Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительная эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у женщин с метаболическим синдромом и гипотиреозом

005003946

Пыхалова Наталья Евгеньевна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ГИПОТИРЕОЗОМ

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 8 ЛЕК 2011

Ростов-на-Дону 2011

005003946

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

доктор медицинских наук профессор Скибицкий Виталий Викентьевич

доктор медицинских наук профессор Фомин Игорь Владимирович

доктор медицинских наук профессор Кастанаяи Александр Алексианосович

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

I Г. |. ^

I г_ 2011 г. в _ на заседании

диссертационного совета Д 208.082.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовского государственного медицинского университета» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Автореферат разослан « и » 2011 г.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Защита состоится « т»

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Л.А.Хаишева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Артериальная гипертония (АГ) - одно из наиболее социально-значимых и распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, которое диагностируется у 41% женщин в России (Р.Г. Оганов, И.Г. Фомина, 2006; И.Е. Чазова, 2007; И.В. Фомин, 2007; Ж.Д. Кобалава, 2009; С.А. Шальнова, 2010). Кроме того, АГ наряду с абдоминальным ожирением и дислипидемией является ключевым компонентом метаболического синдрома (MC), неблагоприятная прогностическая значимость которого, особенно у женщин, доказана многими клиническими и эпидемиологическими исследованиями (M.I. Schmidt et al., 2005; S. Julius et al., 2006; И.Е. Чазова и соавт., 2010). Наряду с этим хорошо известно, что АГ и MC часто сочетаются с гипотиреозом, распространенность которого достаточно высока в женской популяции (Г.А. Мельниченко, 2005; В.В. Фадеев, 2006; И.И. Дедов, 2008). Так, у женщин манифестный гипотиреоз диагностируется в 10 раз чаще, чем у мужчин, субклинический гипотиреоз встречается у 8% - 10% женщин и лишь у 2% - 3% мужчин (А.Е. Hak et al., 2005; М.Р. Vanderpump, W. M. Tunbridge, 2005; R. Luboshitzky, P. Herer, 2006). Вместе с тем присоединение гипотиреоза к существующей АГ и MC сопровождается более тяжелым течением АГ. Кроме того, сочетание АГ, MC и гипотиреоза диктует необходимость дифференцированного подхода к антигипертензивной терапии. В настоящее время имеются лишь единичные исследования, посвященные возможности применения некоторых антигипертензивных препаратов у данной категории больных (Г.Б. Селиванова, 2005; J.J. Diez, 2008). Кроме того, отсутствуют убедительные данные об эффективности различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии, а также их влиянии на структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка. Дискутабельным является и вопрос об оптимальных комбинациях антигипертензивных препаратов у больных с АГ и MC в зависимости от степени тяжести гипотиреоза.

Цель работы - оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом, сочетанных с гипотиреозом. Задачи:

1. Провести сравнительный анализ изменений суточного профиля артериального давления, структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий у женщин с АГ и МС при различной степени выраженности гипофункции щитовидной железы и без гипотиреоза.

2. Оценить эффективность и безопасность различных комбинаций антигипертензивных средств у женщин с АГ и МС при гипотиреозе и без нарушения функции щитовидной железы.

3. Сравнить влияние различных комбинаций антигипертензивных препаратов на структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка, толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий у женщин с АГ и МС при гипотиреозе и без нарушения функции щитовидной железы.

4. Определить оптимальную комбинацию антигипертензивных препаратов у женщин с АГ и МС, сочетанных с гипотиреозом.

Научная новизна. Впервые:

- определены особенности суточного профиля артериального давления, ремоделирования и диастолической функции миокарда левого желудочка, толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий у пациенток с АГ и МС на фоне субклинической и манифестной форм гипотиреоза;

- установлено, что у женщин с АГ и МС при гипотиреозе комбинация дигидропиридинового антагониста кальция и агониста имидазолиновых рецепторов оказывает более выраженный антигипертензивный эффект, чем комбинации дигидропиридинового антагониста кальция с антагонистом рецепторов к ангиотензину II или с р-адреноблокатором;

- показано более значимое позитивное влияние комбинации дигидропиридинового антагониста кальция и агониста имидазолиновых

рецепторов перед другими изученными вариантами комбинированной антигипертензивной терапии на структуру и функцию миокарда левого желудочка у женщин с АГ, МС и гипотиреозом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У женщин с АГ и МС, сочетаниями с гипотиреозом по сравнению с пациентками без гипотиреоидной дисфункции чаще регистрируется АГ 3 степени и неблагоприятный вариант суточного профиля артериального давления - «поп-dipper»; у большего числа больных выявляется концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка и утолщение комплекса «интима-медиа» сонных артерий.

2. У женщин с АГ и МС без гипотиреоза использование трех изученных вариантов бинарных комбинаций антигипертензивных средств одинаково часто обеспечивает достижение целевого уровня артериального давления. Однако наиболее выраженное положительное воздействие на изменение суточного профиля артериального давления, структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка и толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий оказали комбинации дигидропиридинового антагониста кальция с антагонистом рецепторов к ангиотензину II или с агонистом имидазолиновых рецепторов.

3. У женщин с АГ, МС и гипотиреозом независимо от степени нарушения функции щитовидной железы комбинация дигидропиридинового антагониста кальция с агонистом имидазолиновых рецепторов обеспечивает достижение целевого уровня артериального давления у большинства пациенток и сопровождается более значимым по сравнению с больными без гипотиреоза улучшением суточного профиля артериального давления, структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка.

Практическая значимость исследования. Применение комбинации дигидропиридинового антагониста кальция и агониста имидазолиновых рецепторов обеспечивает не только достижение целевого уровня артериального давления у большинства женщин с АГ и МС при гипотиреозе, но и

способствует более значимому регрессу ремоделирования и нарушений диастолической функции миокарда левого желудочка по сравнению с комбинациями дигидропиридинового антагониста кальция с антагонистом рецепторов к ангиотензину II или ср -адреноблокатором, что может быть использовано в лечении больных с АГ, МС и гипотиреозом.

Апробация результатов исследований. Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2009, 2010); VIII съезде кардиологов ЮФО «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечнососудистыми заболеваниями - новые подходы и перспективы» (Ростов-на-Дону, 2009); XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2009» (Москва, 2009); XXXVI научно-практической конференции студентов и молодых ученых ВУЗов ЮФО (Краснодар, 2009); Пленуме Российского научного медицинского общества терапевтов и межрегиональной конференции «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» (Ростов-на-Дону, 2010); I Съезде терапевтов Приволжского федерального округа России (Пермь, 2011).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологических и терапевтического отделений Муниципального учреждения здравоохранения Краснодарской городской клинической больницы скорой медицинской помощи и терапевтических отделений городской поликлиники № 10 г. Краснодара.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, рекомендаций для практического использования, библиографического указателя, включающего 309 работ, из них

99 отечественных и 210 зарубежных авторов, приложения. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 34 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 287 женщин с АГ и МС в возрасте 54 (49 - 61) года. У 108 пациенток диагностировали субклинический гипотиреоз (С Г), у 127 -манифестный гипотиреоз (МГ), 52 женщины составили контрольную группу (без гипотиреоза).

Критериями включения пациенток в исследование являлись: АГ 1-3 степени; абдоминальное ожирение в сочетании с любыми двумя дополнительными признаками МС; первичный гипотиреоз. В соответствии с современными рекомендациями выделяли субклинический (СГ) и манифестный (МГ) гипотиреоз (И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2011). Исключались больные при наличии инфаркта миокарда в анамнезе, стенокардии напряжения Ш-IV функциональных классов, сложных нарушений ритма и проводимости, хронической сердечной недостаточности II—IV ФК (NYHA), тяжелых сопутствующих заболеваний, определяющих неблагоприятный прогноз.

Согласно дизайна исследования в каждой группе больных (с СГ, МГ и без гипотиреоза) оценивалась эффективность трех вариантов комбинированной антигипертензивной терапии: 1) амлодипин (Нормодипин, Gedeon Richter Ltd.) 5 мг/сутки и лозартан (Козаар, MSD) 50 мг/сутки; 2) амлодипин 5 мг/сутки и бисопролол (Конкор, Nycomed) 5 мг/сутки; 3) амлодипин 5 мг/сутки и моксонвдин (Физиотенз, Solvay Pharma) 200 мкг/сутки. Через 4 недели оценивалась эффективность проводимой антигипертензивной терапии и, в случае отсутствия достижения целевого АД, дозы препаратов увеличивались. При недостаточной эффективности терапии в течение последующих 4 недель добавлялся 3 препарат - диуретик индапамид ретард (Арифон-^эетард, Les Laboratoires Servier) 1,5 мг/сутки, и они исключались из исследования. Таким образом, в дальнейшем продолжили наблюдение 74 человека, получавших амлодипин и лозартан (14 - без гипотиреоза, 26 - с СГ и 34 - с МГ), 72

человека, принимавших амлодипин и бисопролол (16 - без гипотиреоза, 21 - с СГ и 29 - с МГ) и 67 человек на фоне лечения комбинацией амлодипин и моксонидин (15 - без гипотиреоза, 24 — с СГ и 28 — с МГ).

