Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сравнительная эффективность и токсичность режимов кондиционирования при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с острыми лейкозами

?Г Б Ом

РГЬ " 2 О МАИ

На правах рукописи

2 О М А; •

ПОЗДНЯКОВА Ольга Олеговна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ТОКСИЧНОСТЬ

РЕЖИМОВ КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ

14.00.09 - Педиатрия

14.00.29 - Гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1997

Па правах рукописи

ПОЗДНЯКОВА Ольга Олеговна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ТОКСИЧНОСТЬ РЕЖИМОВ КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭ'ГИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ.

14.00.09-Педиатрия

14.00.29 - Гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена в НИИ детской гематологии Минздрава РФ на базе Республиканской детской клинической больницы, Москва и в Children's Cancer Research Institute St. Anna Kinderspital, Vienna, Austria.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН А.Г. Румянцев доктор медицинских наук, профессор X. Гаднер

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Б.В. Афанасьев

доктор медицинских наук, заслуженный врач РФ, профессор Е.В. Самочатова

Ведущее учреждение: Гематологический научный центр РАМН

Защита диссертации состоится 29 мая 1997 года на заседании специализированного совета Д.084.61.01 в НИИ детской гематологии Минздрава Российской Федерации (1175.13, Москва, ленинский проспект д. 117).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии.

Автореферат разослан " " апреля 1997 года.

Ученый секретарь специализированного совета доктор мед. наук, профессор

заслуженный врач России А. Е- Бухны

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) костного мозга и/или периферической крови у детей до 15 лет рассматривается как основной метод лечения апласти-ческих анемий, наследственных заболеваний крови, иммунной системы и обмена веществ (CamittaB. et al., 1988; Locasciulli A. et al., 1989; Lucarelli G. et al., 1990; Любимова Л.С., 1991; Flowers MED et al., 1992; Савченко В.Г., 1993; Афанасьев Б.В. с соавт., 1994; Крыжановский О.И. с соавт., 1995; Thomas E.D. et al., 1995; Treleaven J. et al., 1995; Румянцев А.Г., 1996). Положительные эффекты ТГСК при онкологических заболеваниях прежде всего связаны с использованием высокоинтенсивной ПХТ с последующей компенсацией гемопоэза (миелоаб-лативная терапия) и реакцией трансплантат против опухоли (Graw Jr R.G. et al., 1974; Horowitz M.M. et al., 1990).

Использование ТГСК при острых лейкозах у детей имеет строгие показания, что связано с успехами ПХТ лейкозов и разработкой технологий лечения, позволяющих достичь у 70-75% больных ОЛЛ и у 30-55% больных ОМЛ долгосрочной выживаемости (Riehm H et al., 1983; Bouilletot A. et al., 1987; Bucsky P. et al., 1988; l'ai C.H. et al., 1988). Для ОЛЛ, в случае развившегося рецидива, имеется альтернатива - противорецпдивные протоколы ПХТ (возможность излечения в 20% - 40% случаев) или ТГСК. Повторный рецидив ОЛЛ является прямым показанием для проведения ТГСК (Deeg H.J. et al., 1992; Treleaven J. et al., 1995; Румянцев А.Г., 1996;). Для ОМЛ, при которых рецидивы больше являются правилом, чем исключением, обсуждается целесообразность использования ТГСК в первой ремиссии у всех больных, как составной части программного лечения. Такой подход сегодня демонстрирует лучшие (70% и выше) показатели выживаемости больных (Bostrom В. et al., 1985; Clift R.A. et al., 1990; Herzig G.P. et al., 1990). Противорецпдивные протоколы химиотерапии для ОМЛ не разработаны и носят экспериментальный характер, в связи с чем ТГСК является прямым показанием для лечения рецидивов ОМЛ (Santos G.W. et al., 1983; Deeg H.J. et al., 1992; Santos G.W., 1989; Савченко В.Г., 1993).

Исходы ТГСК при острых лейкозах зависят от многих причин, среди которых обсуждаются биологические характеристики опухоли, сопутствующие заболевания и их лечение, предтрансплантациопных статус больного, выбор источника стволовых клеток, полнота гис-тосовместпмости, эффекты предтраненланташюнной кондиционирующей терапии, РТГГХ и инфекционные осложнений (Deeg ! 1J с; al.. 1992: Tu'Iea\ J et al.. ¡995). Вычленение каждого из составляющих звеньев, определяющих конечную совокупную эффективность ТГСК, является актуальной проблемой детской гематологии'онкологии и педиатрии в целом

(Любимова JI.C., 1990; Aurer I. et al., 1991; Deeg H.J. et al., 1992; Крыжановский О.И. с соавт., 1995;Treleaven J. et al., 1995).

В соответствии с общепринятыми правилами перед введением пациенту гемопоэтиче-ских стволовых клеток, ему коротким курсом назначается интенсивная полихимиотерапия (ПХТ) изолированно или в комбинации с тотальным облучением тела (total body irradiation -TBI) (Любимова Л.С. с соавт., 1980; Баранов А.Е. с соавт., 1982; Deeg H.J. et al., 1992). Эта терапия носит название кондиционирования и преследует две цели - нммуносупрессия для подавления собственных стволовых клеток и удаление резидуалыюй популяции злокачественных клеток.

Для режимов кондиционирования используются комбинации препаратов иммуносу-прессивного (антитимоцитарный глобулин, циклофосфамид), противоопухолевого (бусуль-фан, BCNU, цитозин-арабинозид, этопозид, карбоплатнна) действия или препараты, сочетающие в себе оба этих эффекта (TBI, мелфалан, Тио-Тепа).

Сравнительные исследования эффективности и токсичности этих комбинаций, проводимых в последние годы, преследуют цель произвести отбор лучших протоколов, сочетающих максимальный противоопухолевый и иммуносупрессивный эффекты со сниженной гематологической и органной токсичностью (Bearman S.I. et al., 1988; Aurer I. et al., 1991; Deeg

H.J. et al., 1992; Treleaven J. et al., 1995). Этой актуальной проблеме посвящена настоящая работа, обобщающая опыт трансплантаций костномозговых и периферических гемопоэтиче-ских стволовых клеток у детей с острыми лейкозами в Университетской клинике Святой Анны (Вена) и клинике НИИ детской гематологии на базе Республиканской детской клинической больницы Минздрава РФ, выполненную в рамках кооперированных исследований.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является оценка эффективности и токсичности различных протоколов кондиционирования при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у детей с острыми лейкозами.

