Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Микробиоценоз кишечника и эффективность бифидумбактерина и салозопиридазина при реактивном постэнтероколитическом артрите

а -'I г» .1 3 .. о ^ < «у

академия медицинских наук ссср

институт ревматологии

РУБЦОВ

Олег Валентинович

На правах рукописи УДК 616.72-002-021.5/-07

МИКРОБИОЦЕНОЗ КИШЕЧНИКА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ БИФИДУМБАКТЕРИНА И САЛАЗОПИРИДАЗИНА ПРИ РЕАКТИВНОМ ПОСТЭНТЕРОКОЛИТИЧЕСКОМ

АРТРИТЕ

14.00.39 — ревматология

автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москза- 1901

Работа выполнена в Институте ревматологии АМН СССР.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Э. Р. АГАБАБОВА; доктор биологических паук Г. И. ГОНЧАРОВА.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,тт]: доктор медицинских наук Н. Н. ЛИЗЬКО.

Ведущее учреждение: Московская медицинская академии им. И. М. Сеченова.

Защита состоится « » 199 г. в часов и;

заседании Специализированного совета Д.001.18.01 при Институте ревматологии АМН СССР (115522, Москва, Каширское шоссе Д. 34-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Институт; ревматологии АМН СССР.

Автореферат разослан « » 1991г.

Ученый секретарь Специализированного совета, д д д\отОВИЛОВ кандидат медицинских наук

Заказ 1145 Подп. в печать 8.10.91 г. Печ. л. 1 Тираж 10

Типография ВИЛ имени В. В. Куйбышева

Актуальность проблемы. В последние годы отметено нарастание 7<э.сто?я хронических форм реактивных артритов у лиц молодого возраста (Сидельнинова С. М. ,1986; Мо£. ,1987), что в сочетании с торпядностью к антибактериальной и противовоспалительной терапии и ранней иявалидизацией больных создает серьевнув медицинскую и социальную проблемы (Братанова М.З. и соавт.,1985; Агабабова Э.Р. и соавт.,1985; А'и соавт.,1986). Реактивные артриты

(РеА) отнесенч в группе серонегативных спондклсартритов и рассматриваются как генетически детер'лтяироваггжй жлиунгай воспалительный процесс ( Мог & ,1987; 1987), при котором нарушения клеточного иммунитета, в частности, дефицит клеток СД^ играют ватлуэ роль в реализация воспаления и хронизации РеА ( и соавт.,Г988).

Особое влияние на течение и тяжесть суставного синдрома при_. пост'энтероколитичэсккх реактивных артритах оказывают патологические процессы в кишечнике (0'/?7аДо/1у к соавт. ,1991).

Значение патологических изменений кишечника в возникновении я поддержании воспалительного процесса в суставах при РеА, как и цри анкилозирупцем спондилоартрите (АС), подтверждается персистен-цией бактериального антигена (например, при иерсиниозном артрите), повышением проницаемости кишечника, наличием признаков воспаления кишечника у .достаточно высокого процепта больных, что облегчает проникновение различных бактериальных антигенов в кровяное' русло и подтверждается выявлением антигенемия и даже бактерешга кишечных шкроорганпзмов при РеА (Беленький А.Г. ,1987; Асеева Э.М. и соавт. ,1989; /У и соавт.,1987; МО,а соавт.,

1985). '

Персистенщш условно-патогенных микроорганизмов, возникновению воспалительных изменений в кишечной стенке с повышением ее .фониааемости для различных антигенов, нарушению процесса пшцева-

2 . рения, синтеза и всасывания витаминов способствует изменение микробиоценоза кишечника (дасбактериоз кишечника - ДК), главным образом за счет снижения уровня бифидофлоры (Гончарова Г.И. и соавт., , 1988). Кроме того, микрофлора кишечника является высокочувствительной индикаторной системой, отражавдей состояние иммунной оистемы организма и способствующей поддержанию определенного уровня иммунитета (Пинеган Б.В. и соавт.,1984).

Иы полагали, что с помощью препаратов, нормализующих микрофло-

ру кишечника у больных РеА, возможно более глуйокоповлиять^на ~ос-~ новной патологический процесс. Для достижения указанной цели представлялось необходимым, во-первых, использовать препараты, обладающие реальным нормализующим воздействием на микробиоценоз кишечника. Во-вторых, обязательным свойством этих препаратов должна быть хорошая переносимость, что позволило бы проводить терапию в течение длительного периода, достаточного для подавления клинических симптомов аутоиммунного процесса. Это обстоятельство весьма важно, так как наиболее эффективные среда применяющихся при хронических РеА оредства так называемого базисного действия (соли золота, цитоста-тики, салазопиридазин, сульфасалазин) в связи с частыми, иногда достаточно опасными, побочными явлениями в большинстве случаев непригодны для длительного непрерывного использования ( СйВ(П Л ,1986;

соавт.,1985; РиМйЬ Г и соавт.,1984;Р/гга^КЗ, 1988).

Основной цадьр настоящего исследования являлся объективный анализ взаимосвязи дисбактериоза кишечника о течением постэнтероко хитачеокого реактивного артрита и оценка эффективности препаратов-эубиотоков, ранее не применявшихся в ревматологии, и салазопирида-«кна в комплексной терашш РеА.