Исходно и через 6 месяцев терапии проводилось клинико-лабораторное и инструментальное обследование, в том числе щитовидной железы (уровни тиреотропного гормона, свободного тироксина, ультразвуковое исследование, а также консультация специалиста—эндокринолога).

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось с помощью системы «Tonoport V» (General Electric, Германия). Анализировались среднесуточные, дневные и ночные характеристики АД (Ж.Д. Кобалава и соавт., 1997). Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводили при помощи ультразвукового аппарата «Siemens Sonoline Q 10» по стандартной методике (H. Feigen-gaum, 1994). Вычисление размеров сердца проводилось по трем комплексам согласно Penn-convention (R.Devereux et al., 1977). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ,г) вычисляли по формуле Devereux R. et al. (1984) и индексировали к площади поверхности тела при помощи номограммы De Bois. Гипертрофию ЛЖ констатировали при индексе ММЛЖ (ИММЛЖ), превышавшем 110 г/м2. Оценку диастолической функции (ДФ) ЛЖ проводили в импульсном режиме допплерографии, по критериям Appleton С.Р. et al. (1998). Варианты ремоделирования определяли с учетом рекомендаций Ganau A. et al. (1992), типы дистолической дисфункции ЛЖ - по Allen Е.М. et al. (1986), Cohen G.I. et al. (1996). Измерение толщины комплекса «интима-медиа» (ТКИМ) сонных артерий проводили в B-режиме линейным датчиком.

Обработка результатов проводилась методами непараметрической статистики с использованием программы Statistica 6.1. Количественные признаки представлены медианами и интерквартильными интервалами. Сравнение выборок по количественным показателям производили с помощью U-критерия Манна-Уитни (для двух независимых групп), метода Краскела -Уоллиса и медианного теста (для трех и более независимых групп), критерия

Вилкоксона (для зависимых групп); по качественным - построение таблиц сопряженности и их анализ с применением критерия 2 в модификации Пирсона. При сравнении относительных частот внутри одной группы и в двух группах применяли двусторонний критерий статистической значимости. Исходно установленный уровень статистической значимости - р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Особенности СПАД, структурно - функционального состояния миокарда

ЛЖ, ТКИМ сонных артерий у женщин с АГ, МС и гипотиреозом

Установлено, что среди женщин как контрольной группы, так и с СГ и МГ в большинстве случаев (87%, 71,4%, 56% соответственно) имела место АГ 2 степени (р<0,05). В то же время при МГ достоверно чаще (в 37,4% случаев), чем у пациенток контрольной группы (11%) и с СГ (18,2%) выявлялась АГ 3 степени (р<0,05).

Во всех трех группах больных в большинстве случаев регистрировались патологические типы суточного профиля артериального давления (СПАД) (у 68,9% без гипотиреоза, у 72,7% - с СГ и у 70,3% - с МГ). Кроме того, такой неблагоприятный тип как «поп-dipper» регистрировался достоверно чаще по сравнению с другими вариантами СПАД при СГ - в 50,6% случаев и при МГ-в 52,7%, тогда как в контрольной группе «поп-dipper» наблюдался у 37,8% больных.

Анализируя полученные результаты СМАД, выявлено, что у пациенток с АГ, МС как при гипотиреозе, так и в контрольной группе регистрировались повышенные среднесуточные значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), индекса времени САД и ДАД за сутки, день, ночь (таблица 1). Вместе с тем при СГ и МГ большинство основных показателей АД за различные временные промежутки оказались достоверно выше, чем в контрольной группе. Кроме того, при МГ имели место более выраженные нарушения основных параметров СПАД (см. таблицу 1).

По сравнению с контрольной группой у пациенток с СГ имело место значимое утолщение ЗС ЛЖ (на 10%) и повышение ММЛЖ (на 11,8%), а у

женщин с МГ - увеличение размеров ЛП (на 8,3%), ФВ ЛЖ (на 6%), ТМЖП и ТЗС ЛЖ (на 10%), ММЛЖ (на 21,7%), ИММЛЖ (на 14,2%) (р<0,05). Вместе с тем у лиц с МГ полость ЛП оказалась значимо больше на 5,4% по сравнению с СГ (р=0,02). Кроме того, у женщин с СГ и МГ по сравнению с контрольной группой время замедления раннего диастолического кровотока было достоверно увеличено на 5,3% и 8,3% соответственно (р<0,05). По остальным показателям ДФЛЖ достоверных отличий не отмечалось.

Таблица 1

Результаты СМАД у женщин с АГ и МС на фоне гипотиреоза и без __гипотиреоза__

Показатель Контрольная группа Группа СГ Группа МГ

срСАДс, мм рт.ст. 158,2(154,3-167) 162,3(156,8- 167,2) 167,8(161,6- 172,4)*а

срДАДс, мм рт.ст. 90,2(86,9-93,7) 93,7(90,5 - 97,0) 98,2(94,5 - 103,6)*а

срСАДц, мм рт.ст. 162,3(152,3- 167,8) 167(160,4- 172) 171,7(165,5- 175,6)*а

срДАДд, мм рт.ст. 93,2(87,8 - 96,2) 97(93,0- 101,2)* 101,4(97,5- 105,8)*а

срСАДн, мм рт.ст. 135,8(128,9-142,7) 142(137,0 148,0)* 147,4(142,1- 156,2)*а

срДАДн, мм рт.ст. 80,5(78,1 -85,2) 87,6(84,5 - 92,2)* 94,9(88,9- 101,4)*а

ИВСАДд, % 73,3(60 - 78,4) 80(66,7- 90)* 85(79,6 - 90,2)*

ИВДАДд, % 67,7(60 - 76,7) 76,7(66,7 - 93,3)* 80,9(68,8- 93,1)*

ИВСАДн, % 55,6(44,4-66,7) 66,7(55,6-88,9)* 72,2(50,5 - 88,2)*

ИВДАДн, % 33,3(22,2-55,6) 55,5(22,2- 77,8) 55,6(38,9- 78,9)*

ВСАДс, мм рт.ст. 16,4(14,3-18,7) 18,6(15,9- 20,6)* 19,0(17,3-22,4)*

ВДАДс, мм рт.ст. 9,0(7,6- 11,0) 12,3(11,0- 16,8)* 17,1(13,1-22,2)*«

ВСАДд, мм рт.ст. 15,3(13,5-18,6) 16,8(14,1- 18,7) 18,1(13,2- 20,1)

ВДАДд, мм рт.ст. 8,3(5,8 - 9,6) 11,5(9,4- 11,9)* 11,6(8,8- 14,7)*

ВСАДн, мм рт.ст. 8,7(6,0-10,5) 10,2(9,5- 13,8)* 14,8(11,1- 15,7)*а

ВДАДн, мм рт.ст. 7,5(5,5 - 9,7) 9,0(7,9- 10,8)* 11,7(11,1 - 14,6)* а

Примечание: ср - среднее, с — сутки, д - день, н - ночь, ИВ - индекс времени, В -вариабельность; * - р<0,05 - достоверность различий между показателям у пациенток с СГ и МГ по сравнению с контрольной группой; а - р<0,05 - достоверность различий между показателям у пациенток с СГ и МГ.

Нормальная геометрия миокарда ЛЖ наблюдалась чаще у пациенток без

гипотиреоза в сравнении с СГ и МГ, концентрическое ремоделирование ЛЖ

(КРЛЖ) - реже при МГ в сравнении с контрольной группой и при СГ, а такой

неблагоприятный вариант геометрической перестройки ЛЖ как

концентрическая гипертрофия ЛЖ (КГЛЖ) - чаще при СГ и МГ в сравнении с

контрольной группой (рисунок 1). Кроме того, КГЛЖ у женщин с МГ выявлялась с большей частотой, чем при СГ.

□ Контрольная группа

□ СГ

эглж

Рис. 1. Частота (в %) различных типов ремоделирования миокарда ЛЖ у женщин с АГ и МС на фоне гипотиреоза и в контрольной группе.

