Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Сравнительная эффективность медленно действующих противоревматических препаратов при псориатическом артрите

российская академия медицинских наук

ргб од институт ревматологии

2 0 ЛОГ 'Ш.!

На правах рукописи УДК 616.517-002-08

БУРДЕЙНЫЙ Андрей Петрович

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕДЛЕННО ДЕЙСТВУЮЩИХ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ПСОРИАТИЧЕСКОМ АРТРИТЕ

(14.00.39 — ревматология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1995

Работа выполнена в Институте ревматологии РАМН (директор — академик РАМН В.А.НАСОНОВА)

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

доктор медицинских наук, профессор Н.П.ШИЛКИНА,

доктор медицинских наук, профессор Е.Л.НАСОНОВ

доктор медицинских наук, профессор В.П.КРИКУНОВ

Российский государственный медицинский Университет

Защита диссертации состоится се^гТ^/1995 г. на за-

седании специализированного Совета Д 001.18.01 при Институте ревматологии РАМН (115522 Москва, Каширское шоссе, д.34-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института ревматологии РАМН.

Автореферат разослан «//V» Д^^^г"£_1995 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук

А.А.МОТОВИЛОВ

Актуальность проблемы. Псориатический артрит (ПА) — воспалительное заболевание суставов, ассоциированное с псориазом, относится к группе серонегативных спондилоартритов. Согласно данным разных источников, популяционная частота ПА колеблется между 0,1% (Эрдес Ш., Ибрагимов Ш.И., 1985) и 1% (Gladman D.D., 1992). У 20-57% пациентов процесс принимает прогрессирующий характер и в результате развития кос-тно-суставной деструкции приводит к инвалидизации больных и заметному ухудшению качества жизни (Gladman D.D., 1990; Torre Alonso J.С. et al., 1991).

Терапия ПА по-прежнему остается актуальной задачей для клинициста. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при этом заболевании по данным ряда авторов нередко бывает довольно эффективным (Gerber L.H., 1985; Scarpa R. et al., 1989; Gladman D.D., 1990; Bardin T., 1991; Goupille P. et al., 1992, и др.). Врачебный опыт, однако, свидетельствует, что при длительном многомесячном наблюдении за больными ПА только собственно противовоспалительное лечение чаще ненадежно контролирует патологический процесс, поэтому к терапии приходится добавлять медленно действующие, или базисные, препараты (Katz W.A., 1977; Gerber L.H., 1985; Gladman D.D., 1990). Некоторые авторы полагают, что такое лечение должно проводиться уже на ранних стадиях заболевания (Gladman D.D. et al., 1990).

Идея стабилизации процесса с помощью применения этой группы лекарственных средств не является новой, и эффективность, в частности, метотрексата и солей золота при ПА изучалась и ранее (Бадокин В.В., 1980; Dorwart B.B. et al., 1978; Richter M.В. et al., 1980; Willkens R.F. et al., 1984; Zachariae E., Zachariae H., 1991). Но это были преимущественно исследования, посвященные изучению эффективности какого-либо одного базисного препарата. Практически в литературе отсутствуют работы, где бы эффективность медленно действующих препаратов изучалась в сравнительном аспекте, тем более в рамках одного исследования. К моменту начала нашей работы еще не было данных об эффективности при ПА таких перспективных в ревматологии лекарственных средств как сульфаса-лазин и отечественный салазопиридазин. Остается неясной эффективность и отечественного препарата золота — кризанола — при этом заболевании, а также его влияние на состояние кожного синдрома.

Мы нашли в доступной литературе только одну работу (Gladman D.D. et al., 1990), отражающую результаты изучения влияния данной группы лекарственных средств на степень рентгенологического прогрессирования, но сравнительный анализ по лечебным группам в ней отсутствует. А информация о возможности стабилизации рентгенологической картины у больных ПА в процессе лечения медленно действующими препаратами практически очень важна, поскольку именно неблагоприятные изменения суставных тканей предопределяют вероятность инвалидизации пациентов и скорость ее наступления.

Большое значение в патогенезе ПА в последние годы придается нарушениям микроциркуляции. Их наличие доказывается как морфологическими изменениями сосудов синовии — отек эндотелия, утолщение и фиброз стенок артериол, сужение их просвета, признаки некротизирующего анги-ита (Fassbender H.G., 1975; Cooper N.S. et al., 1981; Espinoza L.R. et al., 1982), так и функциональными — нарушение кожного и мышечного кровотока, гемореологические расстройства (Мач Э.С. и соавт., 1986; Коротае-ва Т.В. и соавт., 1991). Последние определяются у пациентов, страдающих ПА, независимо от клинических проявлений микроциркуляторных нарушений, а в редких случаях могут приводить и к развитию гипервязкого синдрома (Коротаева Т.В., 1991).

За последние полтора десятилетия достаточно широкое распространение в дерматологии получила ПУВА-терапия (фотохимиотерапия). Она оказалась довольно эффективным методом лечения псориаза (Каламкарян А.А. и соавт., 1981; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1983). Предполагалось, что столь же действенным будет влияние этого метода лечения и на собственно псориатический артрит. Но ясного представления о лечебном воздействии ПУВА-терапии на суставной синдром при ПА нет, поскольку немногочисленные исследования ее эффективности при этом заболевании противоречивы (Шахмейстер И.Я. и соавт., 1982; Шарапова Г.Я. и соавт., 1989; Perlman S.G. et al., 1979).

Таким образом, необходимость усовершенствования терапии ПА, определения места вышеуказанных лекарственных препаратов в лечении этого заболевания является вполне актуальной задачей.

Цель и задачи работы. На основе долговременного сравнительного изу-

чения определить значимость медленно действующих (базисных) препаратов при псориатическом артрите, а также эффективность ПУВА-терапии при этом заболевании, что позволит усовершенствовать его лечение.

Для решения данной проблемы были поставлены следующие задачи:

1. Разработать систему индивидуальной количественной оценки эффективности терапии псориатического артрита.

2. В сравнительном аспекте в рандомизированном испытании с применением единой системы оценки результатов лечения изучить клиническую эффективность кризанола, сульфасалициловых препаратов (сульфасала-зина и салазопиридазина) и метотрексата при ПА с учетом различных форм заболевания. Оценить переносимость этих препаратов.

3. В сравнительном аспекте оценить влияние вышеуказанных лекарственных средств на рентгенологическое прогрессирование ПА.

4. Исследовать микроциркуляторные нарушения при ПА, в том числе в процессе лечения кризанолом, сульфасалициловыми препаратами и ме-тотрексатом, а также только НПВП.

5. Уточнить степень клинического воздействия ПУВА-терапии — одного из наиболее эффективных методов лечения псориаза — на суставной синдром у больных ПА с распространенным псориатическим поражением кожи.

6. Разработать практические рекомендации по применению медленно действующих препаратов при ПА.

Научная новизна.

Разработана новая система индивидуальной количественной оценки эффективности лечения ПА.

Впервые проведенное длительное рандомизированное сравнительное исследование эффективности терапии ПА медленно действующими противоревматическими лекарственными средствами — кризанолом, сульфаса-лазином, салазопиридазином и метотрексатом — доказало их преимущество перед лечением только нестероидными противовоспалительными препаратами.

Впервые при ПА доказана клиническая эффективность отечественного препарата золота — кризанола — и отсутствие у него заметного отрицательного влияния на псориаз.

Впервые при ПА доказана клиническая эффективность отечественного сульфасапицилового препарата — салазопиридазина, его относительно хорошая переносимость при этом заболевании и положительное влияние на кожный синдром.

Установлено замедляющее воздействие хризотерапии на прогрессиро-вание рентгенологических проявлений поражения периферических и крес-тцовоподвздошных суставов, что предполагает активное вмешательство золота в патогенез ПА.

Впервые при ПА выявлено значительное снижение эффективного кожного и мышечного кровотока, что свидетельствует о генерализованном нарушении микроциркуляторного русла при этом заболевании.

Практическая значимость.

В процессе долговременного рандомизированного сравнительного исследования доказано, что при ПА медленно действующие лекарственные средства более эффективны, чем только нестероидные противовоспалительные препараты.

Показано, что для установления реальной клинической эффективности кризанола и сульфасалициловых препаратов при этом заболевании в большинстве случаев требуется длительный (более полугода) срок терапии этими лекарственными средствами.

Установлено, что при полиартикулярной форме ПА предпочтительнее назначение кризанола и сульфасалициловых препаратов, при дистапьной — кризанола, при ревматоидоподобной — сульфасалициловых препаратов. При псориатическом олигоартрите все рассматриваемые базисные лекарственные средства по эффективности практически равноценны.

Показано, что в случаях ПА со спондилитом целесообразнее применение хризотерапии, благоприятно воздействующей на симптомы поражения позвоночника.

