирующие иммунные комплексы превышали норму: 32,4+15,1,33,4+1,8 и 33,6+7,1, соответственно. Таким образом, по степени выраженности иммунологических нарушений, сравниваемые группы были сопоставимы, что позволило объективно оценить характер влияния

испытуемых препаратов на иммунологические показатели у больных ОРВЗ и ангиной.

По окончании лечения испытуемыми препаратами отмечено увеличение в пределах нормы относительного количества СБ3+ до 59,1+6,3% (р>0,05) - в группе кагоцела и 56,6+1,8% (р>0,05) - циклоферона, а при монотерапии антибиотиками отмечено снижение, так же в пределах нормальных значений -51,9+12,0% (р>0,05). Количество СБ4+ при лечении испытуемыми препаратами и монотерапии антибиотиками оставалось в пределах нормы, но при использовании в комплексном лечении кагоцела и циклоферона имело тенденцию к увеличению 48,7+8,9% (рХ),05) и 43,2+2,2% (р>0,05), соответственно, а при монотерапии антибиотиками отмечена тенденция к снижению -40,5+12,8% (р>0,05). Относительное количество СБ8+ оставалось сниженным не зависимо от проводимой терапии и составило: 11,4+1,8% (р>0,05) -после лечения кагоцелом, 13,8+0,6% (р>0,05) - циклофероном и 10,3+0,7% (р>0,05) - только антибиотиками. Относительное количество СБ20+ сохранялось в пределах нормы. Иммунорегуляторный индекс достоверно не изменялся и оставался повышенным во всех группах. Фагоцитирующая активность нейтрофилов значимо не менялась и оставалась повышена не зависимо от проводимого лечения.

Показатели гуморального иммунитета достоверно не изменялись ни в одной из групп и оставались в пределах нормы. Содержание ЦИК не претерпевало значимых изменений.

Сравнивая влияние испытуемых препаратов на показатели клеточного иммунитета у больных ОРВЗ и ангиной можно предположить, что кагоцел по своему влиянию на Т - клеточное звено иммунитета существенно не отличается от циклоферона. В обоих случаях отмечена тенденция к нормализации показателей общего количества лимфоцитов и хелперов (табл. № 6).

Таблица № 6

Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных ОРВЗ и

лакунарной ангиной при лечении кагоцелом и циклофероном.

Показатели Норма Кагоцел Плацебо Циклоферон

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

СОЗ+ 60-80% 49,9±6,2 59,1 ±6,3 57,0±9,9 51,9±12,0 54,6±2,1 56,6±1,8

С04+ 33-50% 39,1 ±6,2 48,7±8,9 46,6±9,7 40,5+12,8 39,5±1,6 43,2±2,2

СБ8+ 16-39% 10,4±1,3 11,4±1,8 9,9±0,3 10,3 ±0,7 12,8±0,9 13,8±0,6

ИРИ 1,5-2 2,84±0,7 3,32±0,6 4,64±1,5 3,84+1,5 3,5±0,4 2,9±0,2

ФА 25-25% 41,9±2,4 41,6±2,4 45,3±4,1 43,0±2,6 41,8±1,5 43,2+1,0

С020+ 5-15% 9,9±0,5 9,8±0,6 9,1 ±0,3 9,1±0,3 10,1±0,4 10,8±0,5

^М 0,54-2,2г/л 2,5±0,04 2,3±0,9 1,5±0,4 1,5±0,4 1,9±0,1 2,0+0,2

8-18г/л 16,4±2,1 11,7±2,0 11,5±3,3 11,5±3,3 12,9±0,6 14,5±0,6

ЦИК 15-20 32,4±15,1 38,1±19,7 33,6+7,1 38,4±9,3 33,4±1,8 32,5±2,3

В результате проведения исследования безопасности и переносимости ка-гоцела показано, что он не оказывает токсического влияния на кроветворную, сердечно - сосудистую, центральную нервную системы. По окончании приёма препарата не выявлено нарушений в биохимических показателях, что говорит об отсутствии негативного влияния на дезинтоксикационную и бел-ково-синтетическую функции печени. В процессе применения препарата не отмечено возникновения аллергических реакций. Препарат можно считать безвредным при применении в терапевтических дозах.