Конкретные работы заключались в решении следующие

вопрос«!:

з

1. Изучение взаимосвязи частоты и степени выраженности дисбактериоза кишечника с характером течения и степенью активности пост-энтероколитического РеА.

2. Исследование сравнительной клиничэской эффективности и нормализующей микробиоценоз кишечника активности бифидумбактерина и

»

салазопиридазина у больных РеА.

3. Анализ взаимосвязи нарушений микробиоценоза кишечника и . состояния клеточного звена иммунитета у больных РеА в процессе лечения бифидумбактерином и салазопиридазинэм.

4. Общая оценка моста бифидумбактерина и салазопиридазина в терапии РеА и перспективы их дальнейшего использования для лечения данного заболевания.

Основным методом оценки эффективности изучавшихся препаратов был анализ их лечебного и побочного действия в условиях открытого ращ^оглизированного длительного исследования на основе разработан-' ной системы критериев, учитывающих особенности РеА.

Научная новизну. Впервые проведена комплексная оценка состояния микрофлоры кишечника.у больных постэнтэроколитическим реактивным артритом. Установлена зависимость между степенью дисбактериоза кишечника, характером течения, активностью РеА и состоянием Т-кле-точного звена иммунитета. Анализ эффективности и механизмов действия бифидумбактерина и салазопиридазина дает основание считать,что восстановление нормального микробиоценоза кишечника у больных пост-энтероколитическим РеА способно в известной степени влиять на выраженность аутоиммунных нарушений.

Впервые благодаря исследованию эффективности бифидумбактерина удалось показать существование нового типа лекарственных препаратов со .своеобразным механизмом действия, особенностями лечебного, эффекта и отсутствием побочных реакций при длительном применении.

Прздуичеркая значимость. В процессе работы были выработаны и апробированы объективные критерии оценки эффективности препаратов, используемых для лечения РеА, с учетом особенностей клинических .проявлений заболевания.

Исследования микробиоценоза кишечника выявили высокую частоту выраженного ДК у больных РеА, ББ, РА, что необходимо учитывать при проведении комплексной терапии.

В результате проведанных исследований выявлена клиническая эффективность бифидумбактервда и салазопиридазина при РеА. Лучшим препаратом оказался бифидумбактерин, превосходящий салазопиридазин по лечебному действию и переносимости.

В практику лечения РеА впервые введена новая группа препаратов - эубиотиков, обладающих не только нормализующей микрофлору кишечника активностью, но и способностью влиять на течение суставного синдрома, резистентного к с . принятой терапии. Установление высокой эффективности и хорошей переносимости бифидумбакторина дает основание рекомендовать его для дательного применения при РеА. Дитвддь. иителш», на заата:

- нарушения микробиоценоза кишечника при постэнтерокояитическом Рел взаимосвязаны с развитием основных клинических проявлений и состоянием клеточного звена иммунитета;

- бифидумбактерин в большей степени, чем салазопиридазин, способствует восстановлению нормальной микрофлоры кишечника у больных РеА, что сопровоадается уменьшением суставного синдрома и

лабораторных показателей воспаления.

Дпробг.шм работы. Материалы диссертации доложены на Всесоюзном семинара "Колонизациенная резистентность и химиотерапевтичес-кие антибактериальные препараты" (Москва, 1988), П-ой Всесоюзной конфоренц;з' "Актуальные вопросы клиничеокой микробиологии в неин-

фекционной клинике" (Барнаул, 1988), совместной научной конференции Военно-медицинского факультета ЦПУ и Института ревматологии АМН СССР (Москва, 1989), Пленуме Всероссийского научного общества ревматологов (Архангельск, 1990), научной конференции "Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных реакций лекарег-*

венных средств" (Тбилиси, 1990), советско-болгарском симпозиуме "Реактивные артриты" (Винница, 1990).

Птбликадии. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Внедрение в практику. Применение бифпдум-содержащих препаратов в ревматологии признано изобретением. В соответствии с этим Комитетом по делам изобретений и открытий ввдано авторское свидетельство об изобретении й I553I32.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на I2.it страницах машинописного текста и оостоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, 2 глав собствен-" ных исследований, обсуждения полученных материалов (всего 5 глав), выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 42 отечественных и ¿&S иностранных-источников. Диссертация иллюстрирована 2/ таблицами, 5 рисунками и 6 клиническими примерами. -

Материал и метода исследования

Исследойания были осуществлены на 132 больных. Основную группу составили' 57 больных постэнтероколитическим РаА. Верификация диагноза осуществлялась на основании критериев РеА, предложенных отечественными (Агабабова Э.Р., Сидельникова С.М. и др.) и зарубежными др.) авторами. Диагноз постзнте-роколитического РеА устанавливался при обязательном наличии хронологической связи суставного воспаления с перенесенной кишечной инфекцией (от 2 до 6 нед.) и развитии характерного суставного синдрома (асимметричный артрит преимущественно суставов нижних конеч-

ноотей, "лестничное" вовлечение суставов снизу вверх; "сосискооб-разная" дефигурация пальцев стоп, энтезопатии и .бурситы пяточных областей, клинические и/или рентгенологические признаки сакроилей-та) и при отсутствии ревматоидного фактора в крови. Активность nocí энтероколитического РеА устанавливали на основании модифицированные критериев, используя балльную систему оценки. Первая степень активности РеА диагностирована у 27 (47$) больных, вторая - у 18 (32$), третья - у 12 (21%). Преобладали больные молодого возраста (средни? возраст пациентов - 27,7 года) "и "мужского пола (33 чел.); что пато-— гномонично для РеА. Средняя продолжительность суставного синдрома составила 25,2 месяца.

