Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная эффективность кандесартана и эналаприла в лечении больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий, сочетающейся с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью

На правах рукописи

Мухаматулина Динара Мансуровна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КАНДЕСАРТАНА И ЭНАЛАПРИЛА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ, СОЧЕТАЮЩЕЙСЯ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14 00 06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

з О СЕН 2003

Тюмень-2008 г

003446983

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ,

профессор, доктор медицинских наук Сергей Васильевич Шалаев

Официальные оппоненты•

профессор, доктор медицинских наук профессор, доктор медицинских наук

Ведущая организация:

Сергей Михайлович Кляшев Альберт Сарварович Галявич

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится « /Г »О^ЛА г в часов на заседании диссертационного

совета Д 208 101 01 при Тюменс/ой государственной медицинской академии (625023, г Тюмень, ул Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан « » 2008 1

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор, доктор медицинских наук

\1 Л

О И Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Развитие сердечной недостаточности (СН) - это сложный патофизиологический процесс в результате изменений насосной функции сердца перегрузки объемом и нейрогуморальной активации [Агеев Ф Т 2004, Cowie M R, 2002] РААС занимает центральные позиции в этом процессе [Cleland J G Г , 2001, Garcia А 1992] Патогенез перехода oí артериальной гипертонии (АГ) к хронической сердечной недостаточности (ХСН) включает поспедователыюсть целого ряда этапов дисбаланс нейро! ормонов развитие концентрической и эксцентрической гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), формирование ХСН [Беленков Ю H , 2000, Dahlof В , 2002, Каппе! W В, 1996] Основными последствиями активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) явтяются поддержание системного артериального давтения (АД) и участие в ремоделировании сердца (Сидоренко Б А , 2000, Мареев В Ю , 2000, Dahlof В 2002 Moser M 1996], что происходит за счет многообразия эффектов ангиотензина И (АП), которые опосредуются через симпатическую нервную систему (СНС) антидиуретический гормон, атьдостерон или торможение активности блуждающего нерва На этом фоне усугубляется систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) что потенцир>ст повышение активности нейрогуморальных систем, замыкая тем самым патологический круг и поддерживая высокий потенциал повреждения миокарда и фатальных аритмий [Беленков Ю H, 2006 Couraeî Ph 1992, Stevenson W G , 1996] Одним из маркеров активности нейрогуморальных систем является плазменный уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) элевация которого, а также его фрагментов (NT-proBNP), является независимым и достаточно мощным предиктором реализации неблагоприятного прогноза больных ХСН любой этиологии Натрийуретические пептиды - физиологические антагонисты АП в отношении стимуляции секреции альдостерона усиления реабсорбции натрия и повышения сосудистого тонуса [Kazanegra R 2000] Они оказывают вазодилатирующее, диуретическое и натрийуретическое действие, тормозят процессы ктеточного роста и препятствуют развитию фиброза, однако при ХСН эги положительные эффекты подавляются частично из-за короткой продолжительности жизни BNP [Галявич АС 2006 Cabanes L 2001. Omland Т 1996] Установлено, что уровень BNP повышается пропорционально тяжести ХСН [Yamamoto К 2002, Kazanegra R , 2001 ]

Нередко развитие симптомов ХСН происходит под влиянием других факторов, которые могут провоцировать появление симптомов ХСН К таким факторам след>ет отнести тахи-брадиаритмии [Нестеренко JI10, 1996, Fleurant Е 1996, Tanaka R, 1992] Согласно результатам исследования ALFA включавшего пациентов с ХСН различной этиотогии нарушения ритма сердца регистрировались у 21% больных причем в 95% стучаев имети место постоянная и пароксизмальная формы ФП [Levy S 1999] Показано что эндотелиальная дисфункция, активность РААС у больных ХСН более выражены при осложнении СН мерцательной аритмией [Казанцева Л С, 2006] К развитию нарушений ритма при ХСН предрасполагают многие факторы дистрофия миокарда, ишемия, фиброз, растяжение волокон, гиперсимпатикотония [Канорский С Г, 1998, Coumel Р , 1992, Podrid PJ 1990, Schmieder R Е 1993] Основными механизмами нарушения ритма и проводимости считают вошикновение процессов «re-entry» и нарушения поегдеполяризации, нарушение кальциевого и калиевого метаботизма с поспедующим удлинением потенциала действия и соответствующим увеличением дисперсии процесса реполяризации [Канорский С Г, 1998 Кушаковский M С , 1998. Cleland J G F 2001] Наличие y больного АГ имеет достаточно выражению связь с развитием у него в последующем фибрилтяции предсердий (ФП) [Brand F N , 1985, Stokes J , 1989, Wolf P A , 1996] Если обратиться к проблеме ХСН в сочетании с ФП ¡о согласно мьению S Levy и соавт, распространенность ФП увеличивается с 10 до 50% по мере нарастания тяжести ХСН [Levy S, 1999] A Rossi с соавт в своих

исследованиях пришли к выводу, что среди пациентов с ФП по сравнению с больными, имевшими синусовый ритм при сходных клинических и ЭхоКГ показателях отмечался более высокий уровень NT-proANP, уровень BNP при этом был одинаковым в обеих группах [Rossi А, 2000] Напротив, в работе R J Shelton и соавт было показано, что и при ФП и при синусовом ритме концентрация NT-pro BNP имеет диагностическое значение, однако при наличии ФП для достижения сходного уровня специфичности должны использоваться более высокие пороговые уровни этого показателя [Shelton R J, 2004] Van den Berg утверждает, что при мерцательной аритмии содержание в плазме пептидов A-типа со временем снижается, что отражает снижение секреторной активности предсердий [Van den Berg M P , 2002]

Учитывая патогенетические основы развития АГ и ХСН, а также предпосылки для возникновения ПФП, для эффективной терапии данной патологии необходимо использовать препараты бтокирующие нежелательные эффекты активации РААС Ингибиторы ангиотеизинпревращающего фермента (ИАПФ) имеют два уровня эффекта немедленный связанный с блокадой циркуляции нейрогормонов, и отсроченный, связанный с постепенной блокадой локальных (тканевых) нейрогормонов [Комисаров ИВ 1997 Сидоренко БА, 2000, Brand FN, 1985, Brown NJ 1998] Блокада на тканевом уровне обусловливает их органопротекторные свойства Помимо этого, кардиопротектвную эффективность ИАПФ связывают с тем что они вызывают торможение распада брадикинина Но снижение образования АН только через подавление активности ангиотеизинпревращающего фермента (АПФ), оставляло функционирующими другие, альтернативные (химазные) механизмы продукции этого гормона [Беленков Ю H , 2003, Джанашия П X , 2002, Swedberg К , 1990 Yusoff К, 1999], что приводит к развитию феномена «ускользания» АН и альдостерона [Мареев ВЮ 2000, Nguyen KN, 1997] В ряде исследований было показано, что у половины больных ХСН имелся повышенный уровень нейрогуморальных показателей в плазме в том числе АН, несмотря на длительный прием ИАПФ [Агеев Ф Т , 2004, Карпов Ю А 2000] Ьлокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) с точки зрения их механизма действия должны обеспечить более полную блокаду АН С другой стороны у БРА II полностью отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, потенцирование действия которой определяет значительную часть положительных эффектов ИАПФ [Беловот А H , 1999, Кобалава Ж Д 2005, Brown N J 1998, Murphy M H , 1998], тогда как доказано что брадикининовый механизм действия ИАПФ играет важную роль в ремоделировании сердца и сос)дов [Джанашия ПХ, 1998, Сидоренко БА, 1998, Mallion J, 1999, Rousseau MF, 1994 Trimmermans P, 1999] В раках проводимых исследований по лечению ХСН оценивалось влияние ИАПФ и БРА И на уровень BNP Начиная с 1999 года, когда Murdoch с соавт сообщили о первом подборе терапии ХСН под контролем BNP [Murdoch D, 1999] многие авторы проводили подобные исследования R W Troughton с соавт [Troughton R W , 2000] показали преимущества контроля проводимой терапии больных ХСН по уровню BNP В ходе исследования Val-HeFT было показано, что БРА II валсартан обладает способностью редуцировать плазменный пул этого пептида что сопровождается улучшением клинических исходов у больных с манифестной ХСН [Latini R , 2000]

Работы, оценивающие влияние БРА II и ИАПФ на возникновение и течение такого вида нарушений ритма, как ФП крайне скудны и требуют дальнейшего изучения Предприняты попытки оценить возможность антиаритмического действия БРА в условиях острой коронарной недостаточности [Lee Y M 1997], оценено влияние лозартана на течение и прогрсссирование фибрилляции предсердий [Шварц Ю Г, 1999], в одной из работ исследовалось влияние кандесартана на ХСН, возникшую вследствие аритмии [Olsson L G , 2006], в исследовании LIFE оценено влияние БРА на развитие нарушений ритма [Wachtel! К 2005] Что касается влияния ИАПФ на возникновение и течение ФП, то в основном встречаются работы, оценивающие влияние данной группы препаратов на возникновение и

