Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная эффективность комбинированной антигипертензивной терапии в зависимости от пола при артериальной гипертонии, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

Тотуом Тамо Ги Бертен

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОМ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ, СОЧЕТАННОЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2009

003477596

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Скибицкий Виталий Викентьевич

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук профессор Терентьев Владимир Петрович

доктор медицинских наук профессор Фомин Игорь Владимирович

ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится Д» /V 2009 г.в К на заседании диссер-

тационного совета Д 208.082.03 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете ( 344022 г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан </г_Г>> _ \;<1 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета канд.мед.наук

Л.А. Хаишева

ВВЕДЕНИЕ (общая характеристика работы)

Актуальность темы. За последние десятилетия наметилась тенденция к снижению частоты смертельных исходов от кардиоваскулярных заболеваний среди мужчин, тогда как среди женщин она неуклонно растет (И.Е.Чазова,2007; Н.В. Изможерова, А.А.Попов, 2008; Н. Tunstall-Pedoe et.al., 1994; American Heart Association, 2005). Известно, что решающий вклад в показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности вносит артериальная гипертония (АГ), с которой связано 40% общей смертности, 69% , инсультов и 49% коронарных событий (Р.Г. Оганов, 2006; L. Mosca, 2003). Вместе с тем распространенность АГ имеет закономерности различные для мужской и женской популяции: до 50 лет АГ чаще диагностируется у мужчин (Guidelines, 2007), к 60 годам частота АГ становится практически одинаковой среди мужчин и женщин, а в более старшем возрасте выявляется у 75% женщин (И.Е. Чазова, 2008). Кроме того, в последние десятилетия значительно увеличилось число пациентов обоего пола с сочетанной патологией, в частности, с АГ и сахарным диабетом (СД) 2 типа. В России насчитывается не менее 2,5 миллионов больных АГ и СД 2 типа, что существенно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений (Ю.Н. Бе-ленков с соавт., 2005; G.Assman et al., 2002). Вместе с тем эпидемиология сочетанных расстройств также имеет тендерные особенности. Так, после наступления менопаузы частота выявления СД 2 типа резко возрастает: у 63,5% женщин, страдающих АГ, диагностируется СД 2 типа. Доказано, что прогноз при СД 2 типа в определенной степени зависит от пола пациента: у мужчин СД 2 типа повышает риск развития фатального исхода вследствие ИБС в 2-3 раза, у женщин этот риск выше в 3-7 раз (С.Н.Терещенко с соавт., 2005; MMWR, 2001). Общепризнанно, что при сочетании АГ и СД 2 типа препаратами первого ряда являются блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) (И.Е.Чазова,2008; М.Г.Глезер, Р.Т.Сайгитов, 2009 и др.). Вместе с тем по некоторым данным, БРА более эффективны у женщин, чем иАПФ (B.Dahlof et al.,2002). В то же время эффективность p-адреноблокаторов у женщин меньше, чем у мужчин (C.Lewis,2006). Важной особенностью является и худшая переносимость антигипертензивной терапии у женщин. Так, в женской популяции чаще развиваются нежелательные эффекты фармакотерапии: кашель при приеме иАПФ, гипокалиемия при использовании тиазидных диуретиков, периферические отеки при назначении дигидропиридиновых антагонистов кальция (АК) (C.Lewis et al., 2006).

Таким образом, отсутствие общепризнанных рекомендаций по лечению АГ при СД 2 типа с учетом тендерных особенностей, недостаточный учет в клинической практике различий влияния антигипертензивной терапии на структурно-функциональное состояние миокарда у

мужчин и женщин делают актуальным изучение данной проблемы. Кроме того, представляется важным исследование влияния различных вариантов комбинированной антигипертен-зивной терапии на основные показатели ремоделирования и диастолической функции левого желудочка, имеющих большое прогностическое значение у мужчин и женщин с АГ и СД 2 типа.

Цель работы - оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии при артериальной гипертонии, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от пола пациентов.

Задачи исследования:

1. Оценить антигипертензивную эффективность различных вариантов комбинированной терапии у пациентов с АГ и СД 2 типа в зависимости от пола.

2. Определить тендерные особенности влияния различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии на параметры ремоделирования и диастолическую функцию ЛЖ у больных с АГ и СД 2 типа.

3. Оценить нефропротективный эффект различных комбинаций антигипертензивных препаратов у пациентов с АГ и СД 2 типа в зависимости от пола.

4. Определить безопасность и переносимость различных вариантов антигипертензивной терапии у больных АГ и СД 2 типа в зависимости от пола.

Научная новизна. Впервые:

- определены тендерные различия влияния комбинированной антигипертензивной терапии, включающей блокаторы РААС на основные показатели суточного профиля АД у больных с АГ и СД 2 типа;

- показаны преимущества влияния ингибитора АПФ у мужчин и БРА у женщин на структурно-функциональные параметры миокарда ЛЖ;

- выявлены тендерные различия влияния комбинированной терапии, включающей ингибитор АПФ или БРА, на основные показатели ремоделирования и диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с АГ и СД 2 типа;

- установлены метаболическая нейтральность и нефропротективный эффект комбинированной антигипертензивной терапии, включающей ингибитор АПФ или БРА, как у мужчин, так и женщин.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Комбинированная терапия, включающая ингибитор АПФ, диуретик и дигидропиридино-вый АК при АГ и СД 2 типа более эффективна у мужчин в отношении влияния на основные показатели суточного мониторирования АД, параметры ремоделирования и диастолической функции ЛЖ.

2. Комбинированная терапия, включающая БРА, диуретик и дигидропиридиновый АК, сопровождается более выраженными позитивными изменениями основных показателей суточного мониторирования АД, параметров ремоделирования и диастолической функции ЛЖ у женщин с АГ и СД 2 типа.

3. Комбинированная терапия, включающая блокатор РААС, диуретик и дигидропиридиновый АК, обеспечивает выраженный нефропротективный эффект у пациентов с АГ и СД 2 типа независимо от пола.

4. Комбинированная терапия, включающая блокатор РААС, диуретик и дигидропиридиновый АК, не оказывает негативного влияния на основные виды обмена как у мужчин, так и женщин при сочетании АГ и СД 2 типа.

Практическая значимость. Установленные тендерные различия эффективности различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии позволяют применять в клинической практике дифференцированный подход к терапии пациентов с АГ и СД 2 типа с учетом пола. Использование в составе комбинации препаратов у мужчин ингибиторов АПФ, а у женщин — БРА обеспечивает не только достижение целевых значений АД у большинства больных с сочетанной патологией, но и регресс ремоделирования и нарушений диастолической функции ЛЖ, что, в свою очередь, может улучшить качество и прогноз жизни пациентов.

Апробация результатов исследований. Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на конгрессе «Человек и лекарство» (Краснодар, 2008), конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения» (Волгоград, 2008), VIII съезде кардиологов ЮФО «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечнососудистыми заболеваниями - новые подходы и перспективы» (Ростов-на-Дону, 2009), Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург,2009), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва,2009).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, рекомендаций для практического использования, библиографического указателя, включающего 221 работу, из них 68 отечественных и 153 зарубежных авторов, приложения. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 18 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 152 пациента с АГ и СД 2 Tima, в том числе 74 (48,7%) мужчины и 78 (513%) женщин, средний возраст 56,9±6,1 и 58,1+5,6 лег соответственно. Группы мужчин и женщин не различа-

лись по длительности АГ и СД исходному уровню АД, основным антропометрическим покшагелям. Критериями включения пациентов в исследование являлись: наличие АГ 2-3 степени в сочетании с компенсиро-ванным/с^бкомпенафованным С Д 2 типа легкой и средней степени тяжести без ижулиногерапии, хронической сердечной недостаточности I-П ФК. Исключались пациешы, имевшие такие ассоцшфованные клинические состояния, как инфаркт миокарда, инсульт, траюиторная ишемическая атака в предшествующие 6 месяцев, хроническая сердечная недостаточность Ш-IV ФК.