В зависимости от длительности артрита больные РеА были распределены на 3 группы: I группу составили 10 больных с острым течением (давность болезни до 6 месяцев); П - 21 пациент с затяжным течением (длительность заболевания от 6 мес. до 12 мес.); Ш - 26 человек с хроническим течением (продолжительность РеА более 12 мес.).

У 37 (65$) больных основной группы при рентгенологическом исследовании выявлен двусторонний (24 чел.) и односторонний (13 больных) сакроилеит. Кроме того, у больных с хроническим течением РеА при рентгенографии определялся околосуставной остеопороз и сужение суставной щели клинически пораженных суставов.

Первую группу сравнения составили 47 больных анкилозирующим спондалоартритом (АС). Диагноз АС был верифицирован на основании Римских и Нью-Йоркских диагностических критериев. Преобладали паци енты мухскэго пола (40 чел.) в возрасте до 40 лет (средний возраст 34,2 года), сревдой продолжительностью заболевания 12 лет, с досто верной рентгенологической картиной двустороннего сакроилеита П-1У стадий (43 чел.), I и П степенью активности (38 чел.) болезни. У подавляющего большинства пациентов (32 чел.) установлена периферл

ческая форма АС.

Вторую контрольную группу составили 28 больных достоверным (по критериям Американской ревматологической ассоциации от 1987г.) ревматоидным артритом (РА), в большинстве случаев молодого и среднего возраста (средний возраст - 44 года), давностью заболевания от 5 до 12 лот (сроцняя продолжительность болезни 6 лет), П-ГУ стадиями (27 чел.) и уморенной (15 чел.) активностью болезни. У 17 пациентов в сыворотке был обнаружен ревматоидный фактор (в латекс-тесте).

Обязательными критериями оценки лечебного действия бифидум-бактерина и салазопиридазша были: интенсивность боли в баллах- (от О до 3), модифицированный суставной индекс,, выраженность экссуда-тивных явлений в суставах (от О до 3), число воспаленных суставов, количество болезненных суставов, выраженность периартикулярной болезненности в баллах (от 0 до 3), число периартритов, уровня СОЭ", С-реактиБНого протеина, и £ -глобулинов, степень дисбактврио-за кишечника, зарегистрированное побочное действие.

Количественный и качественный состав микрофлоры кишечника был изучен классическими методами микробиологических исследований с определетюм морфологии культур," биохимических свойств микроорганизмов н, в ряде случаев, их антигенного состава. Исследование проводилось в лаборатории биологии бифидобактерий и бифядотератши МШЗДЭМ им.Г.Н.Габричевского совместно с Н.И.Бевз под руководство!,! д.б.н, Г.И.Гончаровой. При исследовании и оценке микробиоценоза кишечника гУк°врдствовались методическими рекомендациям МЗ СССР "Промокшие бактерийных биологических препаратов в практике лечения большое ктпочннми инфекциями. Диагностика и лечение дисбакте-рлоза ккшошшла".

Оценивая результаты бактериологических исследований, исходили

из современных представлений о нормальных соотношениях различных видов микробов в биоценозе кишечника (таблица I), на основании чего выделяли четыре степени дисбактериоза.

Таблица I

Количественное содержание различных Представителей микробиоценоза кишечника у здоровых взрослых людей

Наименование микроорганизмов

Количество микроорганизмов в I г фекалий .

(пределы колебаний)

Бифидобактерии Бактероида

Молочнокислые палочки Молочнокислый стрептококк Энтерококки

Ю8 - 10

Ю

10"

10

,10

Ю6 - Ю7 Ю6 - Ю7 Ю5 - ю6

с нормальной ферментативной активностью

со сниженной ферментативной активностью

лактозонвгативные Микробы рода протея

Другие условно патогенные энтеробактерии Стафилококки (сапрофитный, эпидермальный) Дрожжеподобные грибы

Спороносные анаэробные палочки (клостридаи)

10'

Юь

Ю6 - Ю7

ю6 - ю7 ¿ю4

$ю3

Всем больным в Институте ревматологии было проведено , полное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Д?и решения некоторых частных задач 43 больным было проведено эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта (ректороманоскопия, иррнгоскопия, колоноскопия) в отделении эндоскопии 13 ГКБ г .-Москвы (главный врач Й.М.Маркушевич) и на кафедре пропедевтики внутренних

болезней Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова (руководитель кафедры д.м.н., профессор А.Л.Гребенев).

7 24 большее РеА проведено углубленное иммунологическое об-следованио (количественная оценка субпопуляций лимфоцитов и функциональная активность лимфоцитов) в процессе 6-месячного изучения эффективности бифидумбактерина и салазопиридазина.

Исследование проводилось совместно с сотрудниками лаборатории иммунологии ШИИЗМ им.Г.И.Габричевского, Т.К.Лопатиной и В.Н.Нико-лаеяко под руководством профессора Н.А.Краекиной. Общее количество Т-клеток определяли в цитотоксическом тесте с анти-Т-глобулином по методике 1969).

