Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Клиническая эффективность и безопасность комбинированной терапии при артериальной гипертонии

На правах рукописи

АЛИМОВА Эльмира Эрфановна

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология 14.01.05-кардиология

7 НОЯ 2013

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2013

005537194

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет» им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН Белоусов Юрий Борисович доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАЕН Леонова Марина Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России

Морозова Татьяна Евгеньевна

Струтынский Андрей Владиславович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « » 2013 г. в часов на заседании диссертационного совета Д

212.203.18 при Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГБУЗ ГКБ № 64 ДЗМ)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научная библиотека) РУДН по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.203.18:

доктор медицинских наук, профессор

Киякбаев Г.К.

Актуальность темы. Артериальная гипертония (АГ) - является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний в России и характеризуется неудовлетворительными результатами лечения. Для повышения степени контроля уровня артериального давления (АД) и обеспечения главной цели лечения больных с АГ - предупреждения заболеваемости и смертности - рекомендуется активное использование комбинированной антигипертензивной терапии (ЕОК 2009г., ВНОК 2010г.). С этой целью могут применяться как свободные, так и фиксированные комбинации препаратов (ЕОК 2009г., ВНОК 2010г.). С позиции эффективности предложены рациональные комбинации разных групп препаратов оказывающих синергизм в гипотензивном и органопротективном действии.

Проблемой АГ является частое сочетание с метаболическими нарушениями (МН) -ожирением, дислипидемией, гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе, вплоть до развития сахарного диабета 2 типа (СД), иногда гиперурикемией, что расценивается как метаболический синдром (MC) и требует коррекции не только АД, но и метаболических нарушений (Scheen A. J., 2007). При этом важно, чтобы применяемые антиги-пертензивные препараты и их комбинации на оказывали негативного влияния на имеющиеся метаболические нарушения и не вызывали новых.

Некоторые классы антигипертензивных препаратов являются метаболически нейтральными; к ним относятся: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II (APA II), антагонисты кальция. Другие антигипертензивные препараты, в первую очередь тиазидные диуретики и ß-блокаторы, наоборот, увеличивают риск метаболического синдрома (MC) через изменения липидного и/или углеводного обмена, что описывается как «лекарственный метаболический синдром» (Scheen A.J., 2007; Emsberger P., Koletsky R.J., 2006). Пациентам с высоким риском развития метаболических нарушений рекомендуется избегать назначения препаратов, неблагоприятно влияющих на обменные процессы, а также их комбинации (ß-блокаторы + тиазиды). Вместе с тем, до конца не ясна значимость неблагоприятных метаболических расстройств, вызываемых ß-блокаторами и ти-азидными диуретиками, при их использовании в комбинациях с метаболически нейтральными антигипертензивными препаратами. Сравнительных исследований, посвященных изучению метаболических эффектов и объединявших несколько различных комбинаций антигипертензивных препаратов, не проводилось. Имеются лишь отдельные исследования, результаты которых не были подвергнуты систематическому анализу. Нарушения функции почек часто встречаются у пациентов с АГ, особенно в сочетании с сахарным диабетом (СД) и другими заболеваниями. Вовлечение поражения почек при АГ делает необходимой разработку единых подходов к ведению пациентов с выявленной хронической болезнью почек (ХБП). особенно в плане раннего предупреждения хронической почечной недостаточности (ХПН). В этой связи, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассматривается в качестве главного маркера неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистых заболеваний и лежит в основе понятия «хроническая болезнь почек» и концепции кардиоренального и реноваскулярного континиума. ВНОК (2008 г.)

Сочетание АГ и метаболического синдрома (MC) неблагоприятно влияет на функцию почек, увеличивая вероятность развития ХБП не менее чем в 2,6 раза (ВНОК и НОНР 2008г.). Изучение взаимосвязей ХБП с MC позволяет утверждать, что высокая распространенность снижения СКФ в общей популяции определяется, главным образом, нефро-патиями метаболического генеза - диабетического, уратного, ассоциированного с ожирением, а также гипертоническим нефроангиоскперозом (ВНОК и НОНР 2008г). Эффективный контроль уровня АД замедляет прогрессирование ХБП и скорость наступление терминальной ХПН (JafarT.H., Stark P.C., Schmid C.H., 2003). По результатам нескольких мета-анализов ингибиторы АПФ (и-АПФ) и антагонисты рецепторов ATI1 (АРА II) показали преимущества перед другими классами антигипертензивных препаратов в предупреждении главных почечных исходов (удвоения креатинина, развития терминальной стадии ХПН) в смешанной группе пациентов с АГ, СД и нефропатией (Casas J.P.,

Chua W., Loukogeorgakis S., Vallance P., 2005). При изучении частоты развития почечных исходов в популяции пациентов с АГ были получены противоречивые результаты по нефропротективному эффекту и-АПФ/АРА II. В группе больных с АГ отягощенной ХБП (п=1860 больных, 11 РКИ), было выявлено преимущество и-АПФ в замедлении наступления терминальной стадии ХПН (С)Р=0,69) и комбинированной конечной точки (терминальная ХПН+удвоение креатинина) - ОР=0,70 перед другими классами препаратов (Jafar Т.Н., Schmid С.Н., Landa М. et al.,2001). Тогда, как в группе пациентов с АГ без нарушений функции почек преимущества применения и-АПФ/АРА II в снижении частоты главных почечных исходов не были доказаны (Hsu С. Y., 2001; Daien V., Duny Y., Ribstein J. et al., 2012); кроме того комбинация и-АПФ и APAII, наоборот, повышает риск нарушения функции почек (Mann J.F.E., Schmieder R.E., McQueen М. et al.,2008). Изучение нефропро-тективных эффектов других классов антигипертензивных препаратов, например тиазид-ных диуретиков выявило, наоборот, их способность к повышению уровня креатинина и снижению СКФ (Fukuda М., Kimura G., 2006). Исследования по изучению влияния р-блокаторов на функцию почек немногочисленны и противоречивы, хотя закрепилось мнение что они ухудшают функцию почек.

Представляет интерес изучение влияния разных схем комбинированной антигипер-тензивной терапии на функцию почек у пациентов с АГ.

Цель исследования: Оценить клиническую эффективность и безопасность комбинированной терапии (фиксированных и свободных комбинаций) у пациентов с АГ. Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность антигипертензивного эффекта 7 разных схем комбинированной терапии у пациентов с АГ по данным офисных измерений АД, СМАД, регрессионно-факторного анализа.

2. Оценить влияние на липидный, углеводный, пуриновый обмен 7 разных схем комбинированной терапии у пациентов с АГ по данным б/х крови (общий холестерин,ТГ, глюкоза, мочевая кислота), регрессионно-факторного анализа.

3. Оценить влияние на функцию почек 7 разных схем комбинированной терапии у пациентов с АГ по данным б/х крови (креатинин), СКФ.

4. Провести сравнение выраженности антигипертензивного эффекта, метаболических эффектов 7 комбинаций антигипертензивных препаратов у больных с АГ с помощью регрессионно-факторного анализа.

5. Провести регрессионно-факторный анализ влияния клинических, метаболических, тендерных факторов и факторов фармакотерапии (препараты, дозы) на развитие метаболических нарушений.

Новизна исследования:

Проведена сравнительная оценка антигипертензивной эффективности 7 разных комбинаций (фиксированных комбинаций и свободных комбинаций) по данным регрессионно-факторного анализа. Получено, что гипотензивный эффект лучше у препаратов Тено-чек, Тарка, Логимакс, Нолипрел и свободных комбинаций и-АПФ +ГХТ, Л+Т; хуже свободная комбинация Мет+ГХТ. Проведена сравнительная оценка влияния 7 разных комбинаций (фиксированных комбинаций и свободных комбинаций) на метаболические показатели по данным регрессионно-факторного анализа. Получено, что улучшают метаболические показатели препарат Тарка; ухудшают свободная комбинация Мет+ГХТ. Впервые изучено влияние факторов (холестерина, ТГ, глюкозы, мочевой кислоты) на достижение гипотензивного эффекта при использовании 7 разных схем антигипертензивной комбинированной терапии по данным регрессионо-факторного анализа. Выявлена взаимосвязь лабораторных метаболических показателей и их динамики с уровнем АД на фоне комбинированной антигипертензивной терапии. Гипергликемия и гиперурекемия способствуют повышению АД. Впервые изучено влияние на СКФ 7 разных комбинаций. Выявлено, что повышает лучше всего СКФ препарат Теночек, снижает сильнее всех СКФ свободная комбинация Мет+ГХТ.