Наличие псориатического поражения кожи у больных ПА не является препятствием для назначения кризанола, практически не оказывающего влияния на его проявления. При более выраженном кожном синдроме предпочтительнее использование в качестве базисного препарата салазопиридазина, эффективность которого прямо коррелирует с исходной выраженностью псориаза.

Показано, что в процессе терапии больных ПА базисными препаратами побочное действие кризанола и сульфасапициловых препаратов чаще проявляется в первом полугодии лечения, метотрексата — во втором.

Кризанол и сульфасалициловые препараты чаще являются причиной кожных аллергических реакций, иногда — цитопений и протеинурии, ме-тотрексат — преимущественно нарушений желудочно-кишечного тракта.

Установлено, что лечение ПА метотрексатом дает более высокие результаты у больных с большей исходной величиной эффективного кожного кровотока.

Показано, что при распространенном псориатическом поражении кожи ПУВА-терапия в половине случаев может эффективно воздействовать и на суставной синдром.

Положения, выносимые на защиту.

Кризанол, сульфасалициловые препараты (сульфасалазин и салазопи-ридазин) и метотрексат обладают более высокой клинической эффективностью, чем только нестероидные противовоспалительные препараты.

Впервые примененный при ПА отечественный сульфасалициловый препарат салазопиридазин по положительному воздействию на клинические проявления заболевания не уступает сульфасалазину, а по суммарной оценке эффективности несколько превосходит его.

Хризотерапия достоверно замедляет прогрессирование рентгенологических изменений суставных тканей при ПА.

Разработанная новая система индивидуальной количественной оценки эффективности лечения ПА позволяет дать более объективную характеристику действенности изучаемых препаратов при этом заболевании.

Внедрение. Кризанол, сульфасалазин и салазопиридазин внедрены в Институте ревматологии РАМН в качестве базисного лечения больных псо-риатическим артритом. Здесь же используется разработанная нами система индивидуальной количественной оценки эффективности терапии этого заболевания.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференции, посвященной 7 югославско-советским медицинским дням, Любляна, СФРЮ (1984 г.); Ill Всесоюзном съезде ревматологов, Вильнюс (1985 г.); советско-финском симпозиуме по серонегативным спондилоартритам, Суздаль (1985 г.); международном симпозиуме «Факторы риска при ревматических болезнях», Пицунда (1986 г.); IV Всесоюзном съезде ревматологов, Минск (1991 г.); советско-болгарском симпозиуме по проблеме реактивных артритов, Винница (1991 г.); I российско-французской конференции по ревматологии, Москва (1992 г.); I конгрессе ревматологов Украины, Тернополь (1993 г.); российско-американском симпозиуме «Анкилозирую-щий спондилоартрит и HLA-B27», Санкт-Петербург (1993 г.); V Пражском ревматологическом симпозиуме, Прага, Чехия (1993 г.); юбилейной конференции, посвященной 35-летию Института ревматологии, Москва (1993 г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 304 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, состоящего из 40 отечественных и 320 иностранных источников. Диссертация проиллюстрирована 86 таблицами, 12 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучение сравнительной эффективности медленно действующих (базисных) препаратов и оценка степени влияния ПУВА-терапии на течение псориатического артрита (ПА) были проведены у 159 больных, страдающих этим заболеванием.

Достоверность диагноза ПА основывалась на соответствии критериям, разработанным группой отечественных специалистов (Э.Р.Агабабова и со-авт., 1989). Согласно этим критериям у 113 больных был констатирован классический, у 44 — определенный и 2 — вероятный ПА. Для адекватного определения эффективности терапии в исследование включались только больные ПА, у которых определялись достаточная клиническая активность процесса, а именно, те пациенты, у кого выявлялось как минимум 4 из 6 показателей, имеющих следующие минимальные величины: боль в суставах (баллы), скованность в суставах (баллы), количество воспаленных сус-

тавов — по 1, количество болезненных суставов — 2, суставной индекс (баллы) — 3, СОЭ (мм/час) — 16. Наличие среди них показателя количества воспаленных суставов было обязательным, поскольку определение у больного именно припухших суставов свидетельствует о клинически манифестном артрите.

В таблице 1 представлено распределение больных по полу, возрасту, длительности ПА и псориаза. Как следует из таблицы, количество мужчин и женщин приблизительно равно с некоторым преобладанием женщин в соотношении 1 : 1,3. Возраст пациентов относительно молодой — более трети больных были в возрасте от 31 до 40 лет, а 85% — от 16 до 50 лет.

Таблица 1. Характеристика больных ПА, включенных в испытание, по полу, возрасту, длительности ПА и псориаза (средняя тенденция ряда представлена медианой, в скобках указаны пределы).

пол средний возраст (годы) средняя длительность ПА (годы) средняя длительность псориаза (годы)

муж. жен.

68 91 36 (16; 63) 5 (0,3; 53) 10 (0,3; 55)

Учитывая клинический полиморфизм псориатического артрита, что имеет значение при проведении клинико-фармакологических испытаний, мы разделили его на 9 клинических форм (в основу деления была положена классификация J.M.H.Moll и V.Wright, 1973): 1) артралгическая; 2) артрит дистальных межфаланговых суставов; 3) олигоартикулярная (псо-риатический олигоартрит); 4) полиартикулярная (псориатический полиартрит); 5) дистальная; 6) ревматоидоподобная; 7) мутилирующая (мутили-рующий артрит); 8) псориатический спондилоартрит; 9) злокачественная (выделена Л.Н.Машкиллейсоном и В.В.Бадокиным, 1975).

В исследование не включались больные с артралгической и злокачественной формами ПА, псориатическим спондилоартритом, с непереносимостью препаратов золота, сульфаниламидов, метотрексата, с нарушением функции печени или почек, мозгового кровообращения, сердечной недостаточностью, заболеваниями желудка, тем более, с его язвенным поражением.

Все отобранные для изучения больные по принципу рандомизации распределялись по 4-м лечебным группам (таблица 2). Часть этих пациентов в случаях преждевременного прекращения лечения после определенного интервала включалась в исследование повторно, но уже по другой лечебной программе (также назначаемой рандомизированно).

Как следует из таблицы 2, кроме медленно действующих лекарственных средств больные первых трех групп в качестве фоновой противовоспалительной терапии принимали также 1-2 НПВП, в основном вольтарен (ортофен) или индометацин. В группе же сравнения (группа НПВП) больные получали только НПВП. Первоначально дозы собственно противовоспалительных препаратов были достаточно высокими, но в процессе лечения во всех лечебных группах они изменялись самими больными в зависимости от клинического эффекта терапии.

Таблица 2. Применяемые лечебные программы и количественное распределение больных по клиническим группам.

группа принимаемые препараты дозировка базисных препаратов число больных

КР кризанол + НПВП 2 мл 5% раствора (или 1 мл 10%) внутримышечно один раз в неделю 60

ССП сульфасалазин или салазопиридазин + НПВП 2 г в сутки внутрь 49

МТХ метотрексат + НПВП 10 мг в неделю внутрь 47

НПВП НПВП (см.текст) 58

В таблице 3 представлена сравнительная характеристика больных, которые начали лечение в соответствии с той или иной терапевтической программой, по полу, возрасту, длительности ПА и псориаза. Видно, что по основным демографическим параметрам больные всех групп различались

несущественно, что позволяет проводить сравнение эффективности всех 4-х терапевтических программ между собой.

Для выявления сопоставимости больных различных лечебных групп по выраженности воспалительной активности процесса разработана система определения степеней клинической активности ПА. Она строго детерминирована суммой баллов активности, которые, в свою очередь, определяются величинами ряда адекватных клинических показателей (боль, скованность, длительность скованности, суставной индекс, число воспаленных и болезненных суставов) и СОЭ. Всего введено 3 степени активности.

В подавляющем большинстве случаев лечение всех включенных в исследование больных начиналось в стационаре Института ревматологии РАМН. После исходного обследования всем пациентам назначалась терапия в соответствии с одной из лечебных программ. С целью быстрого, в течение короткого времени, подавления артрита проводились инъекции кортикостероидов во все воспаленные суставы. Особенность такого лечения состояла в относительно частом проведении подобных процедур — не менее 2-х раз в неделю. При этом практически полностью устранялась воспалительная активность процесса, как местная, так и общая, что как бы создавало равные «стартовые» условия для всех пациентов. В дальнейшем, в процессе наблюдения, внутрисуставные инъекции при необходимости повторялись, что учитывалось при оценке эффективности лечения.

Таблица 3. Сравнительная межгрупповая характеристика больных по полу, возрасту, длительности ПА и псориаза (средняя тенденция ряда представлена медианой, в скобках указаны пределы).

группа пол средний возраст (годы) средняя длительность ПА (годы) средняя длительность псориаза (годы)

муж. жен.