Примечание: ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ.; * -р=0,03 достоверность различий между частотой КГЛЖ при МГ по сравнению с СГ; р<0,05 - достоверность межгрупповых различий.

У большинства обследованных женщин регистрировался

гипертрофический тип диастолической дисфункции: в контрольной группе - в

85%, при СГ - в 79,2%, при МГ - в 83,5% случаев.

У пациенток с СГ и МГ ТКИМ была достоверно больше, чем у лиц без

гипотиреоза соответственно на 12,3% и 15% (р<0,05). При этом пациенток с

увеличенной ТКИМ> 0,9 мм в группе контроля оказалось меньше (7 человек,

15,6%) против 22 (28,6%) - при СГ и 31 (34,1%) - при МГ (значимо в

сравнении с МГ, р<0,05).

Таким образом, у женщин с АГ и МС наличие гипофункции щитовидной

железы сопровождается более выраженными нарушениями СПАД, структурно-

функционального состояния миокарда ЛЖ, ТКИМ сонных артерий, особенно

при манифестной форме гипотиреоза.

Сравнительная эффективность различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии у женшин с АГ, МС и гипотиреозом В контрольной группе, независимо от вида выбранной двухкомпонентной антигипертензивной терапии, в большинстве случаев (84,2 - 88,2%) удалось добиться достижения целевого уровня АД (таблица 2). Между тем при СГ и МГ количество больных, достигших целевых цифр АД, оказалось достоверно

больше на фоне лечения комбинацией дигидропиридинового антагониста кальция (АК) и агониста имидазолиновых рецепторов (АИР) в сравнении с АК и антагонистом рецепторов к ангиотензину II (АРА) (см. таблицу 2). Кроме того, пациенткам с гипотиреозом по сравнению с контрольной группой достоверно чаще потребовалась трехкомпонентная терапия.

Таблица 2

Количество пациенток, достигших целевого уровня АД на фоне лечения различными комбинациями антигипертензивных препаратов_

До начала терапии Достигшие целевого АД (через 8 недель), п Частота добавления диуретика, п

Группа контроля п-52 АК + АРА (п=16) 14 (85,7%) 2 (14,3%)

АК + ББ (п=19) 16 (84,2%) 3 (15,8%)

АК + АИР (п=17) 15 (88,2%) 2(11,8%)

Итого 45 (86,5%) 7 (13,5%)

СГ п=108 АК+ АРА (п=44) 26 (59%) 18(41%)

АК + ББ (п=35) 27 (77,1%) 8 (22,9%)

АК + АИР (п=29) 24 (82,8%)** 5 (17,2%)

Итого 77(71,3%) 31 (28,7%)

МГ п=127 АК + АРА (п=56) 34 (60,7%) 22 (39,3%)

АК + ББ (п=37) 29 (78,4%) 8 (21,6%)

АК + АИР (п=34) 28 (82,4%)** 6 (17,6%)

Итого 91 (71,6%) 36 (28,4%)

Итого (СГ + МГ) п=235 168(71,5%) 67 (28,5%)*

Всего 287 213 (74,2%) 74 (25,8%)

Примечание: * - р=0,02 - достоверность различий между частотой случаев добавления диуретика при гипотиреозе по сравнению с контрольной группой; ** — р<0,05 - в

сравнении с «АК и АРА» при СГ и МГ.

В ходе исследования оценивалось влияние различных вариантов лечения

на основные показатели СМАД. Так, терапия комбинацией АК и АРА во всех

группах пациенток способствовала достоверному снижению среднесуточных,

дневных и ночных показателей САД и ДАД, индекса времени АД (таблица 3).

При этом показатели вариабельности за различные периоды времени у

пациенток с СГ и МГ существенно не изменились. Лечение комбинацией АК и

ББ сопровождалось достоверным улучшением суточных, дневных, ночных

показателей САД и ДАД, индекса времени, вариабельности как у пациенток

контрольной группы, так и с СГ и МГ (таблица 4). Фармакотерапия

комбинацией АК и АИР у женщин без гипотиреоза, а также с СГ и МГ

способствовала достоверному снижению суточных, дневных, ночных показателей САД и ДАД, индекса времени, вариабельности (таблица 5).

Таблица 3

Основные показатели СПАД у женщин с гипотиреозом и в контрольной

группе на фоне терапии комбинацией АК и АРА

Показатель Контрольная группа СГ МГ

Исходно Через 6 мес. лечения Исходно Через 6 мес. лечения Исходно Через 6 мес. лечения

срСДДс, мм рт.ст. 158,5 (156,3-167.2) 121,5 (121-123)* 162,3 (158,2-167,2) 127,6 (125,1-129,2)* 169,6 (162,7-172,3) 132 (127,6-134)*

срДАДс, мм рт.сг. 93,5 (92,1 -95,6) 75,1 (73-76,8)* 93,8 (90,2-97,2) 79,3 (77,9-81,9)* 99,1 (96,6-104,5) 82 (79,5-84)*

ИВСАДд, % 77,4 (73,3-79,3) 9 (6,7-10)* 90 (73,3-93,3) 26,7 (20-32,2)* 86,2 (80,4-90,3) 25 (16,7-30)*

ИВДАДд, % 75 (53,3-90) 3,3 (3.3-10)* 89,7 (73,3-93,3) 26,7 (16,7-30)* 82,3 (72,7-93,3) 20 (16,7-26,7)*

ИВСАДн, % 57,8 (55,6-67,7) 0 (0-11,1)* 66,7 (55,6-88,9) 22,2 (11,1-33,3)* 72,3 (55,6-88,9) 11,1 (0-22.2)*

ИВДАДн, % 50 (22,2-65,5) 6,6 (0-11,1)* 66,7 (22,2-88,9) 11,1 (11,1-22,2)* 52,8 (33,3-77,8) 11,1 (0-22,2)*

ВСАДс, мм рт.ст. 17,3 (14,8-19,2) 6,8* (5,6-9,8)* 19,2 (15,9-20,7) 15,7 (13,6-19,2) 19.8 (18,8-24,8) 19,1 (18,6-21,2)

ВДАДс, мм рт.ст. 8,8 (7,6-11) 5,2 (4,1-6,2)* 12,3 (10,3-16,8) 12,1 (9,3-15) 17,3 (12-22,2) 14,6 (13,1-15,2)

ВСАДн, мм рт.ст. 9,6 (8,2-11.2) 4,8 (3,8-6,9)* 10,2 (8.7-13,8) 10,1 (9,7-13,8) 14,4 (12,3-15.3) 15,3 (11,4-15,9)

ВДАДн, мм рт.ст. 7,5 (6,6-9,7) 3,8 (1,7-4,9)* 9,7 (7,9-10,8) 9,6 (7,4-10,1) 12,2 (11,3-16,6) 12,2 (11,1-14,4)

Примечание: здесь и в таблицах 4,5,7-9: * - р<0,05 - в сравнении с исходными данными.

Таблица 4

Основные показатели СПАД у женщин с гипотиреозом и в контрольной

группе на фоне терапии комбинацией АК и ББ

Показатель Контрольная группа СГ МГ

Исходно Через 6 мес. лечения Исходно Через 6 мес. лечения Исходно Через 6 мес. лечения

срСАДс, мм рт.ст. 157,4 (154,3-163,8) 126,7 (124-129,2)* 160,9 (146,5-167,2) 124,1 (122,4-127,7)* 162,8 (159,3-172,4) 124 (122,5-126,9)*

срДАДс, мм рт.ст. 93,3 (87,0-97,5) 77,6 (76-78,1)* 93,7 (90,5-97) 77,8 (76,4-78,6)* 97,8 (89,7-98,8) 78,7 (76,5-79,7)*

ИВСАДд, % 65 (60-75,7) 11,1 (7,8-16,7)* 81,7 (73,3-88,3) 20 (13,7-26,7)* 86,7 (76,5-93,3) 20,0 (16,7-31,5)*

ИВДАДд, % 68,9 (55-75) 14,7 (6.8-16,7)* 78,3 (66,7-90) 16,7 (6,8-23,3)* 80,0 (63,3-96,7) 20,0 (13,3-27.7)*

ИВСАДн, % 55,6 (33,3-72,3) 9 (3,4-11,1)* 72,8 (55,6-100) 11,1 (0-22,2)* 77,8 (55,5-100) 0 (0-11,1)*

ИВДАДн, % 29 (17,4-44,4) 5,5 (0-11,1)* 55,6 (33,3-66,7) 11,1 (0-22,2)* 55,6 (33,3-88,9) 11,1 (0-11,1)*

ВСАДс, мм рт.ст. 16,6 (14,1-18,6) 6,3 (5,3-9,3)* 19,1 (16-20,6) 12,2 (10,4-13)* 18,9 (16,5-20,1) 9,9 (8.5-10,3)*