Задачи исследования

I. Разработать компьютерную базу данных по оценке эффективности и токсичности предтрансплантационной подготовки, влияния РТТТХ и инфекций на течение и исходы ТГСК у детей, больных острыми лейкозами.

2. Провести оценку эффективности различных видов ТГСК у детей с ОЛЛ, оценить влияние предшествующей терапии, предтрансплантационной подготовки, РТПХ и инфекционных осложнений на течение посттрансплантационного периода .

3. Провести оценку эффективности различных видов ТГСК у детей с ОМЛ, оценить влияние предшествующей терапии, предтрансплантационной подготовки, РТПХ и инфекционных осложнений на течение посттрансплантационного периода .

4. Сравнить эффективность и токсичность режимов кондиционирования с ТВ1 и ПХТ или только ПХТ у детей с ОЛЛ и ОМЛ при проведении ТГСК на основании оценки течения первых 100 дней посттрансплантациошюго периода.

5. Определить, на основании проведенного анализа, практические рекомендации по выбору протокола кондиционирования и разработке профилактики токсических осложнений при ТКСК у детей, больных острыми лейкозами.

Научная новизна

Научное значение н новизна полученных результатов заключаются в следующем:

- впервые в России создана компьютерная база данных по ТГСК у детей с острыми лейкозами с анализом предшествующего анамнеза, лечения, оценки гематологической и органной токсичности в первые 100 дней посттрансплантационного периода с уютом влияния режимов кондиционирования, РТПХ и сопутствующих инфекционных осложнении;

- показано, что лучшая выживаемость при аллогеннй ТГСК у больных ОЛЛ по сравнению с аутологичной ТГСК отмечена только в течение первого года наблюдения; при оценке отдаленных результатов различия в эффективности уменьшаются за счет побочных проявлений РТПХ и поздних рецидивов. У больных ОМЛ различий в эффективности аллогенных и аутологичных ТГСК не выявлено;

- доказаны важные различия показаний к проведению ТГСК у больных ОЛЛ и ОМЛ в зависимости от сроков трансплантации. Для больных ОМЛ эффективность ТГСК достоверно пыше, если трансплантация проводится в первой ремиссии заболевания; для больных ОЛЛ достоверных различий в эффективности ТГСК в зависимости от сроков трансплантации не выявлено;

- показано, что больные острыми лейкозами, получавшие только ПХТ в периоде прсдтрансплаитационной подготовки, имели меньше токсических осложнений, чем при применении ТВ1 в комбинации с ПХТ. Наиболее значимыми при применении ТШ были рас-сфопства и реакции сердечно-сосудистой системы, порач енн:: сш-;ие1ы\ оболочек и -Н1ПСЛ11Я и связанные с ними почечная и печеночная юксичт { п.. у ; м-. г,ч;.п частота инфекционных осложнений;

- многофакторный анализ позволил показать, что острие осл.пте.-т:'. пюпглов кондиционирования зависят не только от режима кондиционирован:!!!. ; д и ¡т дп иного. группы риска,

предтрансплантационного статуса больного, фазы основного заболевания, длительности и интенсивности предшествующего лечения, сопутствующих заболеваний, функции экскреторных органов и иммунологических взаимоотношений трансплантата и хозяина.

Научно-практическое значение

Работа является частью кооперированных исследований между НИИ детской гематологии Минздрава РФ, отделения ТКМ Республиканской детской больницы (г. Москва), Children's Cancer Research Institute и отделения ТКМ детского госпиталя Святой Анны (г. Вена). На основе проведенных исследований и полученных данных разработана и внедрена в практику работы двух отделений ТКМ компьютерная база оценки эффективности и токсичности ТГСК у детей с острыми лейкозами.

Проведенный анализ эффективности ТГСК у больных острыми лейкозами позволяет рекомендовать дифференцированную тактику лечения для больных ОЛЛ (программная терапия первого острого периода, противорецидивная ПХТ при развитии рецидива, ТГСК только при развитии резистентности к ПХТ) и для больных OMJI (прямые показания для ТГСК в первой ремиссии у всех больных группы риска).

Определены критические гематологические, инфекционные, органные и тканевые токсические осложнения при использовании тотального облучения тела (TBI) и бусульфана в режимах кондиционирования при проведении ТГСК. В работе обоснованы и даны рекомендации по проведению сопроводительной терапии при использовании режимов кондиционирования с применением TBI и без TBI при подготовке к ТГСК у детей, что позволит, в конечном итоге, улучшить выживаемость больных острыми лейкозами.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику работы отделений ТКМ Республиканской детской клинической больницы Минздрава РФ. Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров по детской гематологии/онкологии ФУВ Российского государственного медицинского университета при подготовке педиатров гематологов/онкологов. По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Материалы диссертации доложены на Всероссийской конференции по химиотерапии злокачественных новообразований (февраль ] 996г., Москва), на конгрессе Международного общества педиатров онкологов (октябрь 1996г., Вена), на Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (ноябрь 1996г., Санкт-Петербург), на Всероссийском конгрессе "Человек и лекарство" (апрель 1997г., Москва).

Диссертация апробирована на совместной научной конференции сотрудников отдела экспериментальной терапии НИИ ДГ Минздрава РФ, отделений общей гематологии, онкогемато-логии и ТКМ РДКБ, курса детской гематологии/онкологии ФУВ Российского государственного медицинского университета, сотрудников госпиталя Св.Анны (St. Anna Kinderspital, Vienna, Austria) 16 апреля 1997 года.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав соответственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы. Объем работы

составляет....... страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована ..... таблицами и

......... клиническими примерами. Указатель литературы содержит .......... источников, из

которых.........работ отечественных II........иностранных авторов.