Впервые изучено влияние доз препаратов (тиазидного диуретика, Р- блокатора, и-АПФ) в составе комбинированной терапии на развитие метаболических нарушений и функцию почек по данным регрессионно-факторного анализа. Выявлено, что полные дозы диуретика и Р- блокатора в комбинированной терапии имеют дополнительное отрицательное влияние на показатели липидного и углеводного обмена, а полные дозы и-АПФ в комбинированной терапии, наоборот, дополнительное положительное влияние на показатели липидного и углеводного обмена. Выявлено, что полные дозы диуретика в комбинированной терапии имеют дополнительное отрицательное влияние на функцию почек, а полные дозы и-АПФ и Р- блокатора в комбинированной терапии, наоборот, дополнительное положительное влияние на функцию почек.

Впервые изучены тендерные особенности комбинированной антигипертензивной терапии у больных с АГ по данным регрессионо-фактороного анализа. Выявлено, что лучший гипотензивный эффект у мужчин комбинация р- блокатор+ антагонист кальция, у женщин комбинация с и-АПФ.

Практическое значение: проведена комплексная оценка клинической эффективности и безопасности различных схем антигипертензивной комбинированной терапии.

Показано, что изученные схемы комбинированной антигипертензивной терапии различаются по влиянию на уровень АД, липидный, углеводный обмен. Наиболее выражен антигипертензивный эффект и благоприятное влияние на углеводный, липидный и пури-новый обмен у препарата Тарка. А неблагоприятное влияние на углеводный, липидный обмен у свободной комбинации Р- блокатор+ ГХТ. В комбинации И-АПФ+ диуретик имеет неблагоприятное влияние на липидный обмен и благоприятное влияние на углеводный обмен свободная комбинация И-АПФ+ ГХТ. Препарат Нолипрел, наоборот, благоприятное влияние на липидный обмен и неблагоприятное влияние на углеводный обмен. и-АПФ нивелируют эффекты диуретика, на уровень холестерина и глюкозы. В препарате Нолипрел, дозы и-АПФ меньше средней терапевтической, что не позволяет полностью нейтрализовать неблагоприятный метаболический эффект индапамида. В комбинации Р- блокатор + антагонист кальция препарат Логимакс имеет благоприятное влияние на липидный и углеводный обмен, а препарат Теночек, наоборот, имеет неблагоприятное влияние на липидный и углеводный обмен.

Полные дозы и-АПФ имеют дополнительное благоприятное влияние на показатели липидного и углеводного обмена, полные дозы р- блокатора и диуретика имеют дополнительное неблагоприятное влияние на показатели липидного и углеводного обмена. Полученные результаты могут использоваться для дифференцированного подхода к подбору комбинированной терапии у пациентов с АГ с учетом наличия метаболических нарушений и способствовать повышению эффективности и метаболической безопасности лечения. Пациентам с АГ и метаболическими нарушениями следует рекомендовать фиксированные препараты Тарка, Логимакс и комбинацию лацидипин + телмисартан, пациентам с АГ и гипергликемией следует рекомендовать комбинацию телмисартан +лацидипин.

Выявлены тендерные особенности комбинированной антигипертензивной терапии, что позволяет оптимизировать лечение пациентов с АГ. Мужчинам следует рекомендовать комбинацию р- блокатор+ А К (фиксированный препарат Логимакс), а женщинам следует рекомендовать комбинации, включающие и-АПФ.

Пациентам с нарушенной функцией почек (со сниженной СКФ) следует избегать комбинацию Р- блокатор+ ГХТ и рекомендовать препараты Теночек и Нолипрел (увеличивающие СКФ).

Внедрение в практику: основные положения и результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику терапевтических отделений ГКБ № 6 г. Москвы, а также используются для преподавания студентам, слушателям ФУВа кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова.

Апробация работы: Результаты проведенного исследования доложены на научной конференции кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирого-ва Минздрава России при участии врачей ГКБ № 6 г. Москвы 14 ноября 2012г. Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Структура и объем диссертации: диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, состоящей из 8 частей, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 57 таблицами, 5 рисунками, 33 диаграммами. Список литературы включает в себя 164 источника, из которых 54 отечественных и 110 зарубежных источников.

Материалы и методы Проспективно-ретроспективное сравнительное исследование, включающие проспективное, несравнительное исследование и ретроспективный сравнительный анализ. В исследование включались: пациенты с АГ 1-Ш степени (САД 140-220 мм.рт.ст., ДАД 80-ИОммрт.ст.), возраст от 18 до 75 лет, пациенты обоего пола, наличие подписанного информированного согласия на участие в исследование.

В исследовании приняли участие 144 пациента (мужчин-47, женщин-97). Клиническая характеристика пациентов по группам лечения представлена в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 - Клиническая характеристика групп пациентов

Параметры

Общее кол-во пациентов

Мужчин / женщин

Средний возраст (в годах}_

58,7±

У_

Давность АГ (в годах)

Поражение сердца: -ИБС

-глж

I группа

30

4/26

9,7± 6,2

II

группа

19

9/10

56± 11,4

54,6± 5,7

12,2± 12,1

III

группа

15

3/12

8,9± 5,0

15 12

IV

группа

20

6/14

54,8 4,6

61,8± 10,2

16,2± 6,4_

17,1±<

20 11

V

группа

20

6/14

13,1 9,3

20

VI

группа

22

13/9

58,1± 7Л_

VII

группа

18

6/12

53,4±4,8

9,4± 7,9

- перенесенные ОНМК

Заболевание почек: - хр. пиелонефрит

Заб. щитовидной лезы:

- СД II типа

-нарушение толерантности к глюкозе_

ИМТ- избыточный (> 25)_

26

15

15

16

19

20

16

Таблица 2- Характеристика групп пациентов по исходному уровню АД и степени АГ

Параметры I группа II группа III группа IV группа V группа VI группа VII группа

САД (мм.рт.ст) 160,5 ± 9,4 162,6 ±8,8 162 ±12,6 198 ±16,1 167,4 ± 10,1 165,2 ± 10,2 166,4 ± 7,9

-ДАД (мм.рт.ст) 96,6 ± 7,2 99,9 ± 6,7 101,3 ± 6,1 108,3 ±8,5 99,2 ± 8,3 99 ± 5,7 102,4± 4

По уровню

АД: 11 4 1 - 3 2 4

-1ст. 19 15 11 - 16 18 14

-2ст. - - 3 20 1 2

-3 ст.

Критерии исключения в исследование: симптоматическая АГ, недавно перенесенный ОИМ (за 6 месяцев до начала исследования), почечная недостаточность с СКФ < 30

мл/мин, печеночная недостаточность, недавно перенесенный ишемический или геморрагический инсульт (за 6 месяцев до начала исследования), застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа в стадии декомпенсации или требующий медикаментозной коррекции инсулином, язвенная болезнь 12-перстной кишки или желудка с указанием в анамнезе на обострение менее чем за 6 месяцев до начала исследования, гипотиреоз или гипертиреоз, болезнь Паркисона, синдром слабости синусового узла (для р- блокаторов, Тарка), синоатриальная и атрио-вентрикулярная блокада II и III степени (для (!- блокаторов, Тарка), брадикардия с ЧСС ниже 58 в минуту ф- блокатор, Тарка), у пациента имеется двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (и-АПФ), наличие в анамнезе злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, физическая и умственная неспособность пациентов к участию в исследовании, алкогольная и лекарственная зависимость в течение последних 5 лет, известная аллергия или гиперчувствительность к применяемым препаратам, беременность, кормление грудью или неиспользование методов контрацепции (женщинам детородного возраста).