течение желудочковых аритмий [Ропнш О, 1991] М Зшегек-Мас^еи'Бка и соавт [1992] провели исследование по изучению влияния эналаприла на течение различного вида аритмий \ пациентов с ХСН Сравнивая эналаприл с плацебо, они пришли к выводу о том что эналалрил оказывает положительное влияние на течение таких видов нарушений ритма, как желудочковая и суправентрикулярная экстрасистолия Практически все авторы, исследовавшие данную проблему, получили следующие выводы блокада рецепторов А II в условиях хронической сердечной недостаточности препятствует формированию предпосылок к возникновению этектрической нестабильности миокарда и повышению е!о чувствительности к аритмогенным влияниям реализующимся появлением аритмий что способствует ограничению их проявлений, в частности уменьшению выраженности или длительности эпизодов аритмий

Суммируя вышесказанное представляется актуальным комплексное изучение гипотензивного, кардиопротективного и антиаритмического эффектов БРА II кандесартана в сравнении с ИАПФ эналаприлом, а также оценка их влияния на плазменный уровень 14-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ- в сравнительном аспекте изучить эффективность применения блокатора ангиотензиновых рецепторов И типа кандесартана и ингибитора ангиотензинпреврашающего фермента эналаприла в комплексной терапии больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий сочетающейся с артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1 В условиях проспективного наблюдения больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности в сравнительном аспекте изучить гипотензивные, кардиопротективные и антиаритмические эффекты кандесартана и эналаприла

2 Изучить содержание плазменного уровня Ы-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида и оценить его динамику под воздействием кандесартана и эналаприла в комплексной терапии больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий, сочетающейся с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью

3 Исследовать ассоциативные связи между основными клиническими характеристиками, состоянием сократительной способности, структурно-функциональными показателями левых отделов сердца и плазменным уровнем Ы-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида

4 Выделить предикторы положительной клинической эффективности кандесартана и эналаприла у больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий, сочетающейся с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в условиях проспективного 4-месячного наблюдения больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, сочетающейся с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью, в сравнительном аспекте дана комплексная оценка клинической, антиаритмической эффективности, влияния на сократительную функцию и ремоделирование сердца, мозговой натрийуретический пептид блокатора рецепторов ангиотензина II кандесартана и ингибитора ангиотензинпреврашающего фермента эналаприла Продемонстрировано однонаправленное воздействие кандесартана и эналаприла на оцениваемые клинические, инструментальные и лабораторные показатели В то же время при сопоставимом гипотензивном эффекте, влиянии на толерантность к физическим нагрузкам, показаны преимущества кандесартана (среднесуточная доза - 16±4,5 мг) по отношению к эналаприлу (среднесуточная доза - 19±9,9 мг) в контроле повторных эпизодов фибрилляции предсердий, влиянии на сократительную функцию сердца плазменный уровень мозгового натрийуретического пептида

Среди комплекса оцениваемых клинических и параклинических параметров установлено, что наиболее значимыми предикторами урежения (прекращения) рецидивов фибрилляции предсердий являются уменьшение размеров левого предсердия толщины задней стенки левого желудочка, а также включение в комплексную терапию больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий амиодарона

Показано, что наиболее значимыми предикторами позитивного нейрогуморального «ответа» (снижения плазменного уровня мозювого натрийуретического пептида) в ответ на проводимую медикаментозную терапию являются уменьшение размеров левого предсердия, а также отсутствие постинфарктного кардиосклероза

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Реализованный в настоящей работе комплексный подход к оценке эффективности лечения больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности, с использованием БРА II кандесартана и ИАПФ эналаприла заключающийся в использовании диагностики уровня >!Т-ргоВЫР в плазме крови и применения изученных препаратов в лечении ХСН, АГ и нарушения ритма у пациентов может быть использовано в процессе лечения пациентов терапевтического и кардиологического профиля Сущность предлагаемого заключается в том, что использование в лечении больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии и сердечной недостаточности препаратов, блокирующих РААС достоверно эффективно улучшает течение ХСН окашвает гипотензивный кардиопротективный эффекты и обладает антиаригмической эффективностью по отношению к такому виду нарушений ритма как пароксизмальная фибрилляция предсердий Таким образом, изученные препараты, блокатор АН кандесартан и ингибитор АПФ эналаприл считается возможным к применению в лечении нарушений ритма АГ и проявлений ХСН у представленной категории пациентов

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1 Кандесартан и эналаприл, применяемые в комплексной терапии больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, сочетающейся с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью, оказывают однонаправленные клинические, антиаритмические эффекты, воздействие на сократительную способность и ремоделирование сердца, мозговой натрийуретический пептид При этом кандесартан (!6±4,5 мг/день) в сравнении с эналаприлом (19±9 9 мг/день) имеет преимущества в контроле частоты повторных эпизодов аритмии влиянии на сократительную функцию сердца, мозговой натрийуретический пептид

2 Среди оцениваемых параметров наибочее значимыми предикторами урежения (прекращения) рецидивов фибрилляции предсердий являются уменьшение размеров левого предсердия, толщины задней стенки левого желудочка, включение в комплексную терапию ачиодорона Наиболее значимыми предикторами позитивного нейрогуморального «ответа» (снижения плазменного уровня мозгового натрийуретического пептида) на комплексную медикаментозную терапию являются уменьшение размеров левого предсердия, отсутствие постинфарктного кардиосклероза

ВНЕДРЕНИЕ. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения № 1, кардиологического отделения X« 2 кардиологического диспансера Тюменской областной клинической больницы, используются при преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии

ПУБЛИКАЦИИ. По результатам выполненных исследований опубликовано ! 1 научных работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения работы были представлены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиолоюв (г Москва, 2006), II Всероссийском

съезде аритмологов (г Москва, 2007), II съезде кардиологов Уральского федерального округа (г Екатеринбург, 2007), III съезде кардиологов Уральского федерального округа (г Тюмень 2008) II Национальном конгрессе терапевюв (г Москва, 2007) Апробация диссертации состоялась 27 мая 2008 г на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы, содержащей результаты собственных исследований заключения выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 150 отечественных и 298 зарубежных источников Диссертация изложена на_страницах машинописного текста, содержит 52 таблицы, 33 рисунка

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для настоящей работы являлись результаты наблюдения 104 больных парокскзмальной фибричляцией предсердий на фоне АГ и ХСН, находившихся на стационарном обследовании и лечении в ГЛПУ «Тюменская областная к-шническая больница» в период 2005 - 2007 гг Проспективное наблюдение в течение 3-6 последующих месяцев закончили все 104 включенных в исстедование пациентов Протокол исследования представлен на рис I

Рис 1 Протокол исследования

При включении больных в открытое сравнительное рандомизированное контролируемое исследование руководствовались следующими критериями ХСН МП ФК согласно классификации ИУНА, АГ 1-3 степени по классификации ВНОК, наличие докумешированных пароксизмов фибрилляции предсердий, информированное согласие пациентов на включение в исследование Критерии исключения больных из исследования

были следующими инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев, нестабильная стенокардия, клапанные поражения сердца, IV ФК ХСН, ФВЛЖ <35%, нарушения ритма сердца по типу частой (более 30 в час) желудочковой зкстрасистолии и/или желудочковой тахикардии (3-5 класс по классификации В Lown), вторичный характер АГ, некоронарогенные заболевания сердца, тяжелые хронические сопутствующие заболевания, тиреотоксикоз, сахарный диабет, бронхиальная астма, уровень креатинина более 150 мкмоль/л острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2-х недель до включения в исследование

Пациентам проводили следующие исследования Общеклинические сбор жалоб и анамнеза, физикальный осмотр, определение уровня АД, ОАК, биохимический анализ крови Специальные ЭКГ, ЭхоКГ, СМЭКГ, тест 6-минутной ходьбы, оценка качества жизни по опроснику MLHFQ, определение уровня NT-pro BNP в плазме крови

ЭхоКГ выполняли на аппарате LOGIQ 500 (GE Medical Systems, Германия) в одно-и двухмерном режимах в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографистов (ASE) в стандартных позициях ММЛЖ рассчитывали по формуле Teichholz Тип геометрии ЛЖ определяли по А Ganau

Суточное мониторирование ЭКГ (СМЭКГ) проводили на аппарате Dar Scan-DI («Del Mar», США), велась 3-х канальная запись (VI, V3, V5) Оценивалась частота сердечных сокращений, наличие эпизодов ишемий, наличие и выраженность различных нарушений ритма

Определение плазменного уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) проводили методом конкурентного иммуноферментного анализа на спектрофотометре Multiskan (ThermoLabSystems, Германия) в разбавленной сыворотке крови с использованием стандартных сывороток (ELISA, Cortez Diagnostic. Pomte Scientific США) в соответствии с рекомендациями производителя Тест с 6-минупюй ходьбой (Т6Х) проводили по стандартной методике Оценка качества жизни по результатам Миннесотского опросника качества жизни пациентов с ХСН (MLHFQ) осуществлялась путем оценки количества баллов, полученных по результатам опроса Ответы на 21 предложенный вопрос были даны больными самостоятельно при первичном и финальном обследовании, до начала осмотра и проведения каких-либо манипуляций

Согласно вышеперечисленным критериям в исследование были включены 104 пациента, которые были рандомизированы в соотношении 2 1 в 2 группы Пациенты группы К (п=72) принимали в дополнение к «обычной терапии» кандесартан («Атаканд»®, AstraZeneca) в дозе от 4 мг/день (стартовая доза) до 32 мг/день Пациенты группы Э (п=32) принимали препарат Эналаприл в дозе от 5 мг/день (стартовая доза) до 40 мг/день Дозы препаратов титровали при очередном визите в соответствии с протоколом (рис 1) под контролем АД (достижение «целевого» уровня АД), переносимости Наблюдение за пациентами проводили от 3 до 6 месяцев в среднем - 4±1,2 месяца После включения в группу и первичного обследования последующие осмотры проводили ежемесячно