Работа выполнена в отделе молекулярной гематологии и экспериментальной терапии (завотделом - канд. мед. наук, доцент Масчан A.A.), НИИ детской гематологии Минздрава РФ (директор - акад. РАЕН, проф. Румянцев А.Г.) на базе отделения ТКМ (зав.отделеннем -д-р Скоробогатова Е.В.) Республиканской детской клинической больницы (гл. врач -канд.мед.наук Дроздов В.А.) и Children's Cancer Research Institute St. Anna Kinderspital, Vienna, Austria (зав.отделеннем ТКМ - д-р Петере К., зав.отделеннем статистики - д-р Оксен-райтер В., директор института и клиники - проф. Гаднер X.).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клинические характеристики больных, методов исследования и лечения

На основании данных, полученных из отделения трансплантации госпиталя Св. Анны (Вена, Австрия) и из отделения трансплантации костного мозга РДКБ (Москва, Россия), был проведен ретроспективный анализ сравнения эффективности и токсичности различных режимов кондиционнрования у 95 детей, трансплантированных по поводу острых лейкозов (ОЛЛ = 65 детей; OMJI = 30 детей) в период с октября 1986 года по август 1996. Распределение больных по возрасту и полу представлено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение пациентов по возрасту и полу.

Возраст Пол

до 1 года до 3-х лет 3-10 10-14 14-18 >18 мал 1 дев

ОЛЛ - 7 34 12 10 2 44 1 21

ОМЛ 2 6 10 4 7 1 14 ! 16

Характеристика инициальных диагностических признаков и терапия пациентов с острым лейкозом, получивших ТГСК, представлена в таблице 2.

Таблица 2. Характеристика 95 пациентов с острым лейкозом, включенных в анализ.

олл ОМЛ

Признаки Всего Признаки Всего

Морфология . Ы • Ь2 • ЬЗ 52 13 Морфология/Иммунофенотип . МО . М1 . М2 . МЗ • М4 • М5 . Мб • М7 2 5 10 1 2 5 1 4

Иммунофенотип • пре-В • В • пре-пре-В • общий • Т • недифференцированный 7 6 42 9 1

Цитогенетпка • норма • К9;22) • К4;11) • К1;19) • гиперплоид • диплоид • псевдодпплоид • другие аберрации • не исследовано 7 4 1 1 3 9 1 3 36 Цитогепетика • норма • К8;21) • шу16 • гиперплоид • псевдодиплоид • другие аберрации • не исследовано 2 1 1 1 2 2 21

Экспрессия миелоидных маркеров • нет • 1 ММ • 2 ММ • не исследовано 50 8 4 3

Предварительная терапия • ВРМ84 . ВРМ90 . ВИМ 93 • непрограммное 3 13 4 10

Предварительная терапия • ВРМ84 • ВРМ86 . ВРМ90 12 10 18

Предтрансплантациониый стат\с больных и показания к ТГСК представлены в таблицах 3 и 4.

Таблица 3. Предтрансплаптацнонный статус наблюдавшихся больных.

Признаки ОЛЛ ОМЛ

Кол-во ремиссии

• 1 ремиссия 10 16

• 2 ремиссия 43 11

• 3 ремиссия 12 3

Сроки наступления рецидива

• раннии 31 9

• поздний 24 4

Статус до ТКМ 56 24

• полная ремиссия

• 1 частичная ремиссия - -

• 2 частичная ремиссия 3 1

• Прогредиептное течение 1 1

• Рецидив 5 4

Таблица 4. Показания к ТГСК у пациентов с острыми лейкозами

ОЛЛ ОМЛ

1. ТГСК в первую ремиссию 10 1. ТКМ в первую ремиссию 16

• хромосомные аномалии V • большая масса опухоли 3

• большая масса опухоли 2 • врожденный ОМЛ 2

• острая гибридная лейкемия 1 • хромосомные аномалии /

. М5 4

2. ТГСК во вторую ремиссию 39 2. Резистентная лейкемия 2

• раннии рецидив 24

• поздний рецидив 15

3. ТГСК в первом рецидиве 4 3. ТКМ во вторую ремиссию 11

(резистентность)

4. ТГСК в первом рецидиве 3

4. ТГСК в третью и более ремиссии 12 5. ТКМ в третью ремиссию 3

Процедура забора, очистки и хранения гемопоэтическнх клеток костного мозга и периферический крови.

Забор костного мозга проводился в стерильных условиях в операционной. Местом забора костного мозга служили подвздошные кости. Для аллогенной трансплантации забирали 2-10х108 мононуклеарных клеток/кг массы реципиента, а для аутологичной - 1-Зх 108 клеток/кг. После завершения аспирации, собранный костный мозг фильтровали в другой пакет через редкое и частое сито. После взятия образцов для культурального исследования и подсчета количества клеток, костный мозг помещался в стандартный пакет для трансфузий для немедленной внутривенной инфузии пациенту или для дальнейшего хранения. Для очищения аутологичного костного мозга от остаточного количества опухолевых клеток использовали фармакологические или иммунологические методы очистки (Treleaven J.G. et al., 1985). У 11 пациентов "очистка" аутологичного костного мозга производилась моиокло-пальными антителами; у 3 пациентов - мафосфамидом; у 2 пациентов - 4-шроксицнклофос-фамидом. В 4 случаях очистка костного мозга не производилась.

Для мобилизации периферических стволовых клеток (ПСК) использовался грануло-цитарный колоние-стимулирующий фактор - Neupogen® (Roche) - в дозе 10 мкг/кг/сут в течение 5-7 дней. Лейкаферезы (2-4 сеанса) проводились на цнтосепараторе "CS-3000" (Baxter). Непосредственно после окончания процедуры афереза выделенные ПСК подвергались концентрированию (по градиенту плотности Ficoll Hypaque) и криоконсервацин с добавлением ДМ СО и 40% аутологичной плазмы. "Очистки" аутологичных ПСК" не производилось. Конечный объем замораживаемой суспензии составлял !00-2('<> Л'. Г хранились при температуре -140°С. Перед иифузией суспензия ПСК разморажш.ал:лi. !:;■ поляной бане при температуре +37°С - +40°С.

Виды трансплантации костного мозга и периферических стволовых клеток представлены в таблице 5.

Таблица 5. Виды трансплантации у пациентов, включенных в анализ.