КР 23 37 36,0 (16; 63) 4 (0,3 26) 10 (0,3; 40)

ССП 23 26 38,5 (17; 63) 6 (0,6 53) 10 (0,5; 55)

мтх 20 27 36,0 (24; 59) 5 (0,5 22) 10 (0,5; 37)

нпвп 26 32 39,5 (25; 62) 4 (0,3 16) 9 (0,3; 38)

Оценка эффективности терапии осуществлялась исходно, до начала активного лечения по конкретной программе, затем каждые полгода терапии.

Минимальный срок наблюдения составлял 6 месяцев. В случае, если больные прекращали лечение раньше из-за развития побочных эффектов или по другим причинам, они исключались из исследования, но причина отмены терапии учитывалась при подведении итогов лечения. Если больные при этом не выпадали из поля зрения и далее нуждались в лечении, то в дальнейшем, после определенного интервала они могли быть снова включены в данное исследование, но уже по другой терапевтической программе и с учетом рандомизированного подхода.

Для оценки эффективности долговременной терапии ПА использовался ряд адекватных показателей, имеющих количественное выражение: выраженность боли в суставах и позвоночнике (в баллах — от 0 до 3), выраженность скованности в суставах и позвоночнике в (баллах), длительность утренней скованности в суставах и позвоночнике в (минутах), повышенная утомляемость (в баллах), суставной индекс (в баллах), количество воспаленных и болезненных суставов, сила сжатия кисти (в мм рт. ст.), СОЭ (в мм/ час); подвижность позвоночника, представляющей собой сумму величин симптомов Шобера, Отто, экскурсии грудной клетки, расстояния подбородок-грудина (в см). Учитывая особенности клиники псориатического артрита, суставной индекс по D.M.Ritchie и соавт. (1968) был нами модифицирован и отличался от оригинала следующим:

1) боль (а при определении показателя количества воспаленных суставов — и припухлость) учитывались во всех межфаланговых суставах кистей и стоп (включая дистальные), а также l-м запястнопястном суставе. При этом любые 5 мелких суставов, вовлеченных в процесс, рассматривались как один. Практически это осуществлялось путем умножения общего числа пораженных мелких суставов кистей и стоп на коэффициент 0,2;

2) не принималась в расчет боль в шейном отделе позвоночника.

Аналогичная модификация распространялась и на показатель количества болезненных суставов.

После окончания испытания и получения данных клинического и лабораторного обследования полученные результаты обрабатывались двояко: во-первых, определялась динамика каждого показателя в отдельности (по группам и интервалам терапии) с вычислением его средней исходной величины и средней динамики; во-вторых, на основе анализа этих показателей у каждого конкретного больного объективно оценивалась эффектив-

ность терапии, и ей давалась соответствующая цифровая оценка (индивидуальная оценка терапии, или оценка врачом).

Результаты анализа, полученные в каждой группе базисной терапии, сопоставлялись прежде всего с аналогичными результатами из группы сравнения, выполняющей, как уже отмечалось, функцию контроля. Таким образом, определялось, обладает ли сочетанная терапия — базисные средства + НПВП — преимуществом перед лечением только одними НПВП. Сравнивались между собой результаты лечения и в группах только базисной терапии.

Индивидуальная объективная оценка эффективности терапии разработана нами и вычислялась следующим образом:

а) сперва определялась так называемая Относительная Динамика Показателя (ОДП), как выраженное в процентах отношение величины динамики отдельного параметра за конкретный период лечения к величине этого параметра, определенной до начала терапии (исходная величина). Коротко это можно выразить следующей формулой:

[1]

Положительный или отрицательный знак перед ОДП ставился в зависимости от того, соответственно, в лучшую или худшую сторону изменился данный показатель.

При определении ОДП учитывался ряд моментов:

1) ОДП любого показателя по абсолютной величине не должна превышать 100%, а ряда субъективных параметров (боли, скованности и повышенной утомляемости) — 50% . Последнее сделано с целью повышения значения, «веса», объективных показателей по отношению к субъективным при определении индивидуальной эффективности терапии;

2) ОДП боли, выраженности скованности (и в суставах и в позвоночнике), а также повышенной утомляемости вычислялись не по формуле [1], а принималось, что динамика в 1 балл соответствовала 17%, 2 балла — 34%, 3 балла — 50% ;

3) за ОДП длительности скованности (как в суставах, так и в позвоночнике) принималась величина, равная половине, вычисленной по формуле

б) после подсчета у каждого больного ОДП всех параметров определялась ее средняя величина, дающая обобщенное представление о суммарной динамике всех показателей у данного пациента, и в конкретной цифре выражающая фактически эффективность проведенного у него лечения. Эта средняя величина была названа нами Индексом Эффективности Лечения (ИЭЛ). Вот ее математическое изображение:

[2]

где:

—п — степень изменения дозы НПВП. Она вычислялась как и ОДП по формуле [1], выражалась в процентах. Положительный или отрицательный знак перед полученной величиной ставился в зависимости от того, соответственно, уменьшилась дозировка НПВП в процессе лечения или увеличилась;

—т — количество внутрисуставных инъекций кортикостероидов, проведенных больному за исследуемый интервал терапии. Внутрисуставные инъекции, сделанные пациенту в первые 2-3 недели лечения (в период начального подавления воспалительной активности), не учитывались;

—к — количество показателей эффективности лечения, определенных у данного больного. Оно формировалось из анализа параметров, указанных выше, кроме показателя подвижности позвоночника, и, соответственно, его максимальное количественное значение равно 12. Но к — величина переменная и зависела от клинической картины ПА у данного больного. Ее определяло наличие или отсутствие у конкретного пациента: симптомов поражения позвоночника, утренней скованности, повышенной утомляемости, достаточной величины СОЭ (не ниже 16 мм/час), сниженной по сравнению с нормой величины силы сжатия (показатель не учитывался, если цифры параметра и исходно, и в процессе лечения составляли для обеих кистей по 300 мм и выше).

Полученные величины ИЭЛ следует рассматривать как количественное выражение индивидуальной эффективности. Для более наглядного ее выражения была введена качественная ее оценка, имеющая 5 уровней: зна-

чительное улучшение, улучшение, без изменений, ухудшение и значительное ухудшение. Зависимость качественной оценки от количественной была достаточно строгой и выражалась следующим образом: цифры ИЭЛ более + 10% расценивались как улучшение, более +45% — как значительное улучшение; за ухудшение и значительное ухудшение принимались величины ИЭЛ, соответственно, менее —10% и менее —45%; считалось, что лечение объективно не оказало какого-либо влияния на течение заболевания при величинах ИЭЛ от —10% до +10% .

Для оценки динамики кожного синдрома использовался PASI (Psoriasis Activity and Severity Index), описанный T.Fredriksson и U.Petersson (1978). Определение этого индекса базируется на клинической оценке 4-х основных симптомов, характеризующих выраженность псориатического поражения кожи: гиперемии бляшки, степени ее инфильтрации, шелушения (все выражалось в баллах: от 1 до 4-х), а также площади кожи, пораженной псориазом. Для оценки изменения псориаза в процессе терапии определялась динамика PASI (d-PASI), вычисляемая как разность между цифрой этого индекса, полученной после соответствующего периода лечения и исходной его величиной. Знак «плюс» или «минус» перед d-PASI ставился в зависимости от от того, соответственно, увеличивалась или уменьшалась выраженность псориатического поражения кожи.

Динамическое изучение рентгенологических изменений в процессе лечения больных ПА осуществлялось на основании анализа рентгенограмм кистей, дистальных отделов стоп, таза (обзорной), поясничного и нижней части грудного отделов позвоночника. Рентгенография проводилась каждому больному исходно, до начала лечения, и через каждые полгода терапии. Весь анализ проводился после завершения испытания и получения его клинических результатов одним рентгенологом — старшим научным сотрудником Н.М.Мыловым. Анализ осуществлялся слепым методом, т.е. рентгенолог не знал о характере проводимого лечения и его результатах. Степень рентгенологической динамики оценивалась по трехбалльной шкале: 1 балл — незначительная, 2 балла умеренная и 3 балла — выраженная динамика. Знаком «плюс» или «минус» отмечалась ее направленность, соответственно, положительная или отрицательная. У каждого пациента раздельно оценивалась динамика в кистях, дистальных отделах стоп, в тазобедренных и крестцовоподвздошных суставах, в позвоночнике. Сумма бал-

лов, полученных в результате анализа рентгенологических изменений у больного (с учетом знака), характеризовала ретгенологическую динамику у него в целом.

Исследование микроциркуляции проводилось в лаборатории функциональной диагностики (зав.— проф.Э.С.Мач). Исследование тканевой кожной и мышечной микроциркуляции на участках клинически непораженной кожи проводилось методом клиренса радиоиндикатора из внутритканевого депо. При этом определялся эффективный (нутритивный) кровоток — кожный и мышечный — по методике Kety в модификации Lassen. В качестве индикатора использовался раствор 30 микрокюри ,33Хе в 0,5 мл физиологического раствора. Скорость клиренса радиоиндикатора регистрировалась с помощью гамма-детектора. Величина кровотока рассчитывалась по формуле Lassen и выражалась в абсолютных величинах (мл х 100 г"' х мин."' ). Эффективный мышечный кровоток определялся как в состоянии покоя, так и в состоянии постишемической реактивной гиперемии с нагрузкой.