ВДАДс, мм рт.ст. 9,4 (7.5-11,4) 4,8 (4,1-7)* 12,2 (11-16,8) 7,8 (6,3-9,8)* 22, 2 (14-22.6) 8,2 (7,5-9.5)*

ВСАДн, мм рт.ст. 6,3 (5,6-10,5) 4,4 (4,3-5.3)* 10,1 (8,6-13,8) 7,8 (6.8-8,8)* 15,3 (11,1-15,3) 7,7 (6,8-11,6)*

ВДАДн, мм рт.ст. 7,8 (5,3-9,7) 3,8 (3-5,5)* 8,7 (8,3-10.8) 6,6 (5,5-7)* 11,3 (10,9-12,7) 7.2 (5,6-7,7)*

Таблица 5

Основные показатели СПАД у женщин с гипотиреозом и в контрольной

группе на фоне терапии комбинацией АК и АИР

Показатель Контрольная группа СГ МГ

Исходно Через 6 мес. лечения Исходно Через 6 мес. лечения Исходно Через 6 мес. лечения

срСАДс, мм рт.ст. 158,9 (156,3-162,3) 124,2 (122-127,8)» 160,7 (155,3-167,2) 121,7 (118,7-123,4)* 167,8 (158,6-172,5) 123,2 (122,4-127,8)*

срДАДс, мы рт.ст. 92,3 (87,8-94,3) 78,1 (76,9-79,2)* 92,3 (90,7-95) 74,1 (72,4-76,3)* 95,7 (94,3-103) 74,3 (68,4-77,4)*

ИВСАДд, % 76,7 (60-80) 13,3 (9-16,7)* 76,7 (63,3-86,7) 16,7 (16,7-20,7)* 83,3 (78,2-87,9) 20 (10-26,5)*

ИВДАДд,% 65,5 (63,3-73,3) 9 (6,7-16,7)* 68,9 (63,3-93,3) 16,7 (10-21,9)* 80,6 (67,3-90) 20 (10-33,3)*

ИВСАДн, % 50 (44,4-66,7) 0 (0-6,6)* 61,2 (44,4-77,8) 11,1 (0-11,1)* 55,6 (44,4-78,2) 11,1 (0-22,2)*

ИВДАДн, % 33,3 (22,2-55,6) 0 (0-6,6)* 33,3 (22,2-55,5) 11,1 (11,1-11,1)* 55,6 (44,4-88,9) 11,1 (11,1-33,3)*

ВСАДс, мм рт.ст. 16,4 (14,2-20,3) 5,8 (5,4-6,8)* 17,8 (15,7-20,6) 9,2 (6,2-11,3)* 19,1 (15,9-21,9) 8,6 (6,5-8,8)*

ВДАДс, мм рт.ст. 9,2 (7-10,4) 5,3 (4,1-6,3)* 13,3 (12,3-16,8) 5,7 (4,1-7,1)* 15,6 (13,5-21,4) 7,4 (6-7,7)*

ВСАДн, мм рт.ст. 8,4 (5,8-10,4) 5,8 (5,2-7,5)* 10,9 (10,1-11,8) 5,9 (2,4-6,7)* 15,3 (11,1-21,7) 5,6 (4,8-7,6)*

ВДАДн, мм рт.ст. 7 (4,7-10,8) 1,8 (1,8-3,4)* 9,1 (7,2-10,8) 3,4 (1,8-4,6)* 11,1 (11,1-12,3) 5,1 (3,7-6)*

Несмотря на то, что любой го вариантов используемой комбинированной антигипертензивной терапии способствовал позитивной динамике основных показателей суточного профиля АД во всех трех группах больных, выраженность этих изменений была различной и зависела от применяемой комбинации препаратов (таблица 6).

Так, у пациенток без гипотиреоза отмечалось более выраженное изменение суточных, дневных, ночных показателей САД и ДАД, дневного индекса времени САД и ДАД на фоне лечения АК и АРА по сравнению с другими комбинациями. Между тем достоверно большее понижение ночных САД и ДАД, ночного индекса времени САД и ночной вариабельности САД и ДАД имело место на фоне терапии АК и АИР в сравнении с АК и ББ.

При СГ комбинации АК с ББ или с АИР оказались более эффективны в отношении снижения среднесуточных, среднедневных и средненочных значений показателей САД и ДАД, чем применение АК и АРА (см. таблицу 6). Кроме того, АК в сочетании с ББ или с АИР оказывал более значимое положительное влияние на вариабельность АД в дневные и ночные часы. В то

же время использование АК в комбинации с АИР обеспечивало более существенное снижение среднесуточных и средненочных показателей САД и ДАД, а также вариабельности АД в течение суток и в ночные часы, чем другие варианты комбинированной терапии.

Таблица 6

Сравнительная эффективность различных вариантов антигипертегоивной _терапии у женщин с гипотиреозом и в контрольной группе_

Показа- Контрольная группа СГ МГ

тель АК + АК + АК + АК + АК + АК + АК + АК + АК +

(в Д% ) АРА ББ АИР АРА ББ АИР АРА ББ АИР

срСАДс -23,3ар -19,5 -21,8 -21,4ар -22.9у -24,3 -22,2ар -23,8 -26,6

срДАДс -19,8аР -16,8 -15,4 -15,5аР -17у -19,7 -17,2ар -19,5y -22,4

срСАДц -24,бар -19,6 -21,4 -21,7аЗ -23,8 -22,7 -22,5ар -23,9 -25,3

срДАДц -20,бар -12,4 -9,8 -16аР -18 -18,4 -15,3ар -20 -18,8

срСАДн -20а -9,7у -15,7 -17,7аР -24,2у -25,3 -17,5ар -23,3 -19,9

срДАДн -18,5аР -9,3у -15,2 -18,9ар -21,1у -26,8 -21,5ар -24,1 у -28

ИВСАДд -88,4ар -83 -82,6 -70,3 р -75,5 -78,2 -71 -76,9 -76

ИВДАДд -95,бар -78,7 -86,3 -70,2р -78,7 -75,8 -75,7 -75 -75,2

ИВСАДн -100 -83,8у -100 -66,7 -84,7 -81,9 -84,6 -100 -80

ИВДАДн -86,8 -81 -100 -83,3 -80 -66,7 -79 -80 -80

ВСАДс -60,7 -62 -64,6 -18,2аР -36.1у -48,3 -3,5ар -47,6у -55

ВДАДс -40,9 -49 -42,4 -1,бар -36,1у -57,1 -15,бар -52,6у -63,1

ВСАДц -70 -63,7 -64,7 -3,4иР -44,3 -53,4 -40,бар -52,8 -54,1

ВДАДд -36,4 -47,6 -44,3 -13ар -45,9 -59 +13,8аР -55,5 -46,1

ВСАДн -50 -30,2у -31 -lap -22,8у -45,9 +6,2ар -49,7у -63,4

ВДАДн -49,3 -51,Зу -74,3 -lap -24,1у -62,6 Оар -36,Зу -54

Примечание: Д%- разница (в %) показателей через 6 месяцев лечения по сравнению с исходивши; а - р<0,05 - достоверность различий между группами «АК и АРА» и «АК и ББ», [1 - р<0,05 — между группами «АК и АРА» и «АК и АИР», у - р<0,05 - между группами «АК и ББ» и «АК и АИР».

Сравнительная оценка эффективности различных вариантов лечения у женщин с МГ продемонстрировала аналогичные результаты, как в группе пациенток с СГ. Исключение составили показатели среднесуточного и средненочного уровней САД, снижение которых оказалось сопоставимым на фоне применения комбинаций АК с ББ или с АИР (см. таблицу 6).

Важным аспектом определения эффективности комбинированной антигипертензивной терапии в нашем исследовании являлась оценка увеличения частоты встречаемости нормального СПАД - «dipper» (рисунок 2).

р<0,05

р<0,05

18*.

р<0,05

п

10

О

i——12* 12 АШ п

Без ГТ СГ

СГ

МГ

□ АК + АРА ЕЭАК + ББ

0AK + AIIP

Рис. 2. Количество пациенток с нормальным СПАД («dipper») на фоне терапии различными комбинациями антигипертензивных средств.

Примечание: здесь и в рисунках 3,4: ГТ - гипотиреоз; * - р<0,05 - в сравнении с исходными данными; р<0,05 - достоверность межгрупповых различий.