Количество Е-розеткообразувдих (Е-РОК), Т^ (су пресс оров), 7j/ (хелперов), B-лимфоцитов определяли по методам Jo*a/h£ 1972), П?оге.&а <e/<«?(1977), (1973) в модификации Пухаль-

ского A.A., 1>торовой Н.М.(1979).

Функциональную активность лимфоцитов определяли в реакции бласттрансформации, индуцированной митогекаш КоНА (6 и 30 У), ФГА (2 и 20 ¿Г), мптогеном лаконоса (5^) с использованием тимидина, меченого Н3. .

- В качестве сравнения были использовали результаты изучения аналогичных показателей у 16 практически здоровых людей.

Анализ полученных данных проводили мотодачи вариационной статистики с вычислением вероятности случайности по Стьюденту ( i ). Для изучения связи между признака),та вычисляли коэффициент корреляции Пирсона ( ip ) для дихотомических переменных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ I. Изучение дисбактериоза кишечника

Микробиоценоз кишечника изучен у 55 больных постэнтероколити-ческим РеА (основная группа), 47 пациентов АС и 28 больных РА

(группы сравнения). Установлено, что у поцавляицэго числа больных как основной, так и сравниваемых групп выявля-лись изменения, которые можно трактовать как дисбактериоз кишечника (ДК), причем выраженной (Ш-1У) степени (табл.2).

Таблица 2

Частота дисбактериоза кишечника у больных реактивным • артритом, ревматоидным артритом и болезнью Бехтерева' {'лН)

диагноз ! •- Степень дисбактериоза ___« о ' т ' тт I т ! ту

РеА 2 / 4% 7 / 12% 10 / 18% 24 / 4% 12 / 22%

РА 3 /11% 5/185? 3 / Ш 7 / 2Ъ% 10 / 35%

ББ 10/21,3% 7 /14,8$ 10/21,3% 10/21,3% 10/21,3%

Частота ДК Ш и 1У степени была достоверно выше у больных РеА в сравнении с больными ББ (р-С0.05) и существенно не отличалась от таковой при РА..

Детальная характеристика выявленных нарушений шкрсбиоценоза кишечника представлена в таблице 3. У больнцх РеА и РА достоверно чаще отмечено снижение уровня бифидофлоры. Клостриции при РеА обнаруживались достоверно реже.

Частота высева условно-патогенных микроорганизмов, за исключением энторобактерий, была наибольшей при РеА (47,3'«).

Степень ДК возрастала с увеличением активности РеА, ББ и РА. Установлена зависимость частоты выявления условно-патогенных микроорганизмов и активности РеА и ЕБ (от 35% при I степени до 88,9% при Ш степени активности).

Частота высева клебсиеллы коррелировала с формой БВ и не зависела от активности РоА и ББ. Так, при периферической форма ББ кдебскеллп высевалась достоверно чаще (34,4«), чем при грнтральной фор*е (о,7*). Аналогичная достоверная зависимость от формы ЕБ уста-

ел м ы и о

01 из

м СО го со -л

СО "сл со

Й го со ГО со

о> о> Тн

01 <£> СП <т> о СО м

3 ст

СО «> со

«о сл сл и со СО

4^ со ы о н 00

м (О К, н «> 27,3

м У* со м 00

25,5 щ со СП £ м о

17,0 II 17,9 и СО м

сл СЛ -о ю ы ¡о 00 12,7

4*. Со СО О) сл сл

м м 1 со о>

и (О м -о м м О!

м о СП 25,0 «О сл сл

м 4». м о и (О

«о <1

м «о {V) сл ю 00

го

II о> 01-0

и 83

н-к.

К>СО

СП

II м юн

Отсутствие бифицрфлоры

'Уровня бифидо-

яшрдн_

Пограничный уровень бифидофлоры

Г Уровня лакто-1 флор!

Уровня лактеровдов

г Уровня кишочной » палочки

л Уровня кишечной ' палочки

* Уровня кишечной 1-палочки с нар. форм,свойствами

Гемолкзирупцая кишечная палочка

Клебснелла

Протей

Цитробактер

Энтеробактер

Другие

Кандида

Дрожжеподобные грибы

Эпидермальный стафилококк

Другие виды стафилококка

Клостридии

новдена при ебнарукении ассоциации условно-патогенных микроорганизмов (25$ и 6,7$? соответственно).

Мы сспостав!Ш1 также зависимость нарушений микрофлоры кишечника от течения постэнтероколитического РеА (Табл.4).

Таблица 4

Зависимость частоты высева условно-патогенных Микр<э-организмов от характера течения реактивного артрита ( п/%)

Характер течения. 5 " Уоловно^натогеиныа микроорганизмы1

-РеА________!_

; все энтеро--!: -асеоциации-

{ бактерии ! клеоси.лла , у/п ШКр0{$0В

I ! ! разных групп

Острый и затяжной 12 / 41,4'! 2 / 6,7£ Б / 20,7$

Хронический 19 / 73,15? 8 / 30,8$ 12 У 46,2$

При хроническом течении РэА достоверно чаще (р<с 0,05) обнаруживались энтеробактврки, клебс яла и ассоциации условно-патогон-ных микроорганизмов.

Степень выявленного ДК не зависела от характера предшествующей терапии. Установлено лишь достоверное увеличение частоты высева у/п мккроорганизмов, не относящихся к семейству энтеробактерий, у Сольных, получавших антибиотикотералию (59,3$).