Перед началом исследования больным проводили «отмывочный» период продолжительностью 2 недели, во время которого отменялась предшествующая антигипертен-зивная терапия и, при необходимости, допускалось использование только антигипертен-зивных препаратов короткого действия. В дальнейшем, после обследования пациенты получали одну из 7 схем терапии.

1 группа- препарат Тарка (трандолаприл 2мг/верапамил 180мг, Abbott Laboratories) назначался в дозе 1 таблетка в сутки. Длительность лечения составила 12 недель.

II группа- препарат Нолипрел (периндоприл2мг/индапамид 0,625мг, Лаборатория Сервье) первоначально назначался в дозе 1 таблетка в сутки. Через 12 недель, при недостаточном антигипертензивном эффекте, если уровень АД не достигал целевого ( АД > 140/90 мм.рт.ст. или ДАД снизилось менее чем на Юмм.рт.ст. от исходного) доза препарата удваивалась до 2 таблеток в сутки однократно. Длительность лечения составила 24 недели.

III группа- препарат Логимакс (фелодипин5мг/метопролол 50мг, AstraZeneca) первоначально назначался в дозе 1 таблетка в сутки. Через 2 недели, при недостаточном антигипертензивном эффекте, если уровень АД не достигал целевого ( АД > 140/90 мм.рт.ст. или ДАД снизилось менее чем на Юмм.рт.ст. от исходного) доза препарата удваивалась до

2 таблеток в сутки однократно. Длительность лечения составила 12 недель.

IV группа- препарат Теночек (амлодипин 5мг/атенолол 50мг, Ipca Laboratories) первоначально назначался в дозе 1таблетка в сутки. Через 2 недели, при недостаточном антигипертензивном эффекте, если уровень АД не достигал целевого ( АД > 140/90 мм рт ст или ДАД снизилось менее чем на Юмм.рт.ст. от исходного) доза препарата удваивалась до 2 таблеток в сутки однократно. Длительность лечения составила 12 недель.

V группа- свободная комбинация и-АПФ и гидрохлортиазида (Гипотиазид, Санофи-авентис груп), первоначально назначался моэксиприл (Моэк, Schwarz Pharcna) в дозе 7,5 мг 1 раз в сутки или спираприл (Квадроприл, Pliva Hrvatska) в дозе Змг 1 раз в сутки. Через 4 недели, при недостаточном антигипертензивном эффекте, если уровень АД не достигал целевого ( АД > 140/90 мм.рт.ст. или ДАД снизилось менее чем на Юмм.рт.ст. от исходного) доза препарата удваивалась моэксиприла до 15мг 1 раз в сутки и спираприла

до 6 мг 1 раз в сутки, а еще через 4 недели при необходимости добавляли гидрохлортиа-зид в дозе 12,5-25 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения составила 16 недель.

VI группа- свободная комбинация лацидипина (Лаципил, GlaxoSmithKline) и телмисарта-на (Прайтор,* GlaxoSmithKline), первоначально назначался лацидипин в дозе 2 мг 1 раз в сутки или телмисартан в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Через 4 недели, при недостаточном ан-тигипертензивном эффекте, если уровень АД не достигал целевого ( АД > 140/90 мм.рт.ст. или ДАД снизилось менее чем на Юмм.рт.ст. от исходного) препараты комбинировались, а еще через 4 недели при необходимости удваивали начальную дозу препарата, с которого начиналось лечение, т.е. лацидипин до 4 мг или телмисартан до 80 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения составила 16 недель.

VII группа- свободная комбинация метопролола (Беталок ЗОК и Беталок, «AstraZeneca») и гидрохлортиазида, первоначально назначался метопролол сукцинат XL в дозе 100 мг 1раз в сутки или метопролол тартат в дозе 50 мг 2 раза в сутки. Через 2 недели, при недостаточном антигипертензивном эффекте, если уровень АД не достигал целевого^ АД > 140/90 мм.рт.ст. или ДАД снизилось менее чем на Юмм.рт.ст. от исходного) добавляли гидрохлортиазид в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения составила 7 недель. Сопутствующая терапия противодиабетическими средствами, которые принимали пациенты до исследования, не изменялась и во время исследования. Другой сопутствующей терапии не было.

Методы исследования. Клиническое обследование пациентов включало измерение роста, измерение веса, измерение ЧСС, измерение АЛ ЭКГ, б/х анализ крови, рассчитывался ИМТ. Биохимические показатели: креатинин (N=35-123mkmoW*), мочевая кислота(М=147-454мкмоль/л), общий холестерин(М=0-5ммоль/л),триглицериды (М=0,36-1ммоль/л), глюкоза(М=3,8-5,8ммоль/л). Определяли на биохимическом анализаторе «ULTRA» фирмы «KONE» (Финляндия), используя биохимические наборы фирмы «Herbos Dijagnostika» (Хорватия). Антигипертензивный эффект оценивали по данным офисных измерений и СМАД. Влияние на функцию почек оценивали по креатинину и расчитавали по формуле Кокроф-та-Гаулта СКФ. Использовались следующие критерии оценки динамики креатинина, СКФ: улучшение- снижение креатинина, СКФ; отсутствие влияния - на креатинин, СКФ; ухудшение- повышение креатинина, СКФ.

Оценка метаболических эффектов проводилась по показателям: холестерина, ТГ, глюкозы мочевой кислоты. Использовались следующие критерии оценки динамики метаболических нарушений: улучшение- снижение холестерина, ТГ, глюкозы, мочевой кислоты; отсутствие влияния - на холестерин, ТГ, глюкозу, мочевую кислоту; ухудшение- повышение холестерина, ТГ, глюкозы, мочевой кислоты.

Статистическая обработка данных. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакетов программ Microsoft Excel и SPSS 16.0. в рамках описательной статистики оценивали среднее арифметическое значение, стандартное отклонение. Была проведена проверка на соответствие нормальному распределению исследуемых показателей. Для нахождения достоверных различий в группах нормально распределенных параметров использовался критерий t Стьюдента для независимых и связанных выборок. Простые статические методы не позволяют полноценно и доказательно описать исследуемыи процесс, поскольку в нем задействованы все системы организма. Поэтому для анализа был использован инструмент регрессионный (регрессионно-факторный) анализ, реализованный в системе фактор-прогноз (программа регрессионно-факторного анализа ФАКТОР). Система ФАКТОР предназначена для анализа системных процессов с использованием всего имеющегося объема информации (количественного и качественного состава) в единой схеме. Упрощенная схема математического аппарата системы ФАКТОР для расчета весовых функций (приводится для общего представления) формулы получения весовых функций п-го порядка (нелинейных функций ) в данной методике не приводятся. Точность полученной регрессионно-факторной весовой функции реальной зависимости определяется по F- критерию Фишера, далее сравниваются дисперсии отклонения рассчи-

6

тайного по функции и опытного значения параметра, принятого за критерий, в виде соотношения Р/Ркр. При построении функции использовали основной критерий и влияние разных факторов. После построения адекватной функции проводилась оценка К(вес) и ВЕС(Р). К(вес)- найденные весовые коэффициенты системы уравнений- если весовой коэффициент умножить на значение параметра, то получим весовой вклад этого параметра в значение параметра принятого за критерий- ВЕС(Р).

ВЕС(Р)-характеристика весового вклада параметра в значение критерия - весовые вклады визуализируется в виде гистограммы весовых вкладов.

Результаты исследования 1. Динамика АД на фоне комбинированной терапии.

Результаты антигипертензивной эффективности изученных схем комбинированной терапии по данным офисных измерений представлены на рисунке 1.

Тарка Нолипрел Логимакс Теночек Р<0,001 по сравнению с исходными данными

Лац+Телм Мет+ГХТ

Рисунок I- Динамика офисного САД и ДАД (мм.рт.ст.) Наблюдался достоверный антигипертензивный эффект во всех группах. Наибольший ан-тигипертензивный эффект наблюдался на фоне лечения препаратом Теночек. наименьший антигипертензивный эффект на фоне применения комбинации Мет+ГХТ.

1.2 Влияние факторов на антигипертензивную эффективность Проведено исследование значимости влияния разных схем комбинированной терапии на уровень конечного САД. ДАД с помощью регрессионно-факторного анализа. Так из ряда клинических факторов, наибольшее значение на конечный уровень САД и ДАД имеет степень тяжести АГ. К другим значимым факторам относится наличие метаболических нарушений или метаболического синдрома. Все эти факторы противодействуют снижению САД и ДАД (диаграмма 1.2.1и 1.2.2).

Диаграмма 1.2.1-Регрессионно-факторный анализ по влиянию комбинированной терапии по критерию «САД конечное»

Из всех изученных схем комбинированной терапии максимальный эффект снижения конечного САД достигается в свободной комбинации препаратов и-АПФ + ГХТ . далее по убыванию следуют: Логимакс, Теночек. Л+Т, Нолипрел, Тарка. Наименьшее снижение конечного САД показала комбинация Мет+ГХТ.

Диаграмма 1.2.2- Регрессионно-факторный анализ по влиянию комбинированной терапии по критерию «ДАД конечное».

Из всех схем комбинированной терапии максимальный эффект снижения конечного ДАД достигался для фиксированного препарата Тарка, далее по убыванию следуют: фиксированный препарат Теночек. свободная комбинация Л+Т, фиксированный препарат Логимакс, свободная комбинация и-АПФ + ГХТ, фиксированный препарат Нолипрел. Наименьшее влияние на снижение конечного ДАД показала свободная комбинация Мет+ГХТ.

Факторы эффективности разных схем комбинированной терапии по влиянию на уровень конечного САД и конечного ДАД более чем в 3 раза превышают значимость клинических факторов, что свидетельствует об эффективности процесса воздействия на конечное САД и ДАД с помощью фармакотерапии.

1.3 Тендерные особенности антигипертензивной эффективности. Были изучены разные клинические факторы и схемы комбинированной терапии по анти-гипертензивному эффекту в зависимости от пола в регрессионно-факторном анализе. Результаты, изучения значимости влияния разных схем комбинированной терапии, на достижения уровня САД и ДАД в конце лечения у мужчин представлены в диаграмме 1.3.1 ___

Диаграмма 1.3.1- Регрессионно-факторный анализ по влиянию комбинированной терапии у мужчин по критерию «САД и ДАД конечное»

Так, из всех схем комбинированной терапии максимальный эффект снижения САД и ДАД в конце лечения у мужчин достигался комбинацией р-блокатор + антагонист кальция ( препараты Теночек и Логимакс), далее по убыванию следуют: свободная комбинация Л+Т, свободная комбинация И-АПФ+ ГХТ, фиксированный препарат Тарка.

Наименьшее влияние на снижение САД и ДАД у мужчин отмечалось при использовании фиксированного препарата Нолипрел и свободной комбинации Мет+ ГХТ. Результаты, изучения значимости влияния разных схем комбинированной терапии, на достижения уровня САД и ДАД в конце лечения у женщин представлены в диаграмме 1.3.2.

■"'"НИЧ!

Диаграмма 1.3.2- Регрессионно-факторный анализ по влиянию комбинированной терапии у женщин по критерию «САД и ДАД конечное»

Из всех схем комбинированной терапии максимальный эффект снижения САД и ДАД в конце лечения у женщин достигаелся комбинациями с и-АПФ- и-АПФ + диуретик и и-АПФ+ антагонист кальция (препарат Тарка). далее по убыванию следуют: фиксированный препарат Теночек, свободная комбинация Л+Т, фиксированный препарат Логимакс. Наименьшее влияние на САД и ДАД у женщин показала свободная комбинация Мет+ГХТ.

1.4. Влияние метаболических факторов на антигипертензивную эффективность.

Исследования значимости влияния лабораторных показателей на достижения конечного САД в регрессиионо- факторном анализе представлено в диаграмме 1.4.1._

Функция адвсвата реальной зависимости Р/Ркр - .984 / 1 25.»

Диаграмма 1.4.1 Регрессионно-факторный анализ по влиянию лабораторных показателей по критерию «САД конечное»

Из всех изученных лабораторных показателей уровень глюкозы оказывает наибольшее отрицательное влияние на эффективное снижение САД в конце лечения. Меньшее по значимости, также отрицательное влияние оказывает уровень мочевой кислоты. Показатели липидного обмена, особенно ТГ, наоборот, способствовали лучшему снижению САД в конце лечения.

Исследования значимости влияния лабораторных показателей на достижения конечного ДАД в регрессиионо- факторном анализе представлено в диаграмме 1.4.2.

Диаграмма 1.4.2- Регрессионно-факторный анализ по влиянию лабораторных показателей по критерию «ДАД конечное»

По влиянию на достигнутый уровень ДАД в конце лечения также наибольшее отрицательное действие оказывал показатель глюкозы. Показатели липидного обмена наоборот, способствовали эффективному снижению ДАД в конце лечения; причем большой вклад имел показатель ТГ. Показатель мочевой кислоты также способствовал лучшему снижению ДАД.

Таким образом, наличие фактора гипергликемии у пациентов с АГ оказывает неблагоприятное действие на выраженность гипотензивного эффекта фармакотерапии, в тоже время гиперлипидемия не является препятствием снижению АД.

2. Динамика лабораторных показателей.

Таблица 2.1-Динамика лабораторных показателей у больных с АГ на разных схемах ком-

-—.группа параметр~~~--~-^ сроки исследования I II 111 IV V VI VII

холестерин (сред, знач.) исходно 5,8 5,6 4,8 5,7 5,83 6 6,4

конечный 4,9 5,1 * 5 5.7 5,86 5,7 6,9*

триглицериды (сред, знач.) исходно 1,4 1,2 - - 2,28 2,1 2,7

конечный 1,4 1,3 - - 2,25 1,8 3,1

глюкоза (сред, знач.) исходно 5,6 4,9 4,8 5,6 5,4 5,7 5,8

конечный 5,1 5,6** 4,9 6,6 5,2** 4 9*** 7

мочевая кис- лота(сред. знач.) исходно 285,9 - - - 359,8 373,5 362,3

конечный 299,4* - - _ , 384,4 388 386,1

креатинин (сред, знач.) исходно 73,7 66,2 73,8 76,2 82 90,1 86,7

конечный 79,9 65,4 80,1 100,9 85,9 88,2 93,7*

Примечание-. * р<0,05; ** р<0,01: *** р<0,001.

Достоверно повышался холестерин у препарата Нолипрел и комбинации Мет+ГХТ. Наблюдалась динамика снижения ТГ у свободной комбинации Л+Т; повышались ТГ у свободной комбинации Мет+ГХТ. Достоверности нет.

Достоверно повышалась глюкоза на препарате Нолипрел и комбинации Мет+ГХТ ; снижалась на комбинации Л+Т и и-АПФ+ГХТ. Достоверно повышал мочевую кислоту препарат Тарка. Достоверно повышает креатинин комбинация Мет+ГХТ.

Группа Сроки Среднее Норм. СКФ ХБП 2 ст. ХБП 3 ст.

исследования значение (чел) (чел) (чел)

(мкмоль/л)

I исходно 95,4 ± 24,7 16 12 2

после лечения 91,8 + 22,9 16 11 3

И исходно 115,2 ±30,4 16 3 1

после лечения 119,9 ±35,6 16 4 0

111 исходно 111,9 ±28,3 11 4 0

после лечения 89 ±42,5* 10 5 0

IV исходно 110 ±34,2 15 5 0

после лечения 98,4 ±29,1* 14 5 1

V исходно 92,9 ± 20,2 10 10 0

после лечения 101,9 ±62,1 7 11 2

VI исходно 97 ±31 11 10 1

после лечения 97,4 ±29,7 11 11 0

VII исходно 110,6 ±33,4 12 6 0

после лечения 100,7 ±28,2* 12 6 0

Примечание: * р<0,05 в сравнении с исходным показателем.