Пациенты были равдомюированы на 4 группы: 1 группа-38 мужчин, получали ингибитор АПФ спи-раприл 6 мг/суг (кваароприл,«Плива», Германия) и диуретик ицпапамцд-ретард 1,5 мг/сужи (арифон-регард, <-Сервье», Франция); 2 группа-36 мужчин, получали БРА кавдесартан 16 мг/супси (атакавд, «Астра Зенека», Англия) и ицпапамвд-ретард 1,5 мг/сушц 3 группа-40 женщин, получали иАПФ спираприл 6 мг/сугки и ицдапамиц-регард 1,5 мг/супси; 4 группа-38 женщин, получали БРА кавдесартан 16 мг/супси и ивдюамиц-регард 1,5 мгУсупси. При не достижении целевого АД (< 13(У80 мм рт.сг.) через 1 месяц дополнительно назначался дищдропирцциновый антагонист кальция (АК) амдодипин 5-10 мг/суг (нормодипин, «Гедеон Рихтер», Венгрия). Всем пациентам исходно, через 1 и 6 месяцев антгипертявивной терапии проводилось стандартное клинико-лабораторное обследование, электрокардиография, СМАД исследование параметров ремоделирования и диасголической функции ЛЖ, а также определение микроальбуминурии (МАУ).

СМАД проводили с помошыо системы Tonopoit V (General Electric, Германия) в условиях свободного двигательного режима пациента с интервалами измерений 30 минут в дневные и 60 минут в ночные часы. Применялся осииллометрический метод регистрации. Параметры ремоделирования ЛЖ определяли с использованием эхокардаографического исследования (аппарат «SIEMENS SONOLJNE G50», Германия) по стандартной метод ике (RFcigen-gaum, 1994). Вычисление размеров серддапроводилось по трем комплексам согласно Fenn-convention (R.Dcvereux et al., 1977). Массу миокарда (ММ, г) ЛЖ вычисляли согласно конвенции Penn по формуле R.Dcvcreux и соавт. (1984) и индексировали к площади поверхности теш при помощи номограммы De Bois. Гипертрофию ЛЖ констатировали при ИММЛЖ, превышавшем 125 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин. Оценку диасголической функции ЛЖ проводили в импульсном режиме допплерогра-фии, по 1фигериям C.P.Appleton с соавт. (1998), определяли типы диасголической дисфункции (ДДЛЖ). МАУ выявляли с помощью тест - подосок для мочи «Micral-Test» («Boehringer Ingelheim», Германия). Результаты интерпретировали при сравнении полученных результатов с цветовой шкалой Положительным считали двукрашое окрашивание тесг-полоски в бежевый (альбуминурия 30-100 мг/л), розовый (100 - 200 мг/л) или красный (200 - 300 мг/л) цвета. При наличии протеинурии исследование МАУ не проводилось. Результаты исследования обработаны статистически с использованием программы «STATISTICA 6.0». При обработке данных применялись методы параметрической стшистики. Сгагалические данные в работе представлены в вице М±пг Множественные сопоставления проводились между качественными признаками по критерию хи-кваарат с уровнем значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика показателей суточного профиля АД у мужчин и женщин на фоне комбинированной антигипертензивной терапии, включающей ингибитор АИФ

До начала терапии группы пациентов достоверно не различались по уровням систолического (САД) и диастолического АД (ДАД). Через 1 месяц лечения у 8 (21,1%) мужчин и у 9 (22,5%) женщин были достигнуты целевые значения АД. Всем остальным больным к терапии был добавлен третий антигипертензивный препарат амлодипин. Через 6 месяцев наблюдения отмечалось достоверное снижение АД в обеих группах (таблица 1). При этом целевой уровень АД был достигнут у 84,2% мужчин и 60% женщин.

Таблица 1

Динамика уровня АД у мужчин и женщин на фоне терапии, включающей спираприл (М±т)

Показатель Группа 1 (мужчины, п=38) Группа 3 (женщины, п=40)

Исходно Через 6 мес. Исходно Через 6 мес.

САД, мм рт.ст. 167,2±7,1 136,2+3,9* 162,4±7,3 144,0±4,6*

ДАД, мм рт.ст. 100,2±5,7 82,3±4,5* 98,8±4,7 85,3±4,0*

Примечание: здесь и далее - * р < 0,05 в сравнении с исходными значениями

Кроме того, проводимая терапия сопровождалась позитивной динамикой основных показателей СМАД (таблица 2). У мужчин отмечалось достоверное снижение как дневных, так и ночных показателей САД и ДАД, тогда как у женщин значимого снижения САД в дневные и ночные часы не было. На фоне лечения имело место уменьшение вариабельности АД (Вар), достигшее статистической значимости только в группе мужчин. Вместе с тем индекс времени (ИВ) гипертонии достоверно снизился в обеих группах. Важным критерием эффективности антигипертензивной терапии является динамика величины (ВУП) и скорости утреннего подъема (СУП) АД, которая была позитивной как у мужчин, так и женщин, однако статистической значимости изменения достигли только в группе 1 (см. таблицу 2).

Распределение пациентов обеих групп в соответствии с установленными до начала лечения типами суточных кривых АД представлено на рисунке 1. Следует отметить, что профиль «dipper» имел место лишь у 26,3% больных 1 группы и 37,5% - 3 группы.

Через 6 месяцев лечения наблюдалось изменение структуры суточных профилей АД в группах (рисунки 2 и 3). Лечение сопровождалось увеличением числа пациентов с нормальным профилем АД в обеих группах. Однако в 1 группе тип суточной кривой «dipper» регистрировался достоверно чаще (р=0,044), тогда как среди женщин позитивные изменения суточных колебаний АД не достигли статистической значимости.

Таблица 2

Динамика показателей СМАД у мужчин и женщин на фоне терапии, включающей __спираприл (М±т)_

Показатель Группа 1 (мужчины, п=38) Группа 3 (женщины, п=40)

Исходно Через 6 мес. Исходно | Через 6 мес.

Среднесуточные показатели

САД24, MMHg 162,9±11,1 134,1 ±7,5* 161,2+10,6 139,2±7,3

ДАД24, MMHg 101,6+6,5 77,6+5,1* 99,7±6,2 83,6±5,0*

Дневные показатели

САД,, MMHg 165,3+11,2 135,1±7,8* 163,7+11,4 143,3+8,2

ДАД„, MMHg 103,1±6,1 83,2+5,1 * 101,2+6,1 84,9+5,1 *

ИВ САДд,% 96,2±5,5 44,1 ±3,9* 89,1 ±5,0 52,3±4,6*

ИВ ДАДц,% 95,4+5,6 42,4±3,8* 85,8±5,2 45,1+3,9*

ВарСАДц, MMHg 18,1±1,6 12,3+1,2* 17,8±1,6 15,7+1,2

ВарДАДд, MMHg 14,2+1,3 10,1+0,9* 16,3+1,4 15,1+1,4

Ночные показатели

САД„, MMHg 156,0+10,7 127,6±7,8* 149,9+10,0 132,3±7,9

ДАДн, MMHg 97,3±5,7 74,8±5,0* 96,9±5,7 83,1+5,2

ИВ САД„,% 91,3+5,9 42,3±3,8* 90,5±5,7 57,8±4,9*

ИВ ДАДн,% 90,5+5,7 45,7±3,9* 89,6±5,6 51,7+4,8*

ВарСАДн, MMHg 17,4+1,6 12,5±1,1* 17,2+1,6 15,0+1,4

ВарДАДн, MMHg 16,9+1,5 9,8±0,8* 15,2+1,4 12,9+1,1

ВУП САД, MMHg 43,6±3,9 30,1 ±2,4* 47,2±4,0 42,8±3,7

ВУП ДАД, MMHg 34,2±2,7 24,4±2,0* 35,9±2,5 32,4±2,3

СУП Afl,MMHg/4 13,4+1,2 9,5±0,9* 13,3±1,2 11,0+0,9

СУП Afl,MMHg/4 12,1±1,1 9,2±0,8* 12,9+1,2 10,7+0,9

Мужчины Женщины

□ Dipper П Non-dipper И Over-dipper dNight-peaker

Рис. 1. Исходные варианты типов суточных кривых АД у мужчин и женщин

Таким образом, комбинированная антигипертензивная терапия, включающая иАПФ спираприл, обеспечивала достижение целевого АД у большинства пациентов независимо от пола. В то же время в группе мужчин отмечались более выраженные позитивные изменения

основных показателей СМАД. Кроме того, через 6 месяцев терапии нормализация суточного профиля АД регистрировалась достоверно чаще в 1 группе, тогда как среди женщин частота выявления профиля «dipper» возросла статистически незначимо.