ПУВА-терапия, или фотохимиотерапия, больным ПА с распространенным псориазом проводилась в отделении физиотерапии ЦКВИ Минздрава РФ (директор — академик РАМН Ю.К.Скрипкин) старшими научными сотрудниками Г.И.Марзеевой и М.М.Кирсановой. В качестве фотосенсибилизатора применялся пувален из расчета 0,6 мг/кг. Для проведения ПУВА-те-рапии использовалась установка УУД—1—А. Применялась традиционная методика. Процедуры проводились 3 раза в неделю, затем после разрешения кожного процесса (14-18 процедур) больных переводили на амбулаторное поддерживающее лечение (2 раза в неделю, потом 1 раз в неделю) до общего количества в 20-30 процедур. Клинико-лабораторное обследование больным осуществляли до начала ПУВА-терапии и после ее окончания (т.е.спустя 1,5-2 месяца). Оценку эффективности лечения прводили по системе, описанной выше, с вычислением ИЭЛ и анализом динамики конкретных показателей эффективности терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Изучение клинической эффективности коизанола.

Изучение эффективности кризанола при ПА проводилось в открытом сравнительном рандомизированном испытании у 60 больных, страдающих

этим заболеванием. Как уже отмечалось выше, группу сравнения составили 58 больных ПА, принимавших в отличие от группы КР только НПВП. В процессе терапии часть больных из обеих групп выбыла из испытания по различным причинам (малодоступность препарата, необязательность в лечении, нежелание продолжать его прием по каким-либо соображениям, развитие побочных эффектов, неэффективность лечения, возникновение ремиссии и т.п.). Таким образом, реальное сопоставление собственно эффективности терапии проводилось между пациентами, закончившыми, по крайней мере, 6—месячное лечение, а именно: 32 больными из группы КР и 47 — из группы НПВП. По полу, возрасту, длительности ПА и псориаза, распределению по клиническим формам ПА и клинической активности процесса обе группы статистически достоверно не различались.

6—месячное лечение закончили 32 больных из группы КР (12 мужчин и 20 женщин) и 40 — из группы сравнения (17 мужчин и 23 женщины); годовое, соответственно, 19 (5 и 14) и 31 (12 и 19) пациент. В таблице 4 представлена индивидуальная объективная оценка эффективности лечения в обеих группах за 6 и 12 месяцев.

Таблица 4. Индивидуальная объективная оценка эффективности лечения (уровни эффективности и количество больных) в группах КР и НПВП через 6 и 12 месяцев терапии (в скобках указаны проценты).

уровень эффективности 6 месяцев 1 год

КР НПВП КР НПВП

значительное улучшение 4(13) 2 (5) 11 (58) 2 (6)

улучшение 19 (59) 16 (40) 3 (16) 9 (29)

без изменений 5 (15) 13 (32) 2 (10) 11 (36)

ухудшение 4 (13) 7(18) 3 (16) 8 (26)

значительное ухудшение — 2 (5) — 1 (3)

Итого: 32(100) 40(100) 19(100) 31(100)

При анализе данных таблицы очевидно, что терапия была эффективна у явного большинства больных из группы КР за оба лечебных периода и у меньшей части пациентов из группы НПВП. Так, положительный результат

терапии отмечен у 3/4 больных, получавших кризанол, как через 6, так и спустя 12 месяцев. В группе сравнения лечение оказало благоприятный эффект через полгода терапии только у 45% пациентов, а спустя год -лишь у 1 /3 больных. Различия между группами статистически достоверны (соответственно, = 5,24 при р < 0,025 и %2 = 6,88 при р < 0,01).

Интересным представляется более подробный анализ эффективности лечения у тех больных, у которых зафиксирован положительный его результат (эффективная терапия). Если через 6 месяцев в структуре эффективной терапии значительное улучшение наблюдалось приблизительно у одинакового числа пациентов из обеих групп (у 17% из группы КР и 11% -НПВП), то спустя год на фоне хризотерапии значительное улучшение установлено у подавляющего большинства больных (у 79%), а при приеме только НПВП - лишь у 18% . Более того, значительное улучшение в группе КР зафиксировано у большинства больных, вообще закончивших годовой период лечения (58%), по сравнению с 6% в группе НПВП. Различия между группами статистически высокодостоверны (точный критерий Фишера, р < 0,005).

Отсутствие эффекта от проводимой терапии наблюдалось в процентном отношении в 2 раза чаще в группе НПВП через полгода терапии и в 3,5 раза - спустя год. Ухудшение также было приблизительно в 2 раза более частым на фоне только противовоспалительного лечения за оба анализируемых временных интервала. Значительное ухудшение отмечено лишь в группе НПВП, причем оно было достаточно выраженным, с очень низкими величинами ИЭЛ (—56% , -84%).

Более высокий результат терапии в группе КР подтверждается и сопоставлением средних ИЭЛ (медианы), величины которых составили: через 6 месяцев - в группе КР +24% (пределы: -24% и +72%) и в группе НПВП +8,5% (пределы: -84% и +51%), через год, соответственно, +48% (пределы: -34% и +67%) и -1% (пределы: -53%). При межгрупповом сопоставлении числа больных с положительными результатами лечения (эффективная терапия), с одной стороны, и числа пациентов, у которых не получено какого-либо эффекта или наступило ухудшение (неэффективная терапия) - с другой, выявлены статистически достоверные различия как за 6-месячный, так и за годовой периоды: соответственно, р < 0,04 и р < 0,02 (точный критерий Фишера).

Существенный интерес представляет анализ зависимости изменения эффективности лечения от его длительности. Для этого мы сопоставили индивидуальную эффективность терапии, определенную у одних и тех же больных и через 6, и через 12 месяцев. После года лечения она оказалась более высокой (или не изменилась) у 13 из 19 больных, получавших кри-занол (68%), и у 11 из 24 пациентов, принимавших только НПВП (46%). Различия статистически недостоверны - р > 0,08 (точный критерий Фишера).

Нами также было прослежено, насколько у одних и тех же больных изменилась качественная оценка эффективности годового лечения по сравнению с полугодовым. Строгое соответствие величин ИЭЛ уровням эффективности позволяет это сделать. Оно дает возможность выяснить, более эффективным или менее эффективным стало лечение к концу годового срока, остался ли уровень эффективности тем же или же он изменился. А если изменился, то на сколько уровней (к примеру, через 6 месяцев ИЭЛ соответствовал уровню эффективности «ухудшение», а спустя год - «значительное улучшение»; в таком случае качественная оценка «перепрыгнула» 3 уровня - «без изменений», «улучшение» и «значительное улучшение»).

По такому принципу построена таблица 5. Из нее видно, что в группе КР по сравнению с группой НПВП в 3 раза большее (в процентном отношении) число больных претерпело положительное изменение эффективности на 1 уровень, почти равное - в пределах одного уровня и примерно в 2,5 раза меньшее - ухудшилось на 1 уровень.

Из полученных данных следует, что 6-месячный срок лечения больных ПА недостаточен для суждения об истинной эффективности терапии. Даже явно негативный результат полугодового лечения, хотя и редко, все же с течением времени может смениться довольно высоким. По нашим данным, сроком, позволяющим решать вопрос о продолжении или смене терапии, должен быть 1 год. Это особенно важно для хризотерапии, поскольку ранее считалось, по крайней мере, для ревматоидного артрита, что ее эффективность заметно проявляется уже после введения дозы в 0,3 - 0,5 г золота, т.е. примерно после 4-х месяцев лечения (В.А.Насонова и соавт., 1976).

Таблица 5. Количество больных из групп КР и НПВП, у которых отмечалось изменение уровней эффективности лечения (и степень этого изменения) к концу второго полугодия терапии по отношению к результатам, полученным к концу первого (в скобках указаны проценты).

повышение эффективности понижение эффективности

группа п на на на в преде- в пре- на на

3 2 1 лах одно- делах 1 2

уровня уровня уровень го уровня одного уровень уровня

или нет уровня

изменений

КР 19 1 (5) 1 (5) 7(37) 4(21) 2(11) 2(11) 2(11)

НПВП 24 - 1 (4) 3(13) 7(29) 3(13) 7(29) 3(13)

Следовательно: 1) эффективность лечения в группе КР достоверно выше, чем в группе сравнения; 2) значительное улучшение, особенно после года терапии, наблюдается высокодостоверно чаще в первой группе; 3) в результате собственно противовоспалительного лечения клиническое ухудшение отмечается заметно (хотя и недостоверно) чаще, чем на фоне хризотерапии; 4) с увеличением времени лечения его эффективность возрастает более, чем у 2/3 больных из группы КР, и менее, чем у половины больных из группы НПВП; 5) для решения вопроса об истинной эффективности хризотерапии при ПА ее продолжительность должна быть более 6 месяцев.