Во всех трех группах пациенток на фоне применения различных

вариантов лечения наблюдалось уменьшение числа больных с патологическими

профилями АД. Вместе с тем достоверное увеличение количества женщин с

профилем «dipper» имело место в контрольной группе на фоне терапии АК с

АРА или с АИР, а при СГ и МГ - при использовании комбинации АК и АИР.

Кроме того, нормальный СПАД регистрировался статистически значимо чаще в

контрольной группе при использовании комбинации АК и АИР, чем АК и ББ, а

у женщин с СГ и МГ - при использовании АК и АИР в сравнении с другими

вариантами комбинированной антигипертензивной терапии.

Таким образом, независимо от степени недостаточности функции

щитовидной железы наиболее эффективный контроль АД обеспечивала

комбинированная терапия, включавшая АК и АИР, в то время как у пациенток

без гипотиреоза - комбинация АК с АРА или с АИР.

Сравнительная эффективность влияния различных вариантов

комбинированной антигипертензивной терапии на структурно -

функциональное состояние миокарда ЛЖ и ТКИМ сонных артерий у

женщин с АГ, МС и гипотиреозом

Регресс ремоделирования и уменьшение признаков диастолической

дисфункции ЛЖ регистрировались на фоне лечения любой из изученных

комбинаций антигипертензивных препаратов, как у пациенток без гипотиреоза,

так и с СГ и МГ (таблицы 7-9).

Таблица 7

Основные показатели ремоделирования миокарда ЛЖ у пациенток с

гипотиреозом и в контрольной группе на фоне терапии комбинацией АК и АРА

Показатель Контрольная группа СГ МГ

Исходно Через 6 мес. лечения Исходно Через 6 мес. лечения Исходно Через 6 мес. лечения

ФВ, % 56,5(55-61) 64,5(62-67)» 62(55-65) 65(60-65) 63(58-65) 65(62-68)*

T3C ЛЖ, мм 10(9-10) 9(8,5-9,5)* 10(10-12) 8,9(8.5-10)* 11(10,5-11,5) 9(9-10)*

ТМЖЛ, мм 10(10-11) 8,8(8,5-9,5)* 11(10-12) 10(9-11)* 11(10-13.5) 9,5(9-11)*

ММЛЖ, г 184,8 (156-2(6) 163,5 (150,5- 184)* 212,2 (181.6-260) 191 (145-220)* 236 (212-258,6) 183,2 (170-196,9)*

ИММЛЖ, г/ы2 106,5 (86,8 -126) 95 (90,2-107,4)* 110,9 (99,8-142) 101,4 (82,4-119)* 125,4 (119-143,7) 102,4 (90,6-108)*

Е/А 0,72 (0,67-0,87) 1,2 (1,08-1,28)* 0,78 (0,71-0,95) 0,9 (0,87-1,06) 0,81 (0.76-0,89) 1,09 (0,87-1,59)*

DT, мс 228 (220-230) 194 (187-205)* 248 (224-270) 227 (220-230)* 234 (230-260) 202,5 (180-240)

IVRT.mc ИЗ (105-118) 87 (87-104)* 120 (110-140) 112 (105-117) 118 (110-130) 98,5 (82-110)*

ТКИМ, мм 0,70 (0,65-0,76) 0,67 (0,65-0,7)* 0,83 (0,74-0,89) 0,79 (0,70-0,84)* 0,80 (0,71-0,89) 0,75 (0,68-0,83)*

Таблица 8

Основные показатели ремоделирования миокарда ЛЖ у пациенток с

гипотиреозом и в контрольной группе на фоне терапии комбинацией АК и ББ

Показатель Контрольная группа СГ МГ

Исходно Через 6 мес. лечения Исходно Через 6 мес. лечения Исходно Через 6 мес. лечения

ФВ, % 55,5(55-63) 60(58-66,5) 58(55-63) 60(58-65) 60(56-61,4) 63(62-65)*

ТЗС ЛЖ, мм 10(9,8-10,2) 9(9-10)* 11(10-11,5) 10(9-11)* 11(10-12) 9.5(9-10)*

ТМЖП, мм 10(10-11,5) 9,8(9-11)* 11(10-11,5) 10(9-11)* 11(11-12) 9,5(9-10)*

ММЛЖ, г 187,1 (169-213) 170,2 (160,8-194)* 220 (191-235) 197,2 (171-206)* 228,6 (191-268,6) 184,2 (164-212,4)*

ИММЛЖ, г/мг 101,7 (91,8-113) 91,7 (87-100,8)* 126,7 (99,7-132) 107,9 (98,1 -118)* 126 (103,4-145) 105,6 (88,4-114)*

Е/А 0,72 (0,66-0,84) 0,89 (0,81-1.23)* 0,84 (0,76-Ю,91) 0,96 (0,93-1,13)* 0,86 (0,79-0,88) 0,98 (0,93-1,2)*

DT, мс 223 (216-231) 218 (185-222)* 240 (230-260) 226,5 (223-240)* 248 (220-280) 223 (182-237)*

IVRT.mc 106 (102-110) 101 (94-105,5) 126 (110-145) 115 (104-117) 120 (105-136) 107 (90-118)*

ТКИМ, мм 0,80 (0,72-0,9) 0,78 (0,68-0.84)* 0,80 (0,79-0,88) 0,77 (0,74-0,82)* 0,80 (0,75-0,97) 0,75 (0,72-0,83)*

Так, в контрольной группе и при гипотиреозе лечение комбинацией АК и АРА способствовало достоверному уменьшению толщины ЗС ЛЖ, МЖП, размера полости ЛП, ММЛЖ, ИММЛЖ, ТКИМ, а у лиц без гипотиреоза и при МГ - и увеличению ФВ (р<0,05) (см. таблицу 7). Кроме того, на фоне терапии наблюдалось увеличение Е/А, уменьшение ОТ и ТУЯТ у лиц без гипотиреоза, уменьшение ВТ - при СГ, увеличение Е/А и уменьшение 1УЯТ - при МГ (р<0,05).

Таблица 9

Основные показатели ремоделирования миокарда ЛЖ у пациенток с

гипотиреозом и в контрольной группе на фоне терапии комбинацией АК и АИР

Показатель Контрольная группа СГ МГ

Исходно Через 6 мес. лечения Исходно Через 6 мес. лечения Исходно Через 6 мес. лечения

ФВ, % 58(55-62) 65(63-67)" 57(55-61) 63(61-67)* 60(58-65) 64(63-67)*

ТЗС ЛЖ,мм 10(10-11) 9(8-9)* 11(10- 12) 9(8,5-9,5)* 11(10-12) 9(9-10)*

ТМЖП, мм 10,5(10-11,5) 8,5(8-10)* 11,3(11-12) 9(8,5-10)* 11(10,5-12) 9(8-9,5)*

ММЛЖ, г 206 (184-227) 157,5 (145- 177)* 216,2 (179-285,5) 173,4 (157-188)* 235 (176-248) 170 (157-171)*

ИММЛЖ, г/м2 109,2 (105,7-123) 87,5 (83,5-100)* 111,5 (100,4-148) 93,2 (87-105.7)* 120,6 (104-134,6) 91,6 (84,5-97.5)*

Е/А 0,81 (0,74-0,9) 1,26 (1,16-1,45)* 0,78 (0,71-0,93) 1,18 (0,92-1,45)* 0,85 (0,76-0,94) 1,36 (1,13-1,47)*

DT, мс 228 (220-235) 190 (180-210)* 240 (220-270) 196 (187-228)* 250 (229-270) 195 (180-200)*

IVRT.mc 115 (104-120) 97 (85-100)* 126 (110-150) 102 (98-110) 115 (109-130) 90 (70-105)*

ТКИМ, мм 0,73 (0,70-0,86) 0,67 (0,64-0,69)* 0,84 (0,78-0,97) 0,78 (0,74-0,83)* 0,89 (0,80-0,93) 0,79 (0,70-0,84)*

Лечение пациенток контрольной группы, а также с СГ и МГ, принимавших комбинацию АК и ББ, сопровождалось достоверным уменьшением толщины ЗС ЛЖ, МЖП, ММЛЖ, ИММЛЖ, ТКИМ (р<0,05). При этом у женщин без гипотиреоза и с МГ уменьшился размер полости ЛП, а при МГ - увеличилась ФВ (р<0,05) (см. таблицу 8). Наблюдалось также увеличение соотношения Е/А, уменьшение ОТ во всех группах и уменьшение ГУНТ - при МГ (р<0,05).