Dipper Non-dipper Over- Night-dipper peaker

□ Исходно D Через 6 месяцев

Рис. 2. Варианты типов суточных кривых АД у мужчин (группа 1) через 6 месяцев лечения

Over-dipper

□ Исходно □ Через б месяцев

Night-peaker

Рис. 3. Варианты типов суточных кривых АД у женщин (группа 3) через 6 месяцев лечения

Динамика показателей суточного профиля АД у мужчин и женщин на фоне комбинированной антигипертензивной терапии, включающей БРА

Через 1 месяц терапии, включающей кандесартан и индапамид-ретард, целевых значений АД удалось достичь у 6 (16,7%) мужчин и 1! (28,9%) женщин. Большинству пациентов обеих групп потребовалось назначение третьего антигипертензивного препарата амлодипи-на. Через 6 месяцев наблюдения отмечалось достоверное снижение САД и ДАД в группе женщин, тогда как в группе мужчин ДАД уменьшилось недостоверно (таблица 3).

Таблица 3

Динамика уровня АД у мужчин и женщин на фоне терапии, включающей кандесартан _(М±ш)_

Показатель Группа 2 (мужчины, п=36) Группа 4 (женщины, п=38)

Исходно Через 6 мес. Исходно Через 6 мес.

САД, мм рт.ст. 164,5±6,8 146,2±4,0* 165,2+7,6 134,1±3,8*Л

ДАД, мм рт.ст. 99,4*5,8 86,7±4,4 99,3±4,6 80Д±3,9*

Л-достоверность различий между группами 2 и 4 через 6 месяцев терапии Кроме того, в 4 группе степень снижения САД была достоверно более значимой, чем во 2 группе: на 18,8 и 11,2% соответственно (р=0,031). На фоне трехкомпонентной антигипер-тензивной терапии через 6 месяцев целевые значения АД были зарегистрированы у 27 (75%) мужчин и 35 (92,1%) женщин. Комбинированная фармакотерапия сопровождалась позитивными изменениями основных показателей СМАД (таблица 4).

Таблица 4

Динамика показателей СМАД у мужчин и женщин на фоне терапии, включающей __кандесартан (М±т)_

Показатель Группа 2 (мужчины, п=3б) Группа 4 (женщины, п=38)

Исходно | Через 6 мес. Исходно | Через 6 мес.

Среднесуточные показатели

САД24, ммЩ 163,7+11,4 142,6+8,1 162,1+10,8 133,0+7,4*

ДАД24, ммНя 102,0±6,6 84,9±5,1* 100,2+6,3 82,1 ±5,1*

Дневные показатели

САД,, ммНя 164,1 + 11 145,2±8,3 164,6+11,4 135,6+7,7*

ДАД,, ммНя 101,2+6,1 86,8+5,0 102,4±6,2 85,3+5,1*

ИВ САД,,% 90,2±5,2 51,2+4,7* 92,3±5,3 44,5 ±4,0*

ИВ ДАД„% 89,4±5,2 48,9+4,0* 84,1 ±5,1 42,4±3,8*

ВарСА Дд.ммНц 17,3+1,6 16,0+1,4 18,2+1,7 11,9+1,0*

ВарДАДц.ммНй 15,8+1,4 14,9+1,3 17,0+1,6 9,7±0,86*

Ночные показатели

САДН, ммНв 156,8+10,8 135,6+7,4 148,5±9,6 124,2±6,8*

ДАД„, ммНя 98,9±5,8 81,7±5,2* 95,7±5,8 73,1±5,0*

ИВ САД„,% 90,1 ±5,5 56,8±4,8* 82,7±5,2 44,3+3,7*

ИВ ДАД„,% 88,9±5,3 48,7+4,1* 79,2±5,0 36,4±3,0*

ВарСАДн.ммНд 16,8+1,5 15,0+1,4 18,0+1,6 12,2+1,1*

ВарДАДн.мнНя 15,1+1,4 13,2+1,2 16,8+1,5 9,1+0,78*

ВУП САД, ммНё 49,2+4,1 43,1 ±3,8 44,6±3,6 28,8+2,1*

ВУП ДАД, ммНд 38,5±2,6 34,7±2,5 35,0±2,6 24,8±2,1 *

СУП АД,ммНй/ч 12,9+1,1 8,7+0,9* 13,5+1,2 8,9±0,7*

СУП АД,ммНй/ч 12,7+1,2 9,0±0,8* 12,5+1,1 9,3±0,8*

В группе женщин отмечалось достоверное снижение САД и ДАД как в дневные, так и ночные часы, а у мужчин значимо уменьшились только значения ДАД в ночные часы. Важным является тот факт, что терапия сопровождалась достоверным уменьшением вариабельности АД в течение суток в 4 группе, тогда как во 2 группе имела место только позитивная динамика данного показателя, не достигшая статистической значимости. На фоне лечения изменились показатели ВУП и СУП АД в обеих группах. Несмотря на то, что в группе мужчин ВУП АД была исходно несколько большей, чем у женщин, антигипертензивная терапия со-

провождалась недостоверным снижением данного показателя. В группе женщин через 6 месяцев значения ВУП уменьшились статистически значимо. Вместе с тем СУП АД в обеих группах снизилась достоверно.

Распределение пациентов 2 и 4 групп в зависимости от суточного профиля АД представлено на рисунке 4. В обеих группах преобладал патологический профиль «non-dipper». Через 6 месяцев лечения наблюдалось изменение структуры суточных профилей АД в группах (рисунки 5 и 6). Во 2 группе увеличилось число пациентов с нормальным профилем «dipper» за счет уменьшения регистрации у больных типов суточных кривых «поп-dipper» и «over-dipper», однако данные изменения не достигли статистической значимости.

Мужчины Женщины

□ Dipper О Non-dipper □ Over-dipper П Night-peaker

Рис. 4. Исходные варианты типов суточных кривых АД у мужчин и женщин

О Исходно 13 Через 6 месяцев

Рис. 5. Варианты типов суточных кривых АД в группе мужчин через 6 мес

В группе женщин антигипертензивная терапия, включающая кандесартан, сопровождалась нормализацией суточного профиля АД у 21 (55,3%) пациентки (р=0,007). Отмечалось уменьшение регистрации всех патологических типов суточных кривых АД, однако достоверно уменьшилось лишь количество больных с типом «поп-dipper» - на 66,7% (р=0,039).

□ Исходно ЕЛ Через 6 месяцев

Рис. 6. Варианты типов суточных кривых АД в группе женщин через 6 мес Таким образом, применение комбинированной антигипертензивной терапии, включающей БРА кандесартан, способствует достижению целевых значений АД у большинства пациентов с АГ и СД 2 типа. В то же время данная комбинация оказалась эффективнее в группе женщин, что проявлялось более значимыми позитивными изменениями показателей СМАД в сравнении с мужчинами и нормализацией суточного профиля АД преимущественно у женщин.

Сравнительная эффективность различных вариантов антигипертензивной терапии у мужчин и женщин с АГ, сочетанной с СД 2 типа

При сравнении двух групп мужчин, получавших иАПФ спираприл или БРА кандесартан, достоверных различий по частоте достижения целевых значений АД не отмечалось, однако в 1 группе пациентов уровень АД< 130/80 мм рт.ст. регистрировался несколько чаще: у 32 больных (84,2%) в сравнении с 27 мужчинами (75%) в 2 группе. Аналогичный сравнительный анализ среди женщин (3 и 4 группы) показал, что применение кандесартана в составе комбинированной терапии сопровождалось нормализацией АД у 35 пациенток (92,1%), тогда как комбинация спираприла с индапамидом-ретард и амлодипином способствовала достижению целевых уровней АД у 24 женщин (60%). Сравнение эффективности комбинированной терапии, включающей иАПФ или БРА, показало более выраженное позитивное влияние комбинации спираприла с диуретиком и антагонистом кальция на основные показатели суточного профиля АД у мужчин (таблица 5). Кроме того, терапия, включающая иАПФ. достоверно более значимо снижала ВУП АД у мужчин. Существенной разницы в отношении динамики СУП АД между 1 и 2 группами не отмечалось. Сравнительный анализ эффективности терапии, включающей спираприл или кандесартан, среди женщин показал преимущества БРА в отношении улучшения основных показателей СМАД (таблица 6).