Выводы:

1. Новый отечественный индуктор интерферона кагоцел обладает выраженным клиническим эффектом. Применяемый в ранние сроки неосложнён-ного гриппа препарат сокращает длительность лихорадочного периода, сроки исчезновения симптомов интоксикации и продолжительность катарального синдрома.

2.Впервые установлен высокий лечебный эффект кагоцела у больных ангиной, протекающей на фоне гриппа и других ОРВЗ (парагрипп и аденовирусное заболевание). Отмечено сокращение сроков очищения небных миндалин от гнойных налетов при сопоставлении с пациентами группы сравнения.

3.При сравнительном исследовании кагоцела с другим, ранее изученным индуктором интерферона циклофероном у больных неосложнённым гриппом и при ангине в сочетании с гриппом и другими ОРВЗ, обнаруживается сопоставимая клиническая эффективность.

4. Показано, что кагоцел обладает выраженной интерферониндуцирующей активностью, которая при гриппе и ангине, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ, была сопоставима с действием циклоферона. Иммуномодули-рующее действие кагоцела направлено, главным образом, на Т - клеточное звено, что проявляется в увеличении количества основных иммунорегуля-торных клеток.

5.Применение кагоцела и циклоферона у больных неосложнённым гриппом и на фоне базисной терапии ангины позволяет не только сократить сроки выздоровления, но и предупредить формирование осложнений.

6.На основании результатов проведенного исследования разработаны рекомендации по использованию препаратов в медицинской практике.

Список работу опубликованных по теме диссертации:

1. Меркулова Л.Н., Колобухина Л.В., Кистенёва Л.Б., Исаева Е.И., Бурцева Е.И., Лукьянова Н.А., Комарова Т.Д., Кудряшова О.В., Машкова С.А., Полонский В.О., Оспельникова Т.П., Наровлянский А.Н, Ершов Ф.И. Терапевтическая эффективность Кагоцела при лечении больных неосложнённым гриппом и гриппом, осложнённым ангиной. Клиническая фармакология и те-рапия.2002.№5,с.21-23.

2. Машкова С.А., Колобухина Л.В., Оспельникова Т.П., Меркулова Л.Н., Полонский В.О., Исаева Е.И., Ершов Ф.И., Малышев Н.А. Терапевтическая эффективность кагоцела и циклоферона у больных гриппом. Материалы III международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств».2003. с.264-265.

3. Исаева Е.И., Иноземцева А.К., Алинова Т.А, Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Машкова С.А., Гатич Р.З. «Этиологическая характеристика эпидемической ситуации 2002 - 2003 г». Тезисы докладов: VI Российского съезда инфекционистов. Москва. 2003. С. 157.

4. Машкова С.А., Колобухина Л.В., Оспельникова Т.П., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. Индукторы интерферона кагоцел и циклоферон - патогенетическая терапия острого тонзиллита на фоне гриппа. International journal on immunorehabilitation. Выпуск «Физиология и патология иммунной системы». 2004.Т6.Х2 1.С.66.

5. Машкова С.А., Колобухина Л.В., Оспельникова Т.П., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И., Малышев Н.А Индукторы интерферона кагоцел и циклоферон -иммунореабилитация при осложнённых формах ОРВЗ (парагрипп, аденовирусное заболевание). Аллергология и иммунология. 2004. Т 5. № 1. С. 69-70.

Благодарности

Выражаю огромную благодарность моим научным руководителям Людмиле Васильевне Колобухиной, Татьяне Петровне Оспельниковой и Феликсу Ивановичу Ершову за неоценимую помощь при выполнении работы, полученные знания и опыт.