Была также проанализирована эффективность лечения в обеих группах больных в зависимости от клинических форм ПА. Хризотерапия оказалась более эффективной при полиартикулярной и, особенно, олигоартикуляр-ной формах заболевания. Так, через 6 месяцев при полиартрите эффективная терапия зафиксирована у 71% больных группы КР и 53% - НПВП (р > 0,1), при олигоартрите - соответственно, у 78% и 20% пациентов (р < 0,02). При дистальной и ревматоидоподобной формах существенных различий не наблюдается: эффективное и неэффективное лечение отмечено у относительно равного числа пациентов. Неплохой клинический результат зафиксирован и при мутилирующем артрите в результате лечения золотом.

К концу года по-прежнему сохраняется высокая эффективность криза-

нола при псориатическом полиартрите и олигоартрите: эффективная терапия отмечена у 88% больных с полиартикулярной формой в группе КР и у 42% - в группе сравнения, а также, соответственно, у 60% и 24% пациентов с олигоартритом (различия статистически достоверны: р < 0,04 и р < 0,05). Более высокий результат в процессе лечения кризанолом зафиксирован и и при дистальной форме ПА - у всех больных было значительное улучшение; в группе НПВП улучшение отмечено у 29% пациентов (р > 0,08). Кроме того, в группе сравнения отстается также высокой доля больных с олигоартикулярной, дистальной и ревматоидоподобной формами с клиническим ухудшением (соответственно, у 51% , 42% и 67%).

Анализ динамики отдельных показателей эффективности лечения, полученных к концу 6 месяцев и 1 года, свидетельствует о существенно более выраженном и статистически более достоверном положительном изменении подавляющего большинства параметров именно в результате лечения кризанолом. Последний способствовал заметному снижению боли в суставах, определяемой как при опросе, так и пальпаторно (суставной индекс), боли в позвоночнике, выраженности и длительности скованности, повышенной утомляемости. В то же время в группе НПВП боль в суставах за время лечения практически не изменилась, а длительность скованности в суставах и боль в позвоночнике даже увеличились.

Анализ объективных показателей также продемонстрировал преимущество хризотерапии при ПА. Так, сила сжатия достоверно возросла в обеих группах за оба лечебных периода, но в большей степени в результате лечения кризанолом. Число воспаленных суставов в группе КР уменьшилось в среднем в 3 раза больше и со значительно более высокой степенью достоверности, чем в группе НПВП, и через 6, и через 12 месяцев. Более, чем в 2 раза снижено и количество болезненных суставов к концу обоих временных интервалов в результате лечения кризанолом по сравнению с терапией только НПВП. Степень статистической достоверности между группами также различалась явно в пользу хризотерапии.

После полугода лечения средняя величина СОЭ достоверно и почти в равной степени уменьшилась в обеих группах. Однако через год достоверное снижение этого показателя отмечалось только в группе КР. За второе полугодие уменьшение СОЭ на фоне хризотерапии было более выраженным, чем за первое. В группе НПВП было все наоборот: к концу года уста-

новлено хоть и недостоверное, но все же повышение величины СОЭ.

Довольно наглядно и статистически достоверно улучшилась подвижность позвоночника в процессе терапии кризанолом. Что касается лечения только НПВП, то полученные изменения оказались слишком незначительными и недостоверными.

Заметно более высокая эффективность терапии кризанолом подтверждается также тем фактом, что в группе КР с течением времени наблюдалось последовательное улучшение величин всех показателей эффективности при достоверном и существенном снижении дозы сопутствующих НПВП. В группе же сравнения к концу года, при сопоставлении с 6-месячным периодом, улучшились только 7 показателей из 14, причем, в отличие от группы КР, на фоне увеличения, а не снижения, средней дозы нестероидных противовоспалительных препаратов.

Динамика кожного синдрома прослежена в течение первых 6 месяцев у 11 больных из группы КР и 11 — из группы НПВП. Исходные величины РАБ! в обеих группах составили в среднем (медиана), соответственно, 5,2 балла (пределы: 0,6 и 14,3) и 6,9 (пределы: 0,8 и 20,9). Различия между ними статистически недостоверны (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни). Через полгода лечения динамика (средний с1-РА31) оказалась равной, соответственно, 0 (пределы: -4,3 и +4,3) и 0 (пределы: -10,6 и +9,9), т.е. в каждой из рассматриваемых групп в среднем изменения кожного синдрома не произошло. Не было обнаружено заметной статистической связи между эффективностью проведенного лечения ПА (величины ИЭЛ) и исходными цифрами РАБ1 (коэффициенты корреляции рангов Спирмена, соответственно, -0,09 и -0,10), а также между величинами ИЭЛ и и степенью изменения кожного синдрома (коэффициенты корреляции +0,03 и -0,11).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют практически об отсутствии влияния лечения как кризанолом, так и НПВП, на проявления псориаза у больных ПА, а исходной выраженности псориатического поражения кожи - на последующую эффективность лечения суставного синдрома. Не отражается последняя и на степени изменения псориаза.

Побочные эффекты развились у 25 больных группы КР (42%), причем в первые полгода - у 18 пациентов (30%), во втором полугодии у — 7 (12%). Они проявлялись в виде аллергической сыпи (у 7 больных), токсикодермии (у 1) кожного зуда (у 3), протеинурии (у 7), агранулоцитоза (у 2), лейкопе-

нии (у 1), афтозного стоматита, дерматита, повышения активности транса-миназ, болей в правом подреберье (по 1 случаю). Побочные эффекты явились причиной отмены кризанола у 21 пациента (35%), и после отмены серьезных остаточных явлений не наблюдалось.

В группе НПВП побочные проявления отмечались у 18 больных (26%) и привели к отмене препарата у 5 (7%). Тошнота была у 2 пациентов, рвота

- у 1, гастралгии - у 3, боли в правом подреберье - у 2, головокружение

- у 5, повышение артериального давления - у 3, кардиалгии, лихорадка — У 1-

Таким образом, проведенное сравнительное изучение выявило явные преимущества хризотерапии больных ПА по сравнению с сугубо противовоспалительным лечением, при этом терапия кризанолом практически не оказала влияния на проявления псориаза у больных ПА.

2. Изучение клинической эффективности сульфасалициловых препаратов.

Изучение эффективности сульфасалициловых препаратов - сульфаса-лазина и салазопиридазина — при ПА проводилось в открытом рандомизированном исследовании у 49 больных этим заболеванием. Группа сравнения, где больные получали только НПВП, была той же, что и при изучении эффективности кризанола.

Окончательное число больных группы ССП, закончивших, по крайней мере, 6-месячное лечение, составило 32 человека. Как и при лечении кризанолом, некоторые пациенты из этой группы прекратили прием основного препарата по разным причинам. Полугодовое лечение сульфасалицило-выми препаратами закончили 30 больных (из них 15 мужчин и 15 женщин), годовое - 21 больной (12 и 9, соответственно). В группе НПВП, как уже указывалось выше, 6-месячный и годовой курс терапии завершили, соответственно, 40 больных (среди них 17 мужчин и 23 женщины) и 31 пациент (12 и 19). По полу, возрасту, длительности ПА и псориаза, а также распределению по клиническим формам и клинической активности воспалительного процесса (степени активности) больные обеих групп статистически достоверно не различались.

Индивидуальная объективная оценка эффективности лечения в обеих группах за 6 и 12 месяцев представлена в таблице 6. Из таблицы видно,

что, хотя терапия в течение 6 месяцев была более эффективной в группе ССП, большой разницы между этими двумя методами лечения за этот период в общем-то нет. Эффективная терапия в группе ССП зафиксирована у 57% больных, в группе сравнения - у 45% (различия статистически недостоверны). Нет больших различий и в цифрах средних величин ИЭЛ: соответственно, +12,5% (пределы: -34%; +62%) и +8,5% (пределы: -84; +51%). Анализируя же структуру эффективной терапии, становится очевидным, что в первом случае значительное улучшение в процентном отношении отмечалось все же заметно чаще (у 35% больных), чем у пациентов, леченых только НПВП (у 11%). Различия, однако, статистически недостоверны (р > 0,09, точный критерий Фишера).

Таблица 6. Индивидуальная объективная оценка эффективности лечения (уровни эффективности и количество больных) в группах ССП и НПВП через 6 и 12 месяцев терапии (в скобках указаны проценты).