Таблица 5

Динамика основных показателей СМАД у мужчин на фоне терапии, включающей спираприл _или кандесартан (А %)_

Показатель Группа 1(п=38) Группа 2 (п=36) Р

Среднесуточные показатели

САДч, ммНя - 17,7 -12,9 0,12

ДАД24, ммНЙ -23,6 - 16,8 0,001

Дневные показатели

САД„, ммНе - 18,3 - П,5 0,012

ДАД,, ммЩ - 19,3 -14,2 0,0001

ИВ САД„,% -54,2 -43,2 0,0001

ИВ ДАДП,% -55,8 -45,3 0,0001

Вар САДд, мм На -32,0 -7,5 0,0001

Вар ДАДд, ммНд -28,9 -5,7 0,0001

Ночные показатели

САДН, ммНв - 18,2 -13,5 0,11

ДАДн, ммНв -23,1 - 17,4 0,0001

ИВ САД„,% -53,7 -37 0,0001

ИВ ДАД„,% -49,5 -45,2 0,039

Вар САДн, ммНц -28,2 -10,7 0,0001

Вар ДАДн, ммНй -42 -12,6 0,0001

ВУП САД, ммHg -31 - 12,4 0,0001

ВУП ДАД, ммНя -28,7 -9,9 0,0001

СУП САД, ммН^ч -29,1 -32,6 0,41

СУП ДАД, ммН^ч -24 -29,1 0,11

Примечание: здесь и в таблицах 6, 9,10 - Р-достоверность различий между группами

Таблица 6

Динамика основных показателей СМАД у женщин на фоне терапии, включающей _ спираприл или кандесартан (А %)_

Показатель Группа 3 (п=40) Группа 4 (п=38) Р

Среднесуточные показатели

САД24, ммНя - 13,6 -18 0,138

ДАД24, ммНй - 16,1 -18,1 0,243

Дневные показатели

САД,, ммНя - 12,5 -17,6 0,082

ДАД,, ммНя - 16,1 - 16,7 0,591

ИВ САДд,% -41,3 -51,8 0,0001

ИВ ДАДЛ,% -47,4 -49,6 0,588

Вар САДд, ммНй - 11,8 -34,6 0,0001

Вар ДАДд, ммЬ^ -7,4 -42,9 0,0001

Ночные показатели

САД„, ммНя - 11,7 - 16,4 0,058

ДАД„, ммНя - 14,2 -23,6 0,0001

ИВ САД„,% -36,1 -46,4 0,001

ИВ ДАД„,% -42,3 -54 0,023

Вар САДн, ммНя - 12,8 -32,2 0,0001

Вар ДАДн, ммЬ^ - 15,1 -45,8 0,0001

ВУП САД, ммНя -9,3 -35,4 0,0001

ВУП ДАД, ^мHg -9,7 -29,1 0,0001

СУП САД, ммНф - 17,3 -34,1 0,0001

СУП ДАД, ммHg/ч - 17,1 -25,6 0,021

Кроме того, применение комбинации препаратов с включением кандесартана сопровождалось более значимым позитивным изменением ВУП и СУП АД у женщин (см. таблицу б). Достоверных различий в группах мужчин и женщин по частоте выявления соответствующих вариантов суточных профилей АД через 6 месяцев терапии не установлено.

Следовательно, можно предполагать наличие тендерных различий в эффективности иАПФ и БРА у пациентов с АГ и СД 2 типа. Применение терапии, включающей спираприл, обеспечивает более значимое влияние на основные показатели суточного профиля АД у мужчин, тогда как комбинированная терапия с включением кандесартана эффективнее у женщин.

Динамика показателей ремоделирования и диастолической функции ЛЖ у мужчин и женщин на фоне комбинированной антигипертензивной терапии, включающей иАПФ

Исходно параметры ремоделирования в группе мужчин и женщин были сопоставимы. Терапия способствовала позитивным изменениям показателей ремоделирования ЛЖ в обеих группах (таблица 7). Достоверное увеличение ФВ ЛЖ отмечалось в группе мужчин, тогда как статистически значимое уменьшение ММЛЖ имело место в обеих группах. Позитивные изменения отмечались и при оценке показателей, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ. В группе мужчин, получавших терапию, включавшую спираприл, отмечалось достоверное увеличение соотношения E/A и уменьшение времени изоволюметрического расслабления (ВИР), что указывает на улучшение диастолической функции ЛЖ.

Таблица 7

Динамика показателей ремоделирования и диастолической функции ЛЖ у мужчин и женщин

на фоне терапии, включающей спираприл (М±т)

Показатель Группа 1 (м) /жчины, п=38) Группа 3 (женщины, п=40)

Исходно Через 6 мес. Исходно Через 6 мес.

ФВ,% 54,0±3,0 63,8±3,5* 54,6±3,2 55,7±3,5

ММЛЖ, г 325,9±8,8 301,2+8,0* 305,9±9,1 276,9±9,0*

ИММЛЖ, г/м" 153,7±6,0 143,3±5,8 158,8+6,2 145,1±6,0

E/A 0,82±0,06 1,04+0,08* 0,85+0,05 0,98+0,06

ВИР, мс 138±11 107±10* 149±12 129+11

В группе женщин имела место позитивная динамика параметров диастолической функции ЛЖ, однако различия не достигли статистической значимости. Исходно в обеих группах преобладал наиболее благоприятный вариант нарушения ДДЛЖ - «гипертрофический». В 1 группе до начала терапии данный тип ДДЛЖ был диагностирован у 25 (65,8%) мужчин, в 3 группе - у 26 (65%) женщин. Через 6 месяцев лечения структура типов диастолических нарушений несколько изменилась (рисунки 7 и 8).

В 1 группе через 6 месяцев фармакотерапии у 8 (21,1%) мужчин отсутствовали эхо-кардиографические признаки Д ДЛЖ, отмечалось увеличение числа пациентов с 1 типом

Нет ДД 1 тип 2 тип Зтип

□ Исходно □ Через 6 месяцев

Рис. 7. Изменение структуры вариантов ДДЛЖ у мужчин (группа 1)

§ ь:

30 25 20 15 10 5

26 26

I.. ? Л

Нет ДД 1 тип 2 тип

И Исходно ЕЕ Через 6 месяцев

3 тип

Рис.8. Изменение структуры вариантов ДДЛЖ у женщин (группа 3) ДДЛЖ до 28 человек и статистически значимое (р=0,04) уменьшение числа больных с диагностированным «псевдонормальным» вариантом ДДЛЖ.

Как следует из рисунка 8. в 3 группе у 9(22,5%) женщин отмечалась нормализация показателей диастолической функции ЛЖ, уменьшилось число пациенток с неблагоприятными вариантами ДДЛЖ - «псевдонормальным» и «рестриктивным»,однако изменения не достигли статистической значимости. Через 6 месяцев терапии у 9 женщин с исходньм «гипертрофическим» типом ДДЛЖ имела место нормализация эхокардиографических показателей, а у 5 пациенток со 2 типом и у 4 с 3 типом ДДЛЖ был диагностирован I тип диастоли-ческих нарушений.

Таким образом, терапия, включающая иАПФ спираприл, сопровождается улучшением основных показателей ремоделирования и диастолической функции ЛЖ как у мужчин, так и женщин. В группе мужчин отмечается достоверное увеличение ФВ ЛЖ, а также значимое

улучшение основных эхокардиографических показателей, характеризующих диастоличе-скую функцию ЛЖ. Изменение структуры вариантов диастолических нарушений на фоне лечения характеризуется достоверным увеличением числа пациентов с нормальными показателями релаксации ЛЖ, однако статистически значимое уменьшение количества больных с неблагоприятным «псевдонормальным» вариантом ДДЛЖ регистрируется только в группе мужчин.