Статистическую обработку данных осуществляли на персональном компьютере (система Microsoft Windows ХР Professional, версия 2002) с использованием статистических пакетов STATISTICA (StatSoft, USA, версия 6 0), SPSS (SPSS Inc, USA, версия 15 0), Microsoft Office Excel (MS Office, версия 2007) Распределения непрерывных количественных данных описывались с помощью центральной тенденции (среднее (М), медиана (Ме) и дисперсии (среднеквадратическое отклонение (standart deviatmn - SD), интерквартильный размах (верхней границы 1-го - 25%о и нижней границы 4-го квартилей -75%о) Для определения соответствия реального распределения полученной переменной распределению Пуассона использован тест Колмогорова-Смирнова (отклонение от

нормального распределения считалось существенным при значении р<0 05) Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовали непарный 1-критерий Стьюдента или и-критерий Манна-Уитни, ити метод сравнения процентов с поправкой Иетса Для оценки динамических изменений внутри групп использовали критерий Вилкоксона При сравнении дискретных переменных использовали критерий х2 Пирсона и двусторонний точный критерий Фишера Исследование связей двух или нескольких параметров определяли путем однофакторного корреляционного анализа, в зависимости от вида распределения - при соответствии нормальному распределению использовался коэффициент корреляции Пирсона при неправильном распределении оценивался ранговый коэффициент корреляции по Спирману Направленность связей оценивалась по знаку коэффициентов корреляции При получении достоверных результатов проводили регрессионный анализ Поиск независимых предикторов производили с использованием метода логистической регрессии с пошаговым отбором значимых признаков (использован 95% доверительный интервал) Для оценки прогностических качеств модели использовали метод дисперсионного анализа Различия между группами были признаны значимыми на уровне достоверности менее 0,05

Исходная характеристика пациентов Исходная клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл 1

Табл 1

Клиническая характеристика больных при включении в исследование

Показатели Группа К, п=72 Группа Э, п=32 Р

Средний возраст, годы 54,7±9 26 53±9,7 0,54

Число мужчин (%) 33 (45.8) 16(50) 0,31

Наличие ИБС (%) 29(40,3) 13(40,8) 0,91

Частота пароксизмов ФП < 1 раза в месяц (%) 1-3 раза в месяц (%) > 3 раз в месяц (%) 15(20,8) 35 (48,6) 22 (30,6) 7(21,9) 15(46,8) 10(31,3) 0 60 0,32 0,33

САД, мм рт ст 164,2±18 39 163,3±14,21 0,54

ДАД, мм рт ст 96,9±И,27 97,5±9,33 0,54

Дистанция по данным Т6Х, м 391±50,6 401±46,4 0,14

ФВЛЖ, % (Ме, 25%о-75%о) 53 (49-58) 57(50,5-61) 0,08

ЛП, мм (Ме, 25%о-75%о ) 42 (39,5-44,5) 41 (38,5-43) 0,11

ТЗСД, мм (Ме, 25%о-75%о ) 12(12-14) 12(11-15) 0,05

Масса миокарда, г 187,2±37,87 193,1 ±22,07 0,76

Средняя ЧСС по данным СМЭКГ, сокр в 1 мин 73±8 9 73±8,6 0,96

Количество ЖЭ в сутки по данным СМЭКГ (Ме, 25%о-75%о) 201 (753-80) 172 (549-66) 0,90

Качество жизни, баллы по МЮТСЗ 43,6±19,78 50,4± 18,88 0,09

Средний уровень МТ-ргоВ№ фмоть/мл (Ме 25%о-75%о) 471 (364-640) 491 (362-638) 0,18

Как видно из таблицы, среди пациентов, включенных в исследование, соотношение мужчин и женщин было одинаковым, средний возраст составлял 53-55 лет Преобладающее число пациентов имели умеренную ХСН (II ФК) и АГ (2 степени) Преобладали больные с частотой пароксизмов фибрилляции предсердий от 1-3/месяц У подавляющего большинства пациентов регистрировалась ГЛЖ, причем преимущественно с ЭГЛЖ Исходный уровень NT-proBNP среди больных обеих групп был существенно выше в сравнении с оптимальным уровнем, при этом примерно в 30% случаев его уровень превышал 550 фмоль/мл Практически все больные, включенные в исследование, получали ß-блокаюры, около половины - антиаритмические препараты как 1 С, так и III класса Подавляющее большинство пациентов получали антитромбоцитарные препараты либо варфарин Следует обратить внимание что между двумя группами больных не было существенных различий по оценивавшимся показателям

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты клинического наблюдения больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий, сочетающейся с АГ и ХСН. В исследование были включены 104 пациента, которые затем были рандомизированы в соотношении 2 1 в 2 группы Пациенты группы К (п=72) принимали в дополнение к «обычной терапии» кандесартан («Атаканд»®, AstraZeneca) в дозе от 4 (стартовая) до 32 мг/сут. средняя доза 16,0±4,5 мг/сут Достигнутая доза препарата составила 62,8% от доз кандесартана (25 5 мг\сут) представленных в крупном многоцентровом исследовании CHARM Пациенты группы Э (п=32) принимали препарат Эналаприл в дозе от 5 мг/день (стартовая доза) до 40 мг/день сут средняя доза 18,7±9,9 мг/сут Достигнутая доза препарата составила 45% от доз эналаприла (40 мг\сут), использованных в крупном многоцентровом исследовании ELITE, и 65% от доз представленных в исследовании ELITE II (28 мг\сут) Дозы препаратов титровали при очередном визите в соответствии с протоколом (рис 1) под контролем АД (достижение «целевого» уровня АД), переносимости Наблюдение за пациентами проводили от 3 до 6 месяцев, в среднем - 4±1,2 месяца После включения в группу и первичного обследования последующие осмотры проводили ежемесячно

Базовая терапия включала в себя помимо изучаемых препаратов ß-блокаторы, антиаритмические препараты, антиагреганты

За весь период наблюдения у 104 пациентов с ХСН, АГ и ПФП зарегистрировано 4 (3,85%) случая госпитализации по поводу рецидивирования ФП, и 1 (0,96%) - по поводу обострения ХОБЛ Причем нарушения ритма возникли как в основной группе исследования (2 человека, 2,78%) так и в группе пациентов принимавших эналаприл (2 человека, 6 25%), разница по количеству госпитализаций была достоверной (р=0,03) на уровне значимости р-0,05 Случаев госпитализации по поводу обострения остальных исследуемых патологий -артериальной гипертонии и ХСН в течение периода наблюдения не возникало

При проведении исследования в обеих группах выявлены следующие побочные эффекты кашеть головная боль, повышение уровня билирубина и гипотония первой дозы (см рис 2)

Наиболее частым побочным эффектом была головная боль (15 пациентов (11.1%) в группе К и 6 (12,5%) в группе Э) Достоверное различие между двумя исследуемыми группами было выявлено по отношению возникновения кашля (р=0,004), в группе К данный побочный эффект встречался в 6 раз реже Подобные результаты были описаны в ряде научных работ и согласовывается с литературными данными [Кобалава, ЖД, 2000, 2005, Преображенский, Д В , 1997, Diamond, J А , 1999, Rector, Т S , 2003]

0,27

Кашель

р=0,05

билирубина

■ Кандесартэн Эналаприл Рис. 2 Побочные эффекты Динамика исследуемых клинико-функциональных показателей, NT-proBNP в зависимости от проводимой терапии в двух группах больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий, сочетающейся с АГ и ХСН. Основной и главной целью настоящего исследования было выявление, оценка и сравнение антиаритмической эффективности кандесартана и эналаприла у пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии и сердечной недостаточности. В финале исследования у пациентов оценивалась частота пароксизмов фибрилляции предсердий за весь период наблюдения, их динамика, данные суточного мониторирования ЭКГ, где оценивалось помимо частоты сердечных сокращений, наличие и количество суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол. Полученные данные представлены в табл. 2.

В результате лечения в группе К отмечается достоверное урежение количества пароксизмов ФП в среднем на 35% (р<0,00!) у 68% пациентов (р<0,01), полученные данные подтверждаются данными СМЭКГ, где достоверно происходит урежение ЧСС в среднем на 10.5% (р=0.03). уменьшается количество экстрасистол: снижение количества суправентрикулярных экстрасистол составило в среднем 70% (р<0,01). желудочковых экстрасистол в среднем 61% (pO.Ol).

Что касается эналаприла (см. табл. 2), то у больных, получавших этот препарат также отмечается достоверное урежение количества пароксизмов ФП в среднем на 29% (р<0.01), в среднем у 65% пациентов. Полученные данные подтверждаются данными СМЭКГ. где достоверно происходит урежение ЧСС в среднем на 9% (р<0,01), снижается количество экстрасистол: уменьшение количества суправентрикулярных экстрасистол составило в среднем 65% (р<0,01), желудочковых экстрасистол в среднем 74% (р<0,001).

При сравнении полученных результатов (см таб. 2) видно, что группы значимо различались в пользу кандесартана по влиянию на частоту возникновения пароксизмов (рЮ.ОЗ), а в пользу эналаприла по влиянию на количество желудочковых экстрасистол (р=0,03).