уровень 6 месяцев 1 год

эффективности ССП НПВП ССП НПВП

значительное улучшение 6 (20) 2 (5) 5 (24) 2 (6)

улучшение 11 (37) 16 (40) 11 (52) 9 (29)

без изменений 11 (37) 13 (32) 4 (19) 11 (36)

ухудшение 2 (6) 7 (18) 1 (5) 8 (26)

значительное ухудшение — 2 (5) — 1 (3)

Итого: 30(100) 40(100) 21(100) 31(100)

Совершенно иная картина наблюдается при анализе распределения индивидуальной эффективности спустя год терапии. Эффективное лечение в группе ССП отмечается уже у 3/4 больных, а в группе НПВП — всего у 1/3 (различия статистически достоверны, точный критерий Фишера, р < 0,004). Значительно возрос разрыв между средними величинами ИЭЛ: при лечении сульфасалициловыми препаратами он составляет +35% (пределы: -20% ; + 67%), в то время, как в группе сравнения -1% (пределы: -53% ; +70%). При анализе структуры эффективной терапии практически у 1/3 больных, принимавших сульфасалициловые препараты, зафиксировано значительное улучшение. В то же время данный уровень эффективности

отмечен лишь у 1/5 части пациентов, получавших только противовоспалительное лечение. Различия, однако, статистически недостоверны.

Неэффективная терапия в группе ССП была установлена у очень небольшого числа больных - лишь у 1/4, а ухудшение зафиксировано только у 1 пациента. В группе НПВП отсутствие эффекта от лечения отмечено у 1/3 больных, и у такого же числа больных наблюдается ухудшение, в том числе и значительное. Другими словами, неэффективная терапия в последней группе после года лечения встречалась в процентном отношении почти в 3 раза чаще, чем в группе ССП.

Нами был проведен анализ изменения качественной оценки эффективности годового лечения по отношению к полугодовому в обеих группах. Оказалось, что повышение уровня эффективности отмечено у 13 из 19 больных, принимавших сульфасалициловые препараты (что составило 68%), и у 11 из 24 пациентов, получавших только противовоспалительную терапию (46%). Различия (точный критерий Фишера) статистически недостоверны, р > 0,08.

Таблица 7. Количество больных из групп ССП и НПВП, у которых отмечалось изменение уровней эффективности лечения (и степень этого изменения) к концу второго полугодия терапии по отношению к результатам, полученным к концу первого (в скобках указаны проценты).

повышение эффективности понижение эффективности

группа п на на в пределах в преде- на на

2 1 одного лах од- 1 2

уровня уровень уровня или нет изменений ного уровня уровень уровня

ССП 19 - 7(37) 6(32) 4 (21) 1 (5) 1 (5)

НПВП 24 1 (4) 3(13) 7(29) 3 (13) 7 (29) 3 (13)

При анализе динамики уровней эффективности (таблица 7) оказалось, что более высокая степень изменения уровня была в основной группе (37%), что почти в 2 раза больше, чем в группе сравнения (17%). Соответственно, и понижение его отмечено также приблизительно в 2 раза реже в первом случае. Повышение эффективности в пределах одного уровня зафиксировано почти у равного числа больных обеих групп.

Таким образом, проведенный анализ выявил, что: 1) эффективная терапия наблюдается у большего числа больных, принимавших сульфасалици-ловые препараты, чем получавших только противовоспалительное лечение, и через 6, и через 12 месяцев (в последнем случае различия статистически высокодостоверны); 2) в группе ССП клиническое ухудшение отмечено у незначительного числа больных - только у 3-х; 3) напротив, значительное улучшение в этой группе наблюдалось заметно чаще, чем в группе НПВП; 4) с увеличением продолжительности лечения до года его эффективность возрастает более, чем у 2/3 пациентов, получавших сульфасали-циловые препараты, и только у 46% — принимавших НПВП; 5) такая особенность длительной терапии обеспечивает с течением времени более высокий уровень эффективности у большей части больных группы ССП по сравнению с пациентами группы НПВП.

Анализ эффективности лечения при различных клинических формах ПА выявил, что через 6 месяцев терапии у больных с полиартикулярной формой не отмечено каких-либо межгрупповых различий. При олигоартикуляр-ной и дистальной формах эффективная терапия в группе ССП зафиксирована у 50% и 75% пациентов, в группе НПВП - у 20% и 50% (различия статистически недостоверны). Более высокий, хотя и недостоверный, результат в группе ССП оказался и у больных с ревматоидоподобной формой заболевания: у 100% и 57% , соответственно.

Спустя год картина оказалась иной - при всех формах ПА лечение суль-фасалициловыми препаратами в процентном отношении оказалось более выраженным, чем только НПВП. Так, эффективное лечение было: при полиартикулярной форме - у 83% больных из группы ССП и 42% НПВП (р > 0,07), при олигоартикулярной, соответственно, у 83% и 24% (р < 0,05), дистальной - у 66% и 29% (р > 0,1), ревматоидоподобной - у 100% и 33% (Р = 0,3).

При анализе динамики конкретных показателей эффективности лечения оказалось, что она была заметно более выраженной и статистически более достоверной, чем при лечении только НПВП. Почти все показатели в первой группе претерпели положительную динамику (за исключением 2-х параметров в первые 6 месяцев), тогда как в группе НПВП, как уже отмечалось выше, - только половина. Как и в случае хризотерапии, сульфаса-лициловые препараты в отличие от нестероидных противовоспалительных

лекарственных средств способствовали существенному снижению боли в суставах и позвоночнике, длительности скованности в суставах и позвоночнике, повышенной утомляемости. В большей степени и статистически более достоверно уменьшилось число болезненных суставов и особенно величина СОЭ. Более выраженная динамика показателей в этой группе была зафиксирована к концу годового периода по сравнению с 6-месячным сроком. Следует отметить, что более благоприятные изменения показателей в группе ССП происходили на фоне уменьшения дозы сопутствующих НПВП (в том числе и статистически достоверно после года лечения), тогда как в группе сравнения, как отмечалось выше, дозировка противовоспалительных препаратов неуклонно возрастала.

Таблица 8. Индивидуальная объективная оценка эффективности лечения (уровни эффективности и количество больных) в подгруппах сульфасалазина (Су) и салазопиридазина (Са) через 6 и 12 месяцев терапии (в скобках указаны проценты).

уровень эффективности 6 месяцев 1 год

Су Са Су Са

значительное улучшение 3 (16) 3 (27) 2 (18) 4 (40)

улучшение 7 (37) 4 (37) 7 (64) 3 (30)

без изменений 8 (42) 3 (27) 2 (18) 2 (20)

ухудшение 1 (5) 1 (9) - 1 (10)

Итого: 19(100) 11(100) 11(100) 10(100)

Представлялось интересным сравнить результаты лечения, полученные раздельно при применении сульфасалазина и салазопиридазина, и выяснить, существуют ли между ними различия в эффективности. Из 30 больных, закончивших 6-месячный курс лечения, 19 пациентов получали суль-фасалазин, 11 - салазопиридазин; пролеченных в течение года — соответственно, 11 и 10. Не выявлено статистически достоверных различий между двумя подгруппами по полу, возрасту, длительности ПА и псориаза, а также в распределении по клиническим формам и степеням активности.

Результаты лечения представлены в таблице 8. Как следует из данных этой таблицы, в процентном отношении больших различий между подгруппами не наблюдается. Эффективная терапия у больных, принимавших

сульфасалазин первые 6 месяцев, отмечена у 53% пациентов, получавших салазопиридазин - у 64% . Нет особых различий и в ее структуре: значительное улучшение зафиксировано, соответственно, у 30% и 43% больных. Не наблюдается значимых различий и через год лечения: эффективная терапия отмечается, соответственно, у 82% и 70% пациентов. При анализе ее структуры отмечается, правда, преобладание в подгруппе сапазопири-дазина больных, у которых наблюдалось значительное улучшение - у 57% против 22% из подгруппы сульфасалазина (различия недостоверны, р > 0,1).

При сравнении эффективной и неэффективной терапии статистически достоверных различий между подгруппами не выявлено ни за 6 месяцев лечения, ни за 1 год.

В процессе анализа распределения конкретных величин ИЭЛ наблюдается несколько иная картина. После 6 месяцев терапии средняя величина ИЭЛ в подгруппе сульфасалазина (+11% , пределы: -28% ; +59%) оказалась заметно ниже, чем в подгруппе салазопиридазина (+31% , пределы: —34% ; +62%). Через год лечения столь явной разницы в средних величинах не выявлялось: медианы составляют, соответственно, 33% (пределы: -2% ; +66%) и 39,5% (пределы: -20% ; +67%), но все же более благоприятная тенденция при лечении салазопиридазином сохраняется.

При анализе динамики эффективности лечения через полгода и год, определенной у одних и тех же пациентов, практически не отмечается существенных различий между подгруппами; и в результате применения сульфасалазина, и на фоне лечения салазопиридазином изменение эффекта терапии со временем было достаточно одинаковым.

При оценке эффективности терапии различных клинических форм ПА оказалось, что статистически достоверного преимущества какого-либо из сульфасалициловых препаратов при этом не выявлено. Однако, салазопиридазин все же в большей степени был эффективен при псориатическом полиартрите и олигоартрите, а сульфасалазин — при дистальной форме. Эффективность лечения больных с ревматоидоподобной формой была приблизительно одинаковой. Практически не оказал никакого влияния на течение мутилирующего артрита сульфасалазин.