Динамика показателей ремоделирования и диастолической функции ЛЖ у мужчин и женщин на фоне комбинированной антигипертензивной терапии, включающей БРА

Исходно значимых различий между группами по параметрам ремоделирования ЛЖ не зарегистрировано (таблица 8). Исключением являлись только значения ИММЛЖ, которые были достоверно больше у женщин, чем у мужчин.

Таблица 8

Динамика показателей ремоделирования и ДДЛЖ у мужчин и женщин на фоне терапии, _включающей кандесартан (М+т)_

Показатель Группа 2 (мужчины, п=36) Группа 4 (женщины, п=38)

Исходно Через 6 мес. Исходно Через 6 мес.

Тмжп, см 1,28±0,04 1,25 ±0,03 1,31 ±0,03 1,20+0,03*

Тзслж, см 1,21 ±0,03 1,18+0,02 1,25 ±0,03 1,15+0,02*

ФВ,% 55,0±3,4 56,7+3,1 53,8±3,0 63,0+3,3*

ММЛЖ, г 313,0+9,2 301,3+8,7 313,9±9,4 277,8±9,0*

ИММЛЖ, г/м' 143,6±5,9 142,0±5,8 161,2+6,3 143,7±6,0*

E/A 0,86±0,06 0,96±0,07 0,83+0,06 1,1+0,08*

ВИР, мс 142±11 118±9 145+12 98+10*

Лечение сопровождалось позитивной динамикой показателей в обеих группах. В то же время в 4 группе через 6 месяцев фармакотерапии отмечалось достоверное уменьшение Тмжп на 8,4%(р=0,011), Тзслж-на 8%(р=0,007). Уменьшение толщины стенок определило регресс ММЛЖ на 11,5% (р=0,007) и ИММ ЛЖ на 10,8% (р=0,007). Кроме того, в группе женщин статистически значимо увеличилась ФВ ЛЖ на 17,1% (р=0,043). В группе мужчин достоверных изменений основных параметров ремоделирования не зафиксировано.

Терапия, включающая кандесартан, способствовала достоверному увеличению соотношения E/A и уменьшению ВИР в группе женщин, тогда как у мужчин изменения не достигли статистической значимости (см.таблицу 8). На фоне улучшения основных параметров, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ, изменилась структура типов ДДЛЖ (рисунки 9 и 10). Исходно в обеих группах преобладал «гипертрофический» вариант ДДЛЖ, диагностированный у 26 (72,2%) мужчин и 25 (65,7%) женщин. На фоне лечения во 2 группе у 3 (8,3%) пациентов с исходно выявленным «гипертрофическим» типом показатели диастолической функции ЛЖ нормализовались. Через 6 месяцев фармакотерапии у 2 больных с «псевдонормальным» и 1 пациента с «рестриктивным» вариантами ДДЛЖ был зафиксирован

2 тип нарушения расслабления миокарда ЛЖ. В группе женщин терапия сопровождалась нормализацией показателей диастолической функции ЛЖ у 11 (28,9%) пациенток, эхокар-диографические показатели которых исходно соответствов&чи «гипертрофическому» варианту ДДЛЖ. Кроме того, число больных с «псевдонормальным» и «рестриктивным» типами ДДЛЖ уменьшилось на 62,5% и 80% соответственно.

30 25 20 15 10 5 0

26 26

1

НетДД 1 тип 2 тип Зтип

□ Исходно 9 Через 6 месяцев

Рис. 9. Изменение структуры вариантов ДДЛЖ в группе 2.

О Исходно □ Через 6 месяцев

Рис. 10. Изменение структуры вариантов ДДЛЖ в группе 4

Следовательно, комбинированная антигипертензивная терапия, включающая канде-сартан, способствует достоверному регрессу гипертрофии ЛЖ у женщин с АГ и СД 2 типа. Кроме того, в группе женщин на фоне терапии отмечается значимое увеличение числа пациенток без нарушения диастолической функции ЛЖ. Среди мужчин данный вариант лечения сопровождался улучшением основных параметров ремоделирования и диастолической функции ЛЖ, однако изменения не достигли статистической значимости.

Сравнительная эффективность влияния различных вариантов антигипертензивной терапии у мужчин и женщин на ремоделирование миокарда и диасголическую функцию ЛЖ

Сравнительный анализ основных показателей ремоделирования в группах мужчин показал, что применение иАПФ сопровождается достоверно более выраженным регрессом гипертрофии ЛЖ в сравнении с динамикой на фоне использования БРА: значимо уменьшились толщина задней стенки ЛЖ, относительная толщина стенок, ММ и ИММ ЛЖ (таблица 9). Кроме того, терапия спираприлом способствовала более значимому приросту ФВ ЛЖ, чем лечение кандесартаном. Следует отметить, что в I группе больных (мужчины, получавшие спираприл) в сравнении с 3 группой (мужчины, получавшие кандесартан) отмечались более

Таблица 9

Динамика основных показателей ремоделирования ЛЖ у мужчин на фоне терапии, _включающей спираприл или кандесартан (А %)_

Показатель Группа 1 (п=38) Группа 2 (п=36) Р

Тмжп, см -7,9 -2,3 0,0001

Тзслж, см -3.3 -2,5 0,75

ФВ,% + 18 + 1,8 0,0001

от с,% -7,1 -2,1 0,0001

ММЛЖ, г -7,6 -3,7 0,0001

ИММЛЖ, г/м' -6,8 -1,1 0,0001

выраженные изменения показателей диастолической функции ЛЖ. На фоне терапии иАПФ соотношение Е/А увеличилось на 26,8%, тогда как при использовании БРА - на 11,6% (р=0,0001), а ВИР уменьшилось в 1 группе на 22,5%, в 3 группе - на 16,9% (р=0,002).

Изменение структуры вариантов ДЦЛЖ на фоне применения спираприла и кандесар-тана у мужчин достоверно не различались. При сравнении динамики показателей ремоделирования в группах женщин выяснилось, что использование кандесартана способствует более значимому регрессу толщины задней стенки ЛЖ, чем терапия спираприлом (таблица 10).

Таблица 10

Динамика основных показателей ремоделирования ЛЖ у женщин на фоне терапии, вклю-_чающей спираприл или кандесартан (А %) _

Показатель Группа 3 (п=40) Группа 4 (п=38) Р

Тмжп, см -6,1 -8,4 0,34

Тзслж, см -2,4 -8 0,0001

ФВ,% + 2 + 17,1 0,0001

отс,% -2,3 -8,2 0,0001

ММЛЖ, г -0,9 -11,5 0,0001

ИММЛЖ, г/м2 -8.6 -10,9 0,0001

В результате, в 4 группе пациенток отмечалось более выраженное уменьшение ОТС, ММ и ИММ ЛЖ. Кроме того, через 6 месяцев лечения кандесартаном диагностировано улучшение сократимости миокарда ЛЖ, причем увеличение ФВ бьио статистически значимым в сравнении с группой женщин, использовавших спираприл. Важно и то, что в 4 группе отмечались более выраженные позитивные изменения показателей, характеризующие диа-столическую функцию ЛЖ. На фоне использования кандесартана отношение Е/А увеличилось на 32,5%, а спираприла - на 15,3% (р=0,0001). В 4 группе ВИР уменьшилось на 32,4%, а во 2 группе-на 13,4% (р=0,0001). В то же время статистически значимых изменений структуры типов диастолической дисфункции в группах женщин не отмечалось. Таким образом, межгрупповые сравнения динамики параметров ремоделирования и диастолической функции ЛЖ у мужчин и женщин на фоне применения различных вариантов анти-гипертензивной терапии показали, что в группах мужчин наиболее выраженные изменения данных параметров наблюдаются при использовании спираприла, а в группах женщин - при

лечении кандесартаном. При сочетании АГ с СД 2 типа более значимый кардиопротектив-ный эффект у мужчин может быть получен при включении в терапию ингибитора АПФ, а у женщин - БРА.

Нефропротективный эффект различных вариантов комбинированной антиги-пертензивной терапии у мужчин и женщин

Исходно у всех пациентов имелись различной степени выраженности нарушения экскреции белка с мочой. Протеинурия была диагностирована в 1 группе у 9 (23,7%) мужчин, во 2 группе- у 7( 19,4%) женщин, в 3 и 4 группах - у 12(30%)и 10 (26,3%) больных соответственно. У остальных пациентов имела место МАУ. Распределение пациентов в зависимости от выраженности МАУ представлено на рисунке 11.

30 25

9 ш

£ о 20

£ | 15

£ I

§ з ю

* с

5 0

□ 30 -100 мг/л В 100 - 200 мг/л □ 200 - 300 мг/л

Рис. 11. Выраженность МАУ в группах пациентов до начала терапии Во всех группах у большинства больных МАУ соответствовала П и III степени. Пациенты не различались по частоте выявления протеинурии и МАУ.

Через 6 месяцев терапии отмечалось позитивная динамика выраженности альбуминурии во всех группах. В I и 2 группах применение спираприла и кандесаргана сопровождалось снижением частоты определения протеинурии в 4,5 и 2,3 раза соответственно. Среди мужчин, получающих спираприл, достоверно (р=0,029) увеличилось число пациентов с минимальной выраженностью МАУ, а на фоне терапии, включающей кацдесартан - значимо уменьшилось число больных с Ш степенью МАУ (р=0,011). В то же время существенных различий в частоте выявления протеинурии и МАУ к окончанию периода наблюдения в этих группах не наблюдалось.

В группах женщин терапия также сопровождалась уменьшением частоты выявления протеинурии и выраженности МАУ. Так, на фоне применения спираприла протеинурия диагностировалась в 3 раза реже, а при использовании кандесаргана в 10 раз реже (р=0,026). Кроме того, во 2 группе статистически значимо увеличилось число пациенток с минимальной выраженностью МАУ. Количество больных со П степенью МАУ незначительно возросло, а Ш степень определялась в 2,7 раз реже, хотя эти изменения не были достоверными.

Терапия кавдесартаном сопровождалась значимым увеличением числа пациенток с I степенью МАУ, при этом количество больных с Ш степенью уменьшилось в 3,8 раза (р=0,044). Через 6 месяцев лечения частота прогеинурии и МАУ в 3 и 4 группах достоверно не различалась. При сравнении эффективности терапии иАПФ с позиции нефропрспекции в группах мужчин и женщин значимых отличий не зафиксировано. Однако сравнительный анализ сгруетуры диагностированных нарушений экскреции альбумина во 2 и 4 группах показал, что БРА обладает большей эффективностью в отношении регресса альбуминурии именно в труппе женщин

На фоне применения кацдесартана в 4 группе по сравнению со 2 группой достоверно реже диагностировалась П степень МАУ (р=0,003) и значимо чаще минимальная степень МАУ (р=0,014). Таким образом, можно считать, что применение блокагоров РААС обеспечивает значимый нефропротекгавный эффект. Ингибитор АПФ и БРА обладает сопоставимым влиянием на частоту выявления прогеинурии и МАУ в группах мужчин с АГ и СД 2 типа В то же время в группе женщин нефропротекшвный эффект кацдесартана оказался более значимым, как при сравнении с группой мужчин, получавших БРА, так и при сравнении с женщинами, получавших терапию спираприлом.

Во всех группах пациентов на фоне комбинированной терапии негативных изменений липвдного профиля и показателей углеводного обмена не отмечалось (таблица 11). Уровень электролитов плазмы крови (калия, натрия, кальция) в процессе лечения блокаторами РААС достоверно не изменился как у мужчин, так и женщин.

Таблица 11

Динамика показателей липидного и углеводного обмена на фоне терапии, М±ш

Группы пациентов ОХС, мм оль/л ХСЛПНП, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ТГ, ммоль/л Глюкоза крови натощак, ммоль/л

Группа 1 Исходно 7,2 ± 0,5 5,4 ± 0,4 0,85 ± 0,07 7,6±0,3 2,1 ±0,08

6 мес. 5,63 ±0,1* 3,66 + 0,1* 1,19+0,04* 6,85±0,2* 1,72±0,04*

Группа 2 Исходно 7,37 ± 0,6 5,2 ±0,29 0,9 ± 0,05 7,3±0,3 2,0 ± 0,06

6 мес. 4,9 ±0,2* 2,87 ± 0,3* 1,2 ±0,03* 6,7±0,3 1,69 ±0,1*

Группа 3 Исходно 6,8 ± 0,8 4,8 ±0,4 0,82 + 0,06 7,8±0,4 2,2 ± 0,05

6 мес. 4,6 ± 0,2* 2,65 ±0,1* 1,12 +0,02* 7,0±0,2* 1,7 ±0,03*

Группа 4 Исходно 7,0 ± 0,7 5,1 ±0,5 0,92 ±0,05 7,5±0,3 1,96 ±0,07

6 мес. 5,57+0,19* 3,53±0,!7* 1,23 ±0,07* 6,6+0,2* 1,78+0,04*

Таким обраюм, результаты проведенного исследования свидетельствуют о наличии гецдерных различий в эффективности ингибиторов АПФ и БРА Терапия, включающая ингибитор АПФ, обеспечивала более значимый ашигштергензивный эффект, положительную динамику показателей ремодели-рования и диастолической функции ЛЖ в группе мужчин, тогда как среди женщин более выраженные позитивные изменения параметров СМАД и структурно-функционального состояния ЛЖ имели место на фоне применения комбинированной терапии, включающей БРА. Следовательно, данные тендерные особенности следует учитывать при выборе фармакотерапии у пациентов с АГ, сочетанной с СД 2 типа.

Выводы

1. Комбинированная терапия, включающая ингибитор АПФ, тиазцдоподобный диуретик и дигидропиридиновый антагонист кальция, сопровождается значимой позитивной динамикой основных показателей СМАД у мужчин с АГ, сочетанной с СД 2 типа и позволяет достичь целевых значений АД в 84,2% случаев. У женщин с АГ и СД 2 типа более выраженным антигипертензивным эффектом обладает комбинация БРА, тиазидоподобного диуретика и дигидропиридинового антагониста кальция, обеспечивая достижение целевых значений АД у 92,1 % пациенток.

2. При сочетании АГ с СД 2 типа комбинированная терапия, включающая ингибитор АПФ, обеспечивает более значимый регресс основных параметров ремоделирования ЛЖ у мужчин, а комбинация антигипертензивных препаратов, включающая БРА — у женщин.

3. Комбинация ингибитора АПФ, тиазидоподобного диуретика и дигидропиридинового антагониста кальция способствует достоверному уменьшению диастолической дисфункции ЛЖ у мужчин с АГ и СД 2 типа. У женщин применение комбинированной терапии, включающей БРА, сопровождается значимым улучшением основных показателей, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ.

4. Комбинированная терапия, включающая блокатор РААС (ингибитор АПФ или БРА), обладает выраженным нефропротективным эффектом и обеспечивает достоверный регресс альбуминурии как у мужчин, так и женщин с АГ, сочетанной с СД 2 типа.

5. Комбинация блокатора РААС (ингибитор АПФ или БРА), тиазидоподобного диуретика и дигидропиридинового антагониста кальция является метаболически нейтральной и не оказывает неблагоприятного эффекта на углеводный, липидный и электролитный виды обмена независимо от пола.

Практические рекомендации

1. У мужчин с АГ и СД 2 типа в составе комбинированной антигипертензивной терапии можно рекомендовать ингибиторы АПФ, поскольку данный класс препаратов обеспечивает выраженное позитивное влияние на показатели СМАД, параметры ремоделирования и диастолической функции ЛЖ.

2. У женщин с АГ и СД 2 типа в составе комбинированной антигипертензивной терапии можно рекомендовать применение БРА, так как этот класс препаратов обеспечивает значимое позитивное влияние на суточный профиль АД, основные параметры ремоделирования и диастолической функции ЛЖ.