Благодарю директора НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН академика РАМН Львова Дмитрия Константиновича, заведующего отделом вирусных гепатитов и клинической вирусологии профессора Чешика Святослава Георгиевича и главного врача ИКБ № 1 профессора Малышева Николая Александровича за предоставленную возможность проведения работы.

Искренне признательна Галегову Георгию Артемьевичу, Хлоповой Ирине Николаевне, Москалец Оксане Владимировне за внимание, любезно оказанное моей работе.

За помощь в сборе клинического материала глубоко признательна сотрудникам отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН - Меркуловой Лилии Николаевне и Кистеневой Лидии Борисовне, а также сотрудникам ИКБ №1 - Лукьяновой Наталье Александровне, Комаровой Татьяне Дмитриевне, Чешику Дмитрию Святославовичу, Поликушиной Ольге Эммануиловне, Каширину Владимиру Ивановичу, Тлатовой Инге Солтановне, Кулагиной Марине Валерьевне.

Выражаю благодарность за помощь в проведении лабораторных исследований Исаевой Елене Ивановне, Бурцевой Елене Ивановне, Григорян Седе Суреновне, Бондаревой Лидии Николаевне, Саврасовой Нине Михайловне, Брагинскому Давиду Михайловичу, Заикину Вячеславу Леонидовичу, Липчанской Татьяне Яковлевне.

Искренне благодарю Косякову Наталью Павловну, Золотареву Ирину Львовну, Лапшину Валентину Петровну.

За всестороннюю помощь, дружескую поддержку и участие бесконечно благодарна Гатич Римме Зуфаровне.

Особую благодарность выражаю Заболотней Галине Анатольевне и Никитиной Вере Григорьевне

От всего сердца благодарю моих близких - папу Александра Васильевича, маму Лидию Владимировну, Моргуновых Татьяну и Максима, Пирметову Лейлу, Пиля-совых Виктора и Ольгу, Кузнецова Павла, Федорова Сергея.

№10 25 3

Актуальность проблемы.

Грипп и другие острые респираторные вирусные заболевания (ОРВЗ) по медицинской и Социальной значимости находятся на одном из первых мест среди всех болезней человека [95,209]. Суммарная заболеваемость гриппом и другими ОРВЗ составляет до 80% всей инфекционной патологии [210].

Несмотря на то, что история изучения гриппа насчитывает более 70 лет, грипп остается неуправляемой инфекцией и представляет важную проблему современной медицины во всём мире [209,210]. Общество несёт огромные социально-экономические потери. Ежегодный экономический ущерб, наносимый гриппом, оценивается более чем в 10-12 млрд. рублей [112].

В период эпидемии гриппа и других ОРВЗ резко возрастает смертность в результате декомпенсации хронических заболеваний сердечнососудистой и дыхательной систем. Средние ежегодные потери достигают в масштабах разных стран десятков тысяч человек, включающих в основном детей первых лет жизни (до 2-х лет) и пожилых людей (старше 65 лет). Установлено, что жертвами эпидемий гриппа только в Европе, США, Японии ежегодно становятся 100 млн. человек [192].

Таким образом, проблема борьбы с гриппом остаётся до настоящего времени исключительно трудной.

Наиболее эффективное профилактическое средство против гриппа -вакцинация. Опыт отечественной и мировой практики последних лет рекомендует вакцинопрофилактику населения из групп повышенного риска [130]. Ценность вакцинопрофилактики несколько снижается из-за постоянного антигенного дрейфа вирусов гриппа А и В: появляются штаммы, характеризующиеся содержанием сайтов с новыми антигенными свойствами [5,45,47,159,160,161], которые своевременно ввести в состав вакцин чрезвычайно сложно.