Следовательно, существенных различий между эффективностью обоих сульфасалициловых препаратов при ПА и ее динамикой с течением време-

ни фактически не наблюдается. Вместе с тем, как показывают приведенные данные и их анализ, степень клинического эффекта (величины ИЭ/1) у салазопиридазина несколько выше, чем у сульфасалазина.

Состояние кожного синдрома в результате полугодового лечения оценивалась у 16 больных, леченых ССП, и, как уже отмечалось выше, 11 пациентов из группы НПВП. Межгрупповое сопоставление исходных величин не выявило существенных различий (в группе ССП исходный PASI составил 7,8 баллов, пределы: 0,6 и 25,8). Динамика PASI (d-PASI) в этой группе была равной 1,2 (пределы: -9,3 и +16,1), что статистически недостоверно отличает ее от полученной в группе НПВП и равной 0. Но тем не менее свидетельствует, что на фоне лечения сульфасалициловыми препаратами несколько чаще по сравнению с группой НПВП отмечалось усиление, чем уменьшение псориаза.

Что касается динамики кожного синдрома в зависимости от терапии сульфасалазином или салазопиридазином, то здесь имелись различия. Так, d-PASI в подгруппе сульфасалазина оказался таким же, как в целом по группе ССП, а в подгруппе салазопиридазина он составил -0,4 (пределы: —7,3 и +2,8). Другими словами, в процессе лечения салазопиридазином чаще отмечалось уменьшение выраженности псориаза, чем его усиление. Различия между подгруппами близки к статистически достоверным (р > 0,05).

При анализе взаимоотношения между исходным состоянием псориаза (исходным PASI) и последующей эффективностью лечения ПА (ИЭЛ) установлено отсутствие заметной корреляции в подгруппе сульфасалазина (коэффициент корреляции +0,23) и наличие таковой в подгруппе салазопиридазина (коэффициент корреляции +0,70). Хотя в последнем случае статистическая достоверность отсутствует, все же можно констатировать тенденцию: худшее исходное состояние псориаза предопределяет более высокую эффективность салазопиридазина при ПА. Установлена достоверная прямая связь между эффективностью терапии ПА сульфасалициловыми препаратами и уменьшением выраженности псориаза (коэффициент корреляции составил +0,64 при р < 0,005): это наблюдается при применении обоих рассматриваемых лекарственных средств, но в большей степени -салазопиридазина (коэффициент корреляции +0,90 при р < 0,05).

Побочные эффекты сульфасалициловых препаратов отмечены у 14

больных (28%), причем в первые полгода они зафиксированы у 10 пациентов (20%), во втором полугодии - у 4 (8%). Они проявлялись в виде аллергической сыпи (у 6 больных), кожного зуда, лейкопении, глоссита, головной боли, горечи и сухости во рту, тошноте и обмороке, протеинурии, гас-тралгиях (по 1 случаю). Побочные проявления явились причиной преждевременного прекращения лечения у 22% пациентов (у 20% в первые полгода и у 2% - во втором полугодии). Как и при хризотерапии остаточных явлений после отмены сульфасалициловых препаратов не отмечалось.

Таким образом, терапия сульфасалициловыми препаратами оказывала достоверно более выраженный клинический эффект при ПА, чем лечение только собственно противовоспалительными лекарственными средствами. Они относительно безопасны и не оказывают явного негативного воздействия на псориаз, а салазопиридазин даже способствует уменьшению выраженности кожного синдрома.

3. Изучение клинической эффективности метотоексата.

Изучение эффективности метотрексата проводилось у 47 больных ПА. Группа сравнения была той же, что и при исследовании эффективности кризанола и сульфасалициловых препаратов, и состояла из 58 пациентов, страдающих ПА, где основным лечебным фактором были только НПВП.

Как и в группах KP и ССП часть больных выбыла из испытания по разным причинам. Число больных из группы MTX, фактически пролеченных как минимум 6 месяцев, составило 34 человека, из группы НПВП - 47 пациентов. Статистически достоверных различий между группами по полу, возрасту, длительности ПА и псориаза, а также в распределении по клиническим формам ПА и клинической активности процесса выявлено не было.

6-месячный период терапии метотрексатом завершили 32 больных (13 мужчин и 19 женщин), годовой — 16 пациентов (соответственно, 8 и 8). В группе НПВП число больных составило, соответственно, 40 (17 мужчин и 23 женщины) и 31 (12 мужчин и 19 женщин).

В таблице 9 представлена индивидуальная объективная оценка эффективности лечения в обеих группах за 6 и 12 месяцев. Анализ данных таблицы показывает, что как 6-месячное, так и годовое лечение было более результативным в группе MTX. Так, через полгода положительный результат (эффективная терапия) зафиксирован у 2/3 больных группы MTX (66%)

и у 45% - из группы НПВП = 3,05, р > 0,05); через год, соответственно, у 63% и 35% (%2 = 3,12, р > 0,05). Как видно, различия между группами имеют строгую тенденцию к достоверности. Что касается структуры эффективной терапии, то здесь особых различий между группами не наблюдается (соответственно: = 0,48, р > 0,4; точный критерий Фишера, р > 0,3). При анализе ухудшения (включая значительное) отмечалось обратное соотношение: в процентном отношении у больных, леченых метотрекса-том, отрицательный результат наблюдался в 4 раза реже через 6 месяцев терапии, и в 2,5 раза реже - через год.

Таблица 9. Индивидуальная объективная оценка эффективности лече-

ния (уровни эффективности и количество больных) в группах MTX и НПВП через 6 и 12 месяцев терапии (в скобках указаны проценты).

уровень 6 месяцев 1 год

эффективности MTX НПВП MTX НПВП

значительное

улучшение 2 (6) 2 (5) 3 (19) 2 (6)

улучшение 19 (60) 16 (40) 7 (44) 9 (29)

без изменений 9 (28) 13 (32) 4 (25) 11 (36)

ухудшение 2 (6) 7 (18) 2 (12) 8 (26)

значительное - 2 (5) - 1 (3)

ухудшение

Итого: 32(100) 40(100) 16(100) 31(100)

При сравнении величин ИЭ/1 в обеих группах оказалось, что на фоне лечения метотрексатом они в своей массе заметно более высокие, чем у больных из группы НПВП. Это наблюдается уже через 6 месяцев терапии. Так, в группе MTX средняя ИЭЛ через 6 месяцев составила +29,5% (пределы: -21% ; +55%), через год +22,5% (пределы: -28% ; +67%); в группе НПВП, соответственно, +8,5% (пределы: -84% ; +51%) и -1% (пределы: -53% ; +79%). Обращает на себя внимание, что с увеличением длительности лечения метотрексатом в отличие от результатов терапии кризано-лом и сульфасалициловыми препаратами средняя величина ИЭЛ уменьшилась.

При анализе результатов лечения, полученных у одних и тех же больных за оба лечебных интервала, выяснилось, что через год только у половины

(50%) лечение метотрексатом было более эффективным, чем после полугодового срока терапии. В группе сравнения ситуация приблизительно та же: эта цифра соответствует 46% . Различия между группами статистически недостоверны.

Таблица 10. Количество больных из групп MTX и НПВП, у которых отмечалось изменение уровней эффективности лечения (и степень этого изменения) к концу второго полугодия терапии по отношению к результатам, полученным к концу первого (в скобках указаны проценты).

повышение эффективности понижение эффективности

на на в преде- в преде- на на

группа п 2 1 лах одно- лах 1 2

уровня уровень го уровня одного уровень уровня

или нет уровня

изменений

MTX 14 1 (7) 5(37) 1 (7) 3(21) 3 (21) 1 (7)

НПВП 24 1 (4) 3(13) 7 (29) 3(13) 7 (29) 3(13)

Анализ степени изменения уровней эффективности (таблица 10) в сторону повышения выявил, что в процентном отношении более высокая (в 2,5 раза) степень их динамики (на 1 и 2 уровня) зафиксирована в основной группе (44%) по сравнению с группой сравнения (17%). Различия имеют строгую тенденцию к достоверности (р > 0,05, точный критерий Фишера). Менее выраженные различия отмечаются при анализе динамики этих же уровней, но в сторону понижения: в 1,5 раза чаще ухудшение зафиксировано в группе НПВП. Изменения же в пределах одного уровня (как в сторону повышения, так и понижения) выявили худшие результаты в группе MTX.

Таким образом, проведенный анализ выявил сравнительно более высокие клинические результаты лечения в группе MTX, чем в группе сравнения. Хотя при сопоставлении эффективной и неэффективной терапии межгрупповые различия статистически незначимы, все же строгая тенденция к их достоверности прослеживается отчетливо. В структуре эффективной терапии более высокие величины ИЭЛ зафиксированы у больных, получавших метотрексат, в структуре неэффективного лечения ухудшение чаще

отмечалось в группе НПВП. С течением времени эффективность терапии возрастала примерно у равного числа пациентов обеих групп, но степень ее роста была более высокой на фоне лечения метотрексатом.