Достоверно снижают СКФ препараты Логимакс, Теночек и комбинация Мет+ГХТ. 3. Многофакторный регрессионный анализ влияния разных факторов на метаболическую безопасность комбинаций антигипертензивных препаратов

3.1 Изучение влияния комбинаций антигипертензивных препаратов на развития метаболических нарушений. Исследования значимости влияния разных схем комбинаций препаратов на уровень ХС в конце лечения представлено в диаграмме 3.1.1.

Из ряда клинических факторов больных наибольшее значение на конечный уровень холестерина имеет увеличенный ИМТ. наличие МС или МЫ._

я ООП стаж АГ ИМТ »»С ин степень АГ и-АП®* П»Т Жхммак: Мв!+ НопМ1 Г»рка Г.........

Диаграмма З.1.1.- Регрессионно-факторный анализ по влиянию комбинированной терапии по критерию «ХС конечный»

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее отрицательное влияние на уровень холестерина в конце лечения оказывает свободная комбинация Мет+ ГХТ.

Также неблагоприятное влияние отмечено у фиксированной комбинации Теночек, но её значимость в 3 раза меньше, чем у Мет +ГХТ.

Свободная комбинация И-АГ1Ф+ ГХТ также показало отрицательное влияние на уровень холестерина, по значимости в 9,5 раз меньше, чем для свободной комбинации Мет +ГХТ и вдвое меньше, чем для Теночка. Такое различие вероятно связано с неодинаковой ролью и-АПФ и Р-блокатора в липидном обмене: Р-блокатор однонаправлено с ГХТ повышают уровень холестерина, а и-АПФ, наоборот, нивелируют эффекты ГХТ.

Среди всех комбинаций на основе и-АПФ. наибольший благоприятный эффект на уровень холестерина показала фиксированная комбинация Тарка: близкое значение имела фиксированная комбинация Нолипрел.

Среди комбинаций, содержащих антагонисты кальция, вклад в изменения показателя холестерина в конце лечения был неоднозначен, и определялся вторым компонентом в комбинации. Так, фиксированные комбинации Тарка и Логимакс. показали благоприятное действие на показатель холестерина и способствовали его снижению, а Теночек- наоборот приводил к увеличению холестерина в конце лечения.

Комбинация Л + Т показала нейтральный эффект на показатель холестерина в конце лечения.

Исследования значимости влияния разных схем комбинаций препаратов на уровень ТГ в конце лечения представлено в диаграмме 3.1.2.

Фактора ВЕС(Р)

Фумжция аде« гатна реальной завис* 4МОСТУ Р/Ягр » 693/ 1 возраст -Й554 ■0.С095"

3.15 пол 01087 0.087328

Стаж АГ 0.047 0.00336

Степане АГ 0,316 0,1680«

МС имт 0.353 3,151 0,352553 0,551275 0,101953

в.09 «Об 0.55 0.26 и-дпв>чта С125Э 0,259324

п 1 ц*Т^гхт-

Г 1 I. " ..:! ГУЩ Г • 1 Нолип С1301 -О30СВ

-о.» Тв-1 -4253 -1,456 -0,25328 -4724

возраст поп ста* АГ степень АГ МС МН ИМТ и-АПФ* ГХТ 1НТ Мет+ ГХТ Нопипреп Тар«а

Диаграмма 3.1.2,- Регрессионно-факторный анализ по влиянию комбинированной терапии по критерию «ТГ конечные»

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее отрицательное влияние на уровень ТГ в конце лечения оказывала свободная комбинация Мет+ ГХТ.

Также неблагоприятное влияние отмечено у свободной комбинации И-АПФ+ ГХТ на уровень триглицеридов. но по значимости в 3 раза меньшее, чем для свободной комбинации Мет +ГХТ. Такое различие вероятно связано с неодинаковой ролью и-АПФ и р-блокатора в липидном обмене: )3-блокатор однонаправлено с ГХТ повышают уровень ТГ, а и-АПФ. наоборот, нивелируют метаболические эффекты ГХТ.

Среди всех комбинаций на основе и-АПФ, наибольший благоприятный эффект на уровень ТГ показала фиксированная комбинация Нолипрел: близкое значение имели фиксированная комбинация Тарка и свободная комбинация Л + Т.

Исследования значимости влияния разных схем комбинаций препаратов на уровень глюкозы в конце лечения представлено в диаграмме 3.1.3._

Диаграмма З.1.З.- Регрессионно-факторный анализ по влиянию комбинированной терапии по критерию «глюкоза конечная»

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее отрицательное влияние на уровень глюкозы в конце лечения оказывает свободная комбинация Мет+ ГХТ.

Также неблагоприятное влияние отмечено у фиксированной комбинации 'Геночек, но её значимость в 2,3 раза меньше, чем у Мет +ГХТ.

Фиксированная комбинация Нолипрел также показала отрицательное влияние на уровень глюкозы, но по значимости в 3,5 раз меньше, чем для свободной комбинации Мет +ГХТ. Сравнение эффектов влияния комбинаций и-АПФ с диуретиками показал, что диуретик определяет результат. Так свободная комбинация и-АПФ + ГХТ способствовала понижению глюкозы, а Нолипрел. в составе которого содержится индапамид, наоборот-повышению глюкозы. Различия по влиянию на глюкозу может быть связано и с дозами и-АПФ: в свободной комбинации и-АПФ применяли в средних терапевтических дозах, которые вероятно нейтрализует неблагоприятный эффект ГХТ, а в препарате Нолипрел, дозы и-АПФ меньше средней терапевтической, что не позволяет полностью нейтрализовать неблагоприятный метаболический эффект индапамида.

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее благоприятное влияние на уровень глюкозы в конце лечения оказывала свободная комбинация Л +Т.

Благоприятное влияние на уменьшение глюкозы в конце лечения, но меньшее по значимости показатели и-АПФ+ГХТ и Логимакс, и минимальное Тарка.

Исследования значимости влияния разных схем комбинаций препаратов на уровень мочевой кислоты в конце лечения представлено в диаграмме 3.1.4._

>>.,,- те»/

и

АГ степень АГ УС им ИНГ шАПФ+ Л*Т Иет«"*! Тары

НС .76,377

14 1£977

17УЬа5

■0,982 -31,787 ■23,634

11,62? 58 -76,3767 12,9766 6856399

Диаграмма 3.1.4,- Регрессионно-факторный анализ по влиянию комоинированной терапии по критерию «мочевая кислота конечная»

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наиоольшее отрицательное влияние на уровень мочевой кислоты в конце лечения оказывала свободная комбинация И-АПФ+ ГХТ.

Также неблагоприятное влияние отмечено у свободной комбинации Л+Г. Наоборот наибольшее благоприятное влияние на уровень мочевой кислоты в конце лечения оказывал фиксированый препарат Тарка.

Минимальное, но благоприятное влияние на уровень мочевой кислоты в конце лечения показала свободная комбинация Мет+ ГХТ.

3.2 Изучение влияния комбинаций антигипертензивных препаратов на функцию почек. Исследования значимости влияния разных схем комбинаций антигипертензивных препаратов на уровень креатинина в конце лечения представлено в диаграмме 3.2.1.

Диаграмма 3.2.1. - Регрессионно-факторный анализ по влияния комбинированной терапии по критерию «креатинин конечный»

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольший вклад в увеличе-нии на уровень креатинина в конце лечения оказывала свободная комбинация Мет + ГХТ, также фиксированый препарат Тарка, но его значимость в 4,9 раз меньше, чем у Мет +ГХТ.

Среди комбинаций, содержащих антагонисты кальция, отмечено благоприятный эффект на уровень креатинина в виде снижения его уровня в конце лечения, показали комбинации с дигидропиридинами и р-блокаторами: фиксированная комбинация Теночек. также препарат Логимакс, но его вклад в 6.3 раза меньше, чем у препарата Теночек. Свободная комбинация Л +Т также оказывала благоприятный эффект на уровень креатинина на фоне лечения.