Учитывая активную циркуляцию в осенне-весенний период не только вирусов гриппа, но и других респираторных вирусов, таких как вирус парагриппа, аденовирус; РС-вирус и другие возбудители [108,207], поиск . . » . . . . , 1 * . . . препаратов, обладающих широким спектром антивирусной активности, является актуальной задачей практического здравоохранения. 5

До сих пор выбор методов лечения гриппа остаётся ограниченным. Из группы этиотропных препаратов наиболее изученным является ремантадин (класс адамантана), успешно применяющийся в клинической практике около двадцати лет [9,40,66,69,120]. Недостатком этого препарата является узкий спектр его действия (эффективен в отношении только вируса гриппа А) и формирование резистентных к нему штаммов [77,155].

Достижения медицинской вирусологии последних лет сделали возможной разработку новых подходов к лечению гриппа. Получены препараты нового класса - ингибиторы нейраминидазы, занамивир и озельтамивир [34,37,152,156,170,171,188,202,203,204,205,211].

В последнее десятилетие в медицине успешно применяются препараты интерферона, сочетающие в себе свойства ингибитора вирусной продукции и повышения иммунной защиты организма. Прежде всего, это относится к рекомбинантным а2-интерферонам: реаферон, реальдирон, роферон-А, виферон [63,78,79,142,153,168]. Широкое использование препаратов ИФН ограничивается из-за возможных побочных эффектов со стороны различных органов и систем, многократности введения и высокой стоимости [25,126].

Появилось новое поколение антивирусных препаратов, которое пополнило арсенал средств борьбы с респираторными вирусными заболеваниями. Это, в первую очередь, индукторы интерферона, обладающие широким спектром антивирусной активности. Изучение эффективности индукторов интерферона при экспериментальных вирусных инфекциях выявило их универсально широкий диапазон антивирусной активности [23,30,44,82,91,92,]. Некоторые индукторы уже используются для профилактики и лечения вирусных инфекций: амиксин [97,101,103], циклоферон [32,36,51,72,107,108,110,117,118], ридостин [60,62,76,80,92], неовир [30,43], гипорамин [4,61,87,121,179,186,195] арбидол [19,118]. Результаты исследования терапевтической эффективности вышеперечисленных препаратов при гриппе и других ОРВЗ проведены зачастую без соблюдения принципов вСР, на небольшом количестве больных, а полученные данные противоречивы [116].

Новый индуктор ИФН - кагоцел представляет собой гетероцепный полимер, полученный из растительного сырья - карбоксиметилцеллюлозы и госсипола путём химического синтеза [30,91]. Содержание госсипола в препарате не превышает 3%, он находится в связанном виде и в процессе метаболизма не высвобождается. Основным механизмом действия кагоцела является способность индуцировать образование позднего ИФН, являющегося смесью а- и р-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью [10,29,113,114,115].

Таким образом, в настоящее время из известных индукторов ИФН небольшая их часть изучена как лечебные средства при гриппе, других ОРВЗ и их осложнениях. В данной ситуации очевидна актуальность проведения исследований для определения терапевтической эффективности индуктора ИФН кагоцела в сравнении с циклофероном у больных неосложнённым гриппом и острым тонзиллитом (лакунарной ангиной), осложнившем течение гриппа и других ОРВЗ.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных, исследований ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН на 20012004гг.

Цель и задачи работы.

Целью настоящей работы явилась оценка терапевтической эффективности и безопасности кагоцела у больных гриппом, а также острым тонзиллитом, осложнившим течение гриппа и других ОРВЗ (парагрипп, аденовирусное заболевание).

В соответствии с поставленной целью в задачи исследования входило:

1. Определить терапевтическую эффективность кагоцела в сравнении с циклофероном в рандомизированном, плацебо-контролируёмом исследовании при лечении больных неосложнённым гриппом. ;

2. Определить терапевтическую эффективность кагоцела в сравнении с циклофероном у больных острым тонзиллитом осложнившем течение гриппа и других ОРВЗ.

3. Изучить влияния кагоцела и циклоферона на состояние системы интерферона и иммунитет у больных гриппом и острым тонзиллитом, осложнившим течение гриппа и других ОРВЗ.

4. Оценить безвредность и переносимость кагоцела и циклоферона. Выявить возможные побочные эффекты препаратов.