3. Для обеспечения значимого нефропротектнвного эффекта у пациентов с АГ и СД 2 типа независимо от пола должна использоваться комбинированная антигипертензивная терапия, включающая блокатор РААС: ингибитор АПФ или БРА.

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Тотуом Г.Б., Скибицкий В.В., Фендрикова A.B. Эффективность антигипертензивной терапии у мужчин и женщин с артериальной гипертонией, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа//Тезисы докладов Конгресса «Человек и лекарство. Краснодар-2008».-Краснодар, 2008,-С. 91-92.

2. Тотуом Тамо Ги Бертен, Скибицкий В.В., Ремизова А.И. Тендерные особенности структурно-функциональных нарушений миокарда левого желудочка при артериальной гипертонии, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа //Тезисы конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения».-Волгоград, 2008.-С.61-62.

3. Скибицкий В.В, Тотуом Г.Б., Кудряшов Е.А., Фендрикова A.B. Оценка эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от пола по показателям центральной гемодинамики и ремоделирования миокарда // Кубанский научный медицинский вестник.-2009.-№3(108).-С.122-129.

4. Скибицкий В.В., Тотуом Г.Б., Ремизова А.И. Эффективность комбинированной трехком-понентной антигипертензивной терапии при артериальной гипертонии, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа с учетом тендерных аспектов// Тезисы докладов XXXVI научной конференции молодых ученых вузов ЮФО.-Краснодар, 2009.- С.46-47.

5. Скибицкий В.В., Тотуом Г.Б., Кудряшов Е.А, Фендрикова A.B. Тендерные особенности антигипертензивной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа// Материалы VIII съезда кардиологов ЮФО «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями-новые подходы и перспективы».-Ростов-на-Дону, 2009.- С. 184-185.

6. Скибицкий В.В., Тотуом Г.Б., Кудряшов Е.А., Фендрикова A.B. Нефропротективный эффект антигипертензивной терапии в зависимости от пола у пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа//Международный конгресс «Артериальная гипер-тензия - от Короткова до наших дней».-Санкт- Петербург, 2009.- С.41

7. Кудряшов Е.А., Скибицкий В.В., Тотуом Г.Б., Фендрикова A.B. Особенности антигипертензивной терапии у пациентов с сахарным диабетом в зависимости от пола// Материалы Российского национального конгресса кардиологов.-Москва, 2009.- С.281

Список используемых сокращений

А -пиковая скорость предсердного наполнения левого желудочка

АПФ -ангиотензшшревращающий фермент

БРА -блокаторы рецепторов ангиотензина II

Вар -вариабельность

ВИР -время изоволюметрического расслабления

ВУП -величина утреннего подъема

Е -пиковая скорость раннего наполнения левого желудочка

ИВ -индекс времени

ЛПВП -липопротеиды высокой плотности

ЛПНП -липопротеиды низкой плотности

МАУ -микроальбуминурия

ММЛЖ -масса миокарда левого желудочка

ОХС -общий холестерин

РААС -ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СМАД -суточное мониторирование АД

СУП -скорость утреннего подъема

тг -триглицериды

Тзслж -толщина задней стенки левого желудочка

Тмжп -толщина межжелудочковой перегородки

ФВ -фракция выброса

Подписано в печать 09.09.09 г. Набор компьютерный. У.п.л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № 055-04

Отпечатано методом цифровой печати в типографии Автограф г.Краснодар

Несмотря на достижения современной медицины, сердечнососудистые заболевания остаются основной причиной смертности в развитых странах как у мужчин, так и женщин (В.А. Алмазов и соавт., 2000; Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова, 2002; Е.В. Ощепкова, 2009; American Heart Association, 2005). Вместе с тем за последние десятилетия наметилась тенденция к снижению частоты смертельных исходов от кардиоваскулярных заболеваний среди мужчин, тогда как среди женщин она неуклонно растет (Н.В. Изможерова, А.А.Попов, 2008; Н. Tunstall-Pedoe et.al., 1994; American Heart Association, 2005). Известно, что решающий вклад в показатели сердечно-сосудистой'заболеваемости и смертности вносит артериальная гипертония (АГ), с которой связано 40% общей смертности, 69% инсультов и 49% коронарных событий (Р.Г.Оганов, 2002; L.Mosca, 2003). Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что в настоящее время в России 37,2% мужчин и 40,4% женщин имеют повышенный уровень АД, из них 53,1% мужчин и 63,1% женщин принимают антигипертензивные препараты, а лечатся эффективно 20,5% и 22,5% соответственно (С.А. Шальнова и соавт., 2006). Кроме того, распространенность АГ имеет закономерности, различные для мужской и женской популяции. До 50 лет АГ чаще диагностируется у мужчин (Guidelines, 2007). К 60 годам частота АГ становится практически одинаковой среди мужчин и женщин, а в более старшем возрасте АГ гораздо чаще диагностируется у женщин. В женской популяции в возрастном диапазоне 65 лет и выше АГ имеет место у 75% пациенток (И.Е.Чазова, Т.Е.Мартынюк, 2008; V.I.Burt et al., 1995). В большинстве случаев дебют АГ у женщин приходится на начало менопаузы, что связано с гипоэстрогенией и ассоциированными с ней множественными гемодинамическими и метаболическими изменениями (Ж.Д.Кобалава и соавт., 1997; В.В.Скибицкий и соавт., 1999, 2007; WHO MON1KA, 1988; N.Jochmann et al., 2005). Возможно, гендерные различия в механизмах возникновения и развития АГ могут в определенной степени определить эффективность лечения различными классами антигипертензивных препаратов. Так, в исследовании АССТ показано, что амлодипин более эффективно снижает АД у женщин, чем у мужчин (R.A.Kloner et al., 1996). В то же время, исследование MRC (Medical Research Council), где 48% из включенных были женщины, продемонстрировало, что активная терапия диуретиками или p-адреноблокаторами по сравнению с плацебо снижала частоту смерти на 15% у мужчин и повышала на 26% у женщин (Medical Research Council, 1992). Вероятно, одна из причин разной эффективности антигипертензивных препаратов - наличие тендерных различий в механизмах развития и прогрессирования АГ, что не всегда учитывается в клинической практике при подборе антигипертензивной терапии.

Кроме того, в последние десятилетия значительно увеличилось число пациентов обоего пола с сочетанной патологией, в частности, с АГ и сахарным диабетом (СД) 2 типа (Е.И.Баранова, О.О.Большакова, 2005; DECODE Study Group, 2003; S.Wild et al., 2004). По данным обследования национальной представительной выборки в России насчитывается не менее 2,5 миллионов больных АГ и СД (Ю.Н. Беленков с соавт., 2005). Известно, что подобное сочетание существенно увеличивает риск развития сердечнососудистых и почечных осложнений, а также риск смерти от кардиоваску-лярных катастроф (J. Stamler et al., 1993; F.L. Brancati et al., 1997; C.L.Morgan et al., 2000; G.Assman et al., 2002; B.Carstensen et al., 2008). Вместе с тем эпидемиология сочетанных расстройств также имеет тендерные особенности. После наступления менопаузы частота выявления СД 2 типа резко возрастает: у 63,5% женщин в менопаузе, страдающих АГ, диагностируется СД 2 типа. Более того, следует учитывать, что прогноз при СД 2 типа в определенной степени зависит от пола пациента. Так, если у мужчин СД повышает риск развития фатального исхода вследствие ИБС в 2 — 3 раза, то у женщин этот риск выше в 3 — 7 раз (С.Н. Терещенко и соавт., 2005; MMWR, 2001).

Вместе с тем метаболические нарушения, в том числе нарушения углеводного обмена, могут значительно ухудшать эффективность антигипертен-зивной терапии (Е.И.Баранова, О.О.Большакова, 2005; G.Assman et al., 2002).