.Проведенное изучение микробисцоноза кишечника выявило изменение мькрофлорц кишечника в основном за счет резкого снижения уровня бифпдофлоры у 58$ больных РеА, что особенно важно для разработки подходов к нормализации ДК, поскольку именно бифидофлора в значительной степени оказывает влияние ка микробиоценоз в целом.

С целью анализа взаимовлияния ДК и состояния слизистой кишечника было проведено инструментальное обследование 43 большое (табл.5). Установлено, что при РеА достоверно чаще выявлялись субъективные и объективные признаки поражения гшиочника, сопровождавшиеся выраженным ДК с наличием условно-шпогошшх энтеро-

бактерий

Таблица 5

Состояние яелуцочно-кишечного тракта у больных лост-знтероколитическим реактивным артритом и болезнью Бехтерева {*/ % )

Диаг- ¡Гастро- ¡Наличие ¡Признаки эн}частота[Наличие¡Наличие нпз ¡онтеро- jклишгчес-¡терокслита ¡ДК П-ТУ;у/п эн-¡y/л мик-.■логичес-jKirx симп-jи/или прок-,- ст. ¡todo- ¡рооргаки-jKne :гл- ¡томов по-;тосигмог:дп-( ¡бакте- ¡змоз дру-

j лобн ;ражепия ¡та (по дап-¡ | рий ¡гих групп

■келудочно-ннм зндоско-f ¡ ¡

' ¡килечного! тип) { ; ¡

! ! тгакта ! » í t

РеА ' 16 19 22 22 17 12

И - ?л 59, U 70,4^ 81,57- 81,5? 63 ? 44,5?;

ББ « 4 II 14 II 2

/7 = :s 25? 68,8« 87,5- 88,8? 12,5%

2. Со&?рямтр_ клеточного зреод иммунитета у больных РеА

Устонпздоно, что при хроническом течении РеА у 92,3!? больных ошпоно общее количество Т--клеток и уровень Т-хелпсров по сравнению с острим и затяяашм течегпзм РеА (54,6?). Выявлена взлимогазп-еимость мсу-ду частотой высева условно-патогочных *.в!!фооргаштэмсэ я колтгостванннм уровнем Т-хелперов ( 0,502) п В-лимйоцитов (<Р~ 0,обО), Взагаосвязц функциональной активности лтфмтитов с течением и степенью активности'РеА не обнаружено.

а. Изу^оццо к.?ш:т;цоокой эйДоктявепст.'! бшидумбактеряна (4-х нелелышз допытагеге)

Кисломолочной бифицумбактеран (в дозе 300 мл в день - коли-

о

чостпо чивнх бнфидооактерий составило 10*7 в I мл) в открытом рак-.иомиэ1фованном испытании применен у 10 больных поотэнтероколити-ческим РеА. Больные основной (10 чел.) и контрольной (10 чел.) групп был:: сопосчавиш но возрасту, длительности заболевания и

активности болезни. Фоновая терапия в обеих группах была одинаковой.

По окончании курса терапии у 3-х больных основной группы результат оценен как отличный и хороший, у 6 - как удовлетворительный. В контрольной группе у 7 пациентов результат оценен как неудовлетворительный и у 3 - как удовлетворительный. В .основной группа отмечена достоверная положительная динамика всех клинических показателей (таблица 6). В контрольной группе ни один из'исследуемых показателей не шел достоверной положительной динамики В основной группе отмечено'также достоверное уменьшение частоты обнаружения условно-патогенных знтеробактерий (с 40% до 20%).

Полученные в 4-недельном испытании результаты создавали впечатление о преимуществах бифидумбактерина в лечении РеА, в связи с чем было проведено длительное, 6-мвсячное рандомизированное испытание, в котором бифидумбак...рин сравнивался с одним из наиболее эффективных базисных средств - салазопиридазином. Бифидумбактерин назначался по следущей схеме: 1-й месяц 300 мл кисломолочного + 5 доз сухого препарата, последуодие 2 месяца - 15 доз сухого препарата, затем в течение 3 месяцев - поддерживающая терапия 5-тью дозами сухого препарата. Салазопиридазин назначался в дозе 2,0 г в сутки. У части больных данной группы исследовалось состояние клеточного иммунитета в динамике для уточнения возможного механизма действия.

4. Изучение сравнительной эффективности биФипумбактевина и салазопивилазина (6-месячное испытание) у 40 больных РеА

Фоновая терапия в обеих группах была одинаковой (индометацин или ортофоя в дозах, соответствующих активности РеА).

В таблицах 7-10 представлена динамика клинических и лабораторных показателей в различные сроки наблюдения. ОЗращает на себя

Таблица 6

Динамика отдельных клинических показателей (средняя разность) к концу

месячной терапии

Показатель Бифвдумбактерин Контроль

/} исходно с/ Р /7 |исходно У ! 1 ! ?