Через 6 месяцев лечения комбинацией АК и АИР у женщин всех трех групп произошли позитивные изменения основных параметров ремоделирования в виде уменьшения толщины ЗС ЛЖ, МЖП, ММЛЖ, ИММЛЖ, размера полости ЛП, ТКИМ, увеличения ФВ, соотношения Е/А и уменьшения БТ, а в контрольной группе и при МГ - уменьшение 1УКТ (р<0,05) (см. таблицу 9).

Однако выраженность положительных изменений параметров ремоделирования и диастолической функции ЛЖ оказалась различной у пациенток контрольной группы, с СГ и МГ в зависимости от используемых комбинаций (таблица 10).

Таблица 10

Сравнительная эффективность влияния различных вариантов антигипертензивной терапии на структурно-функциональное состояние миокарда ЛЖ и ТКИМ сонных артерий у женщин с гипотиреозом и в

контрольной группе

Показа- Контрольная группа СГ МГ

тель АК+ АК+ АК+ АК+ АК+ББ АК+ АК+ АК+ АК+

(в Д%) АРА ББ АИР АРА АИР АРА ББ АИР

ТЗС ЛЖ -10а -10 -10 -11 -9,17 -18,2 -18,2 -13,7 -18,2

ТМЖП -12а -2у -19 -9,1 -9,1 -20,4 -13,60 -13,77 -18,2

ММЛЖ -11,5 -9,1 -23,5 -10 -10,4 -19,8 -22,4(3 -19,47 -27,5

ИММЛЖ -10,8 -9,9 -19,9 -8,5 -14,87 -16,4 -18, ЗР -16,2 -24

Е/А +66,7 +24г +55,6 +15,3 +14,3 +51,3 +34,6 +147 +60

от -14,9 -16,7 -8,5 -5,6 -18,3 -13,6 -10 -20

1УКТ -23 -5,2 -15,7 -6,7(3 -8,7 -18,7 -16,2 -11Г -21,7

ТКИМ -4,3а -2,57 -8,2 -4,8 -3,8 -7,1 -6,2 -6,2 -11,2

Примечание: а - р<0,05 достоверность различий между группами «АК и АРА» и «АК и ББ»; [>- р<0,05 - достоверность различий между группами «АК и АРА» и «АК и АИР»; у -р<0,05 - достоверность различий между показателями в группе «АК и ББ» по сравнению с «АК и АИР».

Так, у пациенток без гипотиреоза регресс ТЗС ЛЖ и ТМЖП был достоверно более значимым на фоне терапии комбинацией АК и АРА, а ТМЖП - при АК и АИР по сравнению с АК и ББ (р<0,05). Кроме того, соотношение Е/А и время замедления раннего диастолического кровотока в большей степени изменились у лиц, принимавших комбинацию АК и АИР по сравнению с комбинацией АК и ББ (р<0,05). Наименьший процент уменьшения ТКИМ выявлен у пациенток на фоне терапии АК и ББ по сравнению с другими вариантами терапии (р<0,05). В группе пациенток с СГ на фоне терапии комбинацией АК и АИР достоверно уменьшились ТЗС ЛЖ и ИММЛЖ по сравнению с группой, получавшей АК и ББ, а также ГУЛТ - по сравнению с лечением АК и АРА (р<0,05). У женщин с МГ, принимавших комбинацию АК и АИР, в большей мере уменьшились ТМЖП, ММЛЖ и ИММЛЖ по сравнению с пациентками, находящимися на терапии комбинацией АК и АРА, а также достоверно в большей степени изменились ТМЖП, ММЛЖ, соотношение Е/А, ГУЯТ, чем при использовании комбинации АК и ББ (р<0,05).

Наряду с изменением параметров ремоделирования в группах наблюдалось увеличение числа пациенток с нормализовавшейся геометрией и диастолической функцией миокарда ЛЖ (рисунки 3,4).

20

n

10 0

БезГТ СГ МГ Без ГТ СГ МГ

| РАК + АРА РАК+ББ алК + АИР ] [ РАК + АРА РАК + ББ ВАК + АИР | Рис. 3. Количество пациенток Рис. 4. Количество пациенток в группе

в группе контроля, при СГ и МГ контроля, при СГ и МГ с нормальной

с нормальной геометрией ЛЖ ДФЛЖ

В контрольной группе количество лиц с нормальной геометрией миокарда ЛЖ достоверно увеличилось на фоне лечения комбинациями АК и АРА, АК и АИР, и их оказалось значимо больше, чем при лечении

комбинацией АК и ББ (р<0,05). В то же время у больных с СГ и МГ независимо

„

от варианта используемои терапии количество лиц с нормальной геометриеи

I

миокарда ЛЖ статистически значимо увеличилось в большей степени на фоне применения комбинации АК и АИР (р<0,05). Аналогичные положительные изменения и закономерности были выявлены и при оценке диастолической функции ЛЖ.

Таким образом, более выраженный антиремоделирующий эффект, а также нормализация диастолической функции миокарда ЛЖ у женщин с СГ и МГ регистрировались на фоне терапии АК и АИР, у пациенток без гипотиреоза - улучшение структуры и функции миокарда, а также уменьшение ТКИМ имели место на фоне лечения комбинациями АК с АРА или с АИР.

Во всех группах пациенток применение любой комбинации антигипертензивных средств негативного воздействия на метаболический профиль не оказывало.

Выводы

1. У женщин с АГ и МС при гипотиреозе, особенно манифестном, в сравнении с пациентками без нарушения функции щитовидной железы, регистрируются более значимые патологические изменения суточного профиля артериального давления, структуры и функции миокарда левого желудочка, толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий.

2. Применение двухкомпонентной антигипертензивной терапии у женщин с АГ и МС без гипотиреоза способствует достижению целевых значений артериального давления у большинства пациенток. Однако использование комбинации дигидропиридинового антагониста кальция с антагонистом рецепторов к ангиотензину II или с агонистом имидазолиновых рецепторов по сравнению с его комбинацией с адреноблокатором чаще сопровождается нормализацией суточного профиля артериального давления.

3. У пациенток с АГ, МС и гипотиреозом комбинация дигидропиридинового антагониста кальция с агонистом имидазолиновых рецепторов способствует достижению целевого уровня артериального давления и нормализации суточного профиля артериального давления у большего числа больных по сравнению с двумя другими изученными комбинациями независимо от степени гипофункции щитовидной железы.

4. Антигипертензивная фармакотерапия пациенток с АГ и МС без гипотиреоза с использованием комбинаций дигидропиридинового антагониста кальция с антагонистом рецепторов к ангиотензину II или с агонистом имидазолиновых рецепторов по сравнению с его комбинацией с р-адреноблокатором обеспечивает более значимый регресс основных параметров ремоделирования, сопровождается нормализацией структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка и более выраженным уменьшением толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий.

5. Применение комбинированной фармакотерапии, включающей комбинацию дигидропиридинового антагониста кальция с агонистом имидазолиновых рецепторов, у пациенток с АГ, МС и гипотиреозом имеет преимущества в сравнении с другими вариантами лечения в отношении улучшения основных показателей ремоделирования миокарда левого желудочка, обеспечивает у большинства пациенток нормализацию геометрии и диастолической функции левого желудочка.

6. Использование комбинации современных антигипертензивных препаратов у женщин с АГ и МС с учетом функционального состояния щитовидной железы позволяет оптимизировать антигипертензивную фармакотерапию у пациенток с субклинической и манифестной формой гипотиреоза.

Практические рекомендации

1. Комбинация дигидропиридинового антагониста кальция с агонистом имидазолиновых рецепторов, обеспечивающая достижение целевого уровня артериального давления и нормализацию суточного профиля артериального давления у большинства женщин с АГ, МС и гипотиреозом, может быть использована в комплексной терапии у данной категории пациенток.

2. Установленные преимущества комбинации дигидропиридинового антагониста кальция с агонистом имидазолиновых рецепторов в отношении регресса структурно-функциональных нарушений миокарда левого желудочка позволяет оптимизировать антигипертензивную терапию, что следует учитывать в лечении женщин с АГ и МС, сочетанных с гипотиреозом, при выборе рациональных вариантов фармакотерапии.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Скибицкий В.В., Фендрикова А.В., Пыхалова Н.Е. Эффективность различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии у женщин с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и

гипотиреозе // Материалы XI Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2009». - М., 2009. - С. 267 - 268.

2. Пыхалова Н.Е., Фендрикова A.B. Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у женщин с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и гипотиреозе /У Тез. докл. XXXVI Науч.конф.студентов и молодых учен.ВУЗов ЮФО. - Краснодар, 2009. -С. 33-34.

