Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Особенности посттрансплантационного периода у больных гемобластозами при использовании миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования

На правах рукописи

Головченко Регина Александровна

УДК 616.419-089:616.15

Особенности посттрансплантационного периода у

больных гемобластозами при использовании миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования

14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении «Российский ордена Трудового Красного Знамени, ордена Дружбы Народов научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Моисеев С.И. Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Бубнова JI.H. Доктор медицинских наук, профессор Зарицкий А.Ю.

Ведущая организация: Военно-медицинская академия им. Кирова

Защита состоится «í¿_ 2005 года в « » часов на

заседании специализированного Ученого совета (Д 084.19.01) Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии (Санкт-Петербург, 2-я Советская ул, 16)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РНИИГТ Росздрава».

Автореферат разослан « »_2005 года

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук

Глазанова Т.В.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

В настоящее время наиболее эффективным методом лечения большинства онкогематологических заболеваний является трансплантация стволовых клеток (ТСК). В основе данного метода лежит сверх-интенсивное химио/лучевое воздействие на опухоль с последующим восстановлением гемопоэза за счет трансплантации аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Стремление к использованию максимально переносимых доз химио/лучевой терапии было продиктовано желанием достигнуть максимального противоопухолевого эффекта. Однако, применение летальных по отношению к гемопоэтическим клеткам доз химио/лучевой терапии не всегда оказывало достаточное воздействие на опухолевые клетки, отличающиеся от нормальных особенностями биологической кинетики и метаболизма. В связи с этим последние годы при выполнении аллогенных ТСК особое значение придается иммунологическому воздействию на опухолевый клон с помощью реакции трансплантат против лейкоза (РТПЛ). При этом в качестве режимов кондиционирования все чаще используются немиелоаблативные режимы кондиционирования (НМА РК).

С 1983 года в качестве режима кондиционирования к

трансплантации стали использовать не только тотальное облучение

тела (ТОТ), но и комбинацию высоких доз миелосана (16 мг/кг) и

циклофосфана (120 мг/кг). С этого времени режимы

кондиционирования, включающие ТОТ в дозе >10 Гр или большие

дозы миелосана, рассматривают как миелоаблативные (МА РК) и

используют как при аллогенных, так и при аутологичных ТСК. В

современной медицине используются десятки различных

миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования,

которые отличаются различной негематологической токсичностью,

являющейся часто дозолимитирующим фактором для применения в

клинической практике. В настоящее время многими исследователями

(Hoelzer D. et al, 2003, Godder К. et al, 2004) показано, что усиление

режимов кондиционирования при прове; еии. ■АЯМППяыьиПтСК не

БИБЛИОТЕКА I

всегда приводит к достоверному снижению уровня рецидивов. Таким образом, оценка соотношения токсичности и клинической эффективности различных миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования к аутологичным ТСК у больных гемобластозами остается актуальной и требует дальнейшего изучения.

В последние годы немиелоаблативные режимы кондиционирования все чаще используются и при аллогенных ТСК. В основе использования немиелоаблативных режимов

кондиционирования к аллогенным ТСК лежит принцип максимальной иммуносупрессии при минимальной гематологической токсичности, что обеспечивает профилактику отторжения стволовых клеток (СК) и достижение сначала смешанной, а затем полной химеры костного мозга. При проведении данного типа аллогенных ТСК, противоопухолевый эффект достигается в основном за счет реакции трансплантат против опухоли/лейкоза. Немиелоаблативные режимы кондиционирования при алло ТСК, кроме того, сопровождаются меньшей токсичностью и меньшей степенью аплазии костного мозга, что обуславливает уменьшение осложнений и показателя ранней смерти, а также возможность использования данных режимов у лиц пожилого возраста, имеющих сопутствующую патологию (Perez-Simon J. et al, 2002; Or R. et al, 2003).

Клиническая эффективность различных ТСК зависит от многих факторов, связанных с методикой выполнения трансплантации, особенностями течения лейкозного процесса, фазой заболевания, соматическим статусом пациента, чувствительностью лейкозного клона и клеток нормальных органов и тканей к цитостатической терапии и других. Например, по данным ЕВМТ 2001 года, при использовании различных видов ТСК больным острыми нелимфобластными лейкозами, показатель длительной выживаемости без лейкоза колебался от 27% до 60%, а смертность, связанная с трансплантацией составила от 12% до 56% (Gorin N. et al, 2001).

Таким образом, изучение эффективности и оптимизация использования миелоаблативных и немиелоаблативных режимов

кондиционирования при аутологичной и аллогенной ТСК больным гемобластозами остается актуальной задачей современной медицины.

Цель исследования. Изучение особенностей течения посттрансплантационного периода после применения миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования у больных гемобластозами и выявление основных факторов, определяющих частоту осложнений и эффективность аутологичных и аллогенных трансплантаций стволовых клеток. Задачи.

1. Изучить влияние миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования на скорость приживления трансплантата у больных гемобластозами при выполнении аутологичной и аллогенной трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.

2. Сравнить частоту развития осложнений у больных различными формами гемобластозов после проведения миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования к аутологичным и аллогенным трансплантациям стволовых клеток.

3. Оценить потребность в компонентах крови у больных гемобластозами в посттрансплантационный период в зависимости от использования миелоаблативных или немиелоаблативных режимов кондиционирования и вида трансплантации стволовых клеток. Определить факторы, влияющие на потребность в компонентах крови у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

4. Выявить динамику изменения показателей качества жизни пациентов в процессе проведения аутологичных и аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток с использованием миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования.

5. Установить зависимость между интенсивностью использованного режима кондиционирования (миелоаблативный или немиелоаблативный) и риском возникновения ранних рецидивов у

больных различными видами гемобластозов после аутологичной и аллогенной трансплантаций стволовых клеток.

Научная новизна

Выявлено, что использование миелоаблативных режимов кондиционирования как при аутологичных, так и при аллогенных ТСК сопровождается большей частотой развития негематологических токсических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта по сравнению с немиелоаблативными режимами, но не увеличивает частоту развития токсических осложнений со стороны дыхательной, центральной нервной систем, системы гемостаза.

Показано, что приживление стволовых клеток при аутологичной ТСК наступает достоверно быстрее в случае использования немиелоаблативных режимов кондиционирования. Факторами, влияющими на скорость приживления, являются достаточная клеточность аутотрансплантата, источник получения СК, фаза заболевания, использование КСФ в посттрансплантационном периоде и развитие ЦМВ-инфекции.

При аллогенных ТСК, использование немиелоаблативных режимов также сопровождается более быстрым восстановлением гемопоэза. Факторами, влияющими на удлинение сроков приживления аллогенных стволовых клеток у больных, получивших МА РК, являются недостаточная клеточность трансплантата и различие по групповым антигенам ABO донора и реципиента. Установлено, что приживление СК у больных острыми лейкозами происходит быстрее, чем у больных хроническим миелолейкозом. В группе с НМА РК к алло ТСК основными факторами, определяющими скорость приживления, являются достаточная клеточность трансплантата, источник получения СК и наличие ЦМВ-инфекции.

Установлено, что частота развития бактериальных и вирусных инфекций как при аутологичных, так и при аллогенных ТСК не зависит от использованного режима кондиционирования (МА или НМА). Частота развития бактериальных инфекций определяется

длительностью лейкопении и агранулоцитоза. Частота цитомегаловирусных осложнений увеличивается, в случае выполнения аутологичных ТСК не в период первой полной ремиссии острых лейкозов, а в группе аллогенных ТСК - при развитии РТПХ.

Показано, что на потребность в компонентах крови после проведения ауто ТСК влияет наличие ЦМВ-инфекции и септических осложнений, а при проведении алло ТСК, основными значимыми факторами являются использование миелоаблативных режимов кондиционирования, развитие ЦМВ-инфекции и несовпадение донора и реципиента по системе ABO.

При выполнении аутологичных ТСК основными факторами, определяющими частоту развития ранних рецидивов у больных острыми лейкозами, являются принадлежность больного к группе высокого риска развития рецидива и выполнение ТСК не в период первой полной ремиссии. В группе аллогенных ТСК к таким факторам относятся отсутствие РТПХ в посттрансплантационном периоде, выполнение ТСК больным острыми лейкозами не в периоде первой полной ремиссии, больным хроническим миелолейкозом не в первую хроническую фазу заболевания и наличие факторов риска рецидива.

В группе аллогенных ТСК показатели безрецидивной 3-летней выживаемости больных гемобластозами были выше при использовании миелоаблативных режимов кондиционирования. На показатель общей выживаемости больных после аллогенных ТСК существенное влияние оказывают такие факторы, как сокращение интервала времени с момента установления диагноза до проведения ТСК и достаточная клеточность трансплантата.

При аутологичных ТСК показатель общей выживаемости зависит от фазы заболевания, в которую выполнялась ТСК и достаточной клеточности трансплантата.

Практическая значимость работы и ее реализация

Установлено, что достаточная клеточность трансплантата -важный фактор, влияющий на скорость приживления СК и общую выживаемость при выполнении аутологичных и аллогенных

трансплантаций стволовых клеток, полученных из костного мозга или периферической крови. Проведенный в работе анализ позволил установить, что использование миелоаблативных режимов кондиционирования в практике аутологичных и аллогенных ТСК сопровождается достоверно большей частотой развития токсических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и большей частотой развития геморрагических циститов. Причем такие факторы как возраст старше 40 лет, индекс Карновского ниже 80 увеличивают токсичность миелоаблативных режимов кондиционирования. Определено, что при проведении аутологичных ТСК на потребность в компонентах крови оказывает влияние развитие септических осложнений или развитие ЦМВ-инфекции в посттрансплантационном периоде, а при проведении аллогенных ТСК значимыми факторами являются использование миелоаблативных режимов кондиционирования, развитие цитомегаловирусной инфекции и несовпадение групп крови донора и реципиента по системе ABO.

Установлена совокупность факторов, влияющих на эффективность и токсичность различных методов ТСК, используемых в лечении больных гемобластозами. Клиническая эффективность ТСК определяется фазой заболевания и длительностью предшествующего лечения, полноценностью трансплантата, выбором режима кондиционирования, риском токсических и инфекционных осложнений.

По результатам исследования разработано и опубликовано пособие для врачей «Дфференцированные режимы гемокомпонентной и инфузионной терапии у больных гемобластозами в процессе проведения химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток».

Результаты исследования используются в практической деятельности Республиканского Центра трансплантации костного мозга на базе гематологической клиники ФГУ «РНИИГТ Росздрава».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Приживление трансплантата при проведении как аутологичных, так и аллогенных ТСК с использованием немиелоаблативных режимов кондиционирования наступает достоверно быстрее, при этом наблюдается меньшая частота токсических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта по сравнению с использованием миелоаблативных режимов.

2. Частота и тяжесть ранних инфекционных (бактериальных, вирусных и микотических) и геморрагических осложнений после аутологичных и аллогенных ТСК не зависит от использованного режима кондиционирования.

3. Потребность в компонентах крови при аутологичных ТСК определяется развитием ЦМВ-инфекции и сепсиса, а в группе аллогенных ТСК - использованием миелоаблативных режимов кондиционирования, наличием ЦМВ-инфекции и различием эритроцитарных антигенов донора и реципиента по системе ABO.

4. Клиническая эффективность аутологичных трансплантаций стволовых клеток больным гемобластозами в большей степени определяется фазой заболевания, в которую выполняется трансплантация, наличием факторов риска развития рецидива, и в меньшей степени зависит от типа использованного режима кондиционирования.

5. На показатели общей выживаемости больных гемобластозами после аллогенных трансплантаций стволовых клеток влияют такие факторы, как использование миелоаблативных режимов кондиционирования, достаточная клеточность трансплантата, выполнение трансплантации в ранний период первой полной ремиссии острых лейкозов или первую хроническую фазу хронического миелолейкоза, и более короткий интервал времени между установлением диагноза и выполнением трансплантации.

Апробация и публикации материалов исследования.

Материалы работы были доложены на Российской научно-практической

конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии»,

Санкт-Петербург, 8-10 июня 2004 года, и 30-й ежегодной встрече Европейской Группы по трансплантации костного мозга, Барселона, Испания, 28-31 марта 2004 года. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Личное участие автора в получении результатов. Автор непосредственно принимала участие в проведении трансплантаций на этапах заготовки костного мозга и периферических стволовых клеток, проведения кондиционирования и ведении больных в посттрансплантационно периоде. Автор самостоятельно осуществила сбор, анализ и статистическую обработку полученных данных.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на_страницах машинописного текста и

состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 201 источник, из которых 25 отечественных и 176 зарубежных. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 50 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объект и методы исследования.

Клинические данные составляют результаты обследования и терапии 107 пациентов в возрасте 4-54 лет, (средний возраст 26,8 ± 1,2 года), перенесших операцию трансплантации костного мозга и/или периферических стволовых клеток с 1991 по 2004 годы. Все ТСК выполнены на базе ФГУ «РНИИГТ Росздрава».

ТСК выполнены семидесяти шести больным острыми лейкозами (ОЛ), девятнадцати больным хроническим миелолейкозом (ХМЛ), десяти больным множественной миеломой (ММ) и двум больным миелодиспластическим синдромом (МДС).

Пациенты разделены на 2 основные группы, в зависимости от типа проведенной ТСК: аутологичной или аллогенной. Каждая группа делится на 2 подгруппы в зависимости от использованного режима кондиционирования: миелоаблативного или немиелоаблативного.

В группу аутологичных ТСК были включены 69 пациентов от 8 до 54 лет (средний возраст 28,2 ± 1,55 года). В подгруппу с МА РК

включены 28 пациентов, в группу с НМА РК - 41 пациент. Достоверных различий между подгруппами с МА и НМА режимами по возрасту и полу выявлено не было.

В группу аллогенных ТСК были включены 38 пациентов с различными гемоблатозами в возрасте от 4 до 50 лет (средний возраст 24,4 ± 1,7 года). В группу с MA РК включены 28 больных, в группу с НМА РК - 10. Достоверных различий между подгруппами с МА и НМА РК по возрасту и полу выявлено не было.

Для проведения аутологичных ТСК использовались следующие миелоаблативные режимы кондиционирования: 1)Миелосан (Мс)+циклофосфан (Цф): Мс 4 мг/кг/сут (день -7 - -4), Цф 60 мг/кг/сут (день -3, -2). 2)Мс+Цф+вепезид: Мс 4 мг/кг/сут (день -9 - -

6), Цф 50 мг/кг/сут (день -4, -2), вепезид 10 мг/кг/сут (день -5 - -3). 3) Мс+алкеран: Мс 4 мг/кг/сут (день -6 - -3), алкеран 140 мг/м2 (день -2).

Для проведения немиелоаблативных РК при аутологичных ТСК использовались следующие схемы: 1) BEAM: BCNU 300 мг/м2/сут (день -7), этопозид 200 мг/м2/сут (день -6 - -3), цитозар 200 мг/м2/сут (день -6 - -3), мелфалан 140 мг/м2 (день -2). 2) ТАСС: Цф50 мг/кг/сут (день -5, -4), CCNU 400 мг/м2/сут (день -5), цитозар 200 мг/м2/сут (день -5 - -1), 6-тиогуанин 200 мг/м2/сут (день -5 - -2). 3) ТААСС: Цф 1,5 г/м2/сут (день -5- -3), CCNU 300 мг/м2/сут (день - 5), цитозар 200 мг/м2/сут (день -5 - -1), 6-тиогуанин 200 мг/м2/сут (день -5 - -2), адриабластин 60 мг/м2/сут (день -5). 4) LACE: CCNU 200 мг/м2 (день -

7), вепезид 1г/м2(день -7), цитозар 2 г/м2(день -6, -5), Цф 1,8 г/м2(день -4 - -2). 5) Высокие дозы алкерана: 140-200 мг/м2(1 день).

Для проведения аллогенных ТСК использовались следующие миелоаблативные режимы кондиционирования: 1)Мс+Цф: Миелосан 4 мг/кг/сут (день -7 - -4), Цф 60 мг/кг/сут (день -3, -2). 2)Мс+Цф+цитозар: Мс 4 мг/кг/сут (день -9 - -6), Цф 60 мг/кг/сут (день -5, -4), цитозар 2 г/м2/сут (день -3 - -1). 3)Мс+Цф+вепезид: Мс 4 мг/кг/сут (день -9 - -6), Цф 50 мг/кг/сут (день -4, -2), вепезид 10 мг/кг/сут (день -5 - -3). 4) Мс+Цф+идарубицин: Мс 4 мг/кг/сут (день -12 - -11), Цф 60 мг/кг/сут (день -8 - -5), идарубицин 20 мг/м2/сут (день

-12 - -11). 5) Мс+Цф+АЛГ: Мс 4 мг/кг/сут (день -9 - -6), Цф 50 мг/кг/сут (день -5, -4), АЛГ 10 мг/кг/сут (день -5 - -1).

Для проведения алло ТСК использовались следующие НМА PK: 1)Мс+флударабин+АЛГ: Мс 4 мг/кг/сут (день -6, -5), флударабин 30 мг/м2/сут (день -10 - -5), АЛГ 10 мг/кг/сут (день -3 - -1). 2) Мс + флударабин +алкеран: Мс 4 мг/кг/сут (день -4, -2), флударабин 30 мг/м2/сут (день -4 - -2), алкеран 140 мг\м2/сут (день -4 - -2).

Все пациенты с острыми лейкозами были разделены на группы высокого и стандартного риска, согласно общепринятым критериям (Locatelli F., et al, 2003, Breems D. et al., 2005). Достоверных отличий между подгруппами с MA и НМА PK по группам риска развития рецидива в группе ауто ТСК выявлено не было (р>0,05). Пациенты с хроническим миелолейкозом разделены на 2 группы в соответствии с риском развития рецидива после трансплантации стволовых клеток: группа высокого риска, в которую вошли больные с прогрессирующей фазой заболевания, бластным кризом или второй хронической фазой, и группа стандартного риска, в которую вошли пациенты с первой хронической фазой заболевания (Любимова Л.С. и соавт, 2004; Djulbegovich В. et al, 2003).

Перед началом проведения режима кондиционирования оценивался соматический статус больных, согласно шкале Карновского. Подгруппы с МА и НМА PK не имели статистически достоверных различий по данному признаку в группах аутологичных и аллогенных ТСК (р>0,05).

Вид и степень токсичности режимов кондиционирования оценивалась согласно шкале токсичности Национального Института Рака США, версия 2.0. (NCI Common Toxicity Criteria, Version 2.0).

Для оценки КЖ использовалась русская версия опросника FACT G, принадлежащего к системе опросников FACIT (Functional Assesment of Chronic Illness Therapy). Расчет значений проводился по общепринятым критериям (Абдулкадыров K.M. и соавт, 2004). Контрольную группу для сравнительной оценки качества жизни составили 30 практически здоровых лиц.

Среди проведенных 38 аллогенных ТСК, в группе с использованием MA РК в 100% случаев использовался трансплантат от HLA-идентичных сиблингов, а среди ТСК с НМА РК, в 1 случае (10%) был использован трансплантат от неродственного HLA-совместимого донора. В подгруппе MA РК несовпадение группы крови донора и реципиента по большим групповым антигенам наблюдалось у 8 пациентов (28,5%), а в подгруппе НМА РК - у 2 (20%). В подгруппе с MA РК совпадение пола донора и реципиента наблюдалось у'9 (32,1%) пациентов, а в подгруппе с НМА РК - у 4 (40%) пациентов. Достоверных отличий между подгруппами выявлено не было (р>0,05).

Гематологическими критериями приживления трансплантата считали:

1. Повышение уровня лейкоцитов в периферической крови (ПК) >1,0x10%

2. Повышение абсолютного числа нейтрофилов в ПК>0,5х109/л

3. Повышение уровня тромбоцитов >20х109/л >50х109/л, при отсутствии трансфузий концентрата тромбоцитов.

Оценку приживления трансплантата после аллогенных ТСК осуществляли с помощью молекулярно-генетических методов оценки химеризма с применением полимеразной цепной реакции, цитогенетических исследований при различии донора и реципиента по полу, определения малых и больших эритроцитарных антигенов с применением гелевой методики (в непрямой реакции Кумбса для определения антигенов системы Келл и резус, и прямой агглютинации для выявления химеры по системе АВО).

Статистическая обработка полученных материалов проводилась на IBM-совместимом персональном компьютере с процессором Pentium-IV. Для обработки данных использовался пакет программ Microsoft Office (Microsoft Excel-2000) и программы прикладного статистического анализа: Statistica 6.0, SPSS 12.0 for Windows, Statgrafics Plus 5.1.

Использовались параметрические и непараметрические методы статистического анализа, ранговый корреляционный анализ, регрессионный анализ. Для оценки эффективности методов ТСК

рассчитывали общую, безрецидивную выживаемость с использованием метода Каплан-Мейера, сравнение достоверности отличий кривых выживаемости проводили с использованием теста Гехана.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Эффективность использования миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования при аутологичных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток больным гемобластозами.

Известно, что использование НМА РК при алло ТСК сокращает время приживления стволовых клеток, в то же время в практике аутологичных ТСК данные о влиянии МА и НМА РК на приживление трансплантата широко варьируют. Нами проведен анализ влияния РК на сроки приживления трансплантата (таблица 1).

Таблица 1

Скорость приживления трансплантата после аутологичных

трансплантаций стволовых клеток

Количество клеток в ПК МАРК, день+ (М±т) НМА РК, день+ (М±т) Р

Лейкоциты >1,0х109/л 23,3±2,1 19,6±1,4 >0,05

Гранулоциты >0,5x109/л 29,8±2,0 25,4±2,6 <0,05

Тромбоциты >50x109/л 33,2±3,9 20,2±1,7 <0,05

Как видно по представленным в таблице данным, использование НМА РК при ауто ТСК приводит к достоверно более быстрому приживлению гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков кроветворения, по сравнению с использованием МА РК.

Установлена обратная корреляционная связь между количеством дней, необходимых для приживления гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков, и количеством мононуклеаров в трансплантате (для гранулоцитарного ростка: Я = -0,59, р = 0,02, для тромбоцитарного: Я= -0,56, р = 0,03). Корреляционной связи между

скоростью приживления стволовых клеток и числом СБ34+ клеток в трансплантате выявлено не было, что, возможно, обусловлено экспрессией СИ34+ на коммитированных клетках-предшественницах. С использованием пошагового статистического анализа было установлено, что оптимальным числом МНК в трансплантате при проведении ауто ТСК является >0,5x108/кг полученных из костного мозга (КМ) или >3,0 х 108/кг, полученных из периферической крови.

На длительность периода приживления, помимо количества предшественников кроветворения, также влияет источник СК (КМ или НК). Нами выявлено достоверное ускорение приживления трансплантата как при проведении МА, так и НМА РК в случае использования СК из ПК. Наличие ЦМВ в крови у пациента достоверно замедляет приживление трансплантата как после использования МА, так и НМА РК.

Также на скорость приживления трансплантата влияет период заболевания, в который была выполнена ТСК. Принимая во внимание, что в обеих группах (МА и НМА) большинство пациентов были с ОЛ (100% в группе МА РК и 75,6% в группе НМА РК), исследование было проведено отдельно для этой категории пациентов.

Пациенты были разделены на 2 группы, в зависимости от фазы заболевания, в которую была выполнена ТСК. Первую группу составили 48 больных, у которых в момент ТСК была первая полная ремиссия (ПР 1) (23 больных в подгруппе МА РК и 25 больных в подгруппе НМА РК). Вторую группу составили 6 больных, без первой полной ремиссии заболевания в период выполнения ТСК (3 больных в подгруппе МА РК и 3 больных в подгруппе НМА РК).

У больных с МА РК к ауто ТСК скорость приживления трансплантата не зависела от фазы заболевания, в то время как применение НМА РК в группе больных, не имеющих полной ремиссии 1, сопровождалось достоверным удлинением сроков приживления.

На скорость приживления трансплантата также оказывает влияние использование КСФ. В подгруппе МА режимов у 10 (35,7%) пациентов использовались КСФ в посттрансплантационном периоде в дозе 5 мг/кг/сут (у 8 - О-СБР, у 2 - вМ-СБР), а в подгруппе НМА - у 14

(34,1%) (у всех пациентов использовался в-СЗР в той же дозе). Установлено, что использование КСФ после проведения МА РК достоверно не влияет на сроки приживления трансплантата, а в группе НМА РК использование КСФ достоверно снижает длительность лейкопении, гранулоцитопении, тромбоцитопении у больных гемобластозами.

Важным фактором, влияющим на выживаемость больных в ранний посттрансплантационный период, является адекватная гемокомпонентная терапия. В группе ауто ТСК выявлена общая тенденция к уменьшению потребности в компонентах крови после проведения НМА РК, но достоверных отличий выявлено не было. Установлено, что наличие тяжелой бактериальной (сепсис) или вирусной (ЦМВ) инфекции достоверно увеличивает потребность в компонентах крови (эритроцитная масса, концентрат тромбоцитов) у больных в группе МА РК.

Установлено, что достоверно чаще после использования МА РК к ауто ТСК, по сравнению с НМА РК, наблюдались токсические осложнения со стороны сердечно-сосудистой (35,7% и 12,1%, соответственно), гепатобилиарной систем (32,1% и 14,6%, соответственно), желудочно-кишечного тракта (89,2% и 56%, соответственно) и развитие геморрагических циститов (21,4% и 4,8%, соответственно). Методами корреляционного и регрессионного анализа установлено, что существенный вклад в развитие токсических осложнений при использовании МА РК вносят такие факторы, как отсутствие ПР, возраст старше 40 лет и сниженный соматический статус пациента (индекс Карновского<80) на момент ТСК.

Качество жизни (КЖ) 20 пациентов из группы ауто ТСК было оценено трижды: 1) в предтрансплантационный период, до начала кондиционирования 2) в ранний посттрансплантационный период и 3) в поздний посттрансплантационный период, не ранее, чем через год после ТСК. 11 пациентов с ОЛ получили МА РК и у 9 больных ОЛ использовались НМА РК. В качестве контрольной группы было изучено КЖ у 30 практически здоровых людей.

Проведенное исследование выявило, что в группе MA РК при ауто ТСК наблюдается снижение КЖ пациентов перед ТСК за счет показателей физического (ФБ) и эмоционального благополучия (ЭБ). В ранний посттрансплантационный период в группе НМЛ РК не наблюдалось снижения показателей физического и эмоционального благополучия по сравнению с группой МА РК. Основными факторами, влияющими на снижение КЖ в раннем периоде после ТСК, явилась длительность агранулоцитоза и развитие вирусных осложнений. В поздний посттрансплантационный период показатели КЖ больных не отличались от контрольной группы практически здоровых лиц.

Одними из тяжелых осложнений раннего периода после ТСК могут быть геморрагические осложнения. Установлено, что ни общая частота развития геморрагических осложнений, ни частота их отдельных клинических проявлений, после МА и НМА режимов кондиционирования при ауто ТСК достоверно не отличались. Методом корреляционного анализа было выявлено, что частота геморрагических осложнений зависела от таких факторов, как глубина тромбоцитопении (по шкале токсичности NCI) (R=0,33, р=0,004), длительность тромбоцитопении (R=0,42, р=0,0003), наличие ЦМВ-инфекции (R=0,71, р=0,0001),

Частота бактериальных осложнений после ауто ТСК статистически достоверно не отличалась в группе МА и НМА РК (28,5% и 26,8%, соответственно), также как и частота вирусных осложнений (46,4% и 36,5%, соответственно). Инфекционных осложнений грибковой этиологии в группе ауто ТСК не наблюдалось.

Для сравнения эффективности ТСК с использованием МА и НМА режимов кондиционирования, мы рассмотрели статус заболевания пациентов через 100 дней после ТСК. Принимая во внимание, что в группе НМА ТСК были пролечены 10 пациентов с ММ (в группе МА ТСК таких не было), мы сравнили результаты терапии только больных с OJI (таблица 2).

Достоверных различий в эффективности терапии в первые 100 дней после ТСК между группами с МА и НМА РК выявлено не было.

При использовании НМА РК имеется тенденция к увеличению частоты ранних рецидивов.

Таблица 2

Эффективность аутологичных трансплантаций стволовых клеток у больных острыми лейкозами в первые 100 дней после ТСК

РК Показатели эффективности ТСК через 100 дней

Ремиссия Рецидив Ранняя смерть

МА 85,7% 7,1% 7,1%

НМА 77,4% 16,1% 6,4%

Выявлена корреляционная связь между частотой развития рецидивов в посттрансплантационном периоде и фазой заболевания, в которую была выполнена ТСК (г=0,48, р=0,005), а также между частотой развития рецидивов и группой риска их развития (г=0,46, р=0,01).

Достоверных отличий в показателях выживаемости между подгруппами с МА и НМА РК выявлено не было: общая 3-летняя выживаемость составила 48% и 35%, соответственно (р>0,05), и безрецидивная 3-летняя выживаемость - 45% и 33%, соответственно (р>0,05).

Основными факторами, улучшающими показатели общей выживаемости после ауто ТСК, являются проведение ТСК в фазу первой ремиссии острого лейкоза и использование достаточного количества МНК для трансплантации.

Эффективность использования миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования при

аллогенной трансплантации стволовых клеток больным гемобластозами.

При анализе влияния использованного режима кондиционирования на скорость приживления трансплантата после аллогенных ТСК была выявлена тенденция к более быстрому приживлению при использовании НМА РК, но только скорость приживления тромбоцитарного ростка до уровня >20x109/л была

статистически достоверно выше при использовании НМА РК (таблица

3).

Таблица 3

Скорость приживления трансплантата после аллогенных трансплантаций стволовых клеток

Количество клеток в ПК МАРК, день + (М±ш) НМА РК, день + (М±ш) Р

Лейкоциты >1,0х109/л 25,5±5,4 20,5±1,2 >0,05

Гранулоциты >0,5x10у/л 28,1±4,5 26,3±2,4 >0,05

Тромбоциты >20x109/л 14,2±1,6 5,1±1,2 <0,05

Тромбоциты >50x109/л 33,5±7,3 29,6±3,6 >0,05

Выявлена корреляционная связь между числом мононуклеарных клеток в трансплантате и скоростью его приживления: г=0,87, р=0,02. Как и в группе ауто ТСК, не было выявлено корреляционной связи между числом С034+ клеток в трансплантате и скоростью его л приживления. С помощью статистических методов было установлено, что оптимальным числом МНК в трансплантате для проведения алло ТСК при получении СК из КМ является 2,0 х 108/кг, а при получении СК из ПК - 4,0 х 108/кг. Кроме того, приживление трансплантата наступало достоверно быстрее при использовании стволовых клеток, полученных из периферической крови.

Проведение корреляционного анализа позволило выявить прямые корреляционные связи между скоростью приживления трансплантата и совпадением групп крови донора и реципиента по большим групповым антигенам (г=0,41, р=0,007), нозологической формой гемобластоза (г=0,51, р=0,0003), и обратную корреляционную связь между скоростью приживления трансплантата и наличием ЦМВ-инфекции (г= -0,41, р=0,001).

При анализе потребности в компонентах крови больных после алло ТСК было установлено, что при использовании НМА РК потребность в гемокомпонентной терапии меньше, по сравнению с

пациентами, у которых использовались МА РК. Выявлено, что несовпадение донора и реципиента по групповым эритроцитарным антигенам системы ABO, также как и развитие ЦМВ-инфекции являются значимыми факторами, достоверно увеличивающими потребность в компонентах крови после алло ТСК.

Установлено, что при проведении миелоаблативных режимов кондиционирования к алло ТСК, достоверно чаще развивались токсические осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (39,2% и 10%, соответственно), желудочно-кишечного тракта (100% и 50%, соответственно) и достоверно чаще наблюдалось развитие геморрагических циститов (25% и 0%, соответственно). Проведение корреляционного анализа позволило установить, что проведение алло ТСК не в фазу первой ремиссии острого лейкоза или не в первую хроническую фазу хронического миелолейкоза увеличивает частоту различных токсических осложнений.

Качество жизни 22 больных в группе алло ТСК (16 в группе с МА РК и 6 в группе с НМА РК) было исследовано трижды: до ТСК (перед началом кондиционирования), в раннем посттрансплантационном периоде и в позднем посттрансплантационном периоде. В качестве контрольной группы КЖ исследовали у 30 практически здоровых людей.

Установлено, что КЖ больных в группе алло ТСК на этапе до трансплантации было снижено за счет показателей ФБ и ЭБ. Использование НМА РК к алло ТСК не сопровождалось достоверным снижением показателя ФБ в раннем посттрансплантационном периоде, в отличие от группы с МА РК, но наблюдалось достоверное снижение ЭБ, как и в группе МА РК. Следует отметить, что показатели КЖ больных в поздний период после ТСК достоверно не отличались от показателей КЖ практически здоровых лиц. Проведение корреляционного анализа позволило установить, что КЖ пациентов в раннем посттрансплантационном периоде зависит от тяжести осложнений со стороны ЖКТ, скорости приживления тромбоцитарного ростка и развития острой РТПХ (оРТПХ).

Наиболее серьезным и часто встречающимся осложнением после алло ТСК является развитие оРТПХ (в первые 100 дней). В нашем исследовании оРТПХ развилась одинаково часто как после МА РК (39,2%), так и после НМА ТСК (30%), р>0,05.

Геморрагические осложнения практически одинаково часто встречались как после МА РК (50%), так и после НМА РК (40%). Такая же тенденция выявлена в отношении инфекционных осложнений различной этиологии. Бактериальные осложнений развились в 21,4% после МА РК и в 20% после НМА РК. Частота развития вирусных осложнений также не имела зависимости от использованного режима кондиционирования (МА или НМА): 42,8% и 50%, соответственно. Инфекционные осложнения микотической этиологии развились в 3,5% после МА РК и не наблюдались после НМА РК. Основными факторами, обуславливающими развитие инфекционных осложнений после аллогенных ТСК, являются длительность лейкопении и агранулоцитоза.

Для сравнения эффективности ТСК с использованием МА и НМА режимов кондиционирования, мы рассмотрели статус заболевания пациентов через 100 дней после ТСК (таблица 4).

Таблица 4

Показатели эффективности аллогенных трансплантаций

стволовых клеток в ранний посттрансплантационный период

РК Показатели эффективности ТСК через 100 дней

Общая выживаемость Ремисси я Рецидив Ранняя смерть

МА 96,4% 92,8% 3,6% 3,6%

НМА 80% 60% 20% 20%

Полная клинико-гематологическая ремиссия наблюдалась у 92,8% пациентов после МА РК через 100 дней после алло ТСК, что было достоверно чаще, чем в группе НМА РК, где этот показатель составил лишь 60% (р<0,05).

При статистическом исследовании факторов, оказывающих влияние на показатель ранней смерти, мы выяснили, что значимым фактором являются фаза острого лейкоза, в которую была выполнена ТСК (г=0,67, р=0,04). Была выявлена обратная корреляционная связь между частотой развития рецидивов и частотой развития РТПХ (г= -

0.76, р=0,008). В обеих подгруппах ни у одного больного с развившейся РТПХ не наблюдалось рецидивов после ТСК. Также факторами, влияющими на частоту развития ранних рецидивов, являются фаза заболевания (не первая полная ремиссия ОЛ и не первая хроническая фаза ХМЛ): г=0,85, р=0,02 и группа риска развития рецидива (г=0,57, р=0,04).

Показатель общей выживаемости в группе МА РК составил 52%, а в группе НМА ТСК - 33%, р>0,05. Полученные результаты согласуются с данными литературы: согласно данным ЕВМТ 2000 года, общая 10-летняя выживаемость пациентов с ОЛ после НМА РК к алло ТСК составляет лишь 15%. Актуариальная безрецидивная 3-летняя выживаемость пациентов после аллогенной ТСК с использованием МА РК была достоверно лучше, чем выживаемость пациентов после НМА РК: 48% и 22%, соответственно, р<0,05.

Полученные результаты свидетельствуют о предпочтительности применения миелоаблативных режимов кондиционирования к аллогенным ТСК больным гемобластозами, особенно из группы высокого риска развития рецидива и не в фазе первой ремиссии ОЛ или не в первой хронической фазе ХМЛ.

ВЫВОДЫ:

1. Использование немиелоаблативных режимов кондиционирования как при аутологичных, так и при аллогенных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток сопровождается более быстрым приживлением трансплантата. Факторами, влияющими на скорость приживления аутологичных стволовых клеток, являются количество и источник получения стволовых клеток, наличие ЦМВ-инфекции. При проведении аллогенных трансплантаций такими факторами являются число и источник получения стволовых клеток, наличие

ЦМВ-инфекции и различия донора и реципиента по групповым антигенам системы ABO.

2. Использование миелоаблативных режимов кондиционирования как при аутологичных, так и при аллогенных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток сопровождается большим числом токсических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта по сравнению с немиелоаблативными режимами. Факторами, увеличивающими риск токсичности миелоаблативных режимов, являются: возраст старше 40 лет, индекс Карновского ниже 80, выполнение трансплантации в неблагоприятную фазу заболевания.

3. Частота развития инфекционных осложнений после аутологичных и аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток не определяется типом использованных режимов кондиционирования.

4. На потребность в компонентах крови у больных гемобластозами при проведении аутологичных трансплантаций стволовых клеток использованный тип режимов кондиционирования достоверно не влияет. Развитие цитомегаловирусной инфекции или сепсиса у пациентов в подгруппе с использованием миелоаблативных режимов кондиционирования, сопровождается достоверным увеличением потребности в компонентах крови.

5. Основными факторами, определяющими потребность в компонентах крови у больных гемобластозами после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток, являются: использование миелоаблативных режимов кондиционирования, развитие цитомегаловирусной инфекции и различие донора и реципиента по групповым антигенам системы ABO.

6. Качество жизни больных гемобластозами на этапе выполнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток снижено, преимущественно, за счет показателей физического благополучия. В раннем посттрансплантационном периоде использование миелоаблативных режимов кондиционирования при обоих типах ТСК сопровождается достоверным снижением показателей качества жизни по сравнению с немиелоаблативными режимами. В поздний

посттрансплантационный период показатели качества жизни больных гемобластозами не отличаются от нормальных показателей в контрольной группе.

7. Частота развития ранних рецидивов после аутологичных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток определяется наличием факторов риска развития рецидива у больного и в меньшей степени зависит от использования миелоаблативных или немиелоаблативных режимов кондиционирования.

8. Основными факторами, улучшающими показатели общей выживаемости у больных гемобластозами после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток, являются: использование миелоаблативных режимов кондиционирования, достаточная клеточность трансплантата, выполнение трансплантации в период первой полной ремиссии у больных острым лейкозом или в первую хроническую фазу заболевания у больных хроническим миелолейкозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для аутологичной трансплантации стволовых клеток оптимальным является содержание в трансплантате >3,0х108/кг мононуклеарных клеток из периферической крови и >0,5x108/кг мононуклеарных клеток из костного мозга. Для аллогенной трансплантации стволовых клеток оптимальным является содержание в трансплантате >4,0x108/кг мононуклеарных клеток из периферической крови и >2,0х108/кг мононуклеарных клеток из костного мозга.

2. Для уменьшения токсичности режимов кондиционирования к аутологичным трансплантациям стволовых клеток у больных в возрасте старше 40 лет с индексом Карновского менее 80, рекомендуется использовать немиелоаблативные режимы.

3. Больным острыми лейкозами, относящимся к группе высокого риска развития рецидива или находящимся не в первой полной ремиссии, а также больным хроническим миелолейкозом не в первой хронической фазе заболевания, предпочтительно использование

миелоаблативных режимов кондиционирования к аллогенным трансплантациям гемопоэтических стволовых клеток.

4. С целью ускорения приживления трансплантата, больным гемобластозами, которым проводились немиелоаблативные режимы кондиционирования к аутологичным трансплантациям стволовых клеток, показано использование колониестимулирующих факторов в посттрансплантационном периоде.

Список работ, опубликованных по теме:

1. Головченко Р.А. Частота ранних осложнений трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при использовании миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования / Р.А.Головченко, М.Л.Нуйя, C.H.MonceeB//Abstract book of Russian-Norweign conference in hematology, September 4-7. - 2003. - p.35-36

2. Головченко P.A. Наблюдение пациентов с поздними осложнениями после трансплантации стволовых клеток в амбулаторно-поликлинических условиях / Р.А.Головченко // Сборник «Интегральная медицина - новая идеология здравоохранения России». Материалы национального конгресса под общей редакцией А.В.Шаброва, С. А. Парцерняка, П.И. Юнацкевича. СПб, 152 с. - стр. 49

3. Abdoulkadyrov К.М The frequency of early complications after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) with myeloablative (MA) and non-myeloablative (NMA) conditioning regimen / K.M.Abdoulkadyrov, R.A.Golovchenko, M.L.Nuyya, S.I. Moiseev // 30thAnnual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantaion. Barselona. Spain. March 28-31, 2004// Bone Marrow Transplantaion. -2004. - vol 33. - suppl 1. - Abstract R1163.

4. Moiseev S.I. Stem cell transplantation in acute leukaemia: a single-centre experience / S.I.Moiseev, R.A.Golovchenko, M.L.Nuyya, K.M. Abdulkadyrov // 30thAnnual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantaion. Barselona. Spain. March 28-31, 2004 - Bone Marrow Transplantaion. -2004. - vol 33. - suppl 1. - Abstract R 1165.

5. Головченко P.A. Ранние осложнения после аутологичных и аллогенных трансплантаций стволовых клеток у больных гемобластозами / Р.А.Головченко, М.Л.Нуйя, К.М.Абдулкадыров, С.И.Моисеев // Материалы Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», СПб, 8-10 июня 2004. - с. 21

6. Головченко Р.А,Влияние миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования на частоту осложнений у больных гемобластозами в практике трансплантаций стволовых клеток / Р.А.Головченко, М.Л. Нуйя, И.М.Запреева, К.М.Абдулкадыров, С.И.Моисеев // Материалы Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», СПб, 8-10 июня 2004. - с.21

7. Моисеев С.И. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении онкогематологических больных / С.И.Моисеев, И.М.Запреева, М.Л.Нуйя, Р.А.Головченко, К.М.Абдулкадыров // Материалы Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», СПб, 8-10 июня 2004. - с.46

8. Абдулкадыров K.M. Дифференцированные режимы гемокомпонентной и инфузионной терапии у больных гемобластозами в процессе проведения химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / КМ.Абдулкадыров, С.И.Моисеев, Р.А.Головченко, М.Л.Нуйя// Пособие для врачей, Санкт-Петербург. - 2005. - 53с.

05-1 404«

РНБ Русский фонд

2006-4 10489

Актуальность темы. За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении гемобластозов, что связано, прежде стволовых клеток. При ауто ТСК целью проведения химиотерапии является эрадикация злокачественного клона, для чего используются максимально переносимые дозы химиопрепаратов. Применение высоких доз XT сопровождается развитием тяжелых токсических осложнений со стороны различных органов и систем. При невозможности проведения XT в полных дозах вследствие пожилого возраста, плохого соматического статуса пациента или наличия сопутствующих заболеваний, используются режимы кондиционирования, которые не вызывают глубокого подавления костномозгового кроветворения и обладают меньшей токсичностью. В настоящее время снижению многими уровня исследователями (Linker et al, 2000, Isnard F. et al, 2001) показано, что усиление PK не всегда приводит к достоверному рецидивов после аутологичных ТСК. Таким образом, оценка соотношения токсичности и клинической эффективности различных миелоаблативных и немиелоаблативных Актуальным режимов остается кондиционирования к ТСК у и сравнительное исследование больных влияния гемобластозами остается актуальной и требует дальнейшего изучения. использованного миелоаблативного или немиелоаблативного РК к ТСК на скорость приживления трансплантата, потребность в компонентах крови, частоту и характер ранних осложнений после ТСК, что в конечном итоге определяет соотношение клинической эффективности и стоимости лечения. В основе использования максимальной иммуносупрессии НМА РК к алло ТСК лежит принцип при минимальной гематологической всего, с внедрением в практику высокодозных режимов химиотерапии и трансплантации гемопоэтических токсичности, что обеспечивает профилактику отторжения стволовых клеток и достижение сначала смешанной, а затем полной химеры костного мозга. Таким образом, при проведении данного типа алло ТСК, акцент делается не на подавление костномозгового кроветворения реципиента, а на развитие реакции «трансплантат против опухоли/лейкоза», без выраженной миелосупрессии. Немиелоаблативные режимы кондиционирования при алло ТСК, кроме того, сопровождаются степенью аплазии и костного осложнений показателя ранней меньшей токсичностью и меньшей что обуславливает а также уменьшение возможность имеющих смерти, мозга, использования данных режимов у лиц пожилого возраста, сопутствующую патологию. (Perez-Simon J. et al, 2002; Or R. et al, 2003). До сих пор нет однозначных данных о частоте острой и хронической РТПХ после МА и НМА РК при алло ТСК, не определены четкие критерии использования режимов в зависимости от нозологической формы заболевания и его фазы, окончательно не установлена частота и тяжесть поздних осложнений и изменение общей и безрецидивной выживаемости больных в зависимости от их использования. В связи с вышесказанным, изучение эффективности и оптимизация использования миелоаблативных при и немиелоаблативных и аллогенной ТСК режимов больным кондиционирования аутологичной гемобластозами остается актуальной задачей современной медицины. Цель исследования. Изучение особенностей течения посттрансплантационного периода после применения миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования у больных гемобластозами и выявление основных клеток. факторов, определяющих частоту осложнений и и аллогенных трансплантаций стволовых эффективность аутологичных Задачи. 1. Изучить влияние миелоаблативных при выполнении и немиелоаблативных аутологичной и режимов кондиционирования на скорость приживления трансплантата у больных гемобластозами аллогенной трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток. 2. Сравнить частоту развития осложнений у больных различными формами гемобластозов после проведения миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования к аутологичным и аллогенным трансплантациям стволовых клеток. 3. Оценить потребность в компонентах крови у больных гемобластозами в посттрансплантационный период в зависимости от использования миелоаблативных или немиелоаблативных режимов кондиционирования и вида трансплантации стволовых клеток. Определить факторы, влияющие на потребность в компонентах крови у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. 4. Выявить динамику изменения показателей качества жизни пациентов в процессе проведения аутологичных и аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток с использованием миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования. 5. Установить зависимость между интенсивностью использованного режима кондиционирования гемобластозов после (миелоаблативный аутологичной и или немиелоаблативный) и риском возникновения ранних рецидивов у больных различными видами аллогенной трансплантаций стволовых клеток. Научная новизна. Выявлено, что использование миелоаблативных режимов кондиционирования как при аутологичных, так и при аллогенных ТСК сопровождается большей частотой развития токсических осложнений со стороны сердечно-сосудистой немиелоаблативными системы, желудочно-кишечного но не влияет на частоту тракта и развития большей частотой развития геморрагических циститов по сравнению с режимами, токсических осложнений со стороны дыхательной, центральной нервной систем, системы гемостаза. Показано, что приживление стволовых клеток после аутологичных ТСК наступает достоверно быстрее при использовании немиелоаблативных режимов кондиционирования режимов. фаза по сравнению с использованием на приживление, источник КСФ в При также миелоаблативных получения аллогенных СК, ТСК, Факторами, клеточность заболевания, периоде, влияющими являются также достаточная посттрансплантационном аутотрансплантата, использование развитие ЦМВ-инфекции. режимов использование немиелоаблативных сопровождается более быстрым восстановлением гемопоэза. Факторами, влияющими на скорость приживления аллогенных стволовых клеток у больных, получивших MA РК, являются отсутствие совместимости по групповым антигенам АВО донора и реципиента, достаточная клеточность трансплантата. Скорость приживления СК у больных хроническим острыми миелолейкозом была замедлена по сравнению с больными лейкозами. В группе с НМА РК к алло ТСК основными факторами, определяющими скорость приживления трансплантата, являются ЦМВинфекция, заготовка Установлено, стволовых частота клеток развития из периферической и крови и достаточная клеточность трансплантата. что бактериальных вирусных осложнений как при аутологичных, так и при аллогенных ТСК не зависит от использованного режима кондиционирования (МА или НМА). Частота развития бактериальных осложнений независимо от типа проведенной ТСК и использованного режима кондиционирования определяется длительностью лейкопении и агранулоцитоза. Частота вирусных осложнений (ЦМВ) после ауто ТСК зависит от фазы заболевания, а в группе алло ТСК определяется развитием острой РТПХ. (микофенолат мофетил), супрессия секреции интерлейкина-2 (циклоспорин, FK-506), снижение чувствительности (104). Т-клеток Многие за счет блокирования считают рецепторов ИЛ-2 (даклизумаб) исследователи наиболее эффективной профилактикой РТПХ очищение трансплантата от Т-клеток. Такой подход обусловливает снижение риска развития РТПХ, но не улучшает общую выживаемость пациентов после HLA-совместимых ТСК, так как приводит к повышению уровня рецидивов и отторжения такая трансплантата, в особенности у пациентов с ХМЛ. Поэтому технология обычно не рекомендуется для пациентов со стандартным риском развития РТПХ. В последнее время разработаны методы позитивной и негативной иммуноселекции, позволяющие регулировать количество Тклеток в трансплантате, а также методы, основанные на трансдукции в геном тимидин киназы вируса Herpes simplex, что обусловливает чувствительность этих клеток к ганцикловиру, и делает возможным снижение частоты и тяжести развития РТПХ за счет использования ганцикловира (104). До настоящего времени остается спорным вопрос: снижается ли частота развития острой РТПХ после использования НМА РК? (60, 88, 114, 118, 175). Немиелоаблативные режимы кондиционирования были разработаны с двумя целями: большей снижение степени смертности, обусловленной чем воздействием режима Но, кондиционирования и снижение частоты РТПХ. НМА РК являются в иммуносупрессивными, миелоаблативными. несмотря на ожидаемое снижение частоты и тяжести развития РТПХ после их применения, РТПХ остается основной проблемой и причиной ранней смерти. В ранних исследованиях частота РТПХ II-IV степени колебалась от 38% до 60% (60,88, 114, 175). Согласно опосредовано воздействием основной режима теории развития цитокинов, РТПХ, ее возникновение токсическим на ткани высвобождением вызванного кондиционирования (химиопрепаратов) организма (30). Согласно этой теории, так как повреждение тканей после НМА РК минимально, частота острой РТПХ после НМА ТСК должна быть ниже, что и подтверждается в некоторых исследованиях (114). На животных моделях было показано, что наличие стабильного смешанного химеризма обусловливает приживление аллогенных клеток без развития тяжелой РТПХ (186). Но, несмотря на теоретические предпосылки, согласно данным множества проведенных исследований, частота острой РТПХ после НМЛ режимов существенно не отличается от такого же показателя после МА ТСК (7, 38, 84, 156, 159). В некоторых исследованиях показано, что острая РТПХ после НМА РК развивается реже, чем после MA РК, но при этом чаще возникает хроническая РТПХ (112). В сравнительном исследовании М. Mielcarek et al, 2003, показана меньшая частота развития острой РТПХ после НМА ТСК, чем после МА: 64% и 85% соответственно. При этом отмечается более позднее начало выраженных клинических проявлений РТПХ после НМА режимов кондиционирования (0,95 и 3 месяца, соответственно), что следует учитывать в клинической практике (144). Поэтому профилактика развития РТПХ после НМА проводиться, уровень как и при использовании обычных (МА) РК должна режимов. НМА el al., В исследовании Giralt S. et al., 2001, (90) был показан достаточно высокий развития тяжелой РТПХ после использования доноров. В исследовании Kottaridis P. режима 2000, флударабин/мелфалан: 39% (РТПХ II-IV степени), при трансплантациях от неродственных использовался тот же режим кондиционирования, но с добавлением САМРАТН-1Н. Это значительно улучшило результаты: РТПХ III-IV степени не наблюдалась, а II степени развилась у 2 пациентов, хроническая РТПХ была диагностирована лишь у 1 пациента (118). Таким образом, было показано, что использование при НМА РК циклоспорина А в сочетании с САМРАТН-1Н подходом, и в качестве профилактики РТПХ является эффективным может использоваться как при родственных, так и неродственных ТСК. До настоящего времени остается открытым вопрос: снижение частоты и тяжести РТПХ обуславливает ли такое же снижение частоты развития РТПЛ и, соответственно, повышается ли риск развития рецидива заболевания? смешанного химеризма С этой точки зрения достижение состояния после НМА РК представляется оптимальной платформой для дальнейшего использования ИДЛ в качестве адоптивной клеточной иммунотерапии и оптимизации эффекта «трансплантат против опухоли/лейкоза». Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо большое число пациентов и длительный срок наблюдения за ними. У некоторых пациентов развивается хроническая РТПХ, которая обычно

ВЫВОДЫ:

1. Использование немиелоаблативных режимов кондиционирования как при аутологичиых, так и при аллогенных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток сопровождается более быстрым приживлением трансплантата. Факторами, влияющими на скорость приживления аутологичиых стволовых клеток, являются количество и источник получения стволовых клеток, наличие ЦМВ-инфекции. При проведении аллогенных трансплантаций такими факторами являются число и источник получения стволовых клеток, наличие ЦМВ-инфекции и различия донора и реципиента по групповым антигенам системы ABO.

2. Использование миелоаблативных режимов кондиционирования как при аутологичиых, так и при аллогенных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток сопровождается большим числом токсических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта по сравнению с немиелоаблативными режимами. Факторами, увеличивающими риск токсичности миелоаблативных режимов, являются: возраст старше 40 лет, индекс Карновского ниже 80, выполнение трансплантации в неблагоприятную фазу заболевания.

3. Частота развития инфекционных осложнений после аутологичиых и аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток не определяется типом использованных режимов кондиционирования.

4. На потребность в компонентах крови у больных гемобластозами при проведении аутологичиых трансплантаций стволовых клеток использованный тип режимов кондиционирования достоверно не влияет. Развитие цитомегаловирусной инфекции или сепсиса у пациентов в подгруппе с использованием миелоаблативных режимов кондиционирования, сопровождается достоверным увеличением потребности в компонентах крови.

5. Основными факторами, определяющими потребность в компонентах крови у больных гемобластозами после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток, являются: использование миелоаблативных режимов кондиционирования, развитие цитомегаловируспой инфекции и различие донора и реципиента по групповым антигенам системы АВО.

6. Качество жизни больных гемобластозами на этапе выполнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток снижено, преимущественно, за счет показателей физического благополучия. В раннем посттрансплантационном периоде использование миелоаблативных" режимов кондиционирования при обоих типах ТСК сопровождается достоверным снижением показателей качества жизни по сравнению с немиелоаблативными режимами. В поздний посттрансплантационный период показатели качества жизни больных гемобластозами не отличаются от нормальных показателей в контрольной группе.

7. Частота развития ранних рецидивов после аутологичных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток определяется наличием факторов риска развития рецидива у больного и в меньшей степени зависит от использования миелоаблативных или немиелоаблативных режимов кондиционирования.

8. Основными факторами, улучшающими показатели общей выживаемости у больных гемобластозами после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток, являются: использование миелоаблативных режимов кондиционирования, достаточная клеточность трансплантата, выполнение трансплантации в период первой полной ремиссии у больных острым лейкозом или в первую хроническую фазу заболевания у больных хроническим миелолейкозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для аутологичной трансплантации стволовых клеток оптимальным можно считать содержание в трансплантате >3,0x10 /кг 8 мононуклеарных клеток из периферической крови и >0,5x10 /кг мононуклеарных клеток из костного мозга. Для аллогенной трансплантации стволовых клеток оптимальным можно считать о содержание в трансплантате >4,0x10 /кг мононуклеарных клеток из о периферической крови и >2,0x10/кг мононуклеарных клеток из костного мозга.

2. Для уменьшения токсичности режимов кондиционирования к аутологичным трансплантациям стволовых клеток рекомендуется использовать немиелоаблативные режимы у больных с индексом Карновского менее 80, в возрасте старше 40 лет.

3. Больным острыми лейкозами группы высокого риска развития рецидива или находящихся не в первой полной ремиссии, больным хроническим миелолейкозом не в первой хронической фазе заболевания, использование миелоаблативных режимов кондиционирования к аллогенным трансплантациям гемопоэтических стволовых клеток более предпочтительно, чем использование немиелоаблативных режимов.

4. Больным гемобластозами, которым проводились немиелоаблативные режимы кондиционирования к аутологичным трансплантациям стволовых клеток, с целью ускорения приживления трансплантата может быть рекомендовано использование колониестимулирующих факторов в посттрансплантационном периоде.