Боль в .суставах (баллы) 10 1,9 -0,6 ¿0,01 10 1,70 -о, 20 >0,1

Суставной индекс (баллы) 10 27,6 -10,8 ¿0,001 10 13,60 -о, 50 >0,5

Число болезненных суставов 10 16,6 -4,1 ¿0,01 10 8,80 +0, 40 >0,2

Припухлость суставов (баллы) 10 12,7 -6,0 <■0,001 10 .9,90 -0, 30 >0,5

Число воспаленных суставов 10 9,7 —3 р 9 с 0,01 10 7,ТО -0, 50 >0,2

Периартикулярная болезненность (баллы) 10 5,4 -2,3 ¿0,01 8 6,25 -I. 50 >0,1

Число периартритов 10 3,5 -0,8 <0,02 8 3,38 0 -

Дисбактэриоз 10 2,6 -0,9 <0,01 9 2,44 -0, 44 >0,2

СОЭ (мм/ч) 10 *26,30 -5,90 7-0,1 10 21,40 -4, 30 >0,1

( % ) 6 11,32 -1,52 >0,2 5 10,74 +1, 22 -

СЕБ (кресты) 6 1,375 -0,375 >0,05 8 1,25 0 -

¡¡Еяаклка клик^чзскс?: показателей в процессе С-юесячкого лечения

-т

Гаалпла ? бафидумбактетшном

-Р----,—;--1—--;-г

Показатель • ¡входная величина; ¿ мес. лечения ¡ 3 мес. лечений ;

• i . ----—----——

6 uec. лечения

¡!2±л ! /7 j ü + w

Боль (баллы) 1.58+0,15 20 1,36+0,12

Суставной индекс (баллы) 20,9±3,1 2С 12,3 + 2,4

Число болезненных суставов 14,0+1,7 20 10,1+1,7

Птнпу.глость суставов (баллы) 10,7*1, S 20 5.5+1,3

Число воспалении:: суставов 7,6+1,2 20 4,8*1,1

Периаотпкулярная болезненность 4,5*0,8 18 2,5¿0,5

20 1,36+0,12 20 >0,05 1,03+0,12 17-4,002 С,79*0,11 19 <0,0001 .

<0,05 S,2+2,3 17 Jo,О

inc.io иеояартш-тов

Число бурситов

3,о+0,5 1,5+0,2

16 >0,05 1,4+0,3 15 <о,о;

S 0,57+0,2 9 <0,02 0,2^0,2 S<

'8,2+2,4 IS <0,01

7,4+2,1 19 <0,02

2,2+0,5 19 <0,001

2,0+0,9 19 <0,001

1,3+0.4 17 <0,01

1,8+0,4 17 <0,01

0,3+0,2 о <0,002

и 05

Таблица В

Динамика клинических показателей з процессе 6-мэсячного лечения салазопнр^лЕзинок

Показатель ¡Исходная величина! I мес. лечения 3 мес. ----- 1 лечения \ 6 мэс. лечения

| М £«, ! и ! М ±т !//!•? М +т » ! Р 1 м + т ! ! Р

Боль (баллы) 1,6+0,12 20 1,5+0,10 20 ^0,05 1,1+0,2 15 ¿0,001 1,1+0,2 ГА у Г, ЛЛП

Суставной индекс (баллы) 19,4+2,9 20 15,7+2,6 20 >0,05 II,5+1,9 15 < 0,05 II,6x5,С 14 >0,05

Число болезненных суставов 12,8+1,7 20 11,1+1,7 20 >0,05 10,0+1,6 15 >0,05 8,6+2,6 14 > 0,05

Припухлость суставов (баллы) 11,3+1,9 20 8Д±1,5 20 >0,05 5,3+1,0 15 ¿0,02 4,9+2,5 14 <0,05

Число воспаленных суставов 7,8+1,0 20 5,9±0,9 20 >0,05 4,7+0,8 15 «С0,05 3,4±1,2 14 0,02

Периартикулярная болезненность (баллы) 4,7+0,6 18 3,3+0,6 18 >0,05 2,1+0,6 14 <0,01 3,1+1,0 13 >0,05

Число периартритов 3,5+0,5 18 2,5+0,5 ' 1Б >0,05 ' 1.8+0,4 14 -¿0,02 2,1+0,5 13 >0,05

Число бурситов 1,5+0,3 2 1,0+0,2 9 >0,05 0,43+0,2 7 ¿0,02 0,6+0,3 5 >0,05

Таблица 9

Динамита лабораторных показателей б процессе -'—месячного леченая бвйидумбактврином

Показатель ¡Исходна?, величина I мое. лечения ; 3 мес. лечения \ 6 мес. лечения

| М + т ! П М ±т ! Н ! Р I М ± гг% /Г ! | Р | М + т ! * ! Р

СОЭ ( мм/чае )

С-?Б (мгЗ)

Серомукоид (сд.)

ДК (степень)

Уровень бифидо-тлоры Щ10)

' 21,5±3,3 20 20,5+4,1 19 >0,05 12,2±2,8 16 <0,05 11,1+2,1. 19*10,02

4,17±0,70 15 2,7810,80 9 >0,05 1,88±0,22 12<0,01 2,1010,47 16<0,02

0,47^0,06 14 0,39±0,06 8 >0,05 0,35+0,08 10 >Ь,05 0,32+0,03 15<0,05 .

2,74*0,21 19 1,56±0,34 16 <0,01 0,47+0,24 144),0(Ш 1,33+0,35 15 <0,002

6,05+0,66 19 5,29+0,31 16 <0,01 8,93±0,22 14 <0,002 8,07+0,21 15 <0,02

Таблица 10

Динамика лабораторных показателей в процессе 6-месячного лечения салазопиридазином

Г

Показатель {Исходна^ величина) I мес. лечения \ 3 мес. лечения I 6 мес. лечения

1 М + т ! » ' М 1 гл ! * ! Р | Ы ¿т ! * ! | ? • М¿т ! * ! Р

СОЗ (мм/час)

С-гБ ( мг£ )

Серомукоид (ед.)

ДК (степень)

Уровень бкфидо-флоры {¿д 10Т

25,1±3,8 2,76^0,66 0,41±0,08 2,73+0,25

6,56±0,61

20 13 12 18

18

22,6±3,3 20 >0,05 15,6+3,2 14 >0,05 9,1+1,9 14 40,002

3,57+0,74 14 -5Ю.05 2,42±0,58 12 ^0,05 1,40+0,3110 >0,05

0,39±0,05 10 >0,05 0,3310,03 10 >0,05 0,32*0,04 10 >0,05

2,07±0,34 14 70,05 1,75±0,41 12 1с0,05 2,10+0,38 10 >0,05

6,71*0,8 14 70,05. 7,25+0,72 12 1*0,05 7,00+0,82 10 >0,05

ч

внимание тот факт, что максимальный эффект применения обоих препаратов был достигнут к 3 месяцу лечения, а тенденция к уменьшению степени выраженности достигнутого улучшения в основной группе зависела, по-видимому, от уменьшения дозы биф^идумбактерина.

Проведенное в процессе лечения сопоставление изменений мякро-ф'Лоры кишечника с клиническими и лабораторными данными демонстрирует однонаправленность их динамики, причем положительная динамика степени ДК и уровня бифидофлоры более выражена при лечении бифидум-бактерином.

Достоверное снижение частоты высева условно-патогенных микроорганизмов было достигнуто только на фоне лечения биф-идумбактери-ном. Отличный и хороший результаты лечения при применении бифидум-бактерина достигались достоверно раньше и у большего числа больных РеА (76,4$), чем при приеме салазопиридазина (47,2$). К 6 месяца!,1 лечения в группе больных, получавших биф^идумбактерш, не отмечено неудовлетворительных результатов, а в контрольной группе отсутствие положительного эффекта зарегистрировано у 20$ больных.

Особо следует отметить, что в группе больных, получавших би-фидумбактерин, побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, но было. У 75$ больных при приеме салазопиридазина возникли побочные реакции, в 20$ случаев приведшие к отмене препарата.

5. Нзмененце клеточного иммунитета в процессе .длительной терапии бийидумбактерином и салазопирипазином

Динамика иммунологических параметров активности РеА прослежена в процессе 6-месячного испытания у 24 больных основной и контрольной групп. В частности, проведено определение количества лимфоцитов различных субпопуляций (рис.1).

Выявлена разнонаправленность действия биф^идумбактерина и салазопиридазина на количественные показатели клеточного звена

Динамика количественных показателей Различных субпопуляции лимфоцитов

в процессе 6 месячного лечения

БифИДУМбШЁРИИ

АФ

Салазопиг>идазин АФ

5-рок

Т/4 индекс

Ттпсры

"Гсумм

6 РОК

Исходные

ПОКАЗАТЕЛИ

1-рок

У 1-М

Тстессоры

Тсумм

ТХСЛПЕРЙЧ^

т рок-

т щ рок

1 МЕСЯЦ ЛЕЧЕНИЯ

ЗМЕСЯЦА ЛЕЧЕНИЯ

Тсупрессорм

бмЕСЯцев ЛЕЧЕНИЯ

—: <

х-Показатели достоьерно отличающиюя от иошлшгй

ЗД0Р05ЫХ лиц.

Рис Л

«

иммунитета. Бифидумбактерин вызывал повышение уровня субпопуляций лимфоцитов, салазопиридазин - понижение, при этом оба препарата оказывали положительное действие на клинические и лабораторные признаки РоА.

Кажущееся противоречие может быть, по-видимому, объяснено результатами исследования динамики функциональной активности лимфоцитов (рис.2), а именно ее повышением в ответ на стимуляцию различными митогенами под влиянием салазопиридазина.

Полученные в настоящем исследовании данные позволяют обсудить рДц принципиальных положений. Прежде всего, они свидетельствуют о значении нарушений микробиоценоза кишечника в поддержании воспалительного процесса при постэнтероколитическом РеА. Обнаружение высокой частоты выделения условно-патогенных микроорганизмов, особенно энтеробактеряй, предполагает вероятность их участия в патогенезе РоА. По-видимому, в случае нарушения норлального соотношения различных микроорганизмов в микрофлоре кишечника возникает ситуация, отчасти сходная с имеющейся при " ^¿^''-синдроме: повышенное количество у/п микроорганизмов повреждает слизистую оболочку кишечника, что ведет к проникновению бактериальных антигенов в подлежащие ткани, форлированию циркулирующих' иммунных комплексов (ИК) и развитию артрита вследствие депонирования ИК в синовиальной ткани с последующим развитием различных местных иммунных реакций.

Обнаружение условно-патогенных микробов в содержимом кишечника можно рассматривать как индикатор снижения его защитных свойств, которые в значительной мере взаимосвязаны с активностью и характером течения суставного синдрома.

Выявленные изменения в количественном уровне лимфоцитов, снижении бласттрансформации лимфоцитов на различные мигогены позволяют предположить наличие у больных РеА иммунодепрессии, причина котором

Динамика функциональном а^иьноо^-

ДИМфОЦИТ05 ПРИ ЛЕЧЕНИИ БИфИДУМБЛК -ТЕМНОМ И С А Л АЗОПИРИ Д ЛЗИ НОМ

индекс С г имущим

еф

(оМ

4 к._

>ч

МА

и

■ Ис».

1шс

ЗМЕС

С>КЕС.

СП

ми /

вм •-*

» ^

чи—•

VI

4>г»'— ИС*

1М ЕС

ЗМЕС,

6МЕС.

х-изменения достоверно превышающие ис/олиыи угове!

Рис.2

23«

нуждается в уточнении.

По-видимому, временная стимуляция бифидумбактерином процессе! пролиферации лимфоцитов, повышение их количества'в периферической крови способствует ликвидации важного патогенетического звена РеА.

ВЫВОДЫ

1. У подавляющего большинства (84$) больных постэнтероколити-ческим реактивным артритом (РеА) выявлены серьезные нарушения микробиоценоза кишечника: снижение уровня или отсутствие нормальных представителей микрофлоры (бифидобактерий, лактобактерий, бактероидов)

и повышение количества условно-патогенных.микроорганизмов, сочетаю-, щиеся с воспалительными изменениями слизистой оболочки кишечника.

2. Изменения микробиоценоза кишечника и состояние клеточного звена иммунитета при РеА тесно взаимосвязаны: пониженному уровню бифидофлоры и высокой степени дисбактериоза кишечника соответствует снижение индекса соотношения Т-хелперов/супрессоров (р^0,05). Частота выявления условно-патогенных микроорганизмов существенно выше при уменьшении общего количества Т-кпеток и субпопуляций Т-хелперов (р<0,05).

3. Впервые в результате проведения открытых рандомизированных (краткосрочных и длительных) исследований установлена достоверная терапевтическая эффективность бифидумеодержащих препаратов (БП) и салазопиридазина при постзнтероколитическом РеА.

4. Бифидумбактерин и салазопиридазин оказывают нормализующее влияние на состояние клеточного звена иммунитета. На основании выявленных закономерностей возможен поиск новых лекарственных средств с целенаправленным действием на иммунную оистему при РеА.

б.^Бифидумсодержащие препараты существенно превосходили салазопиридазин по переносимости. Побочных реакций при. длительном применении Н1 не зарегистрировано.

6. Длительное применение Ш, приводя к стойкой нормализации микробиоценоза кишечника, способно оказывать опосредованное тормозящее влияние на течение постэнтероколитических РеА. Отражением указанных свойств Ш может считаться их убедительный и стойкий лечебный эффект, соизмеримый с действием сульфосодержащих препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие нарушений микрофлоры кишечника служит основанием для проведения лечения бифидумсодержащими препаратами при постэнте-роколитической-форме -РеА.—-'-—_

2. Способность Ш достаточно глубоко влиять на основной патологический процесс при РеА позволяет использовать их в качестве "базисной" терапии РеА.

3. При использовании салазопиридазина для лечения РеА необходим тщательный контроль состояния пациентов в целях предотвращения побочных реакций (особенно в первые 4 месяца терапии).

4. 'Сочетание высокого лечебного эффекта и хорощей переносимости бифидумбактерина дает основание рекомендовать его для длительного применения при хронических формах РеА. • (ш^Ш^

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I..Бифидумбактерин в профилактике и лечении воспалительных заболеваний различной этиологии. В сб."Актуальные вопросы клинической микробиологии в.неинфекционной клинике! Тезисы докладов П Всесоюзной конферендаи". Ы., 1988, ч.1, с.131-132 (соавт. Г.И.Гончарова, Э.Б.Козлова, Н.И.Бевз).

2. Состояние желудочно-кишечного тракта при реактивном артрите. Вестник АМН СССР, 1989, й 6, с.87-91 (соавт. Э.М.Асеева, С.Ы. Сидельникова, Э.Р.Агабабова и др.).

3. Микробиоценоз кишечника и его влияние на течение постэнте-роколитического реактивного артрита. Ревматология, 1990, № 2, с.46-

■ ■ ■ ■ •

50 (соавт. Н.И.Бевз, Э.Р.Агабабова, Г.И.Гончарова).

4. Микрофлора кишечника при ревматических заболеваниях. В сб.. Антибиотики и колонизационная резистентность. ВНША, труды Института, вып.XXX, М., 1990, с.130-135 (соавт. Н.И.Бевз, Г.И.Гончарова, Э.Р.Агабабова и др.).

5. Микробиоцэноз и состояние слизистой оболочки кишечника при анкилозирувдем спондилоартрите. Тер.архив, 1990, № 12, 0.74-76 (соавт. Н.И.1^сейнов, Н.И.Бевз, Э.Р.Агабабова и др.).

6. Эффективность бифидумс одержащих препаратов при энтероген-ных реактивных артритах. Тер;архив, 1991, № 5, с.33-36 (соавт. Н.И.Бевз, Э.Р.Агабабова, Г.И.Гончарова).

7. Периферический суставной синдром при анкилозирувдем спон--дилоартрите - один из вариантов реактивного артрита. Там же,

с.63-69 (соавт. Н.И.Гусейнов, Е.Л.Насонов, А.В.Баенский).