3. Скибицкий В.В., Фендрикова A.B., Пыхалова Н.Е. Эффективность влияния амлодипина и моксонидина на показатели суточного мониторирования артериального давления у женщин с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и гипотиреозе // «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями — новые подходы и перспективы»: Материалы VIII съезда кардиологов ЮФО. — Ростов-на-Дону, 2009. - С. 182- 183.

4. Скибицкий В.В., Фендрикова A.B., Пыхалова Н.Е. Эффективность влияния различных комбинаций антигипертензивных препаратов на толщину комплекса «интима-медиа» сонной артерии у женщин с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и гипотиреозе // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». - М., 2009. - С. 331 - 332.

5. Скибицкий В.В., Фендрикова A.B., Пыхалова Н.Е. Динамика основных показателей суточного мониторирования артериального давления у женщин с метаболическим синдромом и гипотиреозом на фоне комбинированной антигипертензивной терапии // «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники»: Материалы Пленума Российского научного медицинского общества терапевтов и межрегиональной конференции, посвященной 80-летию Ростовского областного научно-медицинского общества терапевтов. - Ростов-на-Дону, 2010. - С. 85.

6. Скибицкий В.В., Пыхалова Н.Е., Фендрикова A.B., Пыхалова И.Е. Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у женщин с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и субклиническом гипотиреозе в зависимости от индекса массы тела // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (5-7 октября 2010г.). - М., 2010. - С. 309.

7. Скибицкий В.В., Пыхалова Н.Е., Фендрикова A.B. Структурно -функциональные особенности миокарда левого желудочка у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом на фоне гипотиреоза // Кубанский медицинский научный вестник. - 2011. -№ 3.-С.152- 158.

8. Скибицкий В.В., Пыхалова Н.Е., Фендрикова A.B. Особенности ремоделнрования миокарда левого желудочка у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом на фоне

гипотиреоза // Проблемы женского здоровья. - 2011. - Т.6, № 2. - С.10 -15.

9. Скибицкий В .В., Пыхалова НЕ., Фендрикова А.В., Пыхалова И.Е. Сравнительная эффективность различных комбинаций антигипертензивных препаратов у женщин с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и субклиническом гипотиреозе и их влияние на антропометрические показатели // Материалы 1 Съезда терапевтов Приволжского федерального округа России. - Пермь. - 2011. -С. 72-73.

10. Скибицкий В.В., Пыхалова Н.Е., Фендрикова А.В. Комбинированная антигнпертензивная терапия у женщин с гипотиреозом и метаболическим синдромом // Кубанский медицинский научный вестник. - 2011. - № 6. - С.147 -152.

Список используемых сокращений

АГ - артериальная гипертония

АИР - агонист(ы) имидазолиновых рецепторов

АК - антагонист(ы) кальция дигидропиридинового ряда

АРА - антагоинст(и) рецепторов к ангиотензину II

ББ - бета - адреноблокатор(ы)

ДАД - диастолическое артерн&тьное давление

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КРЛЖ - концентрическое ремоделирование левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МГ - манифестный гипотиреоз

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МС - метаболический синдром

САД - систолическое артериальное давление

СГ - субклинический гипотиреоз

СПАД - суточный профиль артериального давления

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТКИМ - толщина комплекса «интима-медиа» сонных артерий

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ФВ - фракция выброса

ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

А - пиковая скорость предсердного наполнения левого желудочка

Е - пиковая скорость раннего наполнения левого желудочка

ОТ - время замедления раннего диастолического кровотока

[УЛТ - время изоволюметрического расслабления

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84 1/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 153. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ООО «Вика-Принт» 350000, г. Краснодар, ул. Старокубанская, 2. Тел.: (861) 235-02-34

Артериальная гипертония (АГ) - одно из наиболее социально -значимых и распространенных сердечно - сосудистых заболеваний, которое диагностируется у 39% мужчин и 41% женщин в России (Р.Г.Оганов, И.Г.Фомина, 2006; Ж.Д.Кобалава, 2009). При этом в популяции до 40 лет АГ чаще встречается у мужчин, однако после 50 лет частота выявления АГ среди женщин значительно возрастает и диагностируется более, чем в 60% случаев. Именно АГ является одной из важнейших причин развития сердечно - сосудистых заболеваний и обусловливает 50% общей смертности в России (Е.И.Чазов и соавт., 2005). При этом АГ, как фактор риска смерти от кардиальной причины, чаще имеет место среди женщин (М.Г.Глезер, 2007).

Одним из ранних и весьма распространенных структурных изменений при АГ является гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), обнаруживаемая у 30% больных АГ и у 90% - с тяжелой формой заболевания (R.E.Schmieder, F.Messerli, 2000). Кроме того, АГ - одна из причин развития диастолической дисфункции JDK (ДДЛЖ), частота которой, по данным разных авторов, составляет 20 - 87%) (А.А.Каипов и соавт., 1995; Г.П.Арутюнов, 2010; G.Gambelli et al., 1990; E.A.Matova et al., 1999). Вместе с тем одним из основных признаков поражения органов -мишеней при АГ является увеличение толщины комплекса «интима -медиа» (ТКИМ) сонных артерий >0,9 мм или наличие атеросклеротических бляшек в магистральных сосудах (M.Litwin et al., 2004).

Другим значимым патологическим фактором неблагоприятного прогноза является метаболический синдром (МС) (T.J.Wilkin, L.D.Voss, 2004). МС увеличивает в несколько раз риск развития ишемической болезни сердца, сахарного диабета, новых случаев АГ (В.Т.Ивашкин и соавт., 2011; С.Шшпап е1 а!., 2004; М.1.8сЬгшсИ еЛ. а1., 2005; З.Мшб е1 а1., 2006). Вместе с тем течение АГ на фоне МС сопровождается концентрическим ремоделированием и концентрической гипертрофией ЛЖ (Ю.В.Зимин и соавт., 1998; М.Н.Мамедов, 2004; В.И.Маколкин, 2007). Кроме того, наличие МС усугубляет сосудистые поражения, главным образом, атеросклеротической природы, маркером распространенности и выраженности которых служит утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий (М.Ь.Вогв е1 а1., 1997; Н.КНоёсИз еЬ а1., 1998; Р.Н.БаУ18 й а1., 2001).

Наряду с этим хорошо известно, что АГ и МС часто сочетаются с гипофункцией щитовидной железы. Распространенность гипотиреоза увеличивается с возрастом и составляет 10 - 16% в старшей возрастной группе, в большинстве случаев среди женщин (ТН.Г^агиз, К.ОЬиоЫе, 2000). У 10 - 40% больных гипотиреоидная дисфункция сопровождается АГ (Е.Готте!, О.Гегуаз!, 2002). Вместе с тем гипотиреоз способствует ухудшению диастолической функции ЛЖ, ассоциирован с дислипидемией, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, особенно у женщин, а также коагуляционными и микроциркуляторными отклонениями (З.Н.Бланкова и соавт., 2011; Р.А.Ваз1еше, Ь.УапИаеЫ ег а1., 1971; В.МиПег, Н.ги1е\уз1а еЬ а1., 1995; М.СагапПни & а1., 1997; С.Егеш, Н.Кау§аа е1 а1., 2003). Таким образом, у женщин с АГ и МС присоединение гипотиреоза, вероятно, неблагоприятно влияет на течение АГ, сердечно-сосудистое ремоделирование и метаболические параметры.

Лечение АГ и предупреждение ее осложнений до сих пор остается трудной задачей. Так, среди женщин частота регистрации АГ с возрастом увеличивается, а эффективность антигипертензивной терапии -уменьшается. Кроме того, большая распростаненность МС и гипотиреоза среди женщин, а также их частое сосуществование с АГ определяют, вероятно, особенности гемодинамики АД, сердечно-сосудистого ремоделирования и метаболических показателей, что требует индивидуального подхода к выбору препаратов для такой категории больных.

Согласно современным национальным клиническим рекомендациям, рациональными комбинациями антигипертензивных средств у больных с АГ и МС являются: иАПФ или сартаны в сочетании с антагонистами кальция или диуретиками (И.Е.Чазова и соавт., 2010). В то же время важную роль в патогенезе АГ при МС играет гиперактивация симпато-адреналовой системы (САС) (Е.А.Праскурничий и соавт., 2010; С^еуег е1 а1., 2000), что часто определяет необходимость назначения метаболически нейтральных (3-адреноблокаторов. Вместе с тем ключевым фактором в каскаде патологических нарушений при МС является инсулинорезистентность (М.Ьаазко е1 а1., 1990). Способность улучшать чувствительность к инсулину, уменьшать избыточную активность САС, а также снижать индекс массы тела продемонстрировали агонисты имидазолиновых рецепторов и, в частности, моксонидин в исследовании АЬМАг (И.Е.Чазова и соавт., 2007).