Виды трансплантации ОЛЛ ОМЛ Всего

Аутологичная

• ауто КМ 11 6 17

« ауто ПСК 4 1 5

. ауто КМ+ПСК 2 - 2

Аллогенная

• HLA идентичная . 28 18 46

• фамильный ММ 4 - 4

• неродственная 15 4 19

• НЬАидентПСК 1 1 2

В период предтрансплантационной подготовки использовали протоколы кондиционирования, включающие тотальное облучение тела (TBI) в комбинации с VP-16, СР, АТГ или бусульфан в комбинации с VP-16 и/или СР. Среди больных ОЛЛ 51 ребенок получил кондиционирование TBI, 14 - бусульфаном; среди больных OMJI - 4 ребенка получили кондиционирование TBI и 26 детей - бусульфаном.

Профилактика реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) проводилась согласно Сиеттлскому протоколу. У детей младше 10 лет профилактика осуществлялась только метот-рексатом (MTX) и у детей старше 10 лет - MTX с циклоспорином A (CsA).

Сопутствующая терапия и наблюдение за пациентами.

С первого дня начала кондиционирования все пациенты помещались в стерильные боксы с ламинарным течением воздуха. Тотальная оральная деконтаминация проводилась невсасывающимися антибиотиками и противогрибковыми препаратами. Профилактически проводилось введение гепатитных и цитомегаповирусных иммуноглобулинов. Тромбокон-центрат переливался от одного CMV-негатпвного донора. Переливание эритромассы осуществлялось через фильтры. Все продукты крови облучались в дозе 3000 сГр. Профилактически все дети получали ацикловир и котримоксазол, ципрофлоксацин и дифлюкан. Венозный доступ осуществлялся через двухпросветный тунеллизированный катетер (Hickman-Broviac); по показаниям пациентам проводилось парентеральное питание.

У всех детей регулярно контролировались: температура, частота дыхания, вес, частота сердечных сокращений, артериальное давление, электролитный состав крови, центральное венозное давление, жидкостный баланс. Также проводился бактериологический анализ мазков из всех физиологических отверстий и определялись AT и АГ к грибам. Также осуществлялся регулярный контроль за обычными лабораторными показателями. Люмбальные пункции и пункции костного мозга проводились только по показаниям.

Во время всего периода кондиционирования осуществлялся форсированный диурез, инфузия щелочных растворов. Для профилактики осложнений со стороны ЦНС при терапии бусульфаном проводилось профилактическое назначение фенитоина. При наличии в режиме кондиционирования циклофосфамида пациентам назначался уропротектор-месна.

При повышении температуры тела (однократно выше 38.5°С или двукратно в течение 24 часов выше 38.0°С) назначалась внутривенная эмпирическая антибактериальная терапия, состоящая из аминоглнкознда и уреидопенициллина (госпиталь Св.Анны) или цертазидима и ванкомицина (РДКБ). При сохранении лихорадки через 24 часа назначался цефалоспорин 3-го поколения (госпиталь Св.Анны) или имипенем (РДКБ). При отсутствии эффекта от назначенной антибактериальной терапии в течение 48 часов пациентам назначался амфотерицин-В.

При возникновении у пациента сильных болей, особенно при наличии тяжелого муко-зита, обезболивание проводилось морфин гидрохлоридом в/в; больные получали парентеральное питание.

При появлении первых признаков РТПХ пациенту начиналась в/в терапия преднизалоном в дозе 2 мг/кг/сут. При отсутствии эффекта дозу преднизолопа увеличивали до 5 мг/кг/сут.

При сравнении эффективности режимов кондиционирования учитывались следующие критерии: длительность аплазии, приживление и отторжение трансплантата, развитие РТПХ, статус больного на день 30, 100, 365 дни и катамнез через 5 лет после ТГСК. В случае смерти пациента регистрировались причины и день смерти.

Токсичность режимов кондиционирования оценивались полуколичественно по критериям, принятыми ВОЗ (1979).

Для сравнения эффективности и токсичности двух групп режимов кондиционирования использовались следующие статистические методики:

1. Общая и бессобытийная выживаемость согласно методике Каплан-Майер. Доверительный интервал для времени наибольшего наблюдения составляет 95%. В данном случае для статистической оценки использовался log-rank тест.

2. Для сравнения непараметрпческих критериев использовался четырехпольный X-Квадрат тест и тест Манн-Уитни, медианный критерий. Поскольку в исследуемой выборке отмечалось ненормальное распределение величин, использовались rojee точные непараметрические методы статистического анализа.

Обработка данных проводилась с использованием программы STATISTICA for WINDOWS 4.3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты общей выживаемости больных ОЛЛ и ОМЛ, получивших ТГСК, составляли около 50%; различий выживаемости не выявлено (рис.1). Бсссобытийная (расчетная) выживаемость больных при ОМЛ выше, чем при ОЛЛ, хотя эти данные также недостоверны.

в

е Р

я

т е.5

о г

р=0.917

Ё «

Р

2 7

И 8.5

о

с

т

ь

(А) ОЛЛ п=65 34 живы (0.4710.07) ОМЛ п=30 17 живы (0.54±0.10)

(В)ОЛЛ п=65 32 ППР (0.45±0.07) ОМЛ п=30 17 ППР (0.55+0.09)

Рисунок 1 .Общая (А) и бессобытийная (В) выживаемость больных ОЛЛ и ОМЛ.

Имеется зависимость выживаемости больных ОЛЛ от вида ТГСК (аллогеиная пли ау-тологнчная). При аллогенной трансплантации выживаемость выше, причем различия проявляются в течение первого года после ТГСК и сохраняются на протяжении всего периода наблюдения (рис.2). Кривая бессобытнйной выживаемое!и имеет тот же характер, хотя и в первом и во втором случае абсолютной достоверности различий нет, что, по-видимому, связано с анализом различий в небольших группах наблюдения. На наш взгляд выявленные различия, при условии единых режимов забора материала, техники ТГСК и режимов кондиционирования, демонстрируют важный компонент преимущества аллотрансплантацип - улучшение результатов ТГСК за счет реакции "трансплантат против опухоли".

У больных ОЛЛ не выявлено различий выживаемости в группах больных, получивших ТГСК в первой ремиссии (группа высокого риска) и больных, получивших 1 ГС'К но второю и пос:ид_\ ющие ремиссии. Эти показатели еще менее ра<личны при оценке осссобытпй-п(111 выживаемости больных ОЛЛ в первой и последующие ремиссии (рис.З).