Среди всех комбинаций на основе и-АПФ. наибольший благоприятный эффект на уровень креатинина показала фиксированная комбинация Нолипрел; близкое значение имела свободная комбинация и-АПФ + ГХТ.

Таким образом присутствие в комбинациях антигипертензивных препаратов тиазидов в сочетании с Р-блокаторами способствуют повышению креатинина в крови пациентов с АГ, тогда как в сочетании с и-АПФ негативное влияние на уровень креатинина нивелируется.

Антагонисты кальция показали неоднозначное влияние на уровень креатинина: верапа-мил в сочетании с и-АПФ - показал негативное воздействие, дигидропиридины (амлоди-пин. фелодипин. лацидипин), наоборот, даже в сочетании с Р-блокаторами показали положительное воздействие на уровень креатинина.

Исследования значимости влияния разных схем комбинаций антигипертензивных препаратов на СКФ в конце лечения представлено в диаграмме 3.2.2.

Функция 1де1В1ли реальной 88.27

0'

I

* степ ИМТ МС МН и-АПФ Л+Т Логи- Мет+ Нолип-Тар- Темо-АГ + ГХТ макс ГХТ реп ка чек

наим к(вес)

возраст -105,217 -1,8376

пол -8,514 -8,51421

стаж АГ 1,ОЭ 0.087977

степень АГ -О, 24-3 -0,11963

ИМТ 88,269 2,834983

МС 0,988 0,987769

МН -18,237 -18,2366

и-АПФ+ГХТ -2,993 -2,99342

Л+Т -6,952 -6,95218

Логима кс -1,163 -1,16265

Мет+гхт -11,996 -11,9961

Нолипрел 8,881 8,881469

Тарка -3,783 -3,78266

Теночек 56,692 56,69185

< const > 135,85 122,927

Диаграмма 3.2.2. - Регрессионно-факторный анализ по влияния комбинированной терапии по критерию «СКФ»

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольший вклад в уменьше-ние СКФ в конце лечения оказывала свободная комбинация Мет + ГХТ. Также неблагоприятное влияние на уровень СКФ отмечено у свободной комбинации Л +Т, но его вклад в 1,7 раз меньше, чем у Мет +ГХТ. Наименьшее неблагоприятное влияние отмечено у фиксированной комбинации Тарка. свободной комбинации и-АПФ + ГХТ и фиксированной комбинации Логимакс, но их вклад в 3,2; 4 и 10,3 раза меньше, чем у Мет +ГХТ.

Наибольший благоприятный эффект на СКФ в конце лечения показала фиксированная комбинация Теночек. также фиксированная комбинация Нолипрел. но его вклад в 6.4 раза меньше, чем у препарата Теночек.

Сравнение эффектов влияния комбинаций и-АПФ с диуретиками показал, что диуретик определяет результат. Так свободная комбинация и-АПФ + ГХТ способствовала понижению СКФ, а Нолипрел, в составе которого содержится индапамид, наоборот-повышению СКФ.

3.3 Изучение факторов доз препаратов в комбинациях антигипертензивных препаратов на метаболическую эффективность.

1) В регрессионном анализе для оценки значимости доз тиазидных диуретиков в комбинациях антигипертензивных препаратов использовались такие характеристики как: полная доза диуретика (25мг ГХТ или 1,25 мг индапамида) и Уг дозы (12,5 мг ГХТ или 0,625мг индапамида).

По результатам регрессионного анализа получено, что более высокая доза диуретика тем оказывало отрицательное влияние на холестерин, увеличивая его значение в конце лечения. Хотя уровень значимости неблагоприятного влияния дозы диуретика меньший, чем наличие МС или МН у пациентов - весовой коэффициент 0,43 против 1,71 и 1,23 соответственно.

Значимость влияния дозы тиазидов на уровень глюкозы в регрессионном-факторном анализе увеличилась почти в 2 раза, в сравнении с влиянием на ХС. Так, более высокие дозы диуретика в комбинированной терапии, оказывают отрицательное влияние на показатель глюкозы после лечения, с весовым коэффициентом 0,82 (против 0,43 на ХС).

2) В регрессионном анализе для оценки значимости доз р-блокаторов в комбинациях антигипертензивных препаратов использовались такие характеристики как: полная доза р-блокатора (100мг метопролола и 100мг атенолола) и Уг дозы ( 50мг метопролола и 50мг атенолола).

По результатам регрессионного анализа получено, что более высокая доза р-блокатора оказывала отрицательное влияние на холестерин, увеличивая его значение в конце лечения. Хотя уровень значимости неблагоприятного влияния дозы р-блокатора меньший, чем наличие МС или МН у пациентов- весовой коэффициент 0,61 против 1,42 и 1.40 соответственно.

Более высокие дозы р-блокаторов в комбинированной терапии, оказывают отрицательное влияние на показатель глюкозы после лечения. Причем по уровню значимости эффект воздействия доз р-блокаторов на глюкозу был более выражен в сравнении с действием на глюкозу доз диуретиков (весовой вклад 1,14 против 0,81, соответственно). Уровень значимости отрицательного влияния дозы р-блокаторов на уровень глюкозы после лечения был существенно меньше, чем вклад факторов ИМТ, МС и МН у больных с АГ (их весовой коэффициент 3,06, 1,81 и 1,85, соответственно).

3) В регрессионном анализе для оценки значимости доз и-АПФ в комбинациях антигипертензивных препаратов использовались такие характеристики как: полная доза и-АПФ (6мг спираприла, 15мг моэксиприла, 4мг периндоприла) и Уг дозы (Змг спираприла, 7,5мг моэксиприла, 2мг периндоприла, 2мг трандолаприла)

Дозы и-АПФ оказывали благоприятное влияние на показатель холестерина, в отличие от диуретиков и р-блокаторов. Так, полная доза препаратов и-АПФ способствует снижению уровня холестерина после лечения (весовой вклад 0,62). По уровню значимости эффект полных доз и-АПФ на уровень ХС был сопоставим с эффектом факторов ИМТ и МС (весовые вклады 0,88 и 0,52, соответственно), но противоположен по направленности. Это свидетельствует о том, что только полные терапевтические дозы и-АПФ оказывают не просто нейтральное влияние на МН, но и способны нивелировать выраженность имеющихся МН у пациентов с АГ.

Таким образом, по влиянию на показатель холестерина в конце лечения отрицательное влияние оказывают полные дозы р-блокаторов и диуретиков, а полные дозы и-АПФ имеют благоприятный эффект на уровень холестерина в конце лечения.

Влияние фактора дозы и-АПФ в комбинированной терапии на уровень глюкозы в

конце лечения было также положительным: полные дозы и-АПФ в комбинированной терапии способствовали снижению глюкозы (весовой вклад 0,27).

Увеличение дозы оказывает благоприятное влияние. Однако, по уровню значимости это действие почти в 5 раз меньше, чем для Р-блокаторов и диуретиков. Таким образом, с увеличением доз Р-блокаторов и диуретиков усиливается неблагоприятное влияние на метаболические показатели ( холестерин и глюкозу), тогда как увеличение доз и-АПФ оказывают противоположное влияние, хотя и менее значимое. 3.4 Изучение Факторов доз препаратов в комбинациях антигипертензивных препаратов

на функцию почек.

По результатам регрессионного анализа получено, что более высокая доза диуретика в комбинированной терапии увеличивает влияние значение креатинина в конце лечения (весовой вклад 7.45). Хотя уровень значимости неблагоприятного влияния дозы диуретика меньший, чем наличие МС или степени АГ у пациентов: весовой коэффициент 7,45 против 15,13 и 35.87 соответственно.

По результатам регрессионного анализа получено, что более высокая доза диуретика уменьшает СКФ в конце лечения (весовой вклад -15,78). Хотя уровень значимости неблагоприятного влияния дозы диуретика меньший, чем наличие МС, степени АГ и возраста у пациентов - весовой коэффициент -15.78 против -23,52 ; -35,63 и -116,54 соответственно.