При оценке эффективности лечения в зависимости от клинических форм ПА установлено, что через 6 месяцев при псориатическом полиартрите она была практически одинаковой: в группе MTX эффективная терапия отмечена у 61% больных, в группе НПВП - у 53% (р > 0,6). Более действенным лечение метотрексатом было при олигоартикулярной и дисталь-ной формах (у 75% и 83% больных) в отличие от терапии только НПВП (у 20% и 50%). Различия статистически недостоверны (соответственно, р > 0,08 и р > 0,2). При ревматоидоподобной форме эффективность лечения в обеих группах была равной.

Через год ситуация остается примерно такой же: при полиартрите эффективная терапия выявлена у 57% пациентов группы MTX и 42% — группы сравнения; при олигоартрите, соответственно, у 75% и 24%; при дисталь-ной - у 50% и 29% . Статистической достоверности нет ни в одном случае.

При анализе динамики отдельных показателей эффективности лечения установлено, что параметры, полученные у больных, принимавших метот-рексат, изменились более существенно, чем при использовании только собственно противовоспалительных препаратов, и по абсолютной величине, и по степени статистической достоверности. В отличие от группы сравнения в группе MTX все показатели претерпели положительные изменения. Метотрексат эффективно способствовал уменьшению боли и скованности (как выраженности, так и длительности) в суставах и позвоночнике, снижению повышенной утомляемости. В большей степени, чем в процессе терапии только НПВП, у больных группы MTX улучшалась сила сжатия, уменьшилось число воспаленных и болезненных суставов, величина СОЭ. Отмечалось, хотя и небольшое, увеличение подвижности позвоночника. Проведенное за год количество внутрисуставных инъекций кортикостероидов в группе MTX оказалось, правда, в среднем больше, чем в группе НПВП, хотя и статистически недостоверно (р > 0,05). Как и при использовании других рассмотренных выше базисных средств, более выраженная динамика показателей эффективности в группе MTX наблюдается на фоне достоверно более существенного по величине (р < 0,02) снижения дозы нестероидных противовоспалительных препаратов.

Оценка изменения кожного синдрома в процессе полугодового лечения больных ПА метотрексатом была проведена у 13 больных. Сравнение проводилось с исходным состоянием и динамикой псориаза у 11 пациентов из группы НПВП. Исходные величины PASI составили: в группе MTX 8,2 балла (пределы: 0,7 и 21,6), в группе НПВП - 6,9 (пределы: 0,6 и 20,9). Различия статистически недостоверны (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни). Как и в процессе хризотерапии динамика PASI в обеих случаях в среднем отсутствовала: d-PASI при лечении метотрексатом был равен 0 (пределы: —6,8 и +3,1), НПВП - также 0 (пределы: -10,6 и +9,9).

Не установлено реальной статистической связи между эффективностью лечения (ИЭЛ) и исходным уровнем псориатического поражения кожи (коэффициент корреляции рангов Спирмена в группе MTX составил +0,38, в группе НПВП —0,17), а также степенью изменения псориаза (коэффициенты корреляции, соответственно, -0,17 и -0,11).

Таким образом, можно считать, что малые дозы таблетированного ме-тотрексата не оказывают практического влияния на динамику псориаза при ПА.

Побочные эффекты в процессе лечения метотрексатом возникли у 24 больных (51%): в первые полгода - у 11 пациентов (23%), во втором полугодии - у 13 (28%). Они проявлялись в виде тошноты и рвоты (у 2 больных), гастралгий (у 4), болей в правом подреберье (у 6), гнойничковых поражениях кожи (у 3), общей слабости (у 2), аллергической сыпи, кожном зуде, повышении активности трансаминаз, нейтропении, частых простудах, депрессии, обратимом выпадении волос (по 1 случаю). Из-за побочных проявлений метотрексат был отменен у 18 больных (38%): у 7 в первом полугодии (15%) и 11 - во втором (23%).

Подводя итоги, можно заключить, что лечение больных ПА метотрексатом определенно эффективнее терапии только противовоспалительными препаратами, оно практически не влияет на состояние псориаза, но в половине случаев вызывает побочные эффекты, чаще развивающиеся во втором полугодии лечения.

4. Сравнительная оценка клинической эффективности коизанола. сульфасалициловых препаратов и метотрексата.

Цель анализа результатов терапии ПА, проведенного выше, состояла в

выяснении факта, обладают ли изучаемые в этом испытании медленно действующие препараты каким-либо преимуществом перед использованием в лечении данного заболевания только лекарственных средств первого ряда - НПВП. Думается, нам удалось положительно ответить на этот вопрос. Но практически важным представляется также определение сравнительной эффективности рассматриваемых базисных препаратов.

Таблица 11. Индивидуальная объективная (качественная) оценка эффективности лечения (уровни эффективности и количество больных) в группах KP, ССП и MTX через 6 и 12 месяцев терапии (в скобках указаны проценты).

уровень 6 месяцев 1 год

эффективности КР ССП MTX КР ССП MTX

значительное

улучшение 4 (13) 6 (20) 2 (6) 11 (58) 5 (24) 3 (19)

улучшение 19 (59) 11 (37) 19 (60) 3 (16) 11 (52) 7 (44)

без изменений 5 (15) 11 (37) 9 (28) 2 (10) 4 (19) 4 (25)

ухудшение 4 (13) 2 (6) 2 (6) 3 (16) 1 (5) 2 (12)

Итого: 32 30 32 19 21 16

Общее количество пациентов, закончивших, по крайней мере, 6-месячный курс терапии, составляет: в группе КР - 32, в группе ССП - 32 и группе МТХ - 34 больных. По полу, возрасту, длительности ПА и псориаза, распределению по клиническим формам ПА и степеням клинической активности все три группы больных статистически достоверно не различались.

В таблице 11 приведена индивидуальная объективная оценка эффективности лечения в сравниваемых группах. Как видно из данных этой таблицы, через 6 месяцев лечения во всех группах число больных, у которых отмечена эффективная терапия, выше, чем количество пациентов, где лечение оказалось как минимум неэффективным. Наиболее часто положительный результат отмечался в группе КР (у 72% больных), реже - в результате лечения метотрексатом (66%) и еще реже - при использовании сульфасалициловых препаратов (у 57%). При межгрупповом сопоставлении числа больных с эффективной терапией, с одной стороны, и неэффективной - с другой, статистически значимых различий не найдено (при сравнении КР и ССП: %2 = 1,56, р > 0,2; КР и МТХ: х2 = 0,29, р > 0,5; ССП

и МТХ: х2 = 0,52, р > 0,4).

При анализе структуры эффективной терапии оказалось, что значительное улучшение чаще всего отмечалось в группе ССП (у 35% больных), реже - в группе КР (у 17%) и реже всего - в группе МТХ (у 10%). Различия между группами, однако, статистически недостоверны (при сопоставлении КР и ССП: %2 = 1,67, р > 0,2; КР и МТХ: %2 = 0,58, р > 0,4; ССП и МТХ: %2 = 2,36, р> 0,1).

Несколько иная картина наблюдается через 1 год лечения. Как уже было показано выше, эффективная терапия зафиксирована у 3/4 пациентов, леченых кризанолом и сульфасалициловыми препаратами, и у 64% — метотрексатом. Различия статистически недостоверны (при сравнении КР и ССП: х2 = 0,03, р > 0,8; КР и ССП: х2 = 0,50, р > 0,4; ССП и МТХ: х2 = 0,81, р > 0,3).

Более существенные различия отмечаются в процессе анализа структуры эффективной терапии. В группе КР значительное улучшение зафиксировано у подавляющего числа больных — 79%, в группе ССП — у 31% и в группе МТХ - у 30% пациентов. Между группой КР и другими группами различия статистически значимы (при сопоставлении КР и ССП: х2 = 4,95, р < 0,05; КР и МТХ - точный критерий Фишера, р < 0,025), ССП и МТХ - нет (точный критерий Фишера, р > 0,3).

Средние величин ИЭЛ в группах КР, ССП и МТХ составили, соответственно: через 6 месяцев — 24%, 12,5% и 29,5% ; через год — 48% , 35% и 22,5% . Т.е спустя 6 месяцев терапии результат в среднем был наиболее высоким у больных, принимавших метотрексат, а через год эффективность лечения в этой группе оказалась наименьшей. В то же время к концу года лечения существенно возросли величины медиан в группах КР и ССП. Таким образом, со временем отмечается увеличение результативности терапии кризанолом и сульфасалициловыми препаратами, а ее снижение -при лечении метотрексатом.

В таблице 12 представлены сводные данные для сопