Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Сравнительная эффективность базисной терапии ревматоидного артрита сульфаопрепаратами (сульфасалазином, салазопиридазином, салазодиметоксином) и метотрексатом, а также влияние лечения на микробиоценоз кишечника и морфологическую картину слизистой прямой кишки

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЯРОСЛАВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Г 5 ОД ¡¡а правах рукогиси

- бШ 1995

ФРИЗЕН Борис Николаевич.

УДК 616.72—002.77—085:616.34—031

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА СУЛЬФОПРЕПАРАТАМИ (СУЛЬФАСАЛАЗИНОМ,САЛАЗОПИРИДАЗИНОМ, САЛАЗОДИМЕТОКСИНОМ) И МЕТОТРЕКСАТОМ, А ТАКЖЕ ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ НА МИКРОБИОЦЕНОЗ КИШЕЧНИКА И МОРФОЛОГИЧЕСКУЮ КАРТИНУ СЛИЗИСТОЙ ПРЯМОЙ КИШКИ

14.00.39 — ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ярославль — 1995

Работа выполнена на кафедре терапии факультета усовершенствования врачей Ярославской государственной медицинской академии.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Е. Н. Д о р м и д о н т о в, доктор медицинских наук, профессор К. И. П а н ч е н к о.

Официальные оппоненты:

академик РАЛШ, доктор медицинских наук, профессор В. А. Насонова,

доктор медицинских наук, профессор В. Я. Бобылев, доктор медицинских наук, профессор Л. В. К а к т у р с к и й.

Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится ¿^^утЯ^ь/ ^

в $ часов на заседании диссертационного^сов^та Д.084.32.01 при Ярославской государственной медицинской академии (150000, Ярославль, ул. Революционная, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии. Автореферат разослан «о& » ¡дуд г

Ученый секретарь диссертационного совета

А. А. 3 о т о в.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит (Р... - одно наиболее распространенных хронических воспалительных заболевший суставов. Ревматические заболевания, среди которых РА занимает одно из ведущих мест, рассматриваются как общенациональная медико-экономическая проблема России (В.Я.Бобылев и соавт., 1933; , В.А.Насонова и соавт., 1993, 1994). Высокая экономическая и социальная значимость определяет проблему артритов в широком понимании этого термина в США и в других цивилизованных странах (A.D.Kanth, 1981; Ch.M.Plötz, 1982; W.V.Epstein, 1990; E.H.Ye-lln, W. P.Felts, 1990).

' Неуклонное прогрессировать процесса, нарастающая функциональная недостаточность суставов, нередко ранняя инвалидизауия больных объясняют актуальность поиска новых патогенетически обоснованных методов лечения РА. Возможности врача в лечении этого заболевания за последние годы возросли благодаря внедрению новых лекарственных средств. Речь идёт, например, о некоторых производных сульфаниламидов, прежде всего о салазосульфапиридине (сульфасалазине). сравнительно "старом" лекарственном препарате, эффективность которого в качестве базисного средства при РА вновь доказана в 80-не годы (В.McConRey и соавт., 1980; H.A.Ca-pell и соавт., 1990; R.O.Day. 1993). По данным отечественных авторов не менее эффективным при РА оказался и другой сульфопрепа-рат - салаоопиридазин, синтезированный во ВНИХФИ и разрешенный для'клинического применения в 1969 г. (И.Г.Туманова и Я. А. Сиги-дин, 1987). Оправдана оценка эффективности ч других производных этой группы (G.Ash и соавт., 1986).

Большой интерес представляет изучение длительной терапии РА малыми дозами цитостатического препарата метотрексата (Г.Н. Агаджанян и P.M.Балабанова, 1986; K.Stelnsson и соавт., 1982; U.E.Weinblatt. 1993). И веб же, лечение РА сульфасалазином и ме_-тотрексатом относится в настоящее время к экспериментальной терапии (M.B.Yunus, 1988) и требует дальнейших исследований. Изу-. 1 чение обс~нованного применения при РА некоторых сульФопрепара-тов. метотрексата в зависимости от клинико-иммунологического варианта болезни остается актуальной проблемой ревматологии.

Значение исследования базисных средств не ограничивается только практическим интересом (эффективность, переносимость и .f.'д.), • Из"чение этой проблемы позволит подойти к обоснованию

MüK'jn гь-х звеньев патогенеза РА. Например, эффективность базис-;ерапии при этом заболевании объясняется прежде всего имму-нокорркгирующнм действием, влиянием лечения на иммунопатологические механизмы, в то же время, некоторые авторы считают, что нет убедительных доказательств в пользу действия малых доз ме-тотрексата как иммунодепрессанта (P.A.Andersen и соавт..1985: S.Duby и соавт., 1985; R.Segal и соавт., 1989). По мнению A.J. Taggart (1987) изучение эффективности терапии сульфасалазином может быть полезно для понимёния этиологии и патогенеза ревматических заболеваний.

Большой интерес представляет и следующий факт: все длительно действующе средства, применяемые в лечение РА, обладают антибактериальным действием (M.Schattenklrchner, 1987). Многие.ученые придерживаются концепции триггерной роли определённого инфекционного агента при РА (Б.М.Семенов, 1989: I.H.Fra-zer. I.R.MacKay, 1983; A.Z.Sllman. 1989; G.Maerker-Alzer, 1990). Недаром D.K.Ford (1989). оценивая по годам этапы изучения РА. предсказывет. что 90-ые годы, по-видимому, будут посвящены микробиологическим проблемам.

С этих позиций определённый интерес представляет исследование при РА микрофлоры толстой кишки. Именно влиянием на флору кишечника склонны объяснить .положительный эффект лечения РА сульфасалазином P.Sheldon (1987). V.C.Neumann и соавт, (1987). Более высокую частоту носительства у больных PA.Clostridium perfrlngens по сравнению с лицами контрольной группы выявили R.Shlnebaum и соавт.(1987). Зксперимен' гльные работы также доказывают важную роль микрофлоры кишечника в развитии воспаления суставов (0.Kohashl и соавт.. 1986; H.Sakal, 1989).

Таким образом, оправдано дальнейшее изучение при РА микробиоценоза кишечника, тем более, что не встретилось работ, посвященных характеристике микрофлоры кишечника в динамике при применении длительно действующих средств, а также изменениям под влиянием этого лечения у больных РА морфологической картины слизистой прямой кишки.

Цель исследования. Обоснование принципов дифференцированной базисной терапии РА сульфопрепаратами (сульфасалазином. салазо-пиридазином, салазодиметоксином) и метотрексатом; объяснение возможных механизмов патогенеза РА на основании изучения влияния

.данного лечения на микробиоценоз кишечника, на морфологическую картину слизистой оболочф! прямой кишки.

Задачи исследсеаши:

1. Оценить в сравнении клиническую эффективность длительного применения сульфасалазина. салазопиридазина, салазодимотокси-на, метотрексата при различных клинических вариантах Ра.

2. Изучить в динамике влияние базисных препаратов на имчун-ный статус больных РЛ.

3. Изучить состояние микробиоценоза кишечника у больных РА. сопоставить изменения микробного "пейзажа" кишечника с клиническим эффектом годовой терапии некоторыми сульОопрепаратзми и ме-тотрексатом.

4. Оценить возможность применения у больных РА с выявленным дисбактериозом кишечника бактисубтила - препарата, нормализуете-го микрофлору толстой I шкн.

5. Дать" оценку изменениям морфологической картжы слизистой оболочки прямой кишки под влиянием годового базисного лечения.

■ 6. Оценить прогностическую значимость для эффективности базисной терапии исходных клинических, лабораторных, иммунологических данных, а также результатов исследования микробиоценоза кишечника, биоптатов слизистой прямой кишки.

Научная новизна. Впервые'изучена в сравнении эффективность в качестве базисного средства при РА трех салазиновых'сульфаниламидных препаратов (сульфасалазина, салазопиридазина, салазодм-метоксина). Доказана высокая эффективность сульфасалазина и салазопиридазина' при длительном применении их у больных суставной Формой РЛ. В то же время, отмечена значительно меньшая эффективность салазодиметоксина.

Установлена значительная эффективность базисной терапии РА малыми дозами метотрексата в пульсовом режиме, причем отмечен положительный эффект не только при суставной форме заболевания, но и у больных с системными проявлениями и гл:скокортиксидно* зависимостью. в отличие от сульфопрепаратов, показавших малую эффективность при этих клинических вариантах РА.

Для ?"ализа влияние различных исходных клинических, лабораторных и иммунологических параметров на оффективность годового лечения исследуемыми базисными средствами использован факторний анализ, на основе которого выделены наиболее существенные груп-

пировки признаков, позволяющих оценить прогноз базисной терапии сульфопрепаратами или метотрексатом.

Впервые установлен факт частого выявления у больных РА, находящихся на лечении тольк'о НПВС, нарушений микробиоценоза кишечника, причем отмечена тенденция к нарастанию выраженности дисбактериоза кишечника при повышении активности болезни. У больных РА также достоверно чаще, чем в контроле, высевались из Фекалий бактерии рода Clostridium perfrlngens.

Впервые изучена динамика микробиоценоза кишечника под влиянием базисного лечения некоторыми сульфопрепаратами и. метотрексатом. Установлено достоверное уменьшёние дисбактериоза кишечника у больных РА по сравнению с исходными данными через год лечения сульфасалазином и салазопиридазином, а также у Сольных суставной формой РА при применении у них малых доз метотрексата. Отмечено и достоверное уменьшение частоты высева бактерий Clostridium perfrlngens спустя год лечения базисными средствами.

Впервые установлен факт обострения болезни при применении у больных РА с выявленным дисбактериозом кишечника б^ктисубтила -препарата влияющего на микрофлору кишечника.

Впервые исследованы в динамике под влиянием годовой базисной терапии биоптаты прямой кишки у больных РА. Установлен факт частого выявления при этом ■ заболевании в слизистой прямой киики крупных макрофагов, сходных с макрофагами при болезни Уиппла, лимфоидных фолликулов, нередко в состоянии гиперплазии, а такие клеток, содержащих IgM и IgG. Выявлены закономерности, позволяющие на основании исходных морфологичег :х изменений предвидеть с большой вероятностью эффективность терапии тем или иным базисным средством. ;

Предложена гипотеза этиопатогенеза РА с первичным участием в нем кишечника.

Практическая значимость. Полученные данные об эффективности в качестве базисных средств при РА салазиновых сульфаниламидов (сульфасалазина,' салазопиридазина, салазодиметоксина) и метотрексата в малых дозах в пульсовом режиме позволяют дифференцированно подходить к назначению этих базисных средств при различных клинических вариантах болезни, обосновывают место некоторых сульфопрепаратов и метотрексата в "лечебной пирамиде" при РА. ,

Установлена прогностическая значимость факторов, включающих

.ряд клинических, лабораторных и иммунологических параметров, на эффективность базисного годового лечения РА некоторыми сульфо-препаратами и метотрексатом.

Ректороманоскопия с биопсией при РА является ценной диагностической процедурой, позволяющей дифференцировать варианты заболевания, выбирать базисную терапию и контролировать ее результаты.

Основные положения, выносимые на защиту

1. О сравнительной эффективности длительного применения при РА салазиновых сульфаниламидов (сульфасалазина, салазопиридази-на. салазодиметоксина): а) сульфасалазин и салазопиридазин являются .высокоэффективными средствами базисной терапии РА; б) эти препараты сравнимы при длительном лечении больных суставной формой РА как по эффективности, так и по переносимости; в) эффективность салазодиметокс на при длительном применении больными РА значительно уступает эффективности, вышеназванных сульфопрепара-тов.

2. О высокой эффективности базисной терапии малыми дозами метотрексата в пульсовом режиме, положительный результат которой отмечен как при суставной форме РА, так и у больных с системными проявлениями и глюкокортикоидной зависимостью.

3. О высокой частоте выявления при РА нарушений микробиоце-г коза кишечника, частом высевании из фекалий больных РА бактерий рода Clostridium perfrlngens; о положительной динамике проявлений дисбактэриоза кишечника на фоне длительного (в течение года) применения сульфопрепаратов (сульфасалазина. салазопиридазина) и метотрексата.

4. О разнородности, выявляемых в бьиптатах прямой кишки больных РА, морфологических изменений; о совокупности гистологических признаков, позволяющих до начала зазисной терапии прогнозировать ее эффективность.

5. О первичном участии микрофлоры и ликвидной ткани кишечника в этиопатогенезе РА.

Апробация работы.

' . Матер'злы диссертации доложены на заседаниях Ярославского научного терапевтического общества (1992, 1994). 33-ой и 34-ой научно-практических конференциях Ярославской областной клинической больницы (Ярославль. 1991 и 1992), на IV Всесоюзном съезде

ревматологов (Минск, 1991). на X пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества терапевтов (Махачкала, 1991), на пленуме Российского научного общества ревматологов (Пятигорск, 1991). на I съезде 'ревматологов России (Оренбург, 1993), па симпозиуме ревматологов России "Медикаментозное лечение больных ревматоидным артритом"'(Ярославль, 1993), на 32-ой конференции межрегиональной ассоциации гастроэнтерологов "Перспективные проблемы в гастроэнтерологии" (Москва, 1994), на научно-практической конференции "Современные проблемы ревматологии" (Ярославль; 1994).

Внедрение результатов работы. Рекомендации По дифференцированной терапии больных ревматоидным артритом сульфопрепаратами и метотрексатсм внедрены в практику Ярославского областного артро-логического центра, ревматологического отделения областной клинической больницы, лечебных учреждений г.Ярославля и области.

Материалы диссертации использованы в 'учебно-методических пособиях для курсантов факультета усовершенствования врачей и интернов-терапевтов "Диагностика заболеваний суставов" (Ярославль, 1982). "Диагностика болезней суставов" (Ярославль, 199х), в учебно-методическом пособии для студентов "Диагностика, лечение и диспансеризация при основных ревматических заболеваниях" (Ярославль. 1988). . ■ .-

Основные положения диссертации используются в преподавании на факультете специализации и усовершенствования врачей ЯГМА на циклах "Клиническая ревматология". "Современные вопросы терапии". "Избранные вопросы терапии для 1 соводителей интернов".

По материалам диссертации опубликовано 23 работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 337 страницах машинописи и состоит из введения. 8 глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (124 отечественных и 463 иностранных источника). Работа иллюстрирована 103 таблицами, 33 рисунками. Имеется приложение, включающее 32 таблицы.

методы ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения задач, поставленных в настоящем исследовании, были обследованы и находились под наблюдением 220 больных РА, получавших базисную терапию. Диагноз РА ставился на основании

- / -

.критериев АРА (пересмотр 1987 г.).

Согласно задачам исследования, после назначения базисного средства за больным велось наблюдение в течение 12 t.. .сяцев, всего 5 обследований с трехмесячным интервалом (исходное, через 3. 6. 9 и 12 месяцев). В эти сроки на основании клинических и лабораторных данных проводилась обобщённая оценка результатов лечения. Клиническое обследование и наблюдение осуществлялось одним зрачом.

Обязательным условием отбора больных являлось наличие явной клинико-лабораторной активности болезни, что позволяло контролировать динамику основных проявлений заболевания при применении исследуемых базисных препаратов. Второе условие отбора - отсутствие терапии длительно действующими средствами в течение не менее 12 мес. до начала настоящего исследования. Следует отметить, что подавляющее болы :нство больных согласно анамнестическим данным базисную терапию не получали воСбще или лечились в прошлом без эффекта делагилом. Лишь единичные пациенты применяли препараты золота или Д-пеницилламин и были вынуждены отказаться от'лечения из-за неэффективности или побочных действий.

Сульфопрепараты (сульфасалазин, салазопиридазин. салазоди-нзтоксин) в первую неделю назначались в суточной дозе 1 г (по 0.5 два раза в день), во вторую - доза увеличивалась до 1,5 г (по 0,5 три раза), . ас третьей недели больные получали полную суточную дозу 2_'г (или по 0.5 четыре раза, или по 1 г два раза, или трехкратный прием лекарства, . когда в один из приемов принимался 1 г, а в остальные два по 0,5).

Терапия малы?« дозами метотрексата в пульсовом режиме заключалась в назначении у большинства больных /, 5 мг этого препарата в неделю (трехкратный прием по 2.5 мг два дня в неделю с интервалом в 12 часов). При высокой активности ревматоидного процесса у некоторых больных в начале лечения в течение 3-4 недель применялась недельная доза метотрексата 10 мг (четыре приема по 2.5 мг через 12 часов два дня подряд в неделю).Хлоро-хин (делагил) применялся в суточной дозе 250 мг один раз в день.

У вср~< больных леч(.-.ие базисными препаратами проводилось на фоне продолжающегося приема одного из нестероидных противовоспалительных средств. Некоторые больные имели глюкокортикоидную.зависимость. Они длительно принимали небольшие дозы кортикостерои-

дав. но это лечение до назначения базисных препаратов не оказывало выраженного лечебного действия. Некоторым больным на • фоне базисного лечения, особенно в начале его. по показаниям (упорный синовит) делались пункции суставов с внутрисуставным введением глюкокортикоидоь.