Считается, что при назначении того или иного класса антигипертен-зивных препаратов следует, прежде всего, ориентироваться на конкретную клиническую ситуацию. При этом в большинстве случаев не учитываются тендерные различия эффективности антигипертензивной терапии. В то же время существуют данные, что в менопаузе у женщин более эффективны антагонисты кальция (W.B. White et al., 2001). По мнению многих авторов при сочетании АГ и сахарного диабета 2 типа блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) должны быть средствами первого ряда (Г.А.Барышникова, 2006; И.Е.Чазова, Т.В.Мартынюк, 2008; Рекомендации РМОАГ и ВНОК, 2008; B.M.Brenner et al, 2001; G.Mancia et al.; 2007; N.A.Khan et al., 2008). Однако по некоторым данным у женщин, особенно в менопаузе, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) более эффективны, чем ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (B.Dahlof et al., 2002). Вместе с тем в отдельных исследованиях показана меньшая эффективность (3-адреноблокаторов у женщин, чем у мужчин (C.E.Lewis et al., 1996).

Важным отличием в лечении мужчин и женщин является и худшая переносимость антигипертензивной терапии у последних. В женской популяции чаще развиваются нежелательные эффекты: кашель на фоне приема ингибиторов АПФ, гипокалиемия при использовании тиазидных диуретиков, периферические отеки при назначении дигидропиридиновых антагонистов кальция (Б.А.Сидоренко и соавт., 2000; Е.А. Ярынкина, 2007; С.Е. Lewis et al., 1996). Возможность комбинации различных групп антигипертензивных препаратов может способствовать минимизации появления нежелательных эффектов

Таким образом, тендерные особенности эффективности лечения пациентов с АГ и сахарным диабетом изучены недостаточно. Кроме того, представляется важным исследование влияния различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии на основные показатели ремоделирова-ния и диастолической дисфункции ЛЖ у мужчин и женщин с сочетанием АГ и сахарного диабета 2 типа, поскольку структурно-функциональные изменения миокарда ЛЖ могут лежать в основе возникновения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и увеличивают риск фатальных кардиова-скулярных событий.

Таким образом, актуальность работы определяется достаточно большой распространенностью АГ и сахарного диабета 2 типа, недостаточной эффективностью антигипертензивной терапии у данной категории пациентов, а также отсутствием общепризнанных рекомендаций по их лечению с учетом тендерных особенностей. Вместе с тем, представляется важным исследование влияния различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии на основные показатели ремоделирования и диастолической функции левого желудочка, имеющих большое прогностическое значение у мужчин и женщин с АГ и сахарным диабетом 2 типа.

Цель работы - оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии при артериальной гипертонии, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от пола пациентов.

Задачи исследования:

1.Оценить антигипертензивную эффективность различных вариантов комбинированной терапии у пациентов с АГ и СД 2 типа в зависимости от пола.

2. Определить тендерные особенности влияния различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии на параметры ремоделирования и диастолическую функцию ЛЖ у больных с АГ и СД 2 типа.

3. Оценить нефропротективный эффект различных комбинаций анти-гипертензивных препаратов у пациентов с АГ и СД 2 типа в зависимости от пола.

4. Определить безопасность и переносимость различных вариантов антигипертензивной терапии у больных АГ и СД 2 типа в зависимости от пола.

Научная новизна. Впервые:

- определены тендерные различия влияния комбинированной антигипертензивной терапии, включающей блокаторы РААС на основные показатели суточного профиля АД у больных с АГ и СД 2 типа;

- показаны преимущества влияния ингибитора АПФ у мужчин и БРА у женщин на структурно-функциональные параметры миокарда ЛЖ;

- выявлены тендерные различия влияния комбинированной терапии, включающей ингибитор АПФ или БРА, на основные показатели ремоделиро-,' вания и диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с АГ и СД 2 типа;

- установлены метаболическая нейтральность и нефропротективный эффект комбинированной антигипертензивной терапии, включающей ингибитор АПФ или БРА, как у мужчин, так и женщин.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комбинированная терапия, включающая ингибитор АПФ, диуретик и дигидропиридиновый АК при АГ и СД 2 типа более эффективна у мужчин в отношении влияния на основные показатели суточного мониторирования АД, параметры ремоделирования и диастолической функции ЛЖ.

2. Комбинированная терапия, включающая БРА, диуретик и дигидропиридиновый АК, сопровождается более выраженными позитивными изменениями основных показателей суточного мониторирования АД, параметров ремоделирования и диастолической функции ЛЖ у женщин с АГ и СД 2 типа.

3. Комбинированная терапия, включающая блокатор РААС, диуретик и дигидропиридиновый АК, обеспечивает выраженный нефропротективный эффект у пациентов с АГ и СД 2 типа независимо от пола.

4. Комбинированная терапия, включающая блокатор РААС, диуретик и дигидропиридиновый АК, не оказывает негативного влияния на основные виды обмена как у мужчин, так и женщин при сочетании АГ и СД 2 типа.

Практическая значимость. Установленные тендерные различия эффективности различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии позволяют применять в клинической практике дифференцированный подход к терапии пациентов с АГ и СД 2 типа с учетом пола. Использование в составе комбинации препаратов у мужчин ингибиторов АПФ, а у женщин — БРА обеспечивает не только достижение целевых значений АД у большинства больных с сочетанной патологией, но и регресс ремоделирования и нарушений диастолической функции ЛЖ, что, в свою очередь, может улучшить качество и прогноз жизни пациентов.

Апробация результатов исследований.

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на конгрессе «Человек и лекарство» (Краснодар, 2008), конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения» (Волгоград, 2008), VIII съезде кардиологов ЮФО «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями - новые подходы и перспективы» (Ростов-на-Дону, 2009), Международном конгрессе «Артериальная гипертен-зия - от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург,2009), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва,2009).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, рекомендаций для практического ис

Выводы

1. Комбинированная терапия, включающая ингибитор АПФ, тиазидоподоб-ный диуретик и дигидропиридиновый антагонист кальция, сопровождается значимой позитивной динамикой основных показателей СМАД у мужчин с АГ, сочетанной с СД 2 типа и позволяет достичь целевых значений АД в 84,2% случаев. У женщин с АГ и СД 2 типа более выраженным ан-тигипертензивным эффектом обладает комбинация БРА, тиазидоподобно-го диуретика и дигидропиридинового антагониста кальция, обеспечивая достижение целевых значений АД у 92,1% пациенток.

2. При сочетании АГ с СД 2 типа комбинированная терапия, включающая ингибитор АПФ, обеспечивает более значимый регресс основных параметров ремоделирования ЛЖ у мужчин, а комбинация антигипертензив-ных препаратов, включающая БРА — у женщин.

3. Комбинация ингибитора АПФ, тиазидоподобного диуретика и дигидропиридинового антагониста кальция способствует достоверному уменьшению диастолической дисфункции ЛЖ у мужчин с АГ и СД 2 типа. У женщин применение комбинированной терапии, включающей БРА, сопровождается значимым улучшением основных показателей, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ.

4. Комбинированная терапия, включающая блокатор РААС (ингибитор АПФ или БРА), обладает выраженным нефропротективным эффектом и обеспечивает достоверный регресс альбуминурии как у мужчин, так и женщин с АГ, сочетанной с СД 2 типа.

5. Комбинация блокатора РААС (ингибитор АПФ или БРА), тиазидоподобного диуретика и дигидропиридинового антагониста кальция является метаболически нейтральной и не оказывает неблагоприятного эффекта на углеводный, липидный и электролитный виды обмена независимо от пола.

Практические рекомендации

1. У мужчин с АГ и СД 2 типа в составе комбинированной антигипертензивной терапии можно рекомендовать ингибиторы АПФ, поскольку данный класс препаратов обеспечивает выраженное позитивное влияние на показатели СМАД, параметры ремоделирования и диастолической функции ЛЖ.

2. У женщин с АГ и СД 2 типа в составе комбинированной антигипертензивной терапии можно рекомендовать применение БРА, так как этот класс препаратов обеспечивает значимое позитивное влияние на суточный профиль АД, основные параметры ремоделирования и диастолической функции ЛЖ.

3. Для обеспечения значимого нефропротективного эффекта у пациентов с АГ и СД 2 типа независимо от пола должна использоваться комбинированная антигипертензивная терапия, включающая блокатор РААС: ингибитор АПФ или БРА.