Полученное может быть объяснено влиянием препаратов на основные патогенетические звенья суправентрикулярных (дилятация ЛП) и желудочковых (ГЛЖ) аритмий [Кушаковский М. С., 1998: Шварц Ю. Г., 1999; Olsson L. G., 1997; Pitt В.. 1997]. Учитывая, полученные в данном исследовании данные о преимуществе влияния кандесартана на размеры ЛП и более выраженное влияние эналаприла на ГЛЖ. точка приложения их антиаритмической эффективности достаточно ожидаема. В некоторых исследованиях, встреченных автором [Шварц Ю. Г., 1999, Santini М.. 2003:

Табл 2

Динамика оцениваемых показателей у больных ПФП, сочетающейся с АГ и ХСН, в зависимости от проводимой терапии

Показатель Группа К, п=72 Группа Э, п=32

Исходно Повторно А (%) Исходно Повторно Д (%)

ЧСС, сокр в ! мин 73±8 9 1 64,8±9 51 -10,4±9,34 73±8,6 63,03±7,15 -9,3*9,01 0,16

ПФП, количество/месяц 3,4±2,1 1,36±2,1 -35,2±41,5 3,1 ±2,0 1,44±2,01 -29,11:24,87 0,03

<1 раза/месяц, п (%) 15 (20,8) 50 (69.4) +35 (48,6) 7(21,9) 16(50,0) +9 (28,1) 0,01

1-3 раза/месяц, п (%) 35 (48,6) 22(30,6) -13 (18,1) ! 5 (46,8) 14(43,8) -1 (3,1) 0,03

> 3 раз/месяц, п (%) 22 (¡0,6) 0 -22 (30,6) /0 (31 3) 2(6,2) -8 (25,0) 0,02

ЖЭ количество/сутки 201 (80-753) 125(2-365) -61,3±50,0 172 (66-549) 25(0-566) -73,9±38,4 0 03

СВЭ количество/сутки 1165 (308,5-6354) 171 (34-369) -70ДЬ543 1377 (154-6573) 197 (39-566) -65,32:^50,3 0,39

Примечание Р ~ достоверность различий между группами боты/ых при сравнении результатов повторного обследования

Sniezek-Maciejcwska IVI, 1992] определяется преимущество как БРА П [Шварц Ю Г, 1999] перед ИАПФ, так и наоборот [Santmi M , 2003]

Также наблюдалось достоверное улучшение практически всех остальных изучаемых нозологии Как известно АГ создает нагрузку на тевый желудочек сердца что приводит к нарушению его функции, что в свою очередь приводит к компенсаторной АГ [Devereux R В , 1993, Diamond J А , 1999] Подобный замкнутый круг существует и вокруг сочетания АГ и ХСН АГ, являясь причиной ХСН, способствует снижению сердечного выброса, нарастанию проявлений сердечной недостаточности и нарушению работы органов-мишеней (почки, моз! и т д ) Далее, компенсаторно, как правило, через систему РААС и СНС, повышается уровень АД [Галявич А С 200S Исаков И И , 1986] Наиболее частыми причинами развития ХСН называют ИБС и перенесенный ИМ [Cowley A J , 2000, Gillmann M W, 2003, Richardson M , 1993], также известно, что ухудшение гемодинамических параметров прямо коррелирует с развитием ХСН [Флоря ВГ, 1993, Lewington К Н, 2002, Lerman А, 1993] О диагностической роли уровня NT-pro BNP у пациентов с ХСН имеется множество данных Wang Т J и соавт выяснили, что повышенный уровень BNP увеличивает вероятность ХСН в 2-4 5 раза [Wang Т J 2004], а исследование BNP (Breathing Not Properly multinational study) показало, что уровень BNP был значительно выше у пациентов с окончательным диагнозом ХСН [Yamamoto К, 2003] Подобные исследования проводили и отечественные ученые [Постнов А Ю, 1987] Известно, что увеличение ЛП, дилятация ЛЖ и снижение ФВ ЛЖ, рост массы миокарда являются предикторами развития ФП [Березный Е А 1998 Alam M , 1992, Levy S , 1999, Piszczek 1, 1997] У пациентов группы К в конце исследования 94,44% пациентов «перешли» из более тяжелой степени АГ в более легкую, у 60 (83,3%, р<0,001) их них достигнут «целевой» \ровень АД У пациентов группы эналалрила соответственно в конце исследования 87 5% пациентов «перешли» из более тяжелой степени АГ в более легкую, «целевой» уровень АД достигнут у 75% (р<0,001) из них Как видно из табл 2, изучаемые препараты имеют равную гипотензивную эффективность, в группе К снижение систолического АД составило около 22% (р<0,01), диастолического 16% (р=0,02), в группе Э снижение составило соотвественно 22% (р<0,01) и 17% (р=0,02), различие не было значимым на уровне достоверности 0,05 Аналогичные результаты были получены в результате исследований LIFE [Dahlof В, 2002], CHARM [Olsson L G, 1997], ELITE и ELITE II [Diamond J A,1999 Pitt В 2000] и другие [Кобалава ЖД, 2005, Elmfeldt, D, 1997] что объясняется влиянием данных групп препаратов на основной патогенетический механизм возникновения АГ - систему РААС [Беленков Ю H , 2000, Недоступ А В , 2006]

Если рассмотреть кардиопротективную эффективность кандесартана, то у 16,7% (р=0,03) пациентов группы больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий, принимавших кандесартан произошла нормализация геометрии миокарда но динамика у пациентов с концентрическим ремоделированием миокарда ЛЖ (р=0,07) и концентрической пшертрофией миокарда ЛЖ (р=0,37) была недостоверной Как видно из табл 2, уменьшение гипертрофии ЛЖ в группе К составито в среднем 10% (р<0,001) Что касается пациентов контрольной группы принимавших эналаприл нормализация показателей геометрии миокарда произошла у 25,0 % (р=0,02) но динамика у пациентов с концентрической гипертрофией миокарда ЛЖ была также незначимой (р=0,06) на уровне достоверности 0,05 Уменьшение гипертрофии миокарда ЛЖ в группе Э составите в среднем 15% (р<0 001) Если сравнить полученные результаты в группах исследования и контроля, то отмечается, что эналаприл обладает более выраженным кардиопротективным эффектом, чем кандесартан, что подтверждается его значимо более выраженным влиянием на размер задней стенки ЛЖ (р=0,006), что проявитесь нормализацией геометрии миокарда у большего количества пациентов, нежели в группе кандесартана (р=0,01)

Табл 3

Динамика оцениваемых показателей у больных ПФП, сочетающейся с АГ и ХСН, в зависимости от проводимой терапии

Показатель I руппа К, п=72 Группа 0 п=32 Р

Исходно Повторно Д (%) Исходно Повторно А (%)

САД, мм рт ст 164,2*18,39 134,7*14,5 -22,1*6,2 163,3*14,21 135,2*14,5 -22,0*7,6 0,58

ДАД мм рт ст 96,9± 11 27 84,9*7,6 -15,9±7,03 97 5*9,33 85,2*7,6 -16,8*6,8 0,55

ТЗСД, мм 12(12-14) 10(9-11) -9,98*1,48 12(11-15) 10(8-12,5) -14,7*6,78 <0,01

ММЛЖ, г 187,2*37,87 170,01*34,10 -8,8*7,55 193 1*22,07_ 175,78*25,23 -9,14*6,20 0,45

ФК I, п (%) 5 (7,0) 43 (59,7) +38 (52,8) 2 (6,3) 17(53 1) +15 (46,9) 0,08

ФК 11, п (%) 56 (77,8) 28 (39,0) -28 (38,9) 24 (75,0) 15 (46,9) -9(28,1) 0,02

ФК Ш, о (%) И (15,2) 1 (1,3) -10(13,9) 6(18,8) 0 -6(18,8) 0,43

Т6Х, м 391 ±50,6 448*59,4 +17,8*9,37 401*46,4 465,9*54,32 +13,49*7,1 0,14

Качество жизни, баллы по MLHFQ 43,6*19,78 26,40* 15,04 -19,2*22,7 50,4*18,88 26 55*12,08 -17,53*28,1 <0,01

ФВЛЖ, % 53 (49-58) 58 (54- 63) +9,9±6Д9 57(50,5-61) 61 (65-55) +7,23*5,29 0,02

ЛП мм 42 (39,5-44,5) 40 (37- 42) -6,23*3,97 41 (38,5-43) 41 (37,5-42) -3,69*2,73 0,02

NT-proBNP, фмоль/мл 471 (364-640) 351 (279-408) 19,7*17,7 491 (362-638) 420(368-593) -16,15*12,79 0,05

< 350 фмоль/мл, п (%) 11 (16,4) 25 (37,3) 14 (20,9) 5(17,2) 8(27,6) +3 (10,38) 0,03

350-449 фмоль/мл, п (%) 21 (31,3) 30(44,8) 9(13,5) 11 (37,9) 15(51,8) +4 (13,82) 0,05

450-550 фмоль/мл, п (%) 14(21) 5 (7,5) 9(14,1) 6(20.7) 3(10,3) -4(13,81) 0,17

> 550 фмоль/мл, п (%) 21 (31,3) 7 (10,4%) 14 (20,9) 7 (24.2) 3(10,3) -4 (12,5) 0,04

Примечание Р - достоверность рал тчий между ууппаыи ботьных при сравнении резу <ьтапюв повторного обследования