(=0.315

1 2 3 < 5 6 7 0 9

(Л)Луто n= 17 б живы (0.32+0.12) Алло n=4S 28 живы (0.53±0.08)

(В)Ауто п=17 б в ППР (0.3210.12) Алло п=48 26 в ППР (0.50±0.0s)

Рисунок 2. Общая (А) и бессобытиГшая (В) выживаемость больных ОЛЛ в зависимости от вида ТГСК.

р=0 SM

t 2 3

S 6 7

•ni,

p=0.SÎ5

> 1 ремлшш

(Л) 1 ремиссия 11=10 б живы (0.5610.17) (В)1 ремиссия п=10 5 в ППР (0.47+0.17) > 1 ремиссии п=55 28 живы (0.45+0.08) > 1 ремиссии п=55 27 в ППР (0.45Ю.07)

Рисунок 3. Общая (А) и бессобытиГшая (В) выживаемость больных ОЛЛ, трансплантированных в первую и последующие ремиссии.

Эти данные позволяют сделать вывод о том, что при ОЛЛ с инициальными факторами высокого риска выбор тактики лечения должен быть сделан с пользу ПХТ; при развитии раннего рецидива и достижения повторной ремиссии оптимальную тактику (противорецидпвнач ПХТ в полном объеме пли ТГСК) определить трудно, поскольку шынсы на выживаемость примерно одинаковы. Возможные преимущества ТГСК перед протнворецндивной ПХТ для ОЛЛ по-видимому могут реализоваться :> сокращении сроков лечения, затрат на лечение осложнений и оплаты работы персонажа Для доказательства преимущества ТГСК должны быть проведены специальные i:eonep;.:;,! нь'.е исследования, т.к. паллиативное использог? ние ТГСК v больных ОЛЛ лишено смысла.

1 р£М11СП1Л

1 ротона

? ] ргЧТГП'И

Нет достоверной зависимости выживаемости больных ОЛЛ от вида режима кондиционирования (ТВ1 против ПХТ), хотя тенденция к преимуществу ПХТ с бусульфаном перед ТВ1 имеется как при оценке общей выживаемости (рис.7), так и при оценке бессобытийной выживаемости (рис.4).

БугуШраН

р-О.ЗС

(A) TBI п=51 26 живы (0.45+0.08) Бусульфан п=14 8 живы (0.54±0.14)

Бусульфан

p=0.32S

2 3 Л 5 Ь

(В) TBI п=51 24 в ППР (0.43±0.08) Бусульфан п=14 8 в ППР (0.56±0.14)

Рисунок 4. Общая (А) и бессобытийная (В) выживаемость больных ОЛЛ в зависимости от режима кондиционирования.

При оценке гематологической и органной токсичности режимов кондиционирования TBI против бусульфапа у больных ОЛЛ оказалось, что у больных, получивших предтранс-плантационную терапию только химиопрепаратами, количество токсических проявлений было значительно меньше, чем у больных, получивших TBI. Так, при одинаковой длительности аплазии кроветворения при применении бусульфана или TBI 22 дня/21 день при использовании TBI достоверно чаще развивались (р=0.01) генерализованные бактериальные инфекции, смешанные инфекции и сепсис; лихорадка также продолжалась дольше в группе пациентов, получивших TBI (р=0.03) (табл. 6).

Это совпадало с проявлениями более высокой токсичности, проявляющейся в поражениях слизистой рта (мукозиты) и желудочно-кишечного тракта у больных, получивших TBI. Это касается как длительности мукозитов (р=0.1), так и степени тяжести (преимущественно IV степень, требующая парентерального питания) и длительности течения (4 недели/1 неделя) (р=0.009). У больных, получивших TBI тенденции к более высокой токсичности проявляются практически во всех показателях, среди которых, на наш взгляд, наиболее важным для практики и разработки превентивных мер является синдром повышенной проницаемости капилляров (р=0.33), асцит (р=0.6), вено-окклюзнонная болезнь (р=0.84), кардиотоксичность (р=0.51). По-видимому, TBI вызывает массовый апоптоз различных клеток реципиента,

Таблица 6. Инфекционные осложнения у больных ОЛЛ в зависимости от режима кондиционирования.

Всего TBI Бусульфан' Р=

51 14

Частота сепсиса 44 7 0.01

Длительность лихорадки (дни) 11.76±9.57 (1-48), 10 6.5±7.65 (2-30), 3.5 0.03

Положительная культура крови 14 2 0.51

Инфекция ЦВК • частота • длительность 18 8.43±5.02 (3-22), 8.5 3 8.0+8.89(1-18), 5 0.51 0.79

CRP • среднее значение • длительность 15.66+9.99(1-48), 14 20.22± 17.57 (4-96), 16.5 10.25±7.82(1.3±26.4),10.7 12.58+7.08(1-23), 12.5 0.076 0.19

Бакт. инфекция 45 10 0.26

CMV 7 3 0.77

Varicella 6 2 0.84

Candida 16 5 0.98

Легочная ипф 13 2 0.6

Гепатит 5 2 0.99

Кишечная инф 15 5 0.9

Инфекция МПП 9 3 0.95

вследствие которого происходит выброс провоспалительных цитокинов, воздействующих на сосудистую стенку мелких сосудов и капилляров, нарушающих тканевую циркуляцию и обмен. Достоверные признаки токсичности ТВ1 по сравнению с бусульфаном проявились на уровне органов-мишеней - печени и почек. Для больных, получивших ТВ1, характерны более длительные параметры печеночной дисфункции (р=0.01), более высокие значения мочевины (0.016) и показатели общей токсичности почек (р=0.002). Достоверные изменения касаются и суммарной оценки общей токсичности (р=0.026); среди больных, получивших ТВ1, как правило, отмечались проявления Ш-1У степени токсичности, в то время как у больных, получивших бусульфан - 1-П степени токсичности (табл.8).

В отличие от ОЛЛ, при ОМЛ результаты общей и бессобытийной выживаемости больных были выше при использовании аутологичной ТГСК (рис.5).

При оценке результатов ТГСК в зависимости от сроков (первая или повторные ремиссии) при ОМЛ, выявлены достоверные различия (рис.6). У пациентов с инициальными факторами ОМЛ результаты ТГСК в первой ремиссии составили более 70% выживаемости, в то время как выживаемость больных ОМЛ, получивших ТГСК во вторую и последующие ремиссии, составил около 30%. Эти данные полностью подтверждают и кривые бсссоГытпш'о;"! выживаемости у больных ОМЛ, что дает основание для обязательного включения ТГСК в программы лечения ОМЛ высокого риска, как терапию выбора.