Комплексное обследование, включающее клиническое, лабораторное и иммунологическое , проводилось перед началом лечения и через каждые три месяца в течение года. Для выявления возможных побочных эффектов исследуемых препаратов общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, общий анализ мочи делались чаще (при лечении сульфопрепаратами один раз в месяц, при применении метотрексата один раз в две недели). Один раз в месяц контролировалось содержание сывороточных трансашназ. делочной фос-фатазы. ...

При проведении открытого контролируемого испытания сульфо-препаратов и метотрексата для оценки эффективности терапии использовались следующие тесты:

1. Оценка боли в суставах самим больным в баллах от О до 3. 2. Оценка больным утренней скованности в суставах в баллах от О до 3. 3. Длительность утренней скованности в мин. 4. Суставной, индекс по Rltcble. 5. Число болезненных суставов (суставной счет). 6. Функциональная способность суставов по Ли (Lee). 7. Суммарная сила кистей по результатам динамометрии в кг. 8. Время ходьба на 30 м в сек. 9. Время ходьбы по одному пролету лестницы (11 ступеней) вверх и вниз в сек. 10. СОЭ. 11. Показатели гемоглобина в периферической крови, г/' 12. а 2 - глобулины. %; 13. у -глобулины. %; 14. С-реактивный белок, "плюсы".

Такая интегральная оценка с использованием субъективных (оценка боли и скованности в суставах), объективных (динамометрия. ходьба на 30 м и т.д.). а также • "промежуточных" тестов (суставной индекс, тест Ли), позволяет объективно судить об эффективности длительной терапии воспалительных заболеваний суставов. ■ - о

Не любая динамика вышеперечисленных показателей Оралась в расчет, а только изменения их не менее чем на следующие величины: выраженность боли и утренней скованности на 1 балл, длительность утренней скованности на 15 мин, суставной индекс на 3, число болезненных суставов на 2, тест Ли на 2. суммарная сила

• кистей ка 3 ¡<г, время ходьбы на 30 м на 2 сек, время ходьбы по пролету лестницы на 2 сек. гемоглобин на 3 г/л. СОЭ на 5 мм/час. «2-глобулины па 1 %. у -глобулины на 2 %, СРБ на од я "пл-ес".

Оценка лечебного эффекта проводилась по з градациям: 1) значительное улучшение; 2) улучшение; 3) без эффекта (без улучшения). Под значительным улучшением мы понимали четкую положительную динамику 8 и более из 14 использованных показателей при отсутствии отрицательной динамики других параметров, под улучшением - преобладание числа показателей с положительной динамикой над числом показателей с отрицательной динамикой на 2 и более или полслатольпую динамику от 2 до 7 критериев при отсутствии отрицательно изменений других параметров. В остальных случаях .взаимоотношения пологательннх н отрицательных изменений эффект оценивался как "без улучшения.

Иммунологический с атус оценивался с помощью следующих методов: 1) определение ревматоидного фактора (РФ! -методом латекс-агглютинации по методике Л.И.Сперанского (1980): 2) уровни иммуноглобулинов основных классов А, G и N в сыворотке крови методом радиальной диффузии по Манчини; 3) определение циркулирующие ВДмунних'комплексов (ЦИК) в сыворотке крови с использованием модифицированного 3% поллэтнленгликодевого теста (Т.д.Рязанцева. 1984); 4) антитела к нативной ДНК (акти-н-ДКК) нммунофермектным методом, в основе ко'ырого "esc:т использование антител, конь-ги-рованпых с Ферментом ( A.B.Рэзайкина и В.Д.Комарова, 1988); 5) определение аптинуг-пэарного Фактора (АНФ) методом непрямой иммунофлворесценции на срез? печени крыс (А.И.Сперанский. 1980),

Определения антител к н-ДКК и АНФ выполнены в лаборатории клинической'иммунологии института Ревматолсыи Р.м;н (зав. лабораторией - проф. А.И.Сперанский).

3 динамике проводилось рентгенологическое исследование кистей и стоп путем стандартной рентгенографии перед качолом и через 12 месяцев лечения.

У ряда больных для выявления возможных побочны*: эффектов базисной терапии осуществлялось ультразвуковое исследование печени. аел-евыводящих пу-.ей, поджелудочной железы, почек в динамике - перед началом и через 12 месяцев лечения.

Количественна и качественный состав микрофлоры кишечника

был изучен классическими методами микробиологического анализа. Исследование проводилось в бактериологической лаборатории областной клинической больницы г.Ярославля (врач - бактериолог . Л.М.Акимкина). Изучение микрофлоры, а также оценку степени дас-бактериоза осуществляли согласно методическим рекомендация!.-: Н.М.Грачевой и соавт. (1986). У ряда больных микробиоценоз кишечника был изучен не только перед началом лечения базисным препаратом, но и через 12 месяцев терапии.

К внесуставным проявлениям при РА относится амилондоз внутренних органов, причём нередко вовлекается в процесс желудочно-кишечный тракт. Для выявления амилоидоза. а такке для оценки изменений морфологической картины слизистой прямой кишки noi влиянием -базисного лечения у некоторых больных проведена ракто-романоскопия с взятием биопоийного материала (врач - проктолог С.А. Грачев). Динамика гистологической картины слизистой прямой кишки оценивалась на.кафедре патологической анатомии Ярославского государственного медицинского института (зав. кафедрой проф К. И. Панченко).

Биопсия при ректороманоскопии выполнялась общепринятым способом. Материал фиксировался в 10% нейтральном формалине, заливался в парафин; срезы окрашивались гематоксилинузозинои. толуи-диновым синим, конго красным (на амилоид), метиловым зелёным и пиронином по Брашэ (на нуклеопротеиды). альцианозым синим с ШИК-реакцией по Моури (на полисахариды). Определялась активность кислой фосфатазы и неспецифической эстеразы посредством реакции азосочетания с прочным синим ВВ и соот ->тственно с фосфатом нафтола AS-TR или ацетатом нафтола AS-MX (М.Берстон, 1965). Кроме того, на депарафинированных срезах проводилась прямая реакция иммунолюминесценции с мечеными ФИТЦ сыворотками против иммуноглобулинов м или G с соответствующими контролями в виде блокады немечеными сыворотками (Б.Эрнст и Д. Тессман. 1979).

При микроскопии оценивался характер процесса и проводилась морфометрия, а именно: определялись мистический и лимфоцитарный индексы в эпителиальном пласте слизистой оболочки - количество митозов и внутриэпителиальных лимфоцитов на 1000 колоноцитог. (К.И. Панченко, 1982), наличие и средний диаметр лимфоидных фолликулов и средний диаметр их ростковых центров, количество макрофагов в слизистой (Г.Г.Автандилов. 1973) и количество клеток.

содержащих иммуноглобулины • в или М. с помощью люминесцентного микрофотометра ФМЛ-1.

Для обработки полученных данных применялись следующие статистические метода: вариационно-статистический анализ с применением критерия Ь - Стьюдента, корреляционный анализ по сгруппированным, данным. интеркорреляционный многофакторный анализ пропор-диональных комплексов., непараметрические, методы (определение, <рйтерия хи-квадрат, точный метод Фишера, вычисление парного фитерия Вижоксона).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Изучение эффективности некоторж сульфопрегшратов при РА Сульфопрепараты (сульфасалазин. салазопиридазин. салазоди-(етоксин) для оценки их базисного действия были назначены 144 ¡ольным РА.- Контролем, служила группа больных РА (30 человек), юлучавших в качестве базисной терапии делагил. Группы больных, юлучавших сульфопрепараты, и контрольная группа Формировались 1етодом случайного отбора (простая рандомизация);

Сульфасалзин.(СС) . был назначен 40 пациентам. Среди наблю-¡авамхся больных преобладав женщины (85%). Средний возраст сос-■авил 49, Ш,9 лет., а средняя продолжительность болезни-, Ш.1 лет. Клиническая характеристика больных, получавших СС.-¡редставлена в табл. 1. Больные с глюкокортикоидной зависимостью этой группе составили 17, 535 (7 человек).

60. больным в качестве, базисной терапии был назначен салазо-ирйдазин (СП); Среди обследованных в этой группе преобладали енщины (85%); Средний возраст больных составил 46.3+1,5 лет. редняя продолжительность болезни равнялась 6.7±0,7 годам. В абл. 1. представлена клиническая характеристика больных, полу-авших СП. Гормонозависимость в этой группе была констатирована 9 больных (15%).

Салазодикетоксин (СД).для оценки его базисного действия при А был назначен 44 больным. Среди наблюдавшихся больных преобла-али женщины (90,9%). Средний возраст составил 47,0+1,6 лет, а редняя продолжительность болезни - 7,4±0,8 лет. Клиническая ха-актеристкка больных, получавших СД, представлена в табл. 1. эльные с глюкокортикоидной зависимостью в этой группе составили 2.7% (10 человек).

. Т&'Еща i. ШоЕптская хоракгеркетика бохьнкх, получавших судьфопрепарата, к

коктраяъЕой группы

!............... 1 1 1 Число I больных 1 1.............. 1 Систегаш I проявления i 1 Степень I активности 1 Сзади I Селезни j i 1 Степень j фуг; к. кед. i 1 1 FS

Препарат i 1 нет i есть i i I 1 П С II П Ш » ÏY 1 I G Ш 1 1 + -

Сульфаса-гззин а ч. а 40 S 100 31 77,5 9 22,5 ¿ 10 24 60 12 30 1 7 25 2,5 17,5 65 б 23 17 -15 57,5 42,5 - 29 11 72,5 г?,5

Сагззопл-рлдазин а.4, 60 2 ICO 47 73,3 13 21,7 9 1Б 39 65 12 £0 2 5 43 10 37 23 -3,3 Б.З 71,7 15,7 61,7 38,3 - 44 ÍS 73,3 £5,7

Салазегц:- Н8ТСКСИВ В.Ч. X 100 35 79,5 S 6 20,Б 11,3 29 65 10 1 5 32 0 2S 17 1 34 Í0 22,7 2,3 11,¿ 72,7 13,6 59,1 33,6 2,3 77,3 22,7

EsHxpozs-вая груш; О.Ч. 20 5,',. % 100 24 ео .6 20 ,7 23,3 18 60 Б 1Б,7 1 4 £0 6 19 11 -3,3 13,3 63,7 10,7 63,3 33,7 - 23 7 7S,7 23,3

* а ч. - £5;ох2хеоо чггго

Табжщк 8. лтаттескзя гсракгэргстпга С-агжн, »этогряагаэ

i i i Сззтсыз» J Стопоеь 1 псс."вл)аяя j еюгишюти г 1 -1 i i i Стадия боговгл •. ; ■ " i 1 Степень 1 ' j С'ГЯКЦ, ЕЗД. I • • ■К?

■и.-лы ) i бат^яет! ' есть |1 ---!---г— И- ff ¡ 1 1 ! i • , П Ш ÏV f S ET Е| - < •,■•.........• +

вбе. 453® 46 Î5 Si - 29 37 ■ - 9 " $0 ' 7 2Ä 81 1' S3 10

X ICO Бй.З Í5.7 - S3,0 37,0 - 1Ô;6 ' X%t *б,Й Ü3.8 45,6 2,g 73,3 Si.7

Контрольную 1'руппу составили 30 больных, наблюдавшихся в течение года по поводу назначения им делагила. Основные характеристики этой группы и групп больных, получавших суль,.опрепаратн. были сходными (табл. 1). В контроле также преобладали женщины (90%). Средний возраст больных составил 48. ш,6 лет. а средняя продолжительность заболевания равнялась 7,210.9 годам. Гормоно-зависимость была констатирована у 5 больных этой группы (16,6?*).

Регулярно принимали СС и наблюдались в течение года 22 ' больных (55% от исходного). 7 больных выбыли из годового исследования по неизвестным причинам, у 4 препарат был отменен из-за побочных действий, 4 пациентов саки отменили лекарство из-за его неэффективности и. наконец, еще у 3 больных причиной отмены препарата послужила боязнь приема большого количества лекарств.

Средние значения основных клинических и лабораторных показателей в начале лечен: и через каждые три месяца в течение года наблюдения представлены в табл.. 2.

На основании динамики 14 клинических и лабораторных параметров в группе больных, лечившихся СС. получены через каждые три месяца наблюдения следувдю результаты эффективности терапии (табл. 3). .

Представленные данные свидетельствуют, что эффективность терапии при применении СС нарастала к 6 месяцу лечения, достигнув к этому сроку 69,2% положительного эффекта (50% - улучшение и 19,2?; - значительное улучшение). Через 9 и 12 месяцев частота положительного аффекта несколько снизилась <63,6?; ). В эти сроки "значительное улучшение" и "улучшение" наблюдались с одинаковой частотой, что свидетельствует о стабилизации эффективности терапии после полугодового лечения.

. Следует ответить, что ни у одного больного с неэффективностью терапии. СС в первые полгода лечения не было зарегистрировано тюлокительного результата при продолжении терапии в последуйте полгода.. _

' Субъективное улучшение большинство пациентов отметило уже в первые три месяца лечения. Так, у больных с положительным по клинико-лабораторным дак ым эффектом через 3 месяца наблюдения (18 человек) субъективное ' улучшение наступило в сроки от 1 до 2,5 мес. от начала лечения. 4 больных отметили улучшение после 3 месяцев лечения (во второй трехмесячный срок исследования).

Таблица 2„ Дипачжа ооиовншс юшекко-лабораторных показателей у больных РА б течение годоеого лечения сульфзсалазином ( L'+h)

Погематеж: 1. Боль. Салли 8. йэдьба иа зо к, сек

Ь. Утренняя скованность, бздлы 9. Ходьба по пролйуу лестницу, сек

3. Длительность утренней скованности,ыин 10. Гемоглобин, г/л

iL Составной индекс 11. СОЭ, ым/час

Б. Суставной счёт 12. а 2-глобулины, X

6. Тест Ли 1& г -глобулины, X

7. Суммарная сила кистей, «г 14. С-реактивннй белок, "плесы"

До дочеши Чзрез 3 «sc. Чорез б isc Через 9 мес. Через 12 ыэс,

хечешш Р лечения Р лечения Р лечения Р

ff-ли Л - 40 П » S1 П - 26 п - 22 П - 22

1. 2,4210,03 1,9040,14 <0,002 2,00*0,16 <0,02 1,6540,20 <0,001 1,6040,18 <0,001

2. 2.08±0,13 1,2740,18 <0,001 1,32±0,20 <0,001 1,2540,19 <0.001 1,0040,21 <0,001

3. 182,1±23,7 89,3425,6 <0,01 03,8123,8 <0,02 69,2416,5 <0,001 61,0421,3 <0,001

4. 23,Sil,Б 18,7+1, Б '0,05 18,6±1,8 <0,05 17,342,1 <0,05 17,742,3 <0,05

Б. ie.7ii.to 14,1±1,0 >и,05 13,441,1 >0,05 12,641,2 >0,05 13,641,4 >0,05

6. 15,8*1,0 11,441,2 <0,01 10,7±1,2 <0,001 9,941,3 <0,001 9,941,4 <0,001

7. 34,343,2 ' 39,542,7 >0,05 39,6+3,6 >0,05 37,243,3 >0,05 39,043,2 >0,05

а 25,942,2 23,041,8 >0,05 22,2±1,9 >0,05 21,141,3 >0,05 21,741,5 >0,05

9. 18,543,1 17,2±3,8 >0,05 14,142,0 >0,05 13,341.5 >0,05 13,742,0 >0<05

10, 119,442,3 121,3+2,7 >0,С5 120,543,6 >0,05 119,743,3 >0,05 120,543,9 >0,05

11. 37,042,2 25,643,2 <0,01 24,243,5 <0,00 22,643,5 <0,001 21,243,1 <0,001

12. 10,8±0,3 10,540,8 >0,05 9,040,4 >0,05 9,641,0 >0,05 10,940,4 >0,05

i& 20,5*0,7 20,7+1,0 >0,05 20,440,6 >0,05 21,041,7 >0,05 20,340,9 >0,05

14,. 2,0+0,2 i,Б4±0,2 >0,05 1,6640,3 >0,05 1,4040,2 <0,05 1,2340,2 <0,01

Р - ДОСТОЕОРПОСТЬ раалшш С ИСХОДНЫМ!! ¿аШй&Ш

Таблица 3., Эффективность терапии в группе больных,

- ппnvunRmtiv ГС п пячние пптгк пяб ¡пприи

Эффективность терапии

Сроки наблюдения Значительное улучшение Улучшение Без эффекта "

• абс. зн. % абс.зн. % абс.зн. "

Через 3 мес от начала лечения-

П = 31 Через 6 ¡.<ес п - 26 Через 9 мес П = 22 Через 12 мес П - 22

12,9 19,2 22,7 22.7

14 13 9 9

45. 2 50.0 40,9 40,9

13

41.9 30.8 36.4 36.4

Об эффективности базисной терапии свидетельствует также статистически достоверное снижение среднего значения активности ревматоидного процесса на фоне лечения СС по сравнению с таковым до лечения. Если в начале исследования преобладали II и III йте-пени активности, и среднее значение ее составило 2.20±0.10, то ух:е через 3 месяц& наблюдения почти половина больных имела I степень, . а среднее значение равнялось 1.68*0.13 (р<0,002). В последующие сроки на тадения■(через 6, 9 и 12 мес) средние значения активности оставались практически на этом же уровне, соот-' ветственно 1.51*0,16 (р<0,001 по сравнению с исходны;™ данными). 1. 54±0,16 (р<0,001) И •1,41*0. 2 (р<0.001).