Научная новизна работы.

Впервые показана терапевтическая эффективность нового индуктора интерферона — кагоцела, в контролируемом исследовании с использованием препарата сравнения - циклоферона, у больных неосложнённым гриппом. Установлено, что применение кагоцела и циклоферона в комплексном лечении лакунарной ангины, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ, оказывало высокий терапевтический эффект, проявляющийся в сокращении, основных симптомов болезни и заболевания в целом. По клинической эффективности кагоцел и циклоферон сопоставимы. Кагоцел обладает интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активностью. Разработана схема лечения кагоцелом больных неосложненным гриппом и лакунарной ангиной, осложнившей течение ОРВЗ лечения.

Определена безвредность и хорошая переносимость кагоцела. Нежелательные эффекты и аллергические реакции не отмечены.

Практическая значимость работы.

На основании результатов, полученных при проведении клинических исследований,. препарат кагоцел разрешен МЗ РФ для. лечения гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний и их осложненных форм .(Регистрационное удостоверение Р № 002027/01-2003 от 09.01.2003). Рекомендуется следующая схема применения кагоцела: по 0,024г. (в одной таблетке 0,012 г.) через 8 часов в течение первых двух суток, в последующие двое суток по 0,012г. через 8 часов. Курс лечения составляет 4 дня.

Внедрение полученных результатов.

Кагоцел и циклоферон используются для лечения больных гриппом и острым тонзиллитом в инфекционной клинической больнице №1 г. Москвы.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на Учёном Совете ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН в 2001 и 2002 году, совместной конференции отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии ГУ НИИ вирусологии им Д.И. Ивановского РАМН и сотрудников ИКБ №1 г. Москвы в 2003 году, научно-практическом обществе врачей инфекционистов г. Москвы 9 марта 2004 года, XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в Москве 22 апреля 2004 года.

По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

Апробация диссертационной работы состоялась на научной конференции отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, протокол № 7 от 14.04.2004г.

Структура и объём диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов. Изложена на 179

10 страницах, документирована 31 таблицей, 37 рисунками, 8 клиническим примерами. Список литературы включает 211 литературных источников (150 отечественных и 61 иностранный).

ВЫВОДЫ:

1. Новый отечественный индуктор интерферона кагоцел обладает выраженным клиническим эффектом. Применяемый в ранние сроки i неосложнённого гриппа . препарат сокращает длительность лихорадочного периода, сроки исчезновения симптомов интоксикации и продолжительность катарального синдрома.

2. Впервые установлен высокий лечебный эффект кагоцела у больных ангиной, протекающей на фоне гриппа и других ОРВЗ (парагрипп и аденовирусное заболевание). Отмечено сокращение сроков очищения небных миндалин от гнойных налетов при сопоставлении с пациентами группы сравнения.

3. При сравнительном исследовании кагоцела с другим, ранее изученным индуктором интерферона циклофероном у больных неосложнённым гриппом и при ангине в сочетании с гриппом и другими ОРВЗ, г обнаруживается сопоставимая клиническая эффективность.

4. Показано, что кагоцел обладает выраженной интерферониндуцирующей активностью, которая при гриппе и ангине, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ, была сопоставима с действием циклоферона. Иммуномодулирующее действие кагоцела направлено, главным образом, на Т - клеточное звено, что проявляется в увеличении количества основных иммунорегуляторных клеток.

5. Применение кагоцела и циклоферона у больных неосложнённым гриппом и на фоне базисной терапии ангины позволяет не только сократить сроки выздоровления, но и предупредить формирование осложнений.

6. На основании результатов проведенного исследования разработаны рекомендации по использованию препаратов в медицинской практике.

Практические рекомендации

Для лечения неосложненного гриппа и применения в комплексной терапии ангин кагоцел назначается по 2 таблетки (0,024г) 3 раза в день в первые двое суток лечения, в последующие двое суток по 1 таблетке (0,012г) 3 раза в день.