Существует целый ряд исследований. сравнивающих между собой кардиопротективную эффективность блокаторов ангиотензина II типа и ингибиторов АПФ Diamond J А при сравнении эпросартана и эналаприла выявил, что уменьшение массы миокарда левою желудочка (ММЛЖ) ока!алось статистически достоверным только у бозьных в группе эналаприла [Diamond JA, 1999] в исследовании RESOLVD была определена одинаковая кардиопротективная эффективность ИАПФ и БРА II [Кобалава Ж Д , 2005] Большинство авторов сообщений об исследованиях, связанных с регрессией ГЛЖ, сходятся во мнении, что ИАПФ обладают более выраженным кардиопротективным эффектом [Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной j ипертонии, второй пересмотр, Dahlof В , 2002, Mantorana Р А 1990] что преимущественно объясняется тем что у БРА II полностью отсутствует действие на калликреин - кининовую систему, потенцирование действия которой играет важную рочь в ремоделировании сердца и сосудов и определяет значительную часть положительных эффектов ИАПФ [Кобалава Ж Д , 2000, Преображенский Д В , 1997, 3 Francis G S , 2001 ]

Помимо оценки гипотензивной и кардиопротективной эффективности изучаемых препаратов в рамках исследования была оценена эффективность лечения ХСН у пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии и сердечной недостаточности С целью оценки эффективность лечения ХСН согласно протоколу определялись достигнутый к концу лечения ФК сердечной недостаточности, результаты теста б-минутной ходьбы, результаты оценки качества жизни пациентов по специализированному опроснику и данные ЭХОКГ (оценивался достигнутый объем ФВ ЛЖ и размеры ЛП)

В целом положительная динамика в течении ХСН произошла практически у всех пациентов, включенных в исследование В группе К 95,83% пациентов «перешли» в более легкую степень ХСН (р<0,001), что подтвердилось динамикой расстояния, пройденного в результате Т6Х улучшение этого показателя в среднем на 18% (р<0,001) произошла у 94 5 % пациентов, при этом наибольшая динамика была в коридоре от 425-550 м, что соответствует II функциональному классу ХСН по классификации NYHA Что касается группы Э, к концу печения 93 75% пациентов этой группы «перешли» в более легкую степень ХСН (р<0,001), при этом утучшеиие данного показателя произошло в среднем у 28% пациентов (р=0,002) Полученные данные подтверждаются динамикой расстояния, пройденного в результате Т6Х улучшение этого показателя в среднем на 14% (р<0,01) произошла у 93,75% (р<0 001 ) пациентов, при этом наибольшая динамика была отмечена также в коридоре от 325-425 м Есчи оценить данные ЭХОКГ то в финале исследования увеличение объемов ФВ ЛЖ у бочьных группы К составило около 10% (р<0 01) уменьшение размеров ЛП составило в среднем 6% (р'О 02) у пациентов группы Э к концу исследования увеличение объемов ФВ ЛЖ составило около 7% (р=0,03), уменьшение размеров ЛП составило в среднем 4% (р=0,03) При сравнении полученных результатов, из табл 3 видно, что оба препарата оказывали достоверное влияние на течение ХСН, однако кандесартан более выражено влияет на клинические (ФК ХСН) и морфологические (объем ФВ ЛЖ, размеры ЛП) проявления ХСН, чем эналаприл, при этом значимой разницы по влиянию препаратов на физическую активность пациентов (результаты ТбХ р=0,14) выявлено не было

Есчи обратиться к литературным данным по влиянию исследуемых групп препаратов на течение и динамику ХСН, то существует масса подобных исследований У большинства авторов не вызывает сомнения приоритетная роль ИАПФ в лечении ХСН [Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2003, Ольбинская Л И 2002, Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure, 2005, Richardson M 1999], но есть работы, которые оценивают и роль БРА Ц в лечении ХСН (Cowie M R 2002, DiamondJ A 1999,MatsuoK , 1997]

В исследовании ELITE было выявило различие в смертности между пациешами. принимавшими каптоприл и лозартан в пользу второго препарата [Diamond JA, 1999], однако эти результаты были опровергнуты в ELITE II [Pitt В 2000], в котором пальму первенства получил каптоприл Одно из последних исследований ValHeFT также не внесло окончательной ясности в проблему, где при сравнении валсартана и базовой терапии, включавшей ИАПФ не было выявлено достоверной разницы по влиянию на смертность [LaUmR 2002]

В настоящее время основным и бесспорным маркером течения ХСН и эффективности ее лечения является плазменный уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида О диагностической роли уровня NT-pro BNP у пациентов с ХСН имеется множество данных Wang Т J и соавт выяснили, что повышенный уровень BNP увеличивает вероятность ХСН в 2-4,5 раза [Wang Т J, 2004], а исследование BNP (Breathmg Not Properly multinational study) показало что уровень BNP был значительно выше

> пациешов с окончательным диагнозом ХСН [Yamamoto К , 2003] Плазменный уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) и его N-концевого фрагмента (NT-pro BNP) является параметром точно и количественно отражающим выраженность систолической дисфункции ЛЖ что соответствует данным многочисленных исследований [Ольбинская ЛИ, 2002, Вау М, 2003, Covvie MR, 2002, McDonagh ТА, 2003, Mclnnes GT, 1997] которые позволили многим аранам рекомендовать его определение в клинической практике для диагностики ХСН стратификации риска определения прогноза и контроля терапии [Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2003. Guidehnes for the evaluation and management of Heart Failure 2005]

Дтя более точной оценки динамики клинико-функциональных показателей у пациентов, включенных в исследование, автором была оценена динамика уровня NT-proBNP в финале исследования в сравнении и исходными показателями В целом \ подавляющего большинства пациентов, включенных в исследование (87.1%) произошло значимое снижение данно! о показателя на уровне достоверности 0,05 В группе К у 88% пациентов уровень NT-proBNP достоверно уменьшился на 19 % (р<0,01), при этом наибольшая динамика наблюдалась в коридоре значений менее 350 фмоль\л и бопее 550 фмольЪт У оставшихся 7 (1167%) пациентов снижение уровня пептида было недостоверным В группе Э у 25 (86,21%) пациентов достоверно снизился уровень исходного NT-pro BNP, в среднем на 16% (р<0,01), основная динамика происходила у пациентов с исходным уровнем NT-pro BNP >550 фмоль\л, у 4 (13,79%) пациентов динамика уровня пептида была недостоверной

Если сравнить полученные результаты то кандесартан имеет тенденцию к более выраженному снижению данного показателя, чем эналаприл (р=0 05) у больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии и сердечной недостаточности, причем преимущественно у пациентов с нормальным (р=0,03) и высоким исходным его значением (р=0 04) что является важным в плане терапии ХСН

Рост уровня NT-pro BNP (у 2,1% пациентов) и его недостоверное снижение (у 11,45% пациентов) отмечался у пациентов с 3 степенью АГ и ФК III ХСН, частыми (>3 р\мес) и длительными (> 1 часа) рецидивами ФП, наличием сопутствующих заболеваний (ИБС, ОИМ в анамнезе, ХОБЛ) и выраженным нарушением геометрии миокарда (ТЗСД ЛЖ

> 14 мм)

Предикторы антиаритмической эффективности блокаторов рении-ангиотензин-тьдостсроноион системы у больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий, сочетающейся с АГ и ХСН Предположение о потенциально возможном антиаритмическом действии ИАПФ было высказано достаточно давно [Gurlek А 1994, Piystowsky EN 1996, Smezek-Maciejewska М , 1992] По мнению ряда авторов ангиотензин II сам по себе обладает

выраженным проаритмическим эффектом, поэтому группа препаратов, препятствующая его образованию потенциально должна оказывать антиаритмическое действие [Brand F N , 1995, Sebastian JL, 1991] С целью выявления показателей, ассоциирующихся с эффективным лечением пароксизмальной фибрилляции предсердий, в анализ были включены показатели, характеризующие основные клинические, эхокардиографичсские и лабораторные характеристики больных фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонией и сердечной недостаточности В качестве критерия антиаритмической эффективности оценивалось значимое снижение количества пароксизмов ФП на уровне достоверности 0 05 С помощью мультивариантного регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса поэтапно были вкчючены показатели достоверно связанные с эффективным лечением пароксизмальной фибрилляции предсердий и переменные, имевшие в бинарном анализе уровень значимости менее р <0,1 (использовался метод пошагового включения (Forward Wald)) для поиска независимых предикторов прогрессирования этих заболеваний Полученные данные приведены в табл 4 Как видно из полученных данных, независимыми предикторами антиаритмической эффективности препаратов, блокирующих систему РААС стали уменьшение размеров ЛП более чем на 10 % (р 0 001, ОР 1,88 (2 63-1.40) уменьшение толщины миокарда левого желудочка ботее чем на 10% (р=0,01, ОР 1,08 (2.55-1,47), а также прием пациентами исследуемой группы кордарона (р=0,01, ОР 2 63 (3,97-1,51)

Табл 4

Независимые предикторы антиаритмической эффективности у ботьных ПФП сочетающихся с АГ и ХСН _