. Польностью наблюдались в течение года 39 больных, получавших СП (65% от исходного количества). В р зные сроки годового лечения СП из исследования выбыл 21 человек: у 9 больных причина неявки на контрольное обследование была не установлена, 5 паци-: ентов сами отменили, лекарство из-за его неэффективности, у 3 больных причиной отмены СП явились'побочные явления и. наконец,. ещё 4 человека отказались от приема препарата в первые недели лечения, мотивируя это боязнью принимать большое количество ле-> карств. ' ,

В таблице 4 представлена динамика в течение года наблюдения средних значений 14 клинических и лабораторных показателей, по которым оценивался эффект лечения у каждого конкретного больного.

Таблица 4.

Дяназдша основных шкнико-лабораторных показателей у Сольных РА в течение годового течения салаэопиридазином (Ы±т)

Пэкавагелг 1.Всгь, баллы

2. Утренняя скованность, "аллы

3. Длительность утренней скованности, 4 Суставной индекс

Б. Суставной счёт

6. Тест

7. Су>!иарная сила кистей, юг

8. Ходьба на 30 и, сек .9. Ходьба по пролёту лестницы, сек шш 10. Гешгдобин, г/л

11.С0Э, км/час

12. а 2-глобулины, %

13. у-глобуяины, г

14- С-реактивный белок, "плюсы"

/5о лечения П-ля п - 60

Чзрез 3 ьяс. лечзнкя п - 48

Чореа С кос. лечешш ц - 45

Через 9 иес. лечения п - 40

Через 12 ыос. лечения П - 39

1. 2,23±0,03

2. 1,77±0,09 а 133,Б±14,7 4. 21,4+1/-Б. 14,9±0,7

6. 13.0Ю.7

7. 34,4±2,3 а 21,040,8 е. 12,8±0,8

1а 118,342,1

11. ЗЭ,6±1.7

12. 10,640,3

1а 21, ©±о,б

14. 1,8540,12

1,6б±0,10

I,17±0,14 58,6+10,2 16, ¿±1,2 12,1±0,8

9,1±0,8 40,6±2,3 18,7±0,6

II,4+0,9 121,042,0

20,7+2,0 10,2±0,6 21,СИ,0 1,69±0,16

<0,001 <0,001 <0,001 чО,001 <0,01 <0,001 >0,05 <0,05 >0,03 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05

1,5440,10

о.втлз

Б9,6±11,9 13,4±1,3 10,8±0,9 8,11^9 43,0±2,6 18,7±0,6 10,7±0,9 118,7+2,2 17,6±2,1 9,8+0,4 1Э,8±0Гб 1,10Ю,17

<0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,01 <0,05 >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 <0,001 <0,001

1,Б8±0,12

I,05±0,1б 67,8416,9 12,941,2 10,640,8

9,441,0 39,842,8 £0,0±0,1

II,441,0 117,842,3

17,341 ,"9 11,2±1,2 16,7±0,7 1,1Б±0,19

<0,001 *0,001 <0,01 <0,001 <0,001 <0,01 >0,05 >0,03 >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 <0,001 <0,Ш2

1,51±0,13 1,0340.15 62,6414,8 12,5±1,4 10,3±1,0 8,741,0 42,243,2 19,4±0,9 10,911,1 120,941,8 20,б±2,5 9,9±0,3 19,ОаО,Б 1,2140,18

<0,001 <0,001 <0,002 <0,001 <0,001 <0.001 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 <0,091 <0,01

р - достоверность различия с всходгагя! язйенкя

Р

Р

Р

. Результаты терапии СП. полученные на основании динамики вышеперечисленных параметров через каждые три месяца в течение года наблюдения, представлены в таблице 5.

Данные этой таблицы свидетельствуют о высоком положительном эффекте терапии СП уже через 3 месяца от начала лечения - 66.7% (52,1% - улучшение и 14,6% - значительное улучшение). Этот уровень положительного эффекта практически сохранился и в последующе сроки наблюдения: через 6 месяцев - 66.7%, через 9 - 65%.' через 12 - 66,755.

Таблица 5. Эффективность терапии в группе больных, получавших СП, в разные сроки годового наблюдения.

'Эффективность терапии

. Сроки наблюдения Значительное улучшение улучшение Без эффекта

а-с.зн. % абс. зн. % абс.зн. %

Через 3 мес. от

начала лечения 7 14.6 п - 48

Через 6 мес. 10 22,2

п - 45 •

Через 9 меС. 12 30 п - 40

Через 12 мес. 10 25,7

п ■ 39 _

Выявлена' закономерность: если в первые полгода у больного не наблюдалось лоложительного результата лечения, то при продолжении терапии в последующие полгода отсутствие эффекта сохранялась.

У большинства больных с положительны- результатом терапии СП субъективнее улучшение наступало в первые месяцы от начала наблюдения (через 1-3 мес.). 5 пациентов отметили субъективное улучшение в более поздние сроки, во второй трехмесячный период лечения.

На фоне базисной терапии СП наблюдалось существенное снижение активности РА. Если в начале лечения у большинства больных (85%) были'диагностированы II и III степени активности, и среднее ей з 1чение составило 2.05±0,08, то через 3 месяца уже 50% пациентов имели I степень, а среднее значение активности снизилось до 1,54±0,08 (р<0,001). Дальнейшее достоверное снижение ак-

25 52.1

20 44.5 14 35 16 41

16 33,3 •

15 33,3

14 35

13. 33,3

тивности -при применении СП наблюдалось и через , полгода лечения (1.24*0.10. р<0,001 при сравнении с исходными данными, р<0.05 при сравнении со средним значением активности через 3 мес. терапии). В последующие сроки наблюдения средние значения активности уже не отличались от таковых через 6 месяцев терапии (через 9 мес. 1.25±о,12. Р<0,001 при сравнении с исходными данными, через 12 мес. 1,23±0,13. р<0.001). ; --

В течение всего года применения СД наблюдалось 20 человек (45,4% от исходного числа). Не пришли в разные сроки на контрольные исследования по неизвестным причинам 9 больных, у 8 пациентов препарат был отменен из-за побочных реакций, пятеро отказались от приема СД, мотивируя это его неэффективностью, и, наконец, еще у двух больных причиной отмены лекарства в • первые недели лечения послужила боязнь приема большого количества лекарств. . . .'■■'"..

Средние значения основных клинических И лабораторных показателей в начале наблюдения и через каждые три месяца в -. течение года лечения СД представлены в табл. 6,

На основании динамики 14 клинических и лабораторных пара-, метров через каждые три месяца наблюдения в сравнении с исход, ¡ü-ми данными получены следующие результаты эффективности терапии в группе больных, лечившихся СД (таблица 7),

Представленные результаты свидетельствуют о'. практически одинаковой частоте положительного эффекта .(в пределах 30%) в разные сроки лечения СД в течение года. Так, через 3 месяца терапии положительный результат составил 32,2% (3,255 - значительное улучшение и 29% - улучшение), чер т 6 мес. - 28,5%. через 9 мес. - 31,8%. через 12 мес.. - 35%.

При применении СД наблюдалось снижение активности ревматоидного процесса, хотя не, столь, выраженное. Так. в начале исследования среднее, значение ей равнялось 2,11±0.09, а через 3 месяца лечения активность снизилась до 1,81±0,11 (р<0.05).. В последующие сроки наблюдения средние значения активности оставались почти на одном уровне, причем через 64 12 мес. лечения отличия были недостоверными (через 6 мес. 1,82±,0.13, р>0,05, через 9 мес. 1,77±0,15. р<0.05, через 12 мес. 1.80±0.16, р>0,05).

• Представленные данные о результатах лечения сульфопрепара-тами свидетельствуют о практически одинаковой эффективности СС и

й H

Ъ

е-»

и и и ^

tô «5

ñ о

Ч

а

w о яий

Ч-* M .

0J «

га у

&

С)

Cl

ÍO P" <■> ra н

o

«I8

ra q I o i? O. m в

¿I"

o f>

л П ' CO Li '

э

ta tf c> 0) о. ч

ö

H '

s s

Й

■4"

■к?

SS 83 8_ 888о -38388

о o"o о о о о"о о о" о* о" о о*

луууллллуллллл

® Ç0 Ю W

•rtCa ■NOlDCJH'HOie^íON

ООИ Нч'тнИ чиИПООО

^±1-Н+{+1-Н-Н-Н-Н-Н-« -Й -H +<

OQlOlOWCOtDCSCnNO-^COlÓ •ri <0 ........ »»»■.to

« -NNOrjtJririOClOQ .

т-i

88 888888 8JS888 8

о о о о о* о* о* о" a о" о о о о

AVVVAAÄAVAVAVA

та ra lo о

•«-км -со*чч,о,ч,т<сосоюс^с\)

pONnrtrífflriHnnOOO

NtDCllDfflMOWOerlfflnp C\J-Ч" »..о. » » » . . »S

• «СО СЭ СО N из vi (М сч <о О о -

CJ vi О т-l т-| т-1 С'З т-- С\1 <\¡ т-1 Í3 тч vi

888 888 88 8S88 88

О О О О О Q о о о о о о о о

AAAVAAAAAAVAVA

из с» со со

т-> -r-í - (о a> •«? о со со cvj сэ ■«* ю <м

О ON «о'тчйо*cuco cío о о •H-H-H+I+I-H-H+I+I+HHTI+I+I

• ^ço ^ N cvî^та io ет^'ся о" -

CJ ri W Ti тч H rt W ri (M W CJ vi -r-i vt

88S88888888888

о* о о о* о о о о о о о* о о" a

лллллллллллллл

ЙЮО_ ПГ1 «СО С

- -о -

„ СО

эсттнО'^чскСТ'Ч'сг

OOrtVtOriTiWwnwpQP О Ю СП ^ ->4 U3 СО О т-i v. Ю СО

о -• -со

э со ö v> vi to со

* * —" —' о ^ » N N

0Э СО vi

On .ООЮЭтч^ПООШт.

оои т-Го о тГсГ ч-Г w ыооо"

to СО Ш N IN СО СО -Ч1 О vi -4« Ti «

vj Cl

vï С\5 ri tû <0 C"j СЭ О v< CÍ íí5 ",l<

Таблица 7. Эффективность терапии в группе больных, получавших СД, в разные сроки годового наблюдения.

Эффективность терапии

Сроки наблюдения Значительное . улучшение Улучшение . Без эффекта

абс.зн. % абс.зн. % абс.зн. X

Через 3 мес. от начала лечения

п

Через п

Через п

Через п

31 6 мес. = 28 9 мес. 22 12 мес. = 20

1 3.2 9 29 21 67,8

2 7, 1 6 21,4 20 71.5

2 9.1 '5 22,7 15 68,2

2 10 5 25 13 65

СП (р > 0.05) как через 6, так и через 12 месяцев терапии. В то же время эффект : лечения этими.средствами достоверно превышает таковой в группе больных, получавших СД. и в контроле. Отличие же результатов лечения СД и в контрольной группе недостоверно.

Сравнение среднего количества пункций суставов на одного больного в течение года лечения в группах пациентов, получавших разную терапию, показало уменьшение числа Их при применении СС и. СП. Однако различия этих значений при сравнении с таковыми в группах, получавших- СД, и в контроле были недостоверны.

Из 40 больных, взятых на лечение СС, побочные реакции отмечены у 16 (40Х). У 4 из них (10%) они явились причиной отмены препарата: у 3 пациентов это были выраженные проявления желудочно-кишечной диспепсии, у 1 больной - аллергический дерматит спустя 4 месяца лечения.

Побочные эффекты в течение года наблюдения имели место у 15 из 60 больных, взятых на лечение СП (у 25%), причем у трйх из них (5 %) они явились причиной отмены препарата: у двух больных из-за аллергической реакции и у одной пациентки из-за выраженных диспепсических нарушений. - ^

Побочные реакции отмечены у 16 из" 44 больных, взятых на лечение СД (у 36,3%). Они явились причиной отмены этого препарата у 8 больных (у 18,2%). з пациентов вынуждены были отказаться от СД из-за выраженных проявлений желудочно-кишечной диспепсии, двое - из-за аллергической реакции, одна - из-за стойкого стома-

тита. Наконец, у двух больных препарат был отменен из-за появления на фоне лечения СД клиники почечной колики. Было предположено с учетом этих двух наблюдений, что длительное пр менение СД или провоцирует почечную колику, или, возможно, приводит к образованию камней в почках. Для решения этого вопроса у всех больных- в последующем в начале и после годового лечения проводилось ультразвуковое исследование почек и желчевыводяцлх путей.

Такой контроль проведен у 15 больных, находившихся в тече- ' ние года на лечении СД. У 4 из них по сравнению с первоначальным исследованием были выявлены изменения почек: у одной больной в проекции средней чашечки правой почки обнаружен конкремент диаметром 4 мм. у другой - камень диаметром 3 мм в нижней чашечке справа, у третьей - конкремент диаметром 3 мм в нижнем сегменте левой почки, у четвёртой при ультразвуковом исследовании наблюдалось усиление эхосип ла без четких акустических теней, больше слева. Наконец, еще у одной больной спустя год лечения при УЗИ найден камень в желчном.пузыре диаметром 5 мм. Обнаруженные .изменения были "немыми" в клиническом плане.

УЗИ в динамике с интервалом в год было сделано 32 больным, лечившимся СП. У 4 из них по сравнению с первым обследованием выявлены признаки мочекамённого диатеза: у одной больной обнаружен мелкий камень диаметром 3 мм в средней чашечке правой почки, у двух больных - усиление эхосигнала без четких акустических теней. у четвертого пациента при УЗИ перед началом лечения был выявлен густой осадок на дне желчного пузыря, а через год много мелких конкрементов в области дна. . в средней и верхней чашечках правой почки два мелких гамня диаметром 4 мм. Клинических проявлений моче- и желчнокаменной болезней не бьь.о.

Динамика ультразвукового исследования с интервалом в год оценена у 22 больных, лечившихся СС. Изменения'в почках при этом выявлены у 2 лиц: у одной пациентки в паренхиме среднего сегмента слева обнаружен мелкий кальцинат диаметром 4 мм, у другой -обызвествление сосочков, больше правой почки. Клиника почечной колики не наблюдалась.

Таким.образом, ультразвуковые признаки без клинических проявлений ■ мочекаменной болезни наблюдались через год лечения у 2 из 22 больных, применявших СС. у 4 из 32 человек, находившихся на лечении СП, у. 4 из 15 пациентов, лечившихся СД. а с учетом

двух больных из этой группы, которым препарат был отменен из-за почечной колики, у 6 из 17. У одного пациента из лечившихся СП и у одной больной из применявших СД были обнаружены через год лечения мелкие камни в желчном пузыре.

Данные результаты свидетельствуют о возможности образования при длительном применении сульфопрепаратов у некоторых больных РА конкрементов в мочевыводящих путях, , реже в желчном пузыре. Тем более, что подобные изменения отсутствовали у всех 35 больных. лечившихся метотрексатом, которым проводилось ультразвуковое исследование с интервалом в год.

Наилучший результат по динамике рентгенологических изменений в течение года лечения получен при применении СС, несколько ниже - при использовании СП и совсем невысокий - при лечении СД и в контроле. Так, отрицательная динамика рентгенологических данных наблюдалась у 7 из 22 больных (31,8%), получавших СС, у 13 из 33 (39,4%), лечившихся СП, у 13 из 18 -(72,2%), применявших СД, и у 18 из 28 (64,3%) в контрольной группе. В группе больных, наблюдавшихся по поводу лечения СС, зарегистрировано и наибольшее число случаев с положительной динамикой (у 5 из 22 челов(к), при применении СП такой результат отмечен у 2 из 33 пациентов, а при использовании СД и в контроле он отсутствовал. Таким образом, длительное лечение СС и СП не только задерживало прогресси-рование деструктивных изменений в суставах практически у каждого второго больного, но и в некоторых-случаях (у 7 из.55) способствовало обратному развитию эрозий.

Представленные данные убедитель- ,л свидетельствуют о достаточно высокой эффективности базисной терапии больных РА сульфа-салазином и салазопиридазином, сравнимой между собой.

Лечение СД показало значительно меньшую эффективность. При применении этого препарата преобладала отрицательная динамика рентгенологических изменений, зарегистрирован наибольший процент прекращения лечения из-за побочных действий, наблюдалась высокая частота по данным ультразвукового исследования мочекаменного диатеза спустя год лечения. Эти данные не позволяют рекомендовать СД в качестве базисного средства при РА.

- 23 -

Прилгнете мгтопрексата при РА , Метотрексат (ОТ), в качестве базисной терапии был назначен 46 больным РА. Среди наблюдавшихся больных преобладали женщины С89,1%). Средний возраст составил 51,1±1,5 лет. а средняя продолжительность болезни - 7,9±0,9 лет. Клиническая характеристика больных, получавших МТ, приведена в табл. 8. (стр.12). Больные с глюкокортикоидной зависимостью в этой группе составили 45,7%.

Регулярно принимали МТ и наблюдались в течение года 37 ' больных (80,4% от исходного количества). 5 больных выбыли из исследования в разные сроки годового лечения МТ по неизвестным причинам, у 3 препарат был отменен из-за побочных действий, 1 больная спустя 6 мес. отказалась от лечения из-за отсутствия эффекта.

Средние значения основных клинических и-лабораторных показателей в начале- лечет;,. и через каждые три месяца в течение года наблюдения представлены в табл. 9.

На основании динамики 14 клинических и лабораторных показателей у каждого конкретного больного в течение года с интервалом в 3 мес. получены следующие результаты эффективности терапии МТ (табл. 10). Наибольший положительный эффект наблюдался через 3 мес.' лечения МТ - 66,7% (14, 3% - значительное улучшение и 52,4% - улучшение), ' затем через '6 мес. он снизился до 59% и вновь вы-т рос к концу года лечыия - почти 65%.

Почти у всех больных (за исключением одной), у которых отсутствовал положительный результат в первые полгода лечения, он не 'был зарегистрирован при продолжении терапии и в последующие полгода. Только у одной больной РА с системными проявлениями и глюкокортикоидной зависимостью улучшение наступило на 8 мес. лечения. '

, "Большинство пациентов субъективное улучшение' отметили рте з первые три месяца лечения МТ. Так, -у 28.больных с положительным пезультатом через.3 мес; терапии по объективным данным улучшение ' наступило, в сроки 6 - 10 недель от начала лечения. 2 больных отметили субъективное улучшение на втором трехмесячном сроке исс- ■ ледования 'на 4 - 5 месяце). И. как уке говорилось, у одной больной.улучшение наступило на 8 мес. лечения.

В пользу эффективности базисной.терапии МТ свидетельствуют тайные динамики активности ревматоидного процесса в течение года чаблюдения. Если в начале исследования у всех больных были диаг-

Таблща g.

Дянашжа ochoekle кстшко-хабораторныхткжззагелей у больных РА в течение годового лечения .изтотрексатоы (Mim)

Оэказателк: 1. Боль, бахш

2. Утрешш скозэяпость, баллу

8. Ходьба ез £0 и, сек

9. Ходьба по пролЭту гестницн, сек

3. Дшггельность утренней скованности, шт 10. Гемоглобин, г/я

4. Суставной га до ко

6. Суставной счЭ?

6. Тест Тл

7. Суммарная сила ккстей, кг

11. СОЭ, ш/час

12. а 2-ГЛ0будины, X .13. у г глобулины, Z

Ii. С-реактивный белок, "плюсы"

До гочеикя Чэрзо 3 »ас. Чзргз б кгв.

лечения ■ р хгчонкл . р Е-ли п » 46 п - 42 В - 83

Зэр-58 О L'3C.

лечения в - 38

Чгреа 12 кос. р гечэнкз ' р. П - 37

1. 2,43Ю,09 1,7140,13 <0,001 1,£5+0,14 <0,001 1,Ш10,14 <0,СЮ1 1.7340,13 <0,031

2. 2,13±1,00 1Д9±0,15 <0,001 1,8S±0,18 <0.001 1,2010,16 <0,001 1,25±0,13 <0,001 а 187,6il9,2 75,4il7,2 <0,001 83,3+21,/. <0,001 Б3.9Ш.7 <0,'001 72,3±16,Б <0,001 4. гв,7±1,Ъ 18,б±1,Б м),С01 17.Ш.& <0,001 17,0±1,6 <0,001 18,8±1,7 <0,001 Б. 1?,8±0,6 14,б£0,9 <0,002 13,2±1,0 <0,001 J3,2±l»0 <0,СМ 14,6*1,1 <0,01 8. 16,5iO,8 11,010,9 <0,001 11,4±0,9 <0,001 9,S±1«0 <0,001 И,ШО,8 <0,001 7. £5,6±1,б S3,2l2,l <0,0Q1 S5,6±2,2 <0,001 Е7.Б±2,6 <0.001 34,6±2,б <0,002 & 29,Qtl,9 24,2+1,7 >0,05 23,0±1,3 <0,02 2б,3±2,1 >0,05 24,0±1,9 >0,05 .9. 25.5±2,8 16,7äS,l <0,02 . 1Б,£±1,6 <0,01 1Б,8±2,8 <0,(32 16,342,2 <0,02 10. 115,Б±2,1 120,0+2,7 >0,05 1£1,Й±2,2 >0;0S. 1Й1,6±2,6 >0,05 123,2*2,8 <0,01 П. 40,9±1,7 24,£12,4 <0,001 24,£-±2,8 <0,001 £2t7äS't2 <0,001 25,ß±2,4 <0.001 12. 11,2±0,3 11,^0,6 >0,05 40,7+0,3 >0,С5 11,9±0,5 >0,00 10,0*0,3 >0,05 ia 20,6*0,6 £0,^0,7 >0.05 SO,OäO,7 >0,05 £O,G±0,9 >0,05 £0,040,0 >0,05 J4. 2,41*0,13 1,84+0,17 <0,01 S,$0*0,17 <0,01 1,57+0,24 <0,001 1,62*0,18 <0,001

■'• p - достоЕзраосгь pascrcä с.егжэдпкга дпянши 1 ■•''.' .

Таблица 10. Эффективность терапии в группе больных РА, получавших ИТ, в разные сроки наблюдения

ЭФ1 истинность терапии

Сроки наблюдения ■ Значительное улучшение Улучшение Без улучшения

абс.зн. % абс.зн. % абс.зн. %

Через 3 мес. от начала лечения

п - 42 Через 6 мес.

п - 39 Через 9 мес.

п.- 39 Через 12 кес. п - 37

6 14,3 5 12.8

7 18.4 7 18,9

22 18 16 17

52,4 46.2 42,1 46,0

14 33,3 16 41.0

15 39.5 13 35. 1

ностированы -II, III степени активности и среднее значение ее составило 2.3710,07, 4о уже через 3'месяца лечения 17 из 42 больных имели I степень, у 2 лиц клинические и лабораторные параметры свидетельствовали об отсутствии активности процесса, а среднее значение ее снизилось до 1,62±0,12 (р < 0,001 при сравнении с усредненной-активностью в начале лечения). Через 6 мес. ..наблюдения активность процесса несколько увеличилась - 1,79+0,13 (р < 0,001 при сравнении с исходными данными), а в сроки 9 и 12 нес. средние знач^чия ее вновь' снизились, соответственно до 1.50±0.13 (р <.0.001) И l,43i0, 14 (р < 0,001).

- . Побочные явления при годовом лечении МТ выявлены у 20 из 43 больных (46,5%). причем у 3 из них они явились поводом для прекращения терапии (7%). Наиболее часто наблюдались диспепсические язления (у 9 лиц),, появляющиеся или усиливающиеся в дни приема ПТ.. проявления легкого стоматита (у 8 больных), у 2 пациентов возник herpss zoster. • У большинства больных данные побочные явления проходили или без изменения тактики лечения, или после кратковременного (на 2 - 3 недели) прекращения приема МТ.

У одной больной после неоднократного появления диспепсических нарушения лечение было прекращено спустя 9 месяцев. У второй больной на 2-ом.месяце лечения зозникло нагноение ушибленной ра-кы предплечья. Мы ,'не рискнули продолжить терапию МТ и расценили его, как побочное явление. - Гнойное осложнение послужило причиной отмены препарата еще у одной пациентки, у которой на 4-ом

месяце лечения развился гнойный менингит. Назначением массивной антибиотикотерапии, глюкокортикоидов больную удалось спасти. Лечение мт было прекращено и больше не возобновлялось. •

Учитывая, что по литературным данным при лечении ИТ нередко имеет место неблагоприятное влияние на кровь, возможно-токсическое воздействие на печень, нами проанализированы изменения анализов крови, функциональных лабораторных.показателей печени у всех больных, лечившихся тот или иной- срок МТ. Эпизодическое снижение в разные сроки лечения уровня тромбоцитов < 250 х 10э/л наблюдалось у 20 больных, причем у 7 из них однократно

< 200 х 10 9/л. но > 150 х 10 9/л. В'случае снижения тромбоцитов в пределах от 200 до 250 х 10 9/л лечение нам: не прерывалось,, если же уровень йх был от 150 до 200.x 109/л. то терапию ИТ временно (на 2 недели) прерывали до подъема уровня тромбоцитов вышз 200 х Ю 9/л. Такая тактика не привела ни в одном случае к тяжелой или стойкой тромбоцитопении. Лейкопения со снижением

< 4.0x10 9/л (3,7x10 9/л) отмечена, только у одной больной через 12 мес. лечения, препарат был отменен в этот срок рз-за неэффективности терапии МТ. Снижение уровня Нв до. 80 г/л, несмотр.: на положительное влияние лечения на проявления суставного синдрома. зафиксировано через год наблюдения также у одной пациентки. Спустя 12 мес. МТ был отменен. .,

У 11 больных отмечено транзиторное повышение уровня ACT к (или) АЛТ >0.6 мккат/л, причем у 7 из них наблюдалось эпизодическое повышение их > 1,0, но < 2,0 мккат/л. Если уровень-ACT к (или) АЛТ не превышал 1,0, то леченг . не прерывалось, в единичных случаях при повышении уровня трансакиназ в пределах 1.0 -2,0 мккат/л терапия МТ , временно . (на 2 недели) прекращалась. Опять же, такая тактика не привела ни в одном наблюдении к стойкой, превышающей 1,0 мккат/л, гипертрансаминаземии. У всех больных. несмотря на эпизодическое повышение уровня трансашшаз. показатели билирубина, щелочной фосфатазы, холестерина во все сроки годового лечения были в пределах нс^мы.

Подавляющему большинству больных- - 34 из 37 лиц,- наблюдавшихся весь год по поводу лечения МТ. были выполнены прямые снимки кистей (с захватом лучёзапястных суставов) и стоп перед началом и примерно через 12 мес. . терапии. Оценка динамики рентгенологических изменений проводилась рентгенологом- слепым . методом,.

т.е. при отсутствии данных-о клиническом эффекте лечения. Такая - оценка дала следующие результаты: у 24 человек ректгенологичес -кая картина осталась неизменной, у 8 выявлена отрицательная и у 2 больных положительная динамика. Таким образом, при длитолигем лечении больных РА малыми дозами МТ у 26.из 34 больных (76.ь%) произошла или задержка деструктивных процессов, пли р единичных наблюдениях уменьшение эрозивных изменений. У больных суставной формой РА отмечено существенное соответствие между клиническим эффектом и результатами рентгенологической динамики. При наличии системных проявлений или глвкокертикоидной зависимости такая связь отсутствовала.

Итак, длительное применение МТ в малых дозах в пульсовом режиме является достаточно эффективным методом базисной терапии РА. По нашим данным положительный результат ("значительное улучшение"» "улучшение") лдового лечения МТ составил 64,9%, причем МТ оказался эффективным средством не только при суставной форме РА. но и у больных с системными проявлениями и с глюкокортикоид-ной .зависимостью. В пользу эффективности базисной терапии МТ при РА свидетельствуют .по результатам нашего исследования следующие факты: достоверное снижение по сравнению с контрольной группой средних значений активности 'ревматоидного процесса спустя гол лечения, достоверное уменьшение числа внутрисуставного введения пролонгированных глюлокортикоидов на одного больного в год, высокий процент (76,5%) задержки деструктивных процессов, или в единичных наблюдениях уменьшение.эрозий.

' Каково же место сульфопрепаратов (СС. СП) и МТ в системе базисной терапии РА? Современную терапевт"ческую стратегию при РА. сложившуюся за последние десятилетия, итражает так называемый принцип "лечебной пирамиды". Этот режим выбора терапии не рассматривает особые формы РА и основывается исключительно на принципе "primum non nocere". Такое "золотое правило" ступенчатого лечения РА. когда на начальных этапах РА предпочтение отдается менее токсичным, ■ но и менее эффективным препаратам, и только на поздних стадиях рассматривается вопрос о назначении "более мощных" с^дств. поддерживается многими исследователями (Н.А.Са-pell. 1985; '.H. Schicht 1. .1985; W;G. Bensen, W. Bensen.. 1989). В последние годы отмечается тенденция более раннего назначения базисных средств, рекомендуется уже на начальных стадиях болезни

применять "сильные" препараты под тщательным медицинским наблюдением (K.R.Wilske, L.A.Nealey, 1989: W.Mlehle.. 1991). причем в Западной Европе предпочтение отдаётся препаратам золота, а в США - метотрексату. Авторы считают, что первые годы болезни являются решающими в развитии патологического процесса и в то же время неоправданно тратятся на попытку лечения только различили НПВС или малоэффективными базисными средствам, например, производными амннохинолина. Мнение оппонентов - нельзя разрушать существующую структуру терапевтической стратегии, не создав лучшей; мощные лекарственные средства не проявляют адекватной активности на начальных стадиях РА, когда еще не запущена нммунопатогекетичес-кая "карусель" болезни (E.V.Hess, Н.Е.Luggen, 1989).'"

На основании результатов, полученных при изучении эффективности некоторых сульфопрепаратов и. метотрексата. с учетом практического опыта, нами предлагается несколько видоизмененная схема ступенчатого назначения базисных средств.- При суставной форме активного РА терапия длительно действующими средствами начинается с СС или СП, хорошо переносимых препаратов с одинаковой ' эффективностью лечения. Следует учитывать, . что плохая перен чси-мость одного из названных сульфопрепаратов не. означает обязательное развитие побочных явлений при применении другого. Мы наблюдали больных, ;у которых .СС или СП был отменён из-за побочного действия, однако смена препарата позволила продолжать лечение дальше. При доброкачественном течении РА. невысокой активности процесса, длительном, на протяжении ряда лет. отсутствии эрозий суставной поверхности или г чутствии прогрессировать деструкции оправдано назначение хинодиновых препаратов (делагил. плаквенил), положительный результат лечения которыми наблюдается у некоторых больных РА. ■ ' , '. -..

Эффективность базисных средств рекомендуется .оценивать 8 течение 6 месяцев. Результаты нашей работы подтверждают эту рекомендацию. Так, у всех больных с отсутствием положительного результата лечения СС или СП,в течениео.ервых 6 месяцев и практически у.всех больных , (за исключением одной пациентки) с неэффек* тивной терапией МТ в этот ке срок, в последующие полгода лечений названными средствами оказалось безуспешным.;

При отсутствии эффекта от лечения сульфопрепарами показана, по нашему мнению, базисная.терапия МТ или препаратами золота па-

рзнтерально. Д-пеницилламин-рекомендуется применять реке, учитывая значительно меньший.коэффициент эффект/токсичность у этого препарата по сравнению с солями золота и особенно с гг. По мнению ряда исследователей. РА может считаться рефрактерным к лечению при безуспешной попытке терапии тремя базисными средствами, включая ИТ. К лечению циклоспорином и цитостатиками рекомендуется прибегать при рефрактерном РА.

■ Результаты нашего исследования свидетельствуют о малой эффективности сульфопрепаратов (СС и СП) у больных РА с системными проявлениями и с глюкокортикоидной зависимостью. В то же время, у данной категории больных получен хороший эффект при применении МТ.- Учитывая это. мы рекомендуем при наличии системности процесса и. зависимости от кортикостероидов использовать базисную терапию МТ. ■

Дитата иадп/по.югичееких показателей под влиянием лечеты больных РА суль$опрепдрскШ1 и мгтоярексстом

■ Динамика средних значений иммунологических показателей з течение года лечения СС-представлена в табл.11.'Средние значения СРВ уменьшились.уже через 3 мес. лечения. Однако, достоверное снигение этого■показателя, отмечено только через 9 и 12 мес. терапии СС.. Наблюдалось, также достоверное уменьшение средних значений ЦИК в сроки ль >ения 3, 9 и 12 мес.. средних значений ^А в эти сроки, на всех этапах исследования. Показателе 1яМ и антитела к н-ДНК. . несмотря на тенденцию к снижению во все сроки наблюдения, - по отношению к исходному уровню изменились недостоверно. .Средние же значения' РФ. выраженного ч баллах, увеличились через 6, 9 и'12 мес..лечения, хотя и недостоверно.

; Проанализирована-зависимость эффекта лечения через 12 мес. Применения СС от исходных значений антител к н-ДНК. Больные были распределены на 3 группы: а) больные положительные в начале ле-чэния'по антителам к н-ДНК-(■ I > 2). таких пациентов было 3; б)' больные сомнительные по антителам к н-ДНК.( 1.5 < I < 2,0). их было 5;- в) больные отрицательные в начале лечения по антителам к н-ДНК ( I ' 1,5 ) . их ^ло' 32. Как уже говорилось, лечеже СС с течение года проведено у 22 больных. Зависимость эффективности терапии в этой группе 'пациентов от уровня антител к н-ДНК в начале лечения представлена в табл. 12.

Тебдищ 11. Шказателн:

Дквамика ржмунологкческих показателей в течэнкэ года леч

1. с-реакгивЕьй белок, "яzxar 4 IgA, v/z

2. РФ, OaffiSK* 5.

а Ш. ел, опт. пш. б.

7.

ли cg (mtn)

IgG. Г/й Ш г/л

Антитела к н-ДНК

■ До хечевкя ГЬгн п » 40

Чэрез 3 г.эс. хечевиз п - 31

Чэреа 6 ыэо. лечения п - 26

Чэрэз 9 мес. лечэния . п ~ 22

Чэрев 12 мес. лечения п - 22

1. 2,00+0,17 1,5410,21 >0,05 1,56±0,27 >0.05 1,40+0,20

2. 2,80±0,28 2,73±0,32 >0,05 3,64±0,45 >0,05 3,40±0,49 а 1Бб,2±8,2 12Э,6±10,7 <0,05 140,4±13,7 >0,05 130,4±11,3 4. 3,16±0,23 2,50t0,20 <0,05 2,67±0,21 >0,05 2,41±0,22 Б. 17.04r0.70 13,99*0,77 <0,01 14,87±0,84 <0,05 12,63±1,39

6. 1,Р0±0,25 1,76±0,19 >0,05 1,47±0,14 >0,05 1,8810,39

7. 0,еЗ±0,12 0,93±0,03 >0,05 0,86±0,07 >0,05 0,84±0,03

<0,05 1,23*0,24 <0,01

>0,05 3,18±0,47 >0,05

<0,05 127,7±10,9 <0,05 <0,05 2,32±0,29 <0,05 <0,002 12,45±0,97 <0,001

>0,05 1,65±0,24 >0,05

>0,05 0,86*0,07 >0,05

До дечеькя S-JE3 П - 60

Чзров 3 l'oc. ze^suni В « 43

Чэрзз 6 кзс, zwsim й - 45

.Р

ЧэрЗЗ 9 V20.

3S4S Н2Е

. в - 40

%реэ 12 кзс. гечеша в "33

ш о

* За 1 балл щжшааги шакмзяьвое рззведешэ свзороткя гфовн (1:20), в которое определялся PS, sa 2 - разведэппе 1:40 к т. д.

ЦэяиэчаяЕ0! р - лостогердозт» различия с иоходныаи даяншя

'ТаСлава 14. Дйнг&ека кхг^уЕояогетэскпх соказег&гэй в течение года яэчзеея СП (Шя)

1. 1,85±0,12 1,6910,10 >0,05 1,1Ш0,17 <0,СЭ1 1,16*0,19

2. 3,28±0,27 2,6310,27 >0,05 2,ШЮ,£0 >0,05 3,03*0,37 а 173,5±10,1 102,8*5,6 <0,С01 U0,0i5,7 <0,001 105,016,5 4. 2,7040,14 £,№0,13 >0,03 2,10Ю,13 <0,031 2,10±0,1S Б. 1С,С5±0,67 12,С3±0,63 <0,02 11,79±0,СО <0,001 11,£510,63 G. I,58i0,ll 1,CG±Q,13 >0,03 1,Ш0,12 >0,03 1,4040,11 7. l,lSi0,03 1,07±0,CS >0,(5 0,£7±0,03 <0,05 1,04Ю,03

<0,002 1,21*0,18 <0,01

>0,05 2,87±0,31 >0,05

<0,001 101, i ±5,0 <0,001

<0,01 2,1210,14 <0,01,

<0,001 11,2010,ЕС <0,001

>0,05 1^35*0,10 >0,05

>0,03 0,77±0,03 <0,001

Fo-opa KV"

:sm г, «i гезя. li-

p

p

Таблица 12. Сопоставление эфективности сг спустя 12 мес.

лечения и исходного уровня ан.лтел к н-ДНК

Эффект лечения отрицательные по анти-н-ДНК п = 18 Больные РА сомнительные (t) по анти-н-ДНК П = 2 положительные (+) по анти-н-ДНК п = 2

Знач. улучшение 5 - _

Улучшение 8 ■ 1 -

Без улучшения 5 1 • 2

При статистическом- определении зависимс ги эффекта лечения от исходного уровня антител к н-ДНК по критерию хи-квадрат получено его значение, равное 4.72. Это достаточно высокое значение, но ойо не свидетельствует о достоверности данной зависимости. В то ке время, у всех оольных в группе "+" по антителам к и-ДНК отсутствовало улучшение через год терапии СС (одна больная из этой группы оказалась от лечения из-за неэффективности спустя б мое.'). -

. Проанализирована зависимость эффг :та лечения через 12 мес. применения ССот титров РФ. Больные, получавшие г в течеь..е года, были распределены на три группы: а) серснегативный артрит, РФ от .0 до'.1/20; б) больные со средними значениями РФ - титры его 1/40 - 1/160: в) больные с высокими- титрам;: РФ - 1/320 и >.

При анализе зависимости эффективности терапии от уровней РФ было замечено, что больные с эффектом через год "без улучшения" часто имели высокие титры РФ (1/320 и >) не только в начале, но и в процессе лечения. В табл. 13 даны результаты сопоставление эффективности терапии от высоких гна :ений РФ как в начале, так и на фоне лечения.

Таблица 13. Сопоставление эффективности СС спустя 12 мес.

терапии и уровней РФ в течение годового лечения

Больные РА с титрами РФ 1/320 и >

0 - 1/160

Эффект (низкие и средние) (еысокио)

лечения , . п = 14 п = 8

-Полои'.тельннй 12 • 2

Без улучшения . 2 6

С помощью вычисления критерия Фндара получен результат р=0,008, что свидетельствует о достоверности данной зависимости. Таким образом, по нашим данным при базисной терапии СС от-

сутствует положительный результат через год лечения у больных с исходным положительным уровнем антител к н-ДНК. Ь группе больных с высоким уровнем РФ (1/320 и >). в начале или в процессе лечения, через 12 мес. , терапии достоверно чаще регистрируется отсутствие положительного результата, и наоборот, невысокие титры РФ свидетельствуют о хорошем прогнозе лечения СС. ■

Динамика иммунологических показателе" через каадые три не- ' сяца в течение годового, лечения СП представлена-.в табл. 14. (с. 30) Достоверное уменьшение ухе через З мее." терапии, а также в последующие срок * наблюдения отмечено по средним значениям ЦНК и Наблюдалось статистически значимое снижение показателей СРБ и 1яА, начиная с 6-месячного срокам Уровень антител к н-ДЖ достоверно уменьшился по сравнению с исходным значением через 6 и 12 мес. наблюдения; По таким параметрам, как РФ и 1§М, хотя и зарегистрирована тенденция к'снижению, разница со средними значениями перед лечением была во все сроки исследования недосто-■ верной. , -

Больные в зависимости тг уровня антител к н-ДНК в 'начала лечения были распределены на 3 группы: .а) больные положительное по анти-н-ДНК, таких пациентов было 5;. б) больные соьшительныз по исходным антителам к н-ДНК,'их было,9; в) больные.отрицательные по анти-н-ДНК. их было 46, -ЗффектиЕг сть лечения СП в течение года оценена, как уже говорилось.: у ЗЭ больных. В этой группе проанализирована зависимость эффекта лечения не только от. не- ' ходных уровней анти-н-ДНК, но и "+" и "±"' значений этих «антител на фоне терапии СП (табл.' 15), . . ..; • • • '/

Таблица 15. Сопоставление эффективности СП спустя 12 кас. • терапии и уровней анти-н-ДНК з течение пдового лечения

Больные РА с уровнем анти-н-ДКК

отрицательным- ■ сомнителькш п.-

, . : пс жительньм .

(-) ч±) и (+)

Эффект лечения. П - 26 . 1 . п - 13 ■■ ■-„•

Положительный 22 '•■,•' " ч - з ■

Бе: улучшения .4 ' - . . 0. : ,

С помощью нелараметрического статистического метода (точный •• метод Фишера) получен результат, р = 0,0003/ что свидетельствует . о высокой достоверности ¿той зависимости: у.-больных,РА с "+" или ,

"±" уровнем антител к н-ДНК до или в процессе течения СП достоверно реке, чем у пациентов с "-" значением этих антител, наблюдается положительный результат через год терапии.

Проанализирована также зависимость результатов лечения через 12 нес. от высокого уровня РФ как в начале, так и на фоне терагощ.СП 'табл. 16).

Таблица 16. Сопоставление эффективности СП спустя 12 мес. терапии и. уровней РФ в течение годового лечения

Больные РА с ти оами РФ

0 - 1/160 1/320 и >

Эффект (низкие и средние) (высокие)

■лечения п » 27 п = 12

Положительный 22 4

Без улучшения 5 8

С помощью вычисления критерия Фишера олучен результат р = 0,005, что свидетельствует о высокой достоверности данной зависимости.

. Таким образом..у.больных РА с i юоким уровнем РФ (1/320 и больше) в начале или-в процессе лечения СП досп зрно чаь,~- наблюдается через 12 мес. терапии отсутствие положительного результата. '

Динамика средних значений иммунологических показателей з течение года на,фоне применения СД представлена в табл. 17.

По сравнению с исходными данными в группе больных, лечившихся СД. получено достоверное уменьшение только средних значений ЦШ через 3. ' 6 и 9 мес: (через 12 мес. снижение недостоверно), а таккз IgG через 9 мес. Остальные иммунологические параметры (СРБ,- РФ. - антитела к н-ДНК). несмотря на тенденцию к сни-аению практически' во все сроки наблюдения, изменились по отношению к исходному уровню Недостоверно.

1 . Больные, принимавшие СД, также как пациенты,' получавшие СС и СП, в зависимости от-величины индекса I били разделены на три группы: отрицательные (-), сомнительные (±) и положительные (+) по антителам к н-ДНК. До лечения уровень анти-н-ДНК (±) был зарегистрирован у 12 больных, а (+) - у 6. В группе лиц, принимавших СД весь год (20 больных), исходные (±) значения отмечены у 5 пациентов, а, (-И - у 2. .

Проанализирована зависимость эффекта лечения не только от

Таблица 17. Екнамш'л к.г,уг:оюг:ятее!Сй показателей s течение года лэчэшш СД (Lían)

Ло гечсгая Чгрео 3 изо. pes 6 lice. 9 irac. Чзрез 12 ь¡so.

лзчзнкя р ¿-ОЧ-зеия Р лэчзюзя Р лечэш-тя Р

ÏÏ-J3Ï и » 44 П - SI п » £8 П - 22 П - 20

1. 2,02±0,11 2,03±0,23 >0,05 1,8310,23 >0,05 1,73Ю,20 >0 П5 1, СЕЮ, 22 >0,05

2. 3,Б7±0,26 2,8710,31 >0,05 2,83+0,35 >0,05 2,8510,42 >0,05 3,0010,40 >0,05

a 183,9111,4 143,^±8,5 <0,02 145,1111,6 <0,02 145,8±13,0 <0,05 153,2115,6 >0,05

4. 2,7Э±0,11 2,52±0,15 >0,05 2,62+0,20 >0,С5 2,5510,1 >0,05 2,7510,33 >0,С5

5.-. 17,0410,63 1Б,42±0,71 >0,05 15,3210,65 >0,05 14,7410,87 <0,05 14,0210,SO >0,05

J. 1,47+0,07 1,33±0,03 >0,05 1,43+0,13 >0,05 1,Б5±0,14 >0,05 1,5810,27 >0,05

7. 1,48+0,15 1,16+0,03 >0,05 1,39+0.13 J,03 1,21+0,13 >0,05 1,1110,10 >0,05

РгсЕяфровка вошра показагваг и щсазчавиз су. tala.-11.

'TaL-дца 20. дазгагша.Еыууногэис^сгзз: гокгватегей в точэпаэ года лзчешш Щ' (1йд5

До лечевзз Чэрээ 3 изо. Чзргз б «ез. Чзрсс 9 кэе. Чэроэ 12 ьггс.

лочзкая р г -гения р • лечения р ¿счеты р C-js3 п - 45 • . п - 42 п - 39 п - 33 и - 37

1. 2,41 ±0,13 . . 1,34±0,17 <0,01 1,Ш±0,17 <0,01 1,5710,24 <0,001 1,52*0,18 <0,001

2. 4,22*0,32 2,SS±0,S2 <0,01 2,£0+0,31 <0,Ш1 2,67+0,35 - <0,002 3,7310,33 >0,05

3. 183,6110,1 137,Б±11,3 <0,01 148,ß±12,6 <0,CS 1бЗ,1±И,2 >0,05 144,819,1 <0,01

4. 2,fM±0,lß 2.6ЭЮ.18 >0,C5 2,6310,17 >0,05 2,42+0,18 >0,05 2,48+0,23 >0,05 Б. 14,8010,69 ' 13,50+0,63 >0,05 13,1310,68 >0,05 11,3310,67 <0,01 12,8210,81 <0,05 ß. 1,83±0,1Ö 1,84-10,19 >0,05 1,7S±0,18 >0,05 i,E3±0,14 >0,03 1,63+0,15 >0.05 7. I,19i0,r 1,16±0,C3 >'0,G5 0,6010,03 <0,05 0,97±0,СЭ >0,00 1,07±0,03 >0,05

Раевийювка возвра показателя. z п?г«этезеэ ci:, .тейл. 11.

[¡сходных уровней анти-н-ДНК. но и "+" значена этих антител на

$оне применения СД (табл. 18).

Таблица 18. Сопоставление эффективности СД спустя 12 мес. терапии и уровней анти-н-ДНК в течение годового лечения

Больные РА с уровне!! анти-н-ДНК

• отрицательным сомнительным и

полокительны:

. (-) (±) и (+)

Эффект лечения п - 6 • п - 14

ПолоительныЯ 3 а

Без улучшения . 3 10

С помо'оыз вычисления критерия Фишера получен результат р - 0.26, что'' свидетепьствует об отсутствии достоверности данной зависимости.

Б табл. 19 проанализирована также зазиси"ость результатов применения СД'через 12 нес. терапии от высоких титров РФ или в начале, или з процесс, лечения.

Таблица 19. Сопоставление эйфективнг тги СД спустя 12 мес.терапии и- уровней Р|> в течение годового лечения

Эффект -лечений

, Больные РА с титрами РФ О - 1/160 1/320 и > (низкиз и средние) (высокие)

П « 15 ■ П = 5

Поло:шт0льгшй Баз улучивши

5 10

3

. С помоцья вычисления, критерия. Фишера получен результат р ° 0,39, что такта свидетельствует об отсутствии достоверности данной зависимости. Таким образом, исходные уровни или высокие титры РФ на фоне лечения нэ влияют на эффективность терапии СД.

. В таблице 20 дается дкнак-жа средних ■ значений иммунологических показателей з течение годовбго лечения ИТ (стр. 34).

. На фоне тераш'п мт угэ через 3 м.ес. значительно снизился уровень РФ, достоверное-уменьшение которого держалось и в последующие дза срока (через 6 и 9 нес.), однако спустя год лечения средние значения РФ вновь повысились.и по сравнению с исходными статистически зпачммо не отличадись. Достоверное снижение уровня ЦИК отечет : черзз 3, 6 и 12 нес.., а 120 - через 9 и .12 мес. Средние значения показателя антител к н-ДНК в течение года наблюдения менялись «ало, только через 6 кос. было зарегистрировано

достоверное его уменьшение. - Ни в один из срокоз наблздсаяя'' .не отмечено достоверных измененений 1вА и

Больные, получавшие МТ, в зависимости от исходных зкачеккЗ антител к н-ДНК были распределены на 3 группы: половительннб. таких пациентов было 4; сомнительные, их было 8; отрицательные, таких больных было 34. Эффективность лечения.МТ спустя год, как уже отмечалось, оценена у 37 больных. Зав'^имость'.эффекта лечения ИТ не только от исходных уровней анти-н-ДНК.. но и "+и и и±" значений их на фоне терапии представлена в табл. 21.

Таблица 21. Сопоставление эффективности ИТ спустя 12 нес. терапии и уровней анти-н-ДНК в течение годового наблюдения

Больные РА с уровнем анти-н-ДНК

отрицательным сомнительна.! и

положительным

(-) (4) и (+)

Эффект лечения п - 16 . п - 21

Положительный 10 14 .

Без улучшения 6 7

При статистическом р^чбте данного; распределения (точный метод Фишера) получен результат р - 0,261 (отсутствие достоверности). т.е. эффект терапии МТ не зависит.по нашим, данным от наличия или отсутствия положительных и сомнительных -значений ан-ти-н-ДНК пе; эд началом, а также во время лечения.

Не получено и статиста .¿ски значимой зависимсоти (при расчете с помощью точного метода Фишера р -.0,269) результатов терапии МТ от высоких титров РФ, впервые выявленных не только в начале, но и во время лечения (табл. 22). ' • "

Таблица 22. Сопоставление эффективности ИТ спустя 12 мес.тера- . пии у уровней-РФ в течение годового лечения

Эффект лечения

Больные РА -с титрами РФ : 'О - 1/160 1/320 и >

(низкие и средние) ' юокие)

п - 20 а - 17

Положительный 13 11

Без улучшения 7 6

Таким образом, по результатам нашего исследования, не получено достоверной, зависимсоти клинического эффекта через год лечения МТ от иммунокоррип'оущего влияния данного препарата. : Положительный результат терапии МТ не зависел и от уровня ан-

ти-н-ДНК перед началом, а такяе во время лече-ия. Такой же результат получен при сопоставлении зависимости эффективности от высоких титров РФ как в начале, так и в процессе лечения.

.0 неоднозначности динамики иммунологических показателей при ?А на. фоне базисной терапии свидетельствуют и другие авторы. Например, снижение уровня РФ в первые месяцы лечения и возвращение его к исходному спустя год терапии цитостатическими иммуно-депрессанташ отметили Г.И.Агадзганян и Р.М.Балабанова (1988). такой ав дкнашжэ РФ при длительном применении Д-пеницилламина сообщают Т.Шзипа и соавт. (1986); По дани. . J.Sany наличие ан-ткнуклеаркых антител . не коррелирует с эффективностью базисной терапии (1985).

•- Прогнозирование зфф&ттг.ости базисной терапии РА иешаорыш сулыРоярвпаражАМ и метощ. жссвхом

Для оценки вклада исходных клинических ».лабораторных параметров в эффективно ;ть терапии тем или иным базисным средством пали проведен кнтеркорреляционнкй мно.офакторный анализ пропорциональных комплексов'с выделении.. где это -удалою. новых интегральных признаков - факторов.

- 'Для интеркорреляционного анализа выбрано 15 клинических, лабораторных и иммунологических показателей, проведена оценка силы влияния на положительный эффект лечения СП каэдого из этих параметров (табл. 23).

Таблица 23. Клинико-лабораторные показатели, оказывающие наиболее сильное, влияние на положительный результат лечения СП

•' Наименование. показателя Сила влияния Ранговое место

СОЭ 0 899 1

Степень активности о!861 2

Отсутствие системности 0,823 3

РФ . 0,810 4

Тест Ли 0,806 5

Суставной индекс ■ . 0,717 6

1к(3 . 0,699 7

ЦИК 0,686 8

Возраст . 0,682 9

СРБ 0,674 10

Отсутствие зависимости от глю- 0,582 11 кокортикойдов

1ЕА " 0.564 12

Степень дисбактериоза кишечн. 0.434 13

Анти-н-ДНК - . 0.388 14

Щ 0.349 15

Оценка силы влияния на положительный-эффект,через 12 месяцев лечения МТ каждого из 15 параметров, взятых Аля интеркорреляционного анализа, представлена в табл. 24.

Таблица 24. Клинико-лабораторные показатели, оказывающие наибоnee-сильное влияние на положительный ре--зультат лечения МТ

Наименование показателя . Сила влияния FaiiroBqe место ..

Анти-н-ДНК ' 0,8Й6 ' -1

РФ 0.803 2

Суставной индекс 0,800 3

Степень акт"вности . 0.783 4

ЦИК 0,753 .5

IgG 0;732 6

СРБ 0,690 , 7

Зависимость от . ..юкокортикоидов 0,688 8

IgA 0,685 9

Возраст 0,684 , 10

Тест Ли 0.669 .11

IgM 0.656 12

Системность 0,647 13

СОЭ 0,507 .14

Степень дисбактериоза кишечн. ■ 0,401 15

Таким образом, при оч-нке с помощью интеркорреляционного анализа силы влияния 15 клинических, лабораторных и иммунологических параметров на положительный результат лечения СП зарегистрировано наибольшее влияние показателей, свидетельствующих о клинико-лао*раторной активности процесса (первые ранговые места), а также таких параметров, как отсутствие системности, уровень РФ, нарушения фукнции Суставов. На положительный эффект лечения МТ интеркорреляционный анализ показал наибольаее влияние исходных иммунологических показателей: уровень анти-н-ДНК, уровень РФ, ЦИК и 1в(3. Меньшее значение для успееного лечения МТ . имеет исходная 1Ш' чко-лабораторная активность процесса: степень активности, уровень СРВ. ' '■ .. -''•-■

~ -33 -

РА и лшхробиоцеиоз гашечгсаса. Мздетиекне «ихробиоценоза под влиянием базисной терапии

Проблема взаимосвязи заболеваний кишечника и суставного синдрома давно привлекает к себе внимание. Известно, что "... 1ри целом ряде гастроэнтерологических заболеваний, главным образом кишечника, развиваются артропатии" (В.А.Насонова, 1979). Нами предпринята попытка изучения микрофлоры кишечника у больных РА, а также динамики ей через год лечения некоторыми базисные средствами. Поводом для этого послужила эффективность лечения РА рядом" сульфопрепаратов,- . таких как СС и СП, используемых прежде всего для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника.

Оценка микрофло'ч по-результатам бактериологического исследования фекалий проведена у 175 больных РА. Вначале мы проанали-.зировали состояние биоценоза кишечника только на фоне противовоспалительного лечения, т.е. у больных, не получавших базисную терапию вообще или >з применявших базисные средства не менее 3 нес. Больны'- были распределены на де группы: 1-ая - .142 больных, получающих НПВС;-2-ая - 33 больных, получа. да в коь.ллекс-иой терапии наряду с НПВС глюкокортикоиды (больные с глюкокорти-коидной зависимостью или получающие перорально гормональные препараты более 1 кес).

Результаты исследований в двух группах больных РА представлены в табл. 25. В 1-ой группе дисбактериоз кишечника (ДК) выявлен у 75% больны^ причем у 35% оказался ДК III и 1У степени. Во 2-ой группе нарушение микрофлоры кишечника наблюдалось значительно реже - у 45% больных, а выршенный ДК (III степени) был только у 655. Таким-образом, меяду двумя группами больных РА имелось достоверное различие (р<,< 0,01) как по частоте, так и по выраженности ДК.

Таблица 25, Выявление дисбактериоза юшечника у больных РА

Степень ДК

-ая'группа (п=142)

абс,-

2-ая группа (п=33)

абс.

0 36 25 18 55

1 32 23 8 24 II 24 17 5 15

ТП 27 19 2 6

■ 23 16

Для контроля было проведено бактериологическое исследование фекалий на дисбактериоз у 20 больных деформирую щи... остеоартрозом и у 20 больных бронхиальной астмой. В контрольных группах результаты исследования на ДК были следующими: при деформирующем остеоартрозе микрофлора кишечника была нормальной у 12 больных, у 6 пациентов зарегистрирован дисбактериоз I степени и у 2 - II степени. Среди больных бронхиальной астмой ДК I степени отмечен у 4. II степени - у 1, .III степени - у 1, у остальных пациентов состав микрофлоры кишечника был нормальным. Таким образом, как частота, так и в"чаженность нарушений микробиоценоза кишечника у больных РА (1-ая группа) были достоверно (р < 0,01) выше, чем у больных деформирующим остеоартрозом и бронхиальной астмой. Частота и выраженность дК во 2-ой группе больных РА существенно не отличались от таковых в контрольных группах (р >0,05).

У 47 больных РА 1-ой группы жалоб, свидетельствующих о патологии кишечника, не было. 80 пациентов предъявляли жалобы на запор, склонность к запору, 15 больных - на чередование запора с периодическим послаблением тула. Только 4 пациента обращались к гастроэнтерологу по поводу кишечных" калоб, им ставили диагноз "хронический колит". При объективном обследовании больных РА явной патологии кишечника не было выявлено. Таким образом, в клиническом аспекте у больных РА с обнаружена im ДК следует говорить. согл^но классификации А.Ф^'Билибина (1970), о латентной, или компенсированной, форме дисбактериоза. С современных позиций гастроэнтерологии, дисби'отические изменения в толстой кишке нередко "более выражены у больных с преобладанием, -зайоров" (А.И.Парфенов й соавт., 1991). •

Анализ зависимости ДК от различных параметров в обеих группах больных РА не 1-ыявил достоверной зависимости нарушений биоценоза кишечника от пола, возраста пациентов, наличия или отсутствия системных-проявлений болезни, от присутст '-я РФ в сыворотке кроБИ, а также от титра РФ по латекс-тесту, рентгено-отческой стадии процесса. В то же время отмечена тенденция к нарастанию выраженности ДК в 1-ой группе больных РА при повышении актиьности заболевания (рис. 1), ..ричём между группами больных с I и III степенью активности эта разница была достоверной (р < 0,05). '

У больных РА 1-ой группы отмечена существенная частота от-

I степень активности

II степень активности

1П степень активности

12,5

25,0

23,3

10,0

20,0

7 26,7^ Ж" Г;.;-'';':

20,0

отсутствие Ï степень П степень Ш степень IV степени

дкс&гкгеркозд дясб чтериоза днсбактериоза • лисбактериоза дксбактериоэа

Рис. 1."Выявление дисбактериоза кишечника в зависимости от активности ревматоидного процесса (в %)

сутствия и снижения уровня бифидоба..терий. повышенная '-чстота высева кишечной палочки с наруиенной ферментативной активностью, гемолизирувщей кишечной палочки, условно-патогенных знтеробакте-рий.

В последние годы получены интересные данные о высокой час-готе вксева из фекалий больных РА бактерий рода Clostridium perfrlngens. Так, по данным R.Shlnebaurn и соавт. (1887) эта час-гота составила 8855 протез 48% в контрольной группе. В нашем исследовании выявление этого микроорганизма с количеством бактерий в 1 г фекалийЮ4 и Солее в 1-ой группе больных РА составило только 12,7%. Однако сравнение с Частотой высева Clostridium oerfrlngens во всех исследованиях на ДК,.проведенных в бактериологической лаборатории за календарный год (из 1156 исследований зни были выявлены в'36, т.е. в 3,155). показало статистически достоверное отличие этого результата (р < 0,01). Ео 2-ой группе 5ольных PA Clostridium perfrlngens не высевались ни у одного Зольного. • •

Оценка микрофлоры кишетника по результатам бактериологически) исследования фекалий проведена у 22 больных, получавших СС,

в динамике: перед началом и спустя год лечения. Исходные результаты были следующие: ■ нормальная микрофлора кишечника выявлена у 2 больных, у 11 пациентов зарегистрирован ДК I степени, у 2 - II степени, у 5 - III. степени и у 2 больных - IY степени. Через год лечения СС результаты исследования на ДК изменились: нормальная микрофлра выявлена у 7 больных. I степень ДК -у 14 и IY степень - у 1 больной. Налицо улучшение показателей микрофлоры кишечника. Статистический анализ (вычисление непараметрнческого крите--рия Вилкоксона) показал достоверное (р< 0,01) уменьшение степени ДК через год леи~ния СС.

В то же время сопоставление эффективности годового лечения СС и динамики показателей микрофлоры кишечника за тот не .срок не выявило достоверной зависимости между этими параметрами (значение хи-квадрат равно 1,13, р > 0,05), т.е. по нашим данным результат терапии СС в течение года не зависел от направленности изменений ДК.

Перед началом лечения бактерии Clostridium perfringens был;; обнаружены у 2 больных, чрпез год они не высевались ни у одного пациента. Однако'эффект лечения у этих двух больных был разный: у одной - "улучшение", а у другой -"без эффекта".

Исследование микрофлоры кишечника в динамике - до и после годового лечения СП. проведено у 34 больк- х. Исходные результата были следующие: нормальная микрофлора кишечника выявлена у 4 больных. I степень ДК зарегистрирована у 13 пациентов. II степень - у 8, III степень'- у 6 и IY степень -у 3 больных. Через год лечения СП результаты исследования .на да улучшились:- микрофлора кишечника' у 8 больных была нормальной, у 18 пациентов выявлена I степень ДК. у 5 - II. степень и у 3- III степень. Вычисление критерия Вилке jona показало достоверное (р < 0,05) уменьшение степени ДК в группе больных, принимавших в течение года СП.

Анализ сопоставления эффективности годовой т- 'шии СП с динамикой степени ДК не показал достоверной зависимости дакнг- параметров, хотя при статистическом анализе получено достаточно высокое значение хи-квадрат (5,75).

Бактерии Clostridium perfrlngens были выявлены перед началом лечения у 5 больных; через год терапии СП данный микроорганизм у них не высевался.-' Эффект лечения у этих 5 больных, был разным: у 2 - "улучшение" и у 3 - "без улучшения". Через i од ле-

-¡ения CI.perfrlngens был обнаружен только у одной больной с сох-эанявшейся высокой активностью ревматоидного ^ооцесса и эффектом печения через год - "без улучшения".

Оценка микроЗлоры кишечника проведена в динамике у 15 боль-ил, получавших СД в течение года. Перед началом лечения результаты исследования были следующими: I степень ДК зарегистрирована у 9 больных, II степень - у 5 и IY степень - у 1 пациента. Через год лечения СД эти результаты практически не изменились: нормальная микрофлора кишечника была выявлена у 1 больного, I ст пень ДК зарегистрирована у 10 пациентов, II степень - у 1. III степень -у 2 и IY степень - у 1 больного, татистический анализ з вычислением критерия Вилкоксона не выявил достоверных (р > Э, 05) изменений показателя .ДК через год применения СД.

Не получено и достоверных результатов при анализе зависимости эффективности терапии СД от динамики показателей микрофло-зы кишечника (значение хи-квадрат равно 2,73, > 0/05).

Перед началом лечения бактерии Clostridium perfrlngens были эбнаружечы у 1 больк Я:- через год применения СД они не определяюсь ни у одного пациента. Эффект л. гения у больной с положительным анализом на CI. perfrlngens соотвествоь .л градации "без улучшения". .

Исследование микрофлоры кииечника в динамике - до и после годового лзчекия МТ, проведено, у 35 больных. Результаты исследэ-зания перед началом лечения были следующие: отсутствие ДК наблюдалось' у .5 больных, у 9 пациентов зарегистрирован ДК I степени, у 14 - II степени, у 4 - III степени и у 3 больных - IY степени. Зерез год лечения МТ степень ДК у большинства больных уменьшилась или осталась,прежней: нормальная микрофлора кишечника выявлена у 8 лиц. I степень ДК зарегистрирована у 17 больных, II зтепень - у 3, III степень - у 3 и IY степень - у 4. Однако раз-гаца между показателями микрофлоры до лечения и через год лече-■шя ИТ при вычислении критерия Вилкоксона оказалась недостовер-ioii. При анализе изменениий степени ДК было замечено, что отрицательная динамика часто наблюдалась у больных РА с системными появлениями. Проведена оценка .изменений микрофлоры кишечника в цвух группах: у больных суставной формой РА (первая группа) и у 5ольнйх с клиническими проявлениями системности процесса (вторая группа). В первой группа (22 больных) динамика оказалась следуз-

щей: перед началом лечения - нормальная микрофлора кишечника'у -4 больных, I степень ДК - у 5, II степень у 6, степень - у ЗиИ степень - у 2 больных: через год лечения - нормальная микрофлора - у 7 лиц, I степень ДК - у 11, II степень - у 2 и 1У степень - у 2 больных. Статистический расчет показал достоверность (р < 0,01) этой разницы. Во второй группе (13 человек) зарегистрирована следующая динамика: перед началом лечения - нормальная микрофлора у 1 больного, I степень ДК - у 4, II степень. - у б, III степень - у 1 и 1У степень - у 1 пациента: через год лечения: нормальпя микрофлора у 1 больного. I степень ДК - у 6. II степень .- у 1. III степень - у 3 и 1У степень - у 2 больных. Динамика ДК в течение года лечения МТ в этой группе больных оказалась недостоверной ф > 0,05).

Сопоставление эффективности годового лечения ИТ и динамики показателей микрофлоры кишечника за тот ке срок не выявило достоверной зависимости, между этими параметрами (значение хи-квад-рат равно 1,25; р > 0.05).

Бактерии рода С1оз1г1гЧиш .регГгЛпдепэ . были высеяны перед, началом лечения у 4 больных. . Через год терапии ИГ данный микроорганизм у них не был обнаружен. Эффект лечения-у этих 4 больных был следующим: у 1 пациентки - "значительное! улучшение". у 2 -"улучшение" и у 1 больной - "без улучшенг Через год лечения С1. рег1Т11.0епв был обнаружен только у 1 больной о эффектом лечения "без улучшения".

Итак, у больных РА, 'находящихся только на лечении НПВС. часто (у 75% больных) выявлялись по результатам бактериологического исследования фекалий изменения микробиоценоза кишечника, причем у 35% диагностирован ДК III и IV степени.- Как частота, так и выраженность .арушений микробиоценоза в этой группе больных была достоверно выше, чем у пациентов контрольных групп (больные деформирующим остеоартрозом и больные.бро йальной астмой), а также чем в группе больных РА, получающих в комплексной терапии наряду с НПВС глюкокортикоиды. ' •

При изучении микробиоценоза кишечника в динамике /перед началом и через год лечения одним из „азисных препаратов) наблюдалось достоверное улучшение показателей микрофлоры кишечника в группах больных, получающих СС, СП, и у больных суставной формой РА, принимавших МТ. В то же время, при применении всех базисных

зредств не отмечено достоверной корреляции меучу эффективностью годового лечения и динамикой показателей микрофлоры кишечника за гот же срок. Достоверно реже спустя год лечения определялся Clostridium perfrlngens: если перед началом базисной терапии эти зактерии высевались у 12 больных, то через год только у 2. причем • у этих двух больных сохранялась высокая активность ревмато-шого процесса, а эффект лечения через год соответствовал градации "без улучшения".

Опыт пршгензгаш бактсубттпа у i мьта ра с выпалелнш дисбштериозом кишечника

Учитывая частое выявление при РА нарушений микробиоценоза кишечника по результ там бактериологического исследования фека-иий, 7 больным РА с ДК II - IY степени был назначен бактисубтил (по 4 капсулы в сутки в течение 1 мес.). Бакти убтил (Югославия) ;одераит чистую сухую культуру штамма Bacillus IP 5832, применя-зтся он для нормализ, ;ки микрофлоры кишечника.

Бактисубтил назначали в конце с: ционарного лечения на фоне терапии одним из НПВС'.- Больные,, получавшие этот . репарат vö жен-щм и 1 муячина), были в возрасте от 48 до 67 лет (средний возраст'59,3±2,3 года) со средней длительностью 7,7 года. У одной Зольной диагностирован артрит с системными проявлениями. Контрольную группу составили 10 больных достоверным РА (9 женщин и 1 ¿уачина) в возрасте от 33 до 62 лет (средний возраст 49,1±3,4) зо средней длительностью заболевания .6,5 года. Системные проявления в этой группе наблюдались.у 2 больных. Фоновая терапия в эбеих группах была одинаковой/ больные получали только НПВС. Оптические и лабораторные показатели в начале наблюдения в группах были сходными (табл. 36).

На фоне лечения бактисубтил'ом у всех больных наблюдалось ухудшение состояния, причем в ранние сроки применения препарата (на 10 - 17 день., в среднем через 13 дней). При оценке состояния Зольных спустя 1 мес. лечения бактисубтилом у. всех наблюдалось значительное усиление утренней скованности,, у 5 больных усилились; боли, практически во. всех суставах, у 1 пациентки боли и припухлость преимущественно локализовались в лучезапястных суставах и мелких суставах кистей, у 1. больной - преимущественно в голеностопных суставах и мелких суставах стоп. У больной с сис-

Р* Р Г* Р 5° Р. г* S* f f* Р Г9!*

üftKifH-H-EH-ОМВНМЙМЧ

м1мны>

WO^Ï СО Ш

M 'v W b» t-» i

« <Sv Í.-OMÍ»!

M* ш • • •

Ы f

8®

bbgj

M

w

fpfcg

ЬА ГО __ . ..

» * * MM« dl* itb Ci5 É** • M>»

ci oi со œ

V V

oo

-OO

Л A A

ЛЛЛЛААООО

oooooo--»

»Л

NQH»

êggSSëfelfebgêl

* ►"¿•OOMOlMMPtO' -

- - - ~ " <71

!SI

q h»*.

iKfttt

Iii

> Ol 1

VVVVVVVVVVVAA

ppooОООоpop oo

8SB8888L. 888S8

VVAAAAAAAAAAA ppppppppppppp

à a a s g § g a a s g *g g

ass's

к <3 ca

H и Я ^ ш

мй И S

—■ Ч о

i

M

S ий :

SS®

^ m

о

6»

¥

0

g о

Ol Ol fS M I-»

воа

м б взч

Lj

s. j ra р

о p Щ

if «в

^ m es ш

m (¿jt m

Я fe Я g

о н

»

ЦП

ÍÜ I

и

g

M

о

s.ü til

¡1» lof

"So*

Шо ai и p о о* G s»* h

pw^peffl^l H

а о

о

TS

в

Й о

Я

КЙ О »i

ci 43

•а

iS

> <а §

п>

fe!

та »

•«1 I

- 9V -

темными проявлениями увеличились РУ. У 5 болы-х отмечено периодическое повышение температуры тела до субфебрильных цифр, временами познабливание. 5 паЦиентоз были вынуждены увеличить дозу ШВС, а 1 больная начала принимать преднизолон. Об ухудшении состояния свидетельствует статистически достоверная отрицательная динамика всех'клинических и большинства лабораторных показателей (см. табл. 26). Не отмечено достоверных различий только по показателям ЦИК и РФ. В группе контроля при осмотре через 1 мес. такие наблюдалось ухудшение, но небольшое. Достоверные различия зарегистрированы только по показателям "бо,.->" (в баллах) и "утренняя скованность" (в баллах). При сравнении данных в основной и контрольной группах через 1 мес. наблюдения отмечены достоверные различия по веек слиническим и некоторым лабораторным показателям (кроме ЦИК и РФ).

Все больные основной группы в связи с уху,,лением были госпитализированы. Назначением базирных средств? внутрисуставным введением глвкокорти; 1идов удалось улучшить их состояние, стабилизировать течение .ревматоидного процесса.

У 6 из 7 больных'основной группы была исследована микрофлора киаечника в динамике: до назначения и через 1 мес. применения бактисубтила, В начале наблюдения ДК II степени был зарегистрирован у 4 пациентов. III степени - у 1. IY степени - у 1. После лечения бактисубтилом у 1 больной'наблюдалось уменьшение степени ДК с IY до III, у 1 больной динамики не было, а у 4 отмечено ухудшение показателей микрофлоры кишечника. У 1 больного это ухудшение' . проявилось отсутствием бифидобактерий, появлением Clostridium perfringen3,. (105) и пасенных трибов рода Candida (Ю7).

Для сравнения была исследована микрофлора кишечника в динамике (до и после лечения бактисубтилом в течение 1 мес. в той :хе суточной дозе) у 8 больных гастроэнтерологического профиля (ДК II степени у 2. III степени у 5'и IY степени у 1). . После лечения у 6 больных зарегистрировано улучшение показателей биоценоза кишечника, а у 2 осталась та же степень ДК. Ни у одного пациента не отмечено ухудшения показателей микрофлоры кишечника в конце лечения бактисубтилом, ни у одного не выявлено Clostridium perf-ringens и патогенных грибов рода Candida. . ... Итак, налицо разница динамики показателей микрофлоры кишеч-

- 48 'ника после месячного применения Сактисубтила в двух группах: больные РА с ДК и больные гастроэнтерологическое профиля с исходным нарушением микробиоценоза кишечника.

Учитывая результаты исследования по применению у больных РА с выявленным ДК бактисубтила, мояно предположить непосредственное участие кишечника в патогенезе РА.

Влияние базисной каршшз ш дар^олсгическда карами/ слизисхай прялза кидасц у больякг РА

При РА, как системном заболевании,- возкоздо вовлечение в процесс пищеварительного тракта (А. И. Струков и А. Г.Бегла-рян, 1963;Т.Н.Копьева, 1980; Т.И.Кольева и 1!.С.ВеюшоЕа, 1992: A.H.-Baggenstoss, E.F.Rosenberg. 1943; D.G. I.Scott и соавт., 1981). Вместе с тем сведения о морфологии колонобиоптатов при РА неоднозначны. Так, Z,S.Alekborowa й соавт. (1984), исследовав 67 больных РА. у 47 обнаружили поверхностный или диффузный колит, у 7 - амилоидоз, у 16 - вас^улиты в виде кагшлллритов и венулитов в слизистой оболочке. Сходные цифры в отношении колита и ваеку-лита дают М.Х.Измайлова и соавт. (1984). В других же сообщениях отмечается редкость поражения аелулочно-кишочного тракта при РА (C.Hawkins. 1978; 1!.Wegener, 1888). Па" погия пищеварительного тракта при . А связывается в большинстве работ с васкуллтаки, различными по характеру процесса .и калибру поражаемых сосудов, реже, с амилоидозом. В стенке мнкрососудов киики при РА обнаруживаются отложения IgM, IgG и Фибрина. Однако остается-неясным, насколько все эти изменения специфична для РА. .

Нами изучены 140 колонобиопатов от 86 больных РА до и после лечения либо метог1,,ексатом, либо одним из Ьульфопрепаратоз -сульфасалазином, салазопиридазинои или. салазодиметоксином (табл. 27). . . ■ ..

Таблица 27. Характер материала, подвергнутого морфологическому изучению "

Баг. .сная терапия Количество биопсий.

До лечения j После годового лечения

Метотрексат Сульфопрепараты 31 20 55 34

При рекгоромзноскопга до лечения у 14% обследованных пато-тогоакатомических изменении в ютэчнике не установлено, у 07% ¡■бяэрукэна картздн катарального колита (так называемый неязвен-шй поверхностный колит) и у 1?» выявлен эрозивный колит. Посла гечения соотзетствуюглз ректороианоокопические картины наблюдаюсь в .28%, ЗГЛ и Аобследованных, т. е. у одних больных изме-{ошя в толстой кишке в процессе терапии исчезали, а у других, гапротиз, усугубллгась. ' Поскольку ' результата лзченкя РА текх.„ 5:ш неоднозначны. било решено провести анализ морфологически--; шеяенк?! о толстой гагзсе.в заеискмости от ¿яда применяемой ба-¡:';сиоГ; терапии и от конечного результата ее. Таким образом, мор->алогическому исследованпз были подвергнута з групп биоптатов грямой юшки. ТвкоГ гетодическай -подход а оценкой и сравнением тных серий биоптатов как в начале, так и в конце исследования ) зависимости от результатов годового леченая т или шшм ба-5ИС1СЛ1 препаратом позволь нам установить, что морфологические шенёния имеют опре, '--ленщ'п прогностическую ценность. Они поз-юляют до начала базисной терапии с сильной вероятностью гаедви-;еть ев эффективность:-

Дашгкэ литературы по морфологическому исследованию биопта-'оз прямой," толстой киэки при РА малочислены, а материалов по ¡зучешто морфологии слизистой кишки в'динамике на фоне базисной герапии в доступной литературе пет, как нет и сходных с нашими )езультатсе по выявлению с бол* :;:ой частотой в биоптатох прягой. сишки больных РА. гиперплазированных. лимфоидных фолликулов и, юобенно, крупных, почта гигантских (самые крупные из клеток инфильтрата) макрофагов.. ■ Они имзли весьма вариабельную Форму, ск-»углое или пикноморфное эксцентрично расположенное ядро и слабо ¡азоФнльную цитоплазму, богатую зернистыми шияченгямч гликоза-яшогликанов или глжопротеидов/ не дзюа!ую реакцию мотахромззии ;в отличиз от тканевых базсфилов) при окраске тодуидннсныч си-шм. в них отмечена Енстжая активность кислой фосОатазн и неспе-ИФическгй эстераги.

Акнлоидоз в слизистой прямой -кишки по результатам нашего «¡следования выявлялся редко. 0;: б ил обнаружен только в двух ¡лучаях. . В первой.отлокения амилоида н?блюдались в стенке всех яжроеосудог слизистой к подслизиотой. Во втором отлояения зми-юида появлялись по ходу базальнсй мембраны эпителия.

По результатам анализа морфологической картины биоптатоз прямой кишки выявлена совокупность признаков, на основании которой всех больных РА можно разделить на три группы. Эти признаки следующие: митотическая и функциональная активность колоноцитов. проявления нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке и подслизистой основе, ■ инфильтрация слизистой оболочки (особенно ее поверхностных слоев) крупными.макрофагам*, а также степень деструкции последней, выраженность гиперплазии лимфоидной ткани. и продукция ^М и Каждая из этих групп дает определенный ответ на базисную терапию.

Первая группа (положительный результат годового лечения МТ) перед началом исследования характеризовалась выраженной гиперплазией лимфоидной ткани кишечника, продукцией ею 1&Ч и высокой митотической активностью колоноцитов. большим числом внут-риэпителиальных лимфоцитов, инфильтрацией собственной пластинки слизистой ?срупными макрофагами при незначительности деструктив-•ных изменений. По нашему мнению, это свидетельствует о выраженности иммунных реакций, имеющих отношение к патогенезу РА, так как на фоне успешной терапии МТ снижалась и степень проявлений всех перечисленных признаков.

Вторую группу (положительный результат годовой терапии сульфопрепаратами) отличали перед началом лечения более низкие (в 2 раза) значения митотической активности колоноцитов.. меньшее число внутриэпителиальных . лимфоцитов и соответственно большая степень деструктивных изменений слизистой. Лечение МТ существенно не отражалось на морфологической картине слизистой прямой кишки и не приводило к улучшению состояния этих больных, тогда как терапия сульфопрепаратами. улучшая состояние больных, сопровождалась уменьшен..ем степени деструктивных изменений в кишке и повышением степени гиперплазии лимфоидной ткани.

В третьей группе (около 20% от всех изученш ••' больных) при морфологическом исследовании биоптатов прямой кишки наблку-лась наименьшая степень деструктивных изменений, гиперплазии лимфоидной ткани, самая низкая штотическая активность эпителия (в 2 раза ниже, чем во 2-ой, и в 4 раза, чем в 1-ой), редко обнаруживались крупные макрофаги. Базисная терапия как МТ, так и сульфопрепаратами, у больных этой группы к успеху не привела. Редкие ^деструктивные изменения в кишке производят впечатление вторич-

х, обусловленных нарушениями микроциркуляциг а слабая иммуни-ция организма, по всей вероятности, свидетельствует об отсутс-ии антигенной стимуляции.

РА по результатам анализа морфологической картины Сиоптатов ямой кишки и эффективности Оазисной терапии представляется ге-рогенным заболеванием, что, по-видимому, обусловлено его пато-нетическими особенностям!. Наш опит свидетельствует, что рек-романоскопия с биопсией'является ценной диагностической проце-рой при РА, позволяющей дифференцировать варианты заболевания, бирать базисную терапии и контролировать ьз результаты.

Полученные данные, как и результаты нашего исследования по учению микрофлоры кисечника из основании бактериологического следования .фекалий позволяют предположить непосредственное рвичное участке кишечника в патогенезе РА. В пользу этого, оме морфологических данных, свдетельствует следующее: частое явление'у больных РА. получающих только HfiBG. ДК. определенная висимость частоты i.'выраженности ДК от активности ревиатоидно-процесса, достоверное уменьшение спустя гол базисно" тера-й СС. СП и МТ, достоверное уменьшение частоты ¿ысева бактерий да Clostridium perfrlngens после годового лечения вьгаеназван-ии базисными средствами, а также' результаты работы по примене-а у 7 больных бактисубтила, препарата влияющего на микрофлору вечника: явное быстрое (спустя 10 - 17 дней приема бактисубти-) достоверное- по сравнению с контролем ухудшение состояния ех больных с одновременным усилением у 4 из в пациентов ДК.

Состояние микрофлоры кишечника нельзя рассматривать вне язи с иммунной системой этого органа. В толще слизистой обо-чки пищеварительного тракта, прежде всего кишечника, находятся эгочисленные образования иммунной системы: лимфоидные фоллику-, лчнфоидные (лейеровн) блягаш. а также диффузно расположенные чфо:шшэ клетки (iä. Р. Санки. 1987). В настоящее время кишечник зсматривается как центральный лкмфоидный орган, как важный ор-i B-системы иммунитета (Р.В.Петров. 1983; А.С.Логинов и со-г.. 198R).

Повыпеинал проницаемость слизистой оболочки кишечника для цевых. бактериальных антигенов - один из возможных механизмов ютия кишечника в патогенезе РА.

В последние годы обсуждается возможное участие в патогенезе

РА, анкилозирующего спондилоартрита, реактивных, аптритов так на зываемых мигрирующих лимфоцитов (D.Haskard. 19u/; P.Sheldon 1987). "lteropathy" - лимфоцитов (lter - путешествие) по предаю кению P.Sheldon (1988). Косвенным подтверждением этой концепци! служит ^акт различного реагирования при реактивных артритах ли:: фоцитов из синовиальной жидкости воспаленного сустава и лимфоцк-тов периферической крови на антигены микроорганизмов, вызывающи: энтерит: достоверно чаще стимулировались этими антигенами лимфо циты синсЙиальйой жидкости, но не лифоциты крови (D.К.Ford и со-авт., 1985; J.А."Iiis. 1989).

На основании собственных результатов, а также данных литературы предлагается т,ипотеза начальных этапов этиопатогенеза р/ с первичным участием в нем кишечника (см. схему на стр. 53).

РА - это мультифакторное заболевание, в этиопатогонезе которого принимает участие комплекс факторов. Согласно представленной гипотезе РА развивается у генетически предрасположенных i нему лиц при антигенном воздействии бактериальной флоры кишечника (Clostridium perfrlngpis или ассоциации нескольких бактерк! условно-патогенной флоры) на лимфоиднув ткань кишки, eoshoeü "подготовленную" для этого воздействия ее естественной возрастной инволюцией. Далее происходит "поломка" иммунокомпотенткье клеток, образование мигрирующих, "lterop thy"-лимфоцитов с последующим проникновением их г синовиальную оболочку суставов. 3ti лимфоциты с участием антигенов HLA II класса и индуцируют интимные механизмы хронического иммунного воспаления синовии, характерного для РА. ' '.

Несмотря на возможную спорность предложенной гипотезы, не-сомнено одно - детальное изучение микрофлоры кишечника, функционального состояния его. лимфоидного аппарата при РА имеет болыау» научную значимость.. .

С ПЕРВИЧНЫМ УЧАСТИЕМ S НЕМ КИШЕЧНИКА

ВЫВОДЫ

1. Сульфасалазин и салазопиридазин являются эффективна средствами Оазисной терапии РА. преимущественно суставной е формы. Успешный эффект спустя год лечения сульфасалазйнои с ставляет 63,6% ("значительное улучшение" - 22,7%, "улучшение" 40.9%), а при применении салазопиридазина 66,7% ("значитель; улучшение" - 25,7%. "улучшение" - 41%).

2. Сульфасалазин и салазопиридазин сравнимы как по эффе тивности при длг-ельном лечении больных суставной формой РА. т и по переносимости: побочные реакции при применении этих прег ратов, как правило, гооходили после временного (на 1-2 кеде.) уменьшения суточной дозы.

3. Длительное применение салазодиметоксина при РА показ; малую его эффективность: положительный результат через год лс ния составил 35й ("значительное улучшение" - 1055, "улучшешш' 25%).

4. При длительной ба-чсной терапии РА сульфопрепарат; возможно образование камней в мочвенводящих путях и ¡хвлчпо« 1 зыре, о чем свидетельствуют данные ультразвуковго исследова: этих органов в динамике - до и после годового лечения.

5. Базисная терапия малыми дозами мс 'отрексата в пульсо: режиме зарекомендовала себя эффективным методом лечения РА. I лонигельный результат годового применения иетотрексата состав, ет 64,9% ("значительное улучшение" - 18,92, "удучзепцс" - 46: Метотрексат является эффективным- средством как при сустав форме РА. так и у больных с системными проявлениями и с глк кортикоидной зависимостью.

6. Метотрекса!'. в малых дозах достаточно хорошо переноси препарат. Несмотря на значительный процент побочных явлений течение года применения (46,5%), они, проходили как прави после кратковременного (1-3 недели) перерыва в лечении. ">л у 3 из 43 больных (7%) побочные действия явились причиной пр ращрчия терапии. К тому же, по данным морфологически-о иссле вания отсутствует достоверное влияние длительного лечения мет рексатом в испытуемых дозах на • пролиферативгуа активность митотическому индексу) "лителия прямой кишки.

7. У больных РА. находившихся на лечении только НПВС, дос-■оверно чаще (у 75%). чем в контрольных группах (больные дефор-ярующим остеоартрозом и бронхиальной астмой), выявлялись нарушил микробиоценоза кишечника. В этой же группе также достоверно чаще, чем в контроле (12,7% против 3,1%) высевались из фека-ий бактерии рода Clostrldlum perfrlngens.

8. При лечении сульфасалазином и салазопиридазином, а также г больных суставной формой РА. лечившихся метотрексатон. чере^ ■од достоверно улучшились показатели микрофлоры кишечника, одна-:о направленнооть динамики дисбактериоза не соответствовала дос-■оверно эффекту годового лечения этими базисными средствами. Че-1ез год лечения сульфопрепаратами и метотрексатом достоверно pete высевался Clostrl' utn perfrlngens (перед началом лечения у 12 юлькых, спустя год лечения у 2). .

9. Применение у больных РА, с выявлении . дисбактериозом :ишечника, бактисубтила - препарата, нормализующего микрофлору юлстой кишки, вызыв£..:о у всех пациентов явное ухудшение состоя-¡ия (в среднем чер.ез 13 дней) с дос. арными различиями ^рез 1 юс. лечения по большинству клинических и лабора^рных показате-шй при сравнении с контрольной группой.

10. Больные РА с положительным или сомнительным уровнем ан-'ител к н-ДНК до и в процессе терапии имели достоверно худший >езультат годового лечения сульфопрепаратами (сульфасалазином и ¡алазопиридазином). чем больные с отрицательными значениями ан--и-н-ДНК в течение этого срока. Положительные значения АНФ как ¡еред началом, так и на фоне лечения сульфопрепаратами и метотрексатом не влияли на результат через год терапии этими базисными средствами.

11. При наличии низких и средних уровней титров РФ до и в троцессе терапйл достоверно чаще наблюдался положительный результат через год лечения сульфасалазином л салазопиридазином. 1ем у больных с высокими титрами РФ (1/320 и визе).

12. При оценке с помощью факторного анализа силы влияния негодных клинических, лабораторных и- некоторых иммунологических юказателей на положительный результат лечения салазопиридазином ямечено наибольшее влияние параметров, свидетельствующих о кли-шко-лабораторной активности процесса. На положительный эффект течения метотрексатом наибольшее влияние оказывали исходные им-

мунологические показатели: уровень антп-н-ДНК. РФ. ЦИК и 1£б.

13. При исследовании биоптатов прямой ки-.л у больных часто (почти в 80% случаев) выявляются крупные макрофаги, сх ные с макрофагами .при болезни Уиппла, лимфоидные фолликулы. ; редко в состоянии гиперплазии, а также, по данным имаунофлюор центного исследования, клетки, содержащие и 1б0. •

14. Морфологические изменения биоптатоя прямой кишки им определенную прогностическую ценность, позволяя до начала баз: ной терапии с большой вероятностью предвидеть ей эффективное Признаки, на основании которых оценивается прогноз лечения, с. дующие: митотическая и функциональная активность колоноцит! нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке и подслнзис основе, инфильтрация слизистой оболочки (особенно ее поверхно< ных слоев) крупными макрофагами, степень деструкции последи! выраженность гиперплазии лимфоидной ткани и продукция 1бМ и I;

15. Для положительного результата годового лечения метатр( сатом характерна следующая исходная гистологическая картина: 1 раженная гиперплазия лимфоидной ткани кишечника, продукция 1£М и 1еС. высокай митоти .еская активность колоноцитов, болы число внутриэпителиальных лимфоцитов. инфильтрация собствен! пластинки слизистой крупными макрофагами при незначительных ; структивных изменениях. .

16. Длг успешного результата'годового лечения сульфопрепа] тами характерна иная исходная гистологическая картина: сред! значения митотической активности колоноцитов, ' малое число вн; риэпителиальных лимфоцитов и значительные деструктивные изш ния слизистой.' •

17. У больных РА с исходной морфологической картиной в в> отсутствия дестру! гивных изменений, незначительной пшерпла: лимфоидной ткани, низкой митотической активности, с редким об! ружениел крупных макрофагов базисная терапия как ■•'етотрексатс так и сульфопрепаратами была безуспешна.

18. Учитывая результаты анализа морфологической картины ( оптатов прямой кишки, а такие различной эффективности базиы тералии, РА представляется гетере.енным заболеванием, что об; ловлено, по-видимому, патогенетическими особенностями кажд< варианта.

19. Предложена гипотеза этиопатогенеза РА о первично учас-! в нем кишечника, согласно которой заболевание развивается у »тически предрасположенных к нему лиц при антигенном воздейс-[ бактериальной флоры кишечника (Clostridium perfrlngens или >циация нескольких условно-патогенных бактерий) на лимфоидную ¡ь кишки, возможно "подготовленную" для этого воздействия es гственной возрастной инзолюцией.

rwAfcrmmcnz рекокеодщш

1. Значительная эффективность сульфасалазина и салазопири-гна (в суточной дозе 2 г), а также их хорошая переносимость, золяют рекомендог ,ть эти препзраты для базисной терапии РА. имущественно суставной формы заболевания.

2. При отсутствии эффекта от лечения или эявлении непере-шости.при применении одного из двух сульфапрепаратов (суль-шазина или салазо..иридазина) возможна замена другим.

3. Не рекомендуется применение в ачестве базисной терапии залазодиметоксина. -учитывая его меньшую эффективность и худ-переносимость.

4. Длительная терапия сульфопрепаратами у. некоторое больных зт привести к образованию камней в Мочсбыеодяекх путях, реже злчном пузыре. Для выявления этого побочного эффекта реконен-гся проведение через каждый год терапии ультразвукового ис-ювания почек,. желченыводящих путей.

5. Базисную терапию метотрексатом в малых дозах в пульсовом те (трех- или четырехкратный прием по 2,5 мг два дня в неде-з интервалом в 12 часов) рекомендуется проводить как у боль-со средней и высокой активностью РА суставной Формы, так и у эных с системными проявлениями или с глпкокортикоидней зави-зстью. ■

6. У больных суставной формой РА оправдана тактика ступен-зго назначения базисных средств: вначале применение "более 5ого" с последующим переходом в случае отсутствия полоштель-) результата лечения через 0,5 года на "более сильный" препа-

Напримэр, начало с сульфопрепаратов, затем метотрексат.

- 5b -

7. Оценку эффективности каждого конкретного базисног средства рекомендуется проводить в течение-6 мес. Дальнейшая те рапия при отсутствии положительного результата лечения за это срок, согласно нашему опыту, как правило, безуспешна.

8. Даже при применении малых доз метотрексата возможно раз нитие опасных для жизни осложнений. Поэтому ■ назначение этог препарата должно проводиться с учетом противопоказаний,, факторо риска для тяжелых побочных явлений. Во время же лечения метот рексатом необходимо регулярное врачебное наблюдение и лаборатор ный контроль (об-чй анализ крови, общий анализ мочи.1 раз в дв недели).

9. При выборе базисной терапии следует учитывать, что дл успешного лечения с^лазопиридазином большое значение имеет ис ходная активность процесса, а для положительного результата те рапии метотрексатом - исходная высокая иммунологическая напря

женность.

10. Данные ректороманоскопии с биопсией рекомендуется ис пользовать при РА для дифференциации морфологических варианто заболевания, выбора адеквсиной базисной терапии, контроля за е результативностью, а также для диагностики амилоидоза.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ГЕНЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние тонкой кишки при ревматоидном артрите // Диаг ностика и лечение ревматических заболеваний, вып. 3. - Ярое лавль, 1980,- С.90-93 (Соавт.: В.А.Жегин. D.H.Прибытков).

2. Ревматоидный артрит // Клиника и лечение ревматически заболеваний. - Ярославль. 1980. - С. 5-22 (Соавт.: E.H. Дормк донтов. -3.С[Канел1. , Н.И.Коршунов. Э.Я.Баранова. И.П.Моркухина)

3. Ревматоидный артрит. - М.: Медицина. 1981. - 176 с. (Сс авт.: Е.Н.Дормидонтов. Н.И.Коршунов).

4. Функциональное состояние тонкой кишки при ревматс-днс артрите // Вестн. рентгенол. .- 1981. - N 2. .- С. 13 - 18 (Сс авт.: В.А.Жегин. Ю.Н.Прибытков, В.В.Бедняков).

5. Характеристика тонкой киш.л при ревматоидном артрите / Материалы I Казахского республиканского съезда онкологов и рент гено-радиологов. - Алма-Ата. 1981.- С. 352 - 353 (Соавт.

.В.А.Жегин, Ю.Н. Прибытков у.

6. Ревматоидный артрит как системное заболевание // Тер. хив, - 1982. - N 6. - С. 6-11 (Соавт.: Е. Н. Дормидонтов. И.Коршунов, Э.Я.Баранова, С.И.Брусин, И.Н.Калинникова. В.А. гин). /

7. Системные проявления ревматоидного артрита // Тезисы V ероссийского съезда терапевтов, часть I. - М.. 1982. - С. 229

232 (Соавт.: Е. Н. Дормидонтов, Н.И.Коршунов, Э. Я. Баранова, К.Брусин, В.А.Жегкн, И.Н.Калинникова).

8. Диагностика заболеваний суставов. - Ярославль. 1982. -

с.

9. Ревматоидный артрит // Диагностика, лечение и диспансе-зация при основных ревматических заболеваниях (учебно-методи-ское пособие для с /дентов). -' Ярославль. 1988. - С. 3-16 :оавт.: Е. Н. Дормидонтов, Н. И. Коршунов, Э. Я. баранова).

10.•Эффективность базисной терапии ревматоидного артрита ме-трексатом // Тезисы докладов IV Всесоюзного-съезда ревматоло-1В. - Минск. 1991. - С. 243 (Соавт.: Е.Н.Дормидонтов. О.В.Охап-:на).

11. Эффективность'применения сульфопрепаратоь (сульфасалази-I. салазопиридазина. салазодиметоксина) при ревматоидном артри-( /'/ Тезисы докладов IV Всесоюзного съезда ревматологов. -иск, 1991. - С. 297 - 298 (Соавт.: И.'Н.Калинникова).

12. Сравнительная эффективность отечественных сульфопрепара-1В (салазопиридазина. салазодиметоксина) при ревматоидном арт-(те // Тезисы докладов симпозиума "Новые лекарственные средства ревматологии". -Пятигорск. 1991. -С. 51 - 52 (Соавт.: Н. Калинникова).

13. Эффективность применения у больных ревматоидным артритом ¡тотрексата // Тезисы докладов симпозиума "Новые лекарственные >едства в ревматологии". - Пятигорск, 1991,- С. 42 - 43 (Соавт.: Н.Дормидонтов, О.В.Охапкина).

14. Базисная терапий ревматоидного артрита малыми дозами ме-(трексата //Тезисы докладов X пленума празления Всероссийского 1уч);ого медицинского общества терапевтов "Профилактика п рацпо-тьяая терапия внутренних болезней".- Махачкала, 1991. - С. 100 101 (Ссавт.: Е.Н.Дормидонтов, Ю.Н.Прибытков).

• 15. Диагностика болезней суставов (учебное пособие для ин-фпоБ-терапевтов и слушателей факультета усовершенствования

врачей). - Ярославль, 1991.- 96 с. (Соавт.: ,Е.Н.ДормидонтоЕ Н.И.Коршунов, Э.Я.Баранова).

16. Эффективность базисной терапии ревматоидного артрита ме тотрексатом // Тер. архив. - 1992. - N 5. - С. 34 - 36 (Соавт. Е.Н.Дорнидонтов).

17. Эффективность базисной терапии ревматоидного артрита ме тотрексатом, сульфасалазином и влияние е^ на микробиоценоз ки шечника // Тезисы докладов I съезда ревматологов. России. - Орен бург, 1993. - С. 361 - 362 (Соавт.: Е.Н.Дормидонтов).

18. СульФопр~параты как базисные средства при ревматоидно артрите // Новости медицины и фармации.- 1994.- N 4.- С.59 - 60

19. Изменения слизистой толстой кишки у больных ревматоидны артритом в зависимости от применяемых лекарственных препарата по данным колонобиопсий // Материалы симпозиума " Системные вас кулиты. Системная красная волчанка. Критерии диагностики и ак тивности". - Ярославль. 1994. - С. 63 - 64 (Соавт.: Ю.Н.ВиноГра •дов. К.И.Панченко).

20. Оценка динамики рентгенологических изменений у больнь ревматоидным артритом при лечении сульфопрепаратами // Современ ные проблемы ревматологии. - Ярославль. 1994. - С. 52 (Соавт. В. А.Жегин).

21. Влияние лекарственных препарате на слизистую толстс кишки у больных ревматоидны артритом // Современные проблем ревматологии. - Ярославль, 1994. - С. 29 (Соавт.: Ю. Н. Виноградов К.И.Панченко).

22. Влияние лекарственных препаратов на состояние слиёистс толстой кишки у больных ревматоидным артритом по данным колоне биопсий // Перспективные проблемы в гастроэнтерологии, том I.' М., 1994. - С. 89 91 (Соавт.: Ю.Н.Виноградов, К.И. Панченко).

23. Ревматодный артрит и микробиоценоз кишечника // Тер. аг хив. - 1994. - N 5. - С. 17 - 21.

3.56Л. 100. Типография ЯГТУ.