Фармакологической коррекции АГ у больных с гипотиреозом уделено недостаточно внимания. Так, в клинической практике имеются единичные сообщения об использовании антагонистов кальция, в том числе в сочетании с кардиоселективным (3-адреноблокатором или с иАПФ (Г.Б.Селиванова, 2005; и^ег, 2008).

Женщины с АГ, МС и гипотиреозом - пациентки высокого сердечно-сосудистого риска. Антигипертензивную терапию такому контингенту больных следует назначать незамедлительно, в большинстве случаев - комбинированную. Вместе с тем особенности течения АГ, ремоделирования миокарда ЛЖ, изменения его диастолической функции, толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий у женщин с МС и гипотиреозом практически не изучены. Кроме того, отсутствуют исследования по оценке эффективности и безопасности комбинированной антигипертензивной терапии у больных АГ, сочетанной с МС и гипотиреозом.

В связи с этим представляется важным определение эффективности и безопасности применения различных комбинаций антигипертензивных средств у женщин с АГ, МС и гипотиреозом, влияния антигипертензивной терапии на структуру и функцию миокарда левого желудочка, толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий и метаболические параметры.

Таким образом, актуальность выбранной темы диссертационной работы обусловлена медико - социальной значимостью, особенно для женщин, артериальной гипертонии, метаболического синдрома и гипотиреоза, а также важностью подбора эффективных и безопасных комбинаций антигипертензивных препаратов для лечения артериальной гипертонии, сочетанной с метаболическим синдромом и гипотиреозом.

Цель работы - оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом, сочетанных с гипотиреозом.

Задачи:

1. Провести сравнительный анализ изменений суточного профиля артериального давления, структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий у женщин с АГ и МС при различной степени выраженности гипофункции щитовидной железы и без гипотиреоза.

2. Оценить эффективность и безопасность различных комбинаций антигипертензивных средств у женщин с АГ и МС при гипотиреозе и без нарушения функции щитовидной железы.

3. Сравнить влияние различных комбинаций антигипертензивных препаратов на структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка, толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий у женщин с АГ и МС при гипотиреозе и без нарушения функции щитовидной железы.

4. Определить оптимальную комбинацию антигипертензивных препаратов у женщин с АГ и МС, сочетанных с гипотиреозом. Научная новизна. Впервые:

- определены особенности суточного профиля артериального давления, ремоделирования и диастолической функции миокарда левого желудочка, толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий у пациенток с АГ и МС на фоне субклинической и манифестной форм гипотиреоза;

- установлено, что у женщин с АГ и МС при гипотиреозе комбинация дигидропиридинового антагониста кальция и агониста имидазолиновых рецепторов оказывает более выраженный антигипертензивный эффект, чем комбинации дигидропиридинового антагониста кальция с антагонистом рецепторов к ангиотензину II или с (З-адреноблокатором;

- показано более значимое позитивное влияние комбинации дигидропиридинового антагониста кальция и агониста имидазолиновых рецепторов перед другими изученными вариантами комбинированной антигипертензивной терапии на структуру и функцию миокарда левого желудочка у женщин с АГ, МС и гипотиреозом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У женщин с АГ и МС, сочетанными с гипотиреозом по сравнению с пациентками без гипотиреоидной дисфункции чаще регистрируется АГ 3 степени и неблагоприятный вариант суточного профиля артериального давления - «поп-dipper»; у большего числа больных выявляется концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка и утолщение комплекса «интима-медиа» сонных артерий.

2. У женщин с АГ и МС без гипотиреоза использование трех изученных вариантов бинарных комбинаций антигипертензивных средств одинаково часто обеспечивает достижение целевого уровня артериального давления.

Однако наиболее выраженное положительное воздействие на изменение суточного профиля артериального давления, структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка и толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий оказали комбинации дигидропиридинового антагониста кальция с антагонистом рецепторов к ангиотензину II или с агонистом имидазолиновых рецепторов.

3. У женщин с АГ, МС и гипотиреозом независимо от степени нарушения функции щитовидной железы комбинация дигидропиридинового антагониста кальция с агонистом имидазолиновых рецепторов обеспечивает достижение целевого уровня артериального давления у большинства пациенток и сопровождается более значимым по сравнению с другими вариантами лечения улучшением суточного профиля артериального давления, структурно—функционального состояния миокарда левого желудочка.

Практическая значимость исследования. Применение комбинации дигидропиридинового антагониста кальция и агониста имидазолиновых рецепторов обеспечивает не только достижение целевого уровня артериального давления у большинства женщин с АГ и МС при гипотиреозе, но и способствует более значимому регрессу ремоделирования и нарушений диастолической функции миокарда левого желудочка по сравнению с комбинациями дигидропиридинового антагониста кальция с антагонистом рецепторов к ангиотензину II или с (3-адреноблокатором, что может быть использовано в лечении больных с АГ, МС и гипотиреозом.

Апробация результатов исследований. Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2009, 2010); VIII съезде кардиологов ЮФО «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями - новые подходы и перспективы»

Ростов-на-Дону, 2009); XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2009» (Москва, 2009); XXXVI научно-практической конференции студентов и молодых ученых ВУЗов ЮФО (Краснодар, 2009); Пленуме Российского научного медицинского общества терапевтов и межрегиональной конференции «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» (Ростов-на-Дону, 2010); I Съезде терапевтов Приволжского федерального округа России (Пермь, 2011).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, рекомендаций для практического использования, библиографического указателя, включающего 309 работ, из них 99 отечественных и 210 зарубежных авторов, приложения. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 34 рисунками.

144 Выводы

1. У женщин с АГ и МС при гипотиреозе, особенно манифестном, в сравнении с пациентками без нарушения функции щитовидной железы, регистрируются более значимые патологические изменения суточного профиля артериального давления, структуры и функции миокарда левого желудочка, толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий.

2. Применение двухкомпонентной антигипертензивной терапии у женщин с АГ и МС без гипотиреоза способствует достижению целевых значений артериального давления у большинства пациенток. Однако использование комбинации дигидропиридинового антагониста кальция с антагонистом рецепторов к ангиотензину II или с агонистом имидазолиновых рецепторов по сравнению с его комбинацией с (3-адреноблокатором чаще сопровождается нормализацией суточного профиля артериального давления.

3. У пациенток с АГ, МС и гипотиреозом комбинация дигидропиридинового антагониста кальция с агонистом имидазолиновых рецепторов способствует достижению целевого уровня артериального давления и нормализации суточного профиля артериального давления у большего числа больных по сравнению с двумя другими изученными комбинациями независимо от степени гипофункции щитовидной железы.

4. Антигипертензивная фармакотерапия пациенток с АГ и МС без гипотиреоза с использованием комбинаций дигидропиридинового антагониста кальция с антагонистом рецепторов к ангиотензину II или с агонистом имидазолиновых рецепторов по сравнению с его комбинацией с (3-адреноблокатором обеспечивает более значимый регресс основных параметров ремоделирования, сопровождается нормализацией структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка и более выраженным уменьшением толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий.

5. Применение комбинированной фармакотерапии, включающей комбинацию дигидропиридинового антагониста кальция с агонистом имидазолиновых рецепторов, у пациенток с АГ, МС и гипотиреозом имеет преимущества в сравнении с другими вариантами лечения в отношении улучшения основных показателей ремоделирования миокарда левого желудочка, обеспечивает у большинства пациенток нормализацию геометрии и диастолической функции левого желудочка.

6. Использование комбинации современных антигипертензивных препаратов у женщин с АГ и МС с учетом функционального состояния щитовидной железы позволяет оптимизировать антигипертензивную фармакотерапию у пациенток с субклинической и манифестной формой гипотиреоза.

Практические рекомендации

1. Комбинация дигидропиридинового антагониста кальция с агонистом имидазолиновых рецепторов, обеспечивающая достижение целевого уровня артериального давления и нормализацию суточного профиля артериального давления у большинства женщин с АГ, МС и гипотиреозом, может быть использована в комплексной терапии у данной категории пациенток.

2. Установленные преимущества комбинации дигидропиридинового антагониста кальция с агонистом имидазолиновых рецепторов в отношении регресса структурно-функциональных нарушений миокарда левого желудочка позволяет оптимизировать антигипертензивную терапию, что следует учитывать в лечении женщин с АГ и МС, сочетанных с гипотиреозом, при выборе рациональных вариантов фармакотерапии.