Р Х2 ОР (-95-+95%) Ч С р

1 ЛП > 10% 0 63 8 26 1 88(2 63-1 40) 68,28% 79 51% 0 0001

|ТЗСДЛЖ>10% 0,28 4,2 1 08 (2,55-1,47) 51,97% 58 09% 001

Кордарон 0,36 3,97 2,63 (3,97-1,51) 36 6% 25 1% 0 001

Потученные данные согласовываются с научными исследованиями, проведенными ранее Ряд авторов отводят важную роль способности ИАПФ и БРА II вызывать регресс ремоделирования миокардиалыгой ткани и, предположительно восстановление нормальной электрической активности сердца (исследование LIFE) [Smezek-Mactejewska М, 1992, Wachtell К, 2005], с чем согласны и другие исследователи, которые выявили, что увеличение ЛП, дилятация ЛЖ и снижение ФВ ЛЖ, рост массы миокарда являются предикторами развития ФП [Березный Е А , 1998 Alam М 1992, Levy S , 1999, Piszczek I, 1997]

Предикторы енн/кешш уровня NT-proBNP в ответ на проводимую терапию \ больных пароксизмальной фибрилляииеи предсердий, сочетающейся с АГ и ХСН

Одной из целей настоящего исследования стало опредепение предикторов снижения уровня NT-proBNP v пациентов, принимавших кандесартан и эналаприл С целью выявления показателей, ассоциирующихся с эффективным снижением плазменного уровня N-концевого фрагмента нагрийуретического пептида, в анализ были включены показатели, характеризующие основные клинические, эхокардиографические и лабораторные характеристики больных фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонией и сердечной недостаточности Критерием включения в поиск предикторов снижения )ровня NT-proBNP стало наличие значимого снижения уровня пептида на уровне значимости 0,05 С помощью мультивариантного регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса поэтапно были вкпючены показатели, достоверно связанные с эффективным снижением плазменного уровня N-концевого фрагмента натрийуретического пептида и переменные,

имевшие в бинарном анализе уровень значимости менее р <0,1 (использовался метод пошагового включения (Forward Wald)) для поиска независимых предикторов прогрессирования этих заболеваний Полученные данные приведены в табл 5

Табл 5

Независимые предикторы снижения плазменного уровня NT-proBNP у больных ПФП сочетающихся с АГ и ХСН_

ß Х2 ОР <-95%-+95%) Ч С P

1 ЛП>10% 0,26 3,23 1,47 (11.37-7,76) 66,3% 73,4% 0,001

Отсутствие ОИМ -0,25 2,26 1,24 (6,3-5 07) 49,3 43,44 0,02

Как видно из таблиц № 4 и 5, уменьшение размеров ЛП более чем на 10% является независимым предиктором эффективности лечения ПФП, ХСН, и предиктором снижения уровня NT-proBNP Кроме того, независимым предиктором снижения уровня NT-proBNP у пациентов с ПФП на фоне АГ и ХСН стало отсутствие у пациентов перенесенного инфаркта миокарда Если обратиться к литературным данным, то, по мнению Yamamoto К и соавт уровень BNP снижается пропорционально тяжести ХСН, и наличию перенесенной «сердечной катастрофы» в анамнезе [Yamamoto К 2003], с ним согласны и многие другие авторы [Cleland J OF. 2006, Cowie MR, 1997, Dao Q, 2001] Помимо этого, многие отмечают зависимость уровня NT-pro BNP or объема ФВ ЛЖ [Lerman А , 1993, Maeda К , 1998, Maisel А 2001, Sakurai S 2003] На связь уровня нейропептида и размеров ЛП указывают Doust J А и соавт [Doust J А , 2004] а также некоторые другие авторы [Wang Т J , 2004, Yamamoto К , 2003]

Исследование позволившее получить эти данные были проведены в группе больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии и сердечной недостаточноеги принимавших кандесартан

ВЫВОДЫ

1 Бтокатор рецепторов ангиотензина II кандесартан и ингибитор ангиогензинпревращаюишо фермента эналаприл. применяемые в комплексной терапии больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, сочетающейся с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью оказывают однонаправленные клинические, антиаритмические эффекты, воздействие на сократительную способность и ремодечирование сердца, плазменный уровень мозгового натрийуретического пептида

2 В условиях 4-месячного наблюдения кандесартан, применяемый в среднесуточной дозе 16 мг (16±4 5 мг/день) обладает сопоставимой с эналаприлом в среднесуточной дозе 19 мг (19±9,9 мг/день) антигипертензивной активностью, влиянием на толерантность к физической нагрузке больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий, сочетающейся с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью

3 У больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий (на фоне артериальной гипертонии и сердечной недостаточности) кандесартан в используемых дозах имеет преимущества в сравнении с эналаприлом в контроле частоты повторных эпизодов аритмии

4 Применение кандесартана (16*4 5 мг/день) в комплексной терапии пароксизмальной фибрилляции предсердий, сочетающейся с артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью, соотносится с ботее выраженным повышением глобальной сократимости левого желудочка уменьшением дилатации левого предсердия, снижением плазменного уровня мозгового натрийуретического пептида к концу 4-х месяцев

лечения в сравнении с больными, получающими эналаприл (19±9,9 мг/день)

5 Наиболее значимыми предикторами уреження (прекращения) рецидивов фибрипяции предсердий являются уменьшение размеров левого предсердия, тотщины шдпеи стенки левого желудочка более. чем на ¡0% в сравнении с исходными показателями, а также включение в комплексную терапию больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий амиодарона

6 Наиболее значимыми предикторами позитивного нейрогуморальною «ответа» (снижения плазменного уровня Ы-концевого фрагмента мозгового натрий) ретического пептида) на комплексную медикаментозную терапию больных пароксизмальной фибрилтяцией предсердий сочетающейся с артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью являются уменьшение левого предсердия более, чем на 10% в сравнении с исходными данными а также отсутствие пост инфарктного кардиоск «роза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Блокатор рецепторов ангиотензина II кандесартан обладает по меньшей мере сопоставимой с ингибиторами АПФ эффективностью в лечении больных пароксизмальной фибршияцией предсердий, сочетающейся с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью При этом терапия кандесартаном сопровождается меньшим риском нежелательных явлений, достоверно более высоким качеством жизни больных

2 Определение плазменного уровня М-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (МТ-ргоВМР) может быть рекомендовано для контроля эффективности проводимой терапии больныч пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне хронической сердечной недостаточности

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Эффективность блокатора рецепторов ангиотензина II кандесартана у больных с фибрилтяцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью // Мухаматулина ДМ, Гизатулина ТП Шалаев СВ, Сабянина ЕН / Российский национальный конгресс кардиологов материалы конгресса «От диспансеризации к высоким технологиям» - Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» -2006 -т 5 -№6 — с 251

2 Эффективность блокатора рецепторов ангиотензина II кандесартана у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью // Мухаматулина Д М , Гизатулина ТП, ШАлаев СВ, Сабянина Е Н II Российский национальный конгресс кардиологов материалы конгресса «От диспансеризации к высоким технологиям» - Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2006 - т 5 - № б - с 252

3 Опыт использования блокатора рецепторов ангиотензина II кандесартана в лечении артериальной гипертонии в сочетании с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью //М\хаматутана Д М , Гизатулина Т П Шалаев С В / И съезд кардиотогов Уральского федерального округ материалы тезисов Екатеринбург - 2007 - с 276-278

4 Эффективность блокатора ангиотензина кандесартана в терапии хронической сердечной недостаточности // Мухаматулина Д М , Гизатулина Т П, Шалаев С В / 2-й Национальный конгресс терапевтов Материалы конгресса, Москва - 2007г - с 159160

5 Эффективность кандесартана в терапии хронической сердечной недостаточности в сочетании с артериальной гипертонией //Мухаматучина Д M, Шалаев С В / Второй Всероссийский съезд аритмологов материалы съезда - Приложение к журналу «Анналы аритмологии» -2007 -ЛаЗ - с 108

6 Сравнительная эффективность кандесартана и эналаприла у больных с хронической сердечной недостаточностью, обусловленной артериальной гипертонией и пароксизмальной фибрилляцией предсердий // Мухаматулина Д M, Шалаев С В / Врач-аспирант - 2007 -№ 6 (21) - с 465-478

7 Клиническая эффективность кандесартана в терапии хронической сердечной недостаточностью, обусловленной артериальной гипертонией и пароксизмальной фибрилляцией предсердий в сравнении с эналаприлом // Мухаматулина Д M , Шалаев С В / Медицинская наука и образование Урала - 2007 - № 6 - с 31-38

8 Динамика птазменного уровня N-концевого мозгового натрийуретического пропептида у больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий в зависимости от проводимои терапии // Мухаматулина ДМ /III съезд кардиологов Уральского федерального округа материалы съезда - 1 юмень, 2008 - с 62-63

9 Влияние кандесартана и эналаприла на динамику нарушений ритма у больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий // Мухаматулина ДМ /III съезд кардиологов Уральского федерального округа материалы съезда - Тюмень 2008 - с 63-64

10 Сравнение клинической эффективности кандесартана и эналаприла в терапии хронической сердечной недостаточности // Мухаматулина ДМ, Шалаев С В / 10-й юбилейный научно-образовательный форум Кардиология материалы тезисов - 2008 -с 70

11 Антигипертензивная эффективность блокатора ангиотензяна II Кандесартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с артериальной гипертонией и пароксизмальной фибрилляцией предсердий Antihypertensive effects of angiotensin И antagomst candesartan cilexetil versus angiotensin-convertmg enzyme Inhibitor enalapril in patients with hypertension, heart failure and paroxysmal atrial fibrillation // Мухаматулина Д M .Шалаев С В Muchamatuhna D Shalaev S / II научная международная конференция «Развитие научного потенциала высшей школы» («Scientific potentia! dcvelopment of higher school») ОАЭ 2008 - Успехи современного естествознания -2008 - №3 -с 81-82