(А) Аутологичная п=7 5 живы (0.67+0.19) (В) Аутологичная п=7 5 в ППР (0.71+0.17) Аллогеиная п=23 12 живы (0.49±0.11) Аллогенная п=23 12 в ППР (0.50+0.11)

Рисунок 5. Общая (А) и бессобытийная (В) выживаемость больных ОМЛ в зависимости от типа ТГСК.

I В.5 н

0 с

1

ь

р=Ш

(А) 1 ремиссия п=16 12 живы (0.74+0.11) (В) 1 ремиссия п=16 12 в ППР (0.74+0.11)

2 иЗ ремиссии п=14 5 живы (0.30+0.13) 2 и 3 ремиссии п=14 5 в ППР (0.31±0.14)

Рисунок 6. Общая (А) и бессобытийная (В) выживаемость больных ОМЛ, трансплантированных в первую и последующие ремиссии.

' 8.5

I >I ■I 1 : 1—| 1—| I 1»ды

3 4 5 Ь ? 8

К сожалению сравнительные исследования, которые подтверждают наши данные, проведены только у взрослых (Савченко В.Г., 1993); у детей эти исследования не проводились, т.к. общая установка, прежде всего связанная с высокой стоимостью ТГСК, говорит о том, что прямым показанием к проведению ТГСК является рецидив (Вегтап Е. е! а1„ 1992).

Сравнительные исследования гематологической и органной токсичности у больных ОМЛ в зависимости от выбранного протокола кондиционирования показали, что режимы предтрансплантационной подготовки, включающие бусульфан, достоверно менее токсичны,

чем TBI + ГГХТ. При отсутствии каких-либо различий в длительности аплазии, частота и тяжесть инфекционных осложнений, оцениваемых по изменению и длительности обнаружения патологических значений CRP, при применении TBI были выше (табл. 7).

Таблица 7. Инфекционные осложнения у больных OMJI в зависимости от режима

кондиционирования.

TBI Бусульфан Р=

Всего 4 26

Частота сепсиса 4 22 0.96

Длительность лихорадки (дни) 11.50±8.54 (6-24),8 10.0± 10.85 (0-41), 6 0.34

Положительная культура крови 3 15 0.91

Инфекция ЦВК • частота 3 8 0.25

• длительность 10.33+1.53 (9-12), 10 7.86±4.41 (3-14), 5 0.49

CRP

• среднее значение 24.4+5.79(18.2-30.0),24.7 14.03+9.87(0-31.5), 10.8 0.09

• длительность 43.0±31.57(22-90), 30 18.25±9.33(1-46), 20 0.013

1>акт. инфекция 3 22 0.81

CMV 0 5 0.81

Candida 2 6 0.59

Aspergillus 0 2 0.62

Легочная ннф 2 5 0.47

Гепатит 1 0 0.27

Кишечная инф 1 5 0.69

11нфекция МПП 0 4 0.96

В отличие от ОЛЛ, где достоверность но ряду показателей и общих тенденций свиде-юльствует о более высокой токсичности TBI по сравнению с Бусу.чьфаном, при ОМЛ (табл. 9) эти закономерности не выявлены.

Как видно из представленных данных, при кондиционировании больных с использованием TBI в динамике посттрансплантационною периода отмечены достоверные 01Л1ГШЯ от результатов ПХТ с использованием бусульфана. Эго прежде всего касается увеличения частоты, тяжести (р=0.02) и длительности (р=0.01) мукозитов при использовании TBI/ Па уровне тенденций отмечаются более выраженные при использовании TBI гепато- и нефротоксичпость. Эго прежде всего связано с нарушением копыогацпи билирубина и выделения мочевины и креатннина. При оценке общей токсичности у больных, получивших кондиционирование TBI, показатели тяжести были выражены больше (р 0.07).

Именно токсичность является основной причиной различий общей и бессобытнйной выживаемости (рис.7) у больных ОМЛ, получивших ТВ1 или бусульфан.

к..... Бусульфан

ТВ!

р=0.033 голы ■ 1 1 ■ 1 ■ 1 «

ч . .. Бусульфан

ТВ1

р-0.1 С1 годи

(А) ТВ1 п=4 1 жив (0.25+0.22)

Бусульфан п=26 16 живы (0.59±0.10)

(В)ТВ1 п=4 1 в ППР (0.25±0.22) Бусульфан п=26 16 в ППР (0.59+0.10)

Рисунок 7. Общая и бессобытийная выживаемость больных ОМЛ в зависимости от режима кондиционирования.

Таким образом, гематологическая токсичность режимов кондиционирования и связанные с ней инфекционные осложнения у детей с острым лейкозом больше выражены при применении тотального облучения тела, чем при использовании ПХТ с бусульфаном. При использовании тотального облучения тела достоверно чаще и тяжелее протекают мукозиты, отмечены сосудистые и электролитные расстройства, проявления печеночной и почечной токсичности. Особенно эти различия выражены при остром лимфобластном лейкозе, где лимфо-цитотоксический эффект ТВ1 ухудшает течение посттрансплантационного периода.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у больных ОЛЛ группы риска и рецидивирующим течением составляет 45%. Аллогенная ТГСК имеет преимущества перед аутологичной трансплантацией в течение первого года наблюдения; к пяти годам наблюдения различия нивелируются за счет развития осложнений, связанных с инфекциями, а также поздними рецидивами. Результаты выживаемости у больных ОЛЛ, трансплантируемых в 1 ремиссию или во 2-5 ремиссии достоверно не различаются.

2. Эффективность ТГСК у больных ОМЛ группы риска и с резистентностью к полихимиотерапии составляет 55%. Бессобытийная выживаемость больных группы риска, трансплантированных в 1-ую ремиссию, составила 74% по сравнению с выживаемостью 31% у детей, трансплантированных в последующие ремиссии (р=0.017), что служит основанием

для рекрмендаций обязательного включения ТГСК в протоколы лечения ОМЛ высокого риска. Аутологичная ТГСК имела преимущества перед аллогенной трансплантацией у больных ОМЛ за счет отсутствия РТПХ и развития менее тяжелых инфекционных осложнений.

3. Течение посттрансплантационного периода у больных острым лейкозом осложнялось генерализованными инфекциями и инфекциями ЦВК чаще бактериально-грибковой этиологии, которые рассматривались нами как следствие гематологической токсичности режимов кондиционирования. В группе больных ОЛЛ, получивших кондиционирования ТВ1, отмечено достоверное увеличение длительности лихорадочного периода (р=0.03) и частоты сепсиса (р=0.01) по сравнению с паиентами, получивших бусульфан. У больных ОМЛ эти различия были недостоверны; отмечена более выраженная тяжесть инфекционных осложнений по сравнению с больными ОЛЛ, что слеудет учитывать при планировании сопроводительной терапии.

4. Больные острыми лейкозами, получившие в периоде предтрансплантационной подготовки кондиционирование с бусульфаном имели меньше тканевых и органных проявлений токсичности, чем при использовании режимов кондиционирования с применением тотально-то облучения тела. Достоверные различия токсических осложнений были связаны с тяжестью (р=0.0009) и длительностью (р=0.005) поражения слизистых и развитием мукозитов, печеночной (длительность патологических значений билирубина - р=0.025) и почечной (креатишш - р=0.06) токсичностью, что должно учитываться при выборе режима кондиционирования у каждого конкретного больного.

5. Эффективность ТГСК не имела достоверных различий в зависимости от режима кондиционирования при ОЛЛ и была достоверной у больных ОМЛ (р=0.03). Эти противоречия, а также данные сравнительной токсичности ТВ1 и бусульфана требуют проведения рандомизированных исследований.

6. Острые осложнения посттрансплантационного периода у больных острыми лейкозами зависят не только от характеристики режима кондиционирования, но и от диагноза, группы риска, предтрансплантационного статуса больного, фазы основного заболевания и интенсивности предшествующего лечения, сопутствующих заболеваний, функции экскреторных органов, вида ТГСК (алло/ауто), иммунологических взаимоотношений трансплантата, хозяина и опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанная компьютерная база данных эффективности ТГСК и оценки вклада РТПХ, гематологической и органной токсичности режимов кондиционирования, инфекционных осложнений может быть использована для проспективного контроля в отделениях ТКМ онко-гематологического профиля.

2. При решении вопроса об оптимальных сроках трансплантации у больных острыми лейкозами с факторами высокого риска и резистентностью к лечению рекомендуется: для больных ОМЛ проведение ТГСК в первую ремиссию; для больных ОЛЛ во вторую и последующие ремиссии заболевания.

3. У больных ОЛ планируемые профилактические мероприятия после ТГСК должны включать прежде всего бактериальную/грибковую деконтаминацию и уход за центральным венозным катетером для предупреждения и/пли снижения тяжести инфекционных осложнений .

4. Тканевая и органная токсичность у больных ОЛ, получивших ТВ1, определяется мукозита-ми, сосудистыми/электролитными нарушениями, расстройствами конъюгации билирубина и почечной токсичностью. В этой связи рекомендуется включить в протоколы сопроводительной терапии для всех больных ОЛ комплекс лечения мукозита, средств борьбы с холестазом, коррекцшо электролитов крови на фоне форсированного диуреза и контроля рН мочн.

5. При выборе режима кондиционирования при ТГСК у детей с ОЛ необходимо иметь ввиду, что режимы полихимиотерапии с тотальным облучением тела более токсичны, чем режимы, включающие бусульфан. В связи с этим рекомендуется коррекция сопроводительной терапии, направленной на снижение планируемой токсичности.

Таблица 8. Токсичность режимов кондиционирования (ТВ1 и бусульфан) у больных ОЛЛ*

Критерии ТВ1 | Бусульфан. Р=

Рвота: частота (разы) длительность (дни) 5.58±5.08 (0-20), 5 13.95+12.23 (1-60), 10 4.64+4.62 (0-18), 4 8.9218.18 (1-28), 7 0,52 0.11

Мукозит "0-1" "2-3" длительность (дни) 2 28 21 16.65111.37 (3-57), 14 3 10 1 12.1817.29(4-27), 10 0.009 0.1

Билирубин (мг/дл) длительность(дни) 7.83±13.85 (0.6-61), 1.8 29.1 +29.6(1-100), 17 3.5417.54(1-29.5), 1.22 5.44+5.33 (1-17), 2 0.35 0.01

ГПТ (МЕ) длительность (дни) 115.91+133.89 (1-586),69 34.0±32.6 (1-100), 22 131.641171.52 (20-672),72 37.36135.9 (1-100), 20 0.77 0.66

Размер печени (см.ниже края РД) длительность (дни) 3.8413.02 (0-12), 4 32.85126.5 (1-100),27 2.7113.1 (0-10), 2 41.4136.82 (5-100),30 0.16 0.59

Лсцнт (кол-во пациентов) длительность (дни) 13 15.85115.05 (3-54),11 2 17.5+9.19 (11-24),17.5 0.6 0.49

ВОБ (кол-во пациентов) длительность (дни) 7 21.57118.05 (1-52),13 1 11.010 0.84 0.71

Общая токе.печени "0-1" "2-3" "4" 30 20 1 10 4 0.42

Мочевина (мг/дл) длительность(дни) 43.45132.14 (0.7-155),32 19.94119.17 (1-83),15 25.79114.92 (20-69),20 14.519.19(8-21), 14.5 0.016 1.0

Креатинин (мг/дл) длительность (дни) 1.5213.25 (0.3-24), 1 23.1118.96(2-53),15.5 1.0410.04(1-1.6), 1 1.010 0.61 нельзя

Общая токс.почек "0-1" "2-3" -4" 44 7 14 0.002

Синдром прониц.капилляров (кол-во пациентов) длительность 12 13.17116.56(3-51), 5 1 7.0±0 0.33 нельзя

Кардиотоксичность (кол-во пациентов) длительность (дни) 14 23.38118.59 (3-56),21 2 14.5111.5 (3-26), 14.5 0.51 нельзя

1 (ейротоксичность (кол-во пациентов) длительность(дни) 4 27.0142.0 (3-92), 6.5 1 1.010 0.65 нельзя

Общая токсичность "0-1" "2-3" "4" 18 23 10 9 5 0.026

*Все критерии токсичности оценивались на дни +30 и '-100. При продолжительности

симптомов острой токсичности более 100 дней, длительность учитывалась только до +100 дня.

Таблица 9. Токсичность режимов кондиционирования (ТВ1 и бусульфан) у больных ОМЛ*

Критерии ТВ1 Бусульфан Р=

Рвота: частота (разы) длительность (дни) 7.0±5.35 (0-13), 7.5 20.67±14.57 (9-37), 16 6.42±7.45 (0-30), 4 17.23±15.98 (2-70), 15 0.71 0.43

Мукозит "0-1" "2-3" "4" длительность (дни) 4 27.0±8.16 (21-39), 24 8 11 7 13.14+13.94(2-68), 10.0 0.02 0.01

Билирубин (мг/дл) длительность(дни) 6.8±5.25 (1.8-14.2), 5.6 32.0+16.73 (18-54), 28 9.41119.64(1-85), 1.85 18.83+18.55 (1-58), 12 0.25 0.11

ГПТ(МЕ) длительность (дни) 55.0±71.56 (12-162), 23 21.67±22.72(1-46),18 152.351177.29 (20-754),75 23.14121.26(1-70), 22 0.099 0.81

Размер печени (см.ниже края РД) длительность(дни) 8.25±6.70 (3-18),6 27.5+19.2(11-55), 22 3.813.42 (0-10), 4 39.53134.56(2-100),30 0.17 0.65

Асцит (кол-во пациентов) длительность (дни) 3 13.33+1.53 (12-15),13 7 17.29116.06(3-51), 13 0.18 1.0

ВОБ (кол-во пациентов) длительность (дни) 0 7 26.86118.55 (3-59), 18 0.58 нельзя

Общая токс.печени "0-1" "2-3" "4" 1 3 0 16 9 1 0.39

Мочевина (мг/дл) длительность(дни) 84.25+48.42 (33-137), 83.5 17.25+11.32(1-27), 20.5 55.41156.41 (20-218), 29 14.21 + 13.47(1-45), 8.5 0.077 0.59

Крсатинин (мг/дл) длительность (дни) 1.65±0.85 (1-2.8), 1.4 7.67±5.86(1-12), 10 1.4510.82(1-3.8), 1 7.5518.04 (1-27), 4 0.67 0.94

Общая токс.почек "0-1" "2-3" "4» 3 1 17 9 0.54

Синдром прониц.капилляров (кол-во пациентов) длительность 2 16.5+0.7 (16-17), 16.5 3 3.6710.58 (3-4), 4 0.23 0.083

Кардиотоксичность (кол-во пациентов) длительность (дни) 2 15.5±7.8 (10-21),15.5 6 6.6713.03 (2-11), 7 0.59 0.096

Нейротоксичность (кол-во пациентов) длительность(дни) 0 1 13.010 0.27 нельзя

Общая токсичность "0-1" "2-3" -4" 2 2 9 14 3 0.059

*Все критерии токсичности оценивались на дни +30 и +100. При продолжительности

симптомов острой токсичности более 100 дней, длительность учитывалась только до дня

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ С ТЕКСТЕ ДИССЕРТАЦИИ

Ara-C - цитозин-арабинозид

BUSU - бусульфан

CD - кластер дифференцировки

CFU - колоние-образующие единицы

CMV, ЦМВ - цитомегаловирус

CP, ЦФ - циклофосфан

CRP - С-реактивный белок

CsA - циклоспорин А

FAB - Франко-Американо-Британская классификация ОЛ

G-CSF - гранулоцитарный колоние-стимулиругащий фактор

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колоние-стимулирующий фактор

IILA - human lymphocyte antigene

1.1-1,3 - морфологические типы ОЛЛ по FAB классификации

TBI - total body irradiation (тотальное облучение тела)

TNF - фактор некроза опухоли

VP-16 - вепезид

ЛГ - антигены

AT - антитела

ЛТГ - антитимоцитарный глобулин

ВОБ - вено-окюпозионная болезнь

ДМСО - диметилсульфооксид

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

лг - лютеинезирующий гормон

Jin - люмбальный пунктат

MO - минимально дифференцированный вариант ОМЛ

Ml - миелобластный вариант ОМЛ без созревания

M2 - миелобластный вариант ОМЛ с созреванием

M3 - промиелоцнтарный вариант ОМЛ

M4 - миеломоноцитраный вариан ОМЛ

M5 - монобластный вариант ОМЛ

M 6 - эритробластный вариант ОМЛ

M7 - мегакариобластный вариант ОМЛ

MM - миелоидный маркер

M ne - главный комплекс гистосовместимостп

МИД - максимальная переносимая доза

МРБ - минимальная резидуальная болезнь

OJI - острый лейкоз

олл - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

НИР - полная продолжительная ремиссия

IIXT - полихимиотерапия

[>ТПХ - реакция трансплант против хозяина

екк - стволовые кроветворные клетки

ТГСК - трансплантация гемопоэтичеекпх стволовых клеток

ТКМ - трансплантация костного мозга

TI1CK - трансплантация периферических стволовых клеток

фамильный ММ - фамильный мисматч

ФСГ - фолликуло-стимулирующий гормон

ЦВК - центральный венозный катетер

ЦНС - центральная нервная система

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сопроводительная терапия у больных онкогематологическими заболеваниями. Тез.докл. Всероссийской конференции по химиотерапии опухолей. Москва 1995, стр. 13-14 в соавт. с Румянцевым С.А.

2. Эффективность трансплантации стволовых клеток кроветворения у детей с острыми лейкозами. "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии" С.-Петербург 1996, стр. 122. В соавторстве с Петере К, Скоробогатовой Е.В., Минковым М.Л., Румянцевым С.А., Гаднер Г.

3. Сравнительный анализ причин смертности в детских онкогематологических центрах Австрии и России. "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии" С.-Петербург 1996, стр. 128. В соавторстве Румянцевым С.А., Цубек А., Нажимовым В.П., Гаднер Г.

4. Сравнительная эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей, больных острым лейкозом. Педиатрия, 1997, №4 стр.... В соавт. с Масчаном A.A., Петере К., Скоробогатовой Е.В., Румянцевым С.А., Гаднер X.