По данным регрессионного анализа, после устранения влияния других клинических факторов на функцию почек (возраст, степень АГ. МС, МН) более высокая доза р-блокатора способствовала снижению креатинина и повышению СКФ после лечения (весовой коэффициент -33,63 и 20,35). в отличие от тиазидных диуретиков.

Полные дозы и-АПФ оказывали благоприятное влияние на показатель креатинина в конце лечения, способствуя снижению уровня креатинина и повышению СКФ после лечения (весовой коэффициент -4, И и 20,35 соответственно), но уровень значимости был существенно меньше, чем у клинических факторов.

Таким образом, по влиянию на показатель креатинина и СКФ в конце лечения неблагоприятное влияние оказывают полные дозы диуретиков, а полные дозы и-АПФ и р-блокаторов имеют благоприятный эффект на уровень креатинина и СКФ в' конце лечения, но значимость Р-блокаторов на СКФ больше 1,9 раз больше.

3.5. Влияние тендерных особенностей на метаболические нарушения.

Результаты изучения значимости влияния разных схем комбинаций препаратов на уровень ХС в конце лечения у мужчин и женщин представлены в диаграмме 3.5.1.

Ill

!il-__ П

Диаграмма 3.5.1.- Регрессионно-факторный анализ по влиянию комбинированной терапии у мужчин и женщин по критерию «ХС конечный»

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее отрицательное влияние на уровень холестерина в конце лечения у мужчин и женщин оказывает свободная комбинация Мет+ ГХТ.

У мужщин также неблагоприятное влияние отмечено у свободной комбинации И-АПФ+ ГХТ, но её вклад в 1,5 раза меньше, чем у Мет +ГХТ.

У мужчин фиксированная комбинация Теночек (амлодипин + атенолол) также показало отрицательное влияние на уровень холестерина, по значимости в 2,9 раза меньше, чем для свободной комбинации Мет +ГХТ и свободная комбинация Л+Т также показало отрицательное влияние на уровень холестерина, по значимости в 5,4 раза меньше, чем для свободной комбинации Мет +ГХТ.

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее благоприятное влияние на уровень холестерина в конце лечения у мужчин оказывает фиксированый препарат Логимакс.

Также благоприятное влияние на уровень холестерина в конце лечения у мужчин оказывает фиксированый препарат Нолипрел.

Фиксированый препарат Тарка показал нейтральный эффект на показатель холестерина в конце лечения у мужчин.

У женщин также неблагоприятное влияние отмечено у фиксированного препарата Теночек. но его вклад в 4 раза меньше, чем у Мет +ГХТ.

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее благоприятное влияние на уровень холестеринав конце лечения у женщин оказывает фиксированый препарат Тарка и Нолипрел.

Также благоприятное влияние на уровень холестерина в конце лечения у женщин оказывает фиксированый препарат Логимакс и наименьшее благоприятное влияние на уровень холестерина в конце лечения у женщин оказывают свободные комбинации Л+Т и и-АПФ +ГХТ.

В сравнении с мужчинами у женщин повышения конечного холестерина в 1,3 раза больше повышает свободная комбинация Мет+ ГХТ ф-блокатор + диуретик ). В сравнении с мужчинами у женщин свободная комбинация и-АПФ + диуретик и свободная комбинация Л+Т снижает конечный холестерин, а у мужчин повышает конечный холестерин.

Результаты изучения значимости влияния разных схем комбинаций препаратов на уро-

Факторы BEQF) К{вес)

возраст 0,036 0.000634

Стаж АГ ИМТ МС мн -0,017 0,479 1,036 0,657 -0,00146 0,016075 1,036405 0,656686

Степень АГ и-АПФ+ГХТ -0,145 0,337 -0,07625 0,336629

■Л+Т -0,067 -0,06659

Mei-1-ГХТ 1,076 1,075833

Нолипрел -0,212 -0,21216

Тарка -0,536 -0.53614

< const > 0,723 -1,568

возраст ста* ЯГ

сплапэМ JHT Ы.ЖХТ Ноомпрвя Тарка

Диаграмма 3.5.2,- Регрессионно-факторный анализ по влиянию комбинированной терапии у мужчин по критерию «ТГ конечные»

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наиоольшее отрицательное влияние на уровень ТГ в конце лечения у мужчин оказывает свободная комбинация Мет+ ГХТ.

Также неблагоприятное влияние отмечено у свободной комбинации И-АПФ+ ГХТ, но её вклад в 3,2 раза меньше, чем у Мет +ГХТ.

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее благоприятное влияние на уровень ТГ в конце лечения у мужчин оказывает фиксированый препарат Тарка.

Также благоприятное влияние на уровень ТГ в конце лечения у мужчин оказывает фиксированый препарат Нолипрел и наименьшее благоприятное влияние на уровень ТГ в конце лечения у мужчин оказывает свободная комбинация Л+Т.

Результаты изучения значимости влияния разных схем комбинаций препаратов на уровень ТГ в конце у женщин представлены в диаграмме 3.5.3.

|

Г ■ АП1Ч П+Т

ЫатШСГ Нояицмл Тарка

Факторы BEC(F) К(вес)

возраст -0,577 -0,00975

Стаж АГ 0,043 0,003391

ИМТ 4,166 ОД 3093

МС 0,129 0,129107

мн 0,458 0,45846

Степень АГ 0,502 0,268949

и -А П Чу- Г XT 0,145 0,144601

Л-Т -0,464 -0.46434

Мет* ГХТ 0,681 0.68L471

Нолипрел -0,251 -0,25057

Тарка -0.226 -0,22624

^ const > -2,269 -2,741

Диаграмма З.5.З.- Регрессионно-факторный анализ по влиянию комбинированной терапии у женщин по критерию «ТГ конечные»

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее отрицательное влияние на уровень ТГ в конце лечения у женщин оказывает свободная комбинация Мет+ ГХТ.

Также неблагоприятное влияние отмечено у свободной комбинации И-АПФ+ ГХТ, но её вклад в 4.9 раза меньше, чем у Мет +ГХТ.

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее благоприятное влияние на уровень ТГ в конце лечения у женщин оказывает свободная комбинация Л+Т.

Также благоприятное влияние на уровень ТГ в конце лечения у мужчин оказывает фиксирование препараты Нолипрел и Тарка.

В сравнении с женщинами у мужчин фиксированый препарат Тарка в 2,3 раза больше снижает конечные ТГ.

В сравнении с женщинами у мужчин повышения конечных ТГ в 1,6 раза больше повышает свободная комбинация Мет+ ГХТ (Р-блокатор + диуретик).

Результаты изучения значимости влияния разных схем комбинаций препаратов на уровень глюкозы в конце лечения у мужчин представлено в диаграмме 3.5.4._

Диаграмма 3.5.4.- Регрессионно-факторный анализ по влиянию комбинированной терапии у мужчин по критерию «глюкоза конечная»

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее отрицательное влияние на уровень глюкозы в конце лечения у мужчин оказывает свободная комбинация Мет+ ГХТ.

Также неблагоприятное влияние отмечено у свободной комбинации И-АПФ+ ГХТ и

фиксированной комбинации Теночек, но их вклад в 4,5 раза меньше, чем у Мет +ГХТ. Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее благоприятное влияние на уровень глюкозы в конце лечения у мужчин оказывает фиксированый препарат Логимакс.

Также благоприятное влияние на уровень глюкозы в конце лечения у мужчин оказывает фиксированый препарат Тарка и наименьшее благоприятное влияние на уровень глюкозы в конце лечения у мужчин оказывают свободные комбинации Л+Т и и-АПФ+ГХТ.

Результаты изучения значимости влияния разных схем комбинаций препаратов на уровень глюкозы в конце лечения у женщин представлено в диаграмме 3.5.5._

ИМТ НС мн <

Фактор !>■ Bec<F> К(еес)

возраст 0,854 0,014689

Стаж АГ -0,005 -0.00043

ИМТ 3,202 0,099793

мс 0,743 0,742764

мн 0,515 0,514595

Степень АГ -0,474 -0.23705

и-АП ГХТ -0.395 -0.39537

-1,032 -1.03214

-0.046 -0,04566

Мет-ГХТ 2,249 2.249037

Нолипрел 0,722 0,721847

-0,056 -0,05555

Теночек 1,426 1,426271

< cons. =» 1,29 -2,835

Диаграмма 3.5.5,- Регрессж пии у женщин по критерию

«глюкоза конечная»

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее отрицательное влияние на уровень глюкозы в конце лечения у женщин оказывает свободная комбинация Мет+ ГХТ.

Также неблагоприятное влияние отмечено у фиксированной комбинации Теночек на уровень глюкозы в конце лечения у женщин, но её вклад в 1,6 раза меньше, чем у Мет +ГХТ.

Фиксированная комбинация Нолипрел также показала отрицательное влияние на уровень глюкозы в конце лечения у женщин, по значимости в 3 раза меньше, чем для свободной комбинации Мет +ГХТ.

Из всех изученных комбинаций антигипертензивных препаратов наибольшее благоприятное влияние на уровень глюкозы в конце лечения у женщин оказывает свободная комбинация Л+Т.

Также благоприятное влияние на уровень глюкозы в конце лечения у женщин оказывает свободная комбинация и-АПФ+ГХТ. Фиксированые препараты тарка и логимакс показали нейтральный эффект на показатель глюкозы в конце лечения у женщин.

В сравнении с мужчинами у женщин свободная комбинация Мет+ ГХТ ф-блокатор + диуретик) в 3 раза и фиксированый препарат Теночек (р-блокатор + антагонист кальция) в 8,9 раз больше повышает конечную глюкозу.

В сравнении с женщинами у мужчин фиксированый препарат Тарка в 12,7 раза больше снижает конечную глюкозу.

В сравнении с мужчинами у женщин свободная комбинация Л+Т в 2,6 раз больше снижает конечную глюкозу.

Выводы

1. Различные схемы комбинированной терапии оказывают достоверный антигипертен-зивный эффект. Наибольше выражен антигипертензивный эффект по данным регрессионно- факторного анализа у препаратов Тарка. Логимакс. Теночек и свободных комбинаций и-АПФ + ГХТ, лацидипин+телмисартан.

2. Наиболее выраженный антигипертензивной эффект по данным регрессионно- факторного анализа у мужчин оказывает комбинация р-блокатор + АК, а у женщин комбинации с применением и-АПФ.

3. Положительное влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмен по данным регрессионно- факторного анализа оказывает фиксированная комбинация и-АПФ + АК (препарат Тарка), наибольшее отрицательное влияние на углеводный и липидный обмен по данным регрессионно- факторного анализа оказывает свободная комбинация Р-блокатор+ ГХТ и в меньшей степени фиксированная комбинация ß-блокатор + АК (препарат Теночек), наибольшее отрицательное влияние на пуриновый обмен по данным регрессионно- факторного анализа оказывают свободные комбинации и-АПФ + ГХТ, лацидипин+телмисартан.

4. Полные терапевтические дозы диуретика и ß-блокатора имеют дополнительное неблагоприятное влияние на показатели липидного и углеводного обмена по данным регрессионно- факторного анализа, полные терапевтические дозы и-АПФ имеют дополнительное благоприятное влияние на показатели углеводного и липидного обмена по данным регрессионно- факторного анализа.

5. По данным многофакторного регрессионного анализа наибольший вклад в снижении СКФ оказывает комбинация Метопролол+ГХТ, в меньшей степени свободная комбинация JI+T, препарат Тарка, свободная комбинация и-АПФ + ГХТ, препарат Логи-макс, по данным многофакторного регрессионного анализа наибольший вклад в увеличении СКФ оказывает препараты Теночек, Нолипрел.

6. Полные терапевтические дозы диуретика снижают СКФ по данным регрессионно-факторного анализа, полные терапевтические дозы ß-блокатора и и-АПФ увеличивают СКФ по данным регрессионно- факторного анализа.

Практические рекомендации

1. Комбинация р-блокатор+ диуретик способствует возникновению метаболических нарушений, причем этот эффект наиболее выражен при применение препаратов в полных терапевтических дозах (ß-блокатор- 100мг метопролола и 100мг атенолола; диуретик -25мг ГХТ или 1,25 мг индапамида).

2. Пациентам с АГ имеющих метаболические нарушения следует рекомендовать фиксированные препараты Тарка, Логимакс и комбинацию лацидипин + телмисартан.

3. Пациентам с АГ и гипергликемией следует рекомендовать комбинацию телмисартан + лацидипин

4. У мужчин для наибольшего антигипертензивного эффекта следует рекомендовать комбинацию ß-блокатор + АК ( фиксированный препарат Логимакс). у женщин комбинации, включающие и-АПФ.

5. Пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется применять комбинацию ß-блокатор+ диуретик, так как он уменьшает СКФ.

Список публикаций по теме диссертации:

1. Алимова Э.Э., Асецкая И.Л., Еремина Ю.Н., Егорова H.A., Тарасов A.B., Леонова М.В.. Белоусов Ю.Б. Сравнение метаболической безопасности разных схем комбинированной терапии у больных с АГ// Тезисы докладов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -2009г-С.20

2. Алимова Э.Э., Асецкая И.Л., Еремина Ю.Н., Егорова H.A., Ерофеева С.Б..Тарасов A.B., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Сравнительная оценка гипотензивной эффективности и метаболической безопасности комбинированной антигипертензивной терапии //Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия 2009-С.48-52 Материалы Второго съезда клинических фармакологов Сибирского Федерального округа с международным участием 21-22 мая 2009 года, г. Барнаул

3. Алимова Э.Э., Асецкая И.Л., Еремина Ю.Н., Егорова H.A., Ерофеева С.Б., Манешина O.A., Тарасов A.B., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Сравнительная оценка гипотензивной эффективности и метаболической безопасности комбинированной антигипертензивной терапии //Клиническая фармакология и терапия-2009г -№6 дополнительный-С.123-124

4. Алимова Э.Э., Еремина Ю.Н., Егорова H.A., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Оценка метаболической безопасности комбинированной терапии фиксированных комбинаций и сво-

бодных комбинаций у больных с АГ// Тезисы докладов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -2011-С.13

5. Алимова Э.Э., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Оценка метаболических эффектов комбинаций антигипертензивных препаратов// Российский кардиологический журнал-2012г-№6-С.72-78

6. Алимова Э.Э., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Сравнительная оценка влияния разных схем комбинированной антигипертензивной терапии на функцию почек у пациентов с АГ//Лечебное дело-2013г-№1-С. 9-19.

7. Алимова Э.Э., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Сравнительная оценка влияния на функцию почек разных схем комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с АГ// Материалы II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний г. Барнаул- 2013 г.-С. 3-4

8. Алимова Э.Э., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б.Сравнительная оценка влияния на функцию почек разных схем комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с АГ. // Тезисы докладов XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -2013г-С. 14

Список сокращений

АГ - Артериальная гипертония

АД - Артериальное давление

АРА II - Антагонисты рецепторов ангиотензина II

б/х - Биохимический анализ крови

ГХТ - Гидрохлортиазид

ДАД -Диастолическое артериальное давление

ЕОК - Европейское общество кардиологов

И-АПФ - Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИМТ - Индекс массы тела

Л - Лацидипин

МС - Метаболический синдром

Мет - Метопролол

МН - Метаболические нарушения

НОНР - Научное общество нефрологов России

СКФ - Скорость клубочковой фильтрации

СД - Сахарный диабет

САД - Систолическое артериальное давление

Т - Телмисартан

ТГ - Триглицериды

ХБП - Хроническая болезнь почек

а-блокатор - Альфа- блокатор

Р- блокатор - Бета-блокатор

Подписано в печать: 19.10.2013 Тираж 100 экз. Заказ № 48 Отпечатано в типографии «Копифаст» 115184 г. Москва, ул. Климентовский переулок, д.6