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - Артериальная гипертония

BNP - Мозговой натрийуретический пептид

MLHFQ - Minnesota Livmg with Heart Failure Questionnaire

Миннесотский опросник качества жизни для больных ХСН

NT-proBNP - N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида

NI-proANP N-концевой фрагмент предсердного натрийуретического пептида

АН - Ангиотензин II

АД - Артериальное давление

АПФ Ангиотензинпреврашаюший фермент

БРА 11 - Блокатор рецепторов ангиотензина II

ГЛЖ Гипертрофия левого желудочка

ДАД - Диастолическое артериальное давление

ЖЭ - Желудочковая зкстрасистола

ИАПФ - Ингибитор ангиотензинпреврашающего фермента

ИБС Ишечическая болезнь сердца

К Кандесартан

ЛЖ Левый желудочек

ЛП Левое предсердие

ММЛЖ Масса миокарда левого желудочка

ПФП - Пароксизмальная фибрилляция предсердий

РААС - Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД Систолическое артериальное давление

СВЭ - Суправентрнкулярная экстрасистола

СН - Сердечная недостаточность

СНС Симпатическая нервная система

ТбХ - Тест 6-мину гной ходьбы

ТЗСДЛЖ - Толщина задней стенки левого желудочка в диастолу

ФВ ЛЖ - Фракция выброса левого желудочка

Ф11 Фибрилляция предсердий

ХСН - Хроническая сердечная недостаточность

ЧСС Частота сердечных сокращений

э Эналаприл

ЭГЛЖ - Эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

Мухамагулина Динара Мансуровна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КАНДЕСАРТАНА И ЭНАЛАПРИЛА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ, СОЧЕТАЮЩЕЙСЯ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14 00 06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 12 09 2008 г Формат 60x84/16 Уч-изд л 1,0 Заказ № 190 Тираж 120 экз

Организационно-научный и редакционно-издательский отдел Тюменского юридического института МВД России 625049, г Тюмень, ул Амурская, 75

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

По распространенности, тяжести осложнений, моральному и материальному ущербу артериальная гипертония (АГ) является одной из главных медико-социальных проблем, так как ассоциируется с резким увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний [34, 51, 54, 110, 142, 177, 193, 277, 318]. Распространенность АГ в России составляет среди мужчин 39%, среди женщин - 41% [51, 65, 73, 74, 89, 97, 148]. Основным органом-мишенью при АГ является сердце. Наиболее частыми изменениями сердца при АГ являются гипертрофия, левого желудочка (ГЛЖ) [14, 39, 41, 116, 173, 209, 282, 290, 300]. Достаточно частым исходом АГ является хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [13, 105, 134, 207, 276, 375, 403].

Заболеваемость и распространенность ХСН ежегодно возрастают, увеличивается доля прогностически неблагоприятных больных с ХСН [30, 34, 83, 96, 136, 151, 153, 244, 248, 255, 376]. Ежегодная смертность при ХСН составляет 10% [132, 181, 196, 206, 339, 358].

Диагностика начальных проявлений ХСН является актуальной проблемой. В последние годы, наряду с остальными методами диагностики сердечной недостаточности, используется новый биохимический- маркер ХСН - N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-pro BNP) [33, 205, 244, 367]. Он является независимым показателем повышенного конечного диастолического давления в левом желудочке и коррелирует с. функциональным классом ХСН [213, 245, 316]. Определение уровня NT-pro BNP может использоваться не только в диагностике сердечной недостаточности, но и в оценке эффективности лечения у больных

ХСН [1,50,289,271].

Течение ХСН у больного ухудшается при сочетании с нарушениями ритма, и, в частности, с фибрилляцией предсердий (ФП) [18, 90, 291, 301]. ФП наблюдается в 0,4% случаев в общей популяции людей, у 2-5% госпитальных больных [246, 292, 401, 410]. При ХСН имеется сочетание патологических процессов, которые могут привести к развитию ФП: нарушение электролитного обмена, вегетативный дисбаланс, изменение геометрии сердца [72, 294, 309, 383, 445].

Профилактика нарушений ритма и ХСН у больных является важной задачей, решение которой у конкретного больного приводит к снижению риска внезапной смерти и улучшению качества жизни. Решением этой задачи является адекватная терапия подобных больных с учетом патофизиологии заболевания и возникающих осложнений [71, 157, 258].

Как известно, ключевым моментом развития ХСН является активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [84, 99, 107, 178, 217]. Ангиотензин II (А II) является центральным звеном в РААС и рассматривается в качестве одного из основных факторов развития таких патологических состояний, как гипертрофия ЛЖ, фиброз интимы, структурных изменений миокарда, почек, прогрессирования сердечной недостаточности [176, 228, 229, 230, 246, 265]. Таким образом, основная терапия патологических состояний, связанных с РААС должна осуществляться посредством влияния на РААС в целом и А II в частности. Несмотря на преимущества ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) при долгосрочной терапии ХСН, при применении этих препаратов уровень А II остается высоким [176, 235, 381, 431]. Блокада образования А II с помощью ИАПФ не затрагивает не АПФ-зависимых путей (химазы и др.) и является неполной. Кроме того, неселективно ослабляется действие А II на все типы рецепторов [3]. В отличие от ингибиторов АПФ, которые воздействуют лишь, на один из путей образования Л II, блокаторы ангиотензиновых рецепторов II типа (БРА II) действуют вне зависимости от того; каким образом ангиотензин II образовался, следовательно, БРА II обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС, чем ИАПФ, в том числе не препятствует влиянию А II на рецепторы второго типа,, (PA II), через которые, возможно, реализуются- защитные антипролиферативные и вазодилатирующие свойства А II, позволяющие надеяться на блокаду патологического; ремоделирования органов-мишеней [84, 107, 185, 207, 228, 231, 322, 342, 394]. Основными свойствами БРА И, являются высокая специфичность блокады. РААС и многократно подтвержденная прекрасная переносимость, сравнимая с плацебо [66, 178, 186, 217, 326]. БРА II, помимо снижения: уровня А/1,,, приводят к уменьшению ремоделирования. и. гипертрофии; миокарда, нормализации электролитного баланса [185, 217, 230, 231, 267, 361].

Одним из выявленных плейотропных эффектов БРА II является его антиаритмический; эффект, который, тем не менее; изучен недостаточно, встречаются! лишь, единичные сообщения, посвященные данной проблеме. Так, по результатам исследования Ю.Г.Шварца и соавт. [140]; 3-х: месячный курс: лечения БРА- II лозартаном больных артериальной* гипертонией в сочетании! с пароксизмальной фибрилляцией предсердий (ПФП) привел к уменьшению частоты пароксизмов ФП в среднем на 50% . С учетом вышесказанного,, представляется актуальным комплексное изучение гипотензивного, кардиопрртективного и антиаритмического эффектов БРА II кандесартана, поскольку достижение всех этих эффектов является целью лечения у больных с АГ в сочетании с XCII и Г1ФИ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В сравнительном аспекте изучить эффективность применения блокатора ангиотензиновых рецепторов? II типа кандесартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла в комплексной терапии больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий, сочетающейся с артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. В' условиях проспективного наблюдения больных . пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии и, хронической сердечной* недостаточности' в сравнительном' аспекте изучить гипотензивные, кардиопротективные и антиаритмические эффекты кандесартана'и эналаприла.

2. Изучить содержание плазменного уровня N-концевого , фрагмента мозгового натрийуретического- пептида' и оценить его динамику под1 воздействием кандесартана-и. эналаприла) в комплексной терапии больных пароксизмальной* фибрилляцией предсердий-, на фоне артериальной гипертонии и сердечной ^недостаточности.

3. Исследовать . ассоциативные связи между. основными клиническими характеристиками, состоянием сократительной способности, структурно-функциональными показателями левых отделов сердца и плазменным уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида.

4. Выделить предикторы положительной клинической эффективности кандесартана и эналаприла у больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий; сочетающейся с артериальной* гипертонией и сердечной недостаточностью.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В мировой литературе крайне мало исследований, посвященных исследованию эффективности БРА II кандесартана у больных с ХСН, обусловленной АГ в сочетании с ПФП, фактически не определена его антиаритмическая эффективность.

В результате данной работы впервые было установлено, что у больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности под влиянием терапии кандесартаном и эналаприлом наблюдались следующие эффекты:

1. В сравнении гипотензивной, кардиопротективной, антиаритмической эффективности и влияния изучаемых препаратов на течение ХСН кандесартан проявил более выраженную терапевтическую эффективность по отношению к ХСН по сравнению с эналаприлом у больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

2. У больных пароксизмальной. фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии- и сердечной недостаточности, принимавших кандесартан к концу наблюдения достоверно выраженнее увеличился объем фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и уменьшился размер левого предсердия (ЛП), по сравнению с пациентами, принимавшими эналаприл.

3. Кандесартан и эналаприл оказали достоверное кардиопротективное влияние на миокард пациентов с ПФП на фоне АГ и ХСН, при этом эналаприл по сравнению с кандесартаном обладает более выраженной кардиопротективной эффективностью (уменьшение размеров толщины задней стенки левого желудочка в диастолу (ТЗСД ЛЖ) и оказывает большее влияние на геометрию миокарда ЛЖ, приведя большее количество пациентов к нормальным показателям.

4. У изучаемый групп пациентов под влиянием терапии кандесартаном и эналаприлом произошло достоверное снижение плазменного уровня NT-proBNP, при этом кандесартан оказал более выраженное влияние на снижение данного показателя.

5. При оценке антиаритмической эффективности препаратов, блокирующих РААС у пациентов с ПФП на фоне АГ и ХСН выявлено их достоверное влияние на урежение частоты пароксизмов, фибрилляции предсердий, и количество суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, при этом определено достоверное превосходство кандесартана перед эналаприлом по. влиянию на частоту и продолжительность» пароксизмов ФП, а также частоту рецидивов; эналаприл, в свою очередь более выражено снижал количество ЖЭ:

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Реализованный^ в настоящей работе комплексный подход к оценке эффективности лечения больных с хронической сердечной недостаточностью, обусловленной артериальной гипертонией и фибрилляцией предсердий с использованием БРА II кандесартана и ИАПФ эналаприл а, заключающийся в, использовании диагностики уровня NT-proBNP в плазме крови и дифференциации применения изученных препаратов в зависимости от вида нарушения ритма у пациента, а также выявленное преобладание БРА II. кандесартана в лечении ХСН1 может быть использовано в процессе лечения- пациентов, терапевтического и кардиологического профиля.

Сущность предлагаемой; заключается в. том, что для диагностики и 1 оценки выраженности ХСН,. а также определения, тактики лечения, и контроля ее эффективности у пациентов с АГ, ХСН и ПФП рекомендуется определение плазменного уровня N-концевого мозгового натрийуретического пептида. Также в рамках проведенной работы продемонстрирована и обоснована эффективность БРА II кандесартана и ИАПФ эналаприла в лечении изучаемой группы пациентов. При включении в схему лечения пациентов с АГ, ХСН и ФП препаратов кандесартан или эналаприл необходимо учитывать характер нарушений ритма (т.к. эти препараты имеют разные точки приложения антиаритмической эффективности). Если у пациентов частые и длительные пароксизмы ФП, сопровождающиеся значительной дилятацией ЛП, рекомендуется назначить блокатор ангиотензина II кандесартан. Если же у пациента с АГ, ХСН и ФП значительное количество ЖЭ, сопровождающееся выраженной ГЛЖ, то более рационально использовать ингибитор АПФ эналаприл. Данные о клинической эффективности и безопасности применения кандесартана и эналаприла в терапии пациентов с ХСН, АГ и ФП позволяют рекомендовать данный метод для применения в клинике.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Определено достоверное превосходство кандесартана перед эналаприлом по влиянию на следующие показатели: частота и продолжительность пароксизмов ФП, прекращение их рецидивов, а эналаприл, в свою очередь более выражено влиял на потребность пароксизмов ФП в медикаментозном купировании и количество ЖЭ.

2. Кандесартан дает существенно лучшие результаты по сравнению эналаприлом в отношении динамики ЛП и ФВЛЖ, эналаприл же, в свою очередь, оказывает более выраженное влияние на геометрию миокарда ЛЖ.

3. Кандесартан более эффективен в лечении ХСН у пациентов с ХСН, обусловленной АГ и ФП, по сравнению с ИАПФ эналаприлом, причем независимыми предикторами эффективности лечения и предупреждения прогрессирования ХСН кандесартана являются: отсутствие в анамнезе ИБС, увеличение ФВ ЛЖ, уменьшение размеров ЛП и снижение уровня NT-proBNP.

4. Кандесартан в большей мере способствует снижению плазменного уровня NT-proBNP по сравнению с эналаприлом, причем независимым предиктором снижения плазменного уровня NT-pro BNP кандесартана является уменьшение размеров ЛП.

ВНЕДРЕНИЕ

Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений кардиологического диспансера ГЛПУ Тюменская областная клиническая •больница, используются при преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии

ПУБЛИКАЦИИ

По результатам собственных исследований опубликовано 11 научных работ, в том числе 1 статья в материалах международной конференции «Развитие научного потенциала высшей школы /Scientific potential development of higher school» (4-11 марта 2008, Дубай, ОАЭ), и 1 статья в рецензируемом журнале («Медицинская наука и образование Урала» № 6/ 2007).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы были представлены в рамках проведения: XII Российского национального конгресса "Человек и лекарство" (Москва,

2006); Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2006); 2-го Всеросскийского съезда аритмологов (14-16 июня 2007г., Москва); II и III съездов кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2007, Тюмень, 2008); Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007). Апробация диссертации состоялась 27 мая 2008 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава № 8.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы клиническая характеристика пациентов и результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 150 отечественных и 298 зарубежных литературных источников. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, содержит 41 таблицу, 8 формул и иллюстрирована 19 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Выраженная дилятация ЛП, повышение плазменного уровня NT-proBNP и перенесенный ОИМ являются независимыми предикторами повышение плазменного уровня NT-pro BNP у данной группы пациентов. Предикторами прогрессирования фибрилляции предсердий у пациентов с АГ, ХСН и ФП являются также дилятация ЛП и снижение ФВ ЛЖ.

2. Блокатор A-II рецепторов Кандесартан показал достоверно большую эффективность лечения ХСН по сравнению с группой Эналаприла, что выразилось в более выраженной динамике следующих морфологических характеристик (увеличение ФВ ЛЖ и уменьшение размеров ЛП). При этом не было достоверной разницы по данным физической активности (достигнутый Т6Х) и качеству жизни.

3. У пациентов, принимавших кандесартан и эналаприл отмечалось статистически достоверное снижение уровня NT-pro BNP однако в группе эналаприла оно было минимальным, в то время как в группе кандесартана более выраженным. При этом отмечается достоверная разница между достигнутым уровнем NT-pro BNP у пациентов с исходным NT-pro BNP > 550 фмоль\л. Независимым предиктором снижения уровня пептида стало уменьшение дилятации ЛП.

4. Недостоверная динамика или рост уровня NT-pro BNP отмечался у пациентов с изначально выраженной степенью АГ и ХСН, частыми и длительными рецидивами ФП, наличием сопутствующих заболеваний и выраженным нарушением геометрии миокарда, что сопровождалось слабым ответом на проводимую терапию (слабая динамика АД, отсутствие динамики ФК ХСН и размеров ЛП и ТЗСД ЛЖ, рецидивы ФП), что может быть объяснено недостаточными дозами используемых препаратов (кандесартан

6,84±8,36 мг\сут, эналаприл 6,68± 10,91 мг\сут) или недостаточной приверженности лечению.

5. Эналаприл по сравнению с кандесартаном обладает более выраженным кардиопротективным эффектом (уменьшение ТЗСД ЛЖ превысило на 5% тот же показатель в группе 1) и оказывает более выраженное влияние на геометрию миокарда ЛЖ, но кандесартан в большей мере способствует уменьшению дилятации ЛП.

6. Определено достоверное превосходство кандесартана перед эналаприлом по влиянию на следующие показатели: частота и продолжительность пароксизмов ФП, прекращение их рецидивов, а эналаприл в свою очередь более выражено влиял на потребность пароксизмов ФП в медикаментозном купировании и количество ЖЭ, в том числе 2 градации по B.Lown., при этом независимыми предикторами антиаритмической эффективности кандесартана стали: исходный ФК ХСН II; урежение ЧСС; небольшое исходное количество ЖЭ, уменьшение размеров ЛП и ТЗСД ЛЖ и исходный уровень NT-pro BNP <550 фмоль\л.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики степени ХСН и определения тактики ее лечения, а также контроля эффективности терапии у пациентов с АГ, ХСН и ФП рекомендуется определение уровня NT-pro BNP в плазме.

2. Динамика изменения уровня NT-pro BNP может быть использована в качестве показателя эффективности фармакотерапии больных с АГ, ХСН и ФП.

3. В целях повышения эффективности лечения больных с АГ, ХСН и ФП в схему комбинированной терапии целесообразно включать БРА II кандесартан, особенно при непереносимости ИАПФ эналаприла.

4. Для достижения наиболее оптимальных результатов лечения пациентов с АГ, ХСН и ФП необходимо учитывать данные ЭХОКГ, т.к. исследованные препараты оказывают достоверно различное воздействие на разные участки миокарда. При необходимости коррегирования размеров левого предсердия целесообразно использование кандесартана, а при значительной ГЛЖ более выраженное влияние окажет ИАПФ эналаприл.

5. При включении в схему лечения пациентов с АГ, ХСН и ФП препаратов кандесартан или эналаприл необходимо учитывать то, что они имеют разные точки приложения антиаритмической эффективности. Если у пациентов умеренное количество ЖЭ (менее 500 в сут), выраженная ФК ХСН, значительная дилятация ЛП (более 44 мм), частые и длительные пароксизмы ФП, то имеет больший смысл назначить блокатор ангиотензина II кандесартан. Если же у пациента с АГ, ХСН и ФП значительное количество ЖЭ и преимущественно медикаментозное купирование ФП, то более рационально использовать ингибитор АПФ эналаприл.

6. При подборе антиаритмического лечения пациентов с АГ, ХСН и ФП, принимающих эналаприл или кандесартан, необходимо учитывать, что такие препараты, как амиодарон и Р-блокаторы достоверно влияли на эффективность лечения аритмии у данной группы пациентов, причем у пациентов, принимающих эналаприл потребность в приеме Р-блокаторов была выше, чем в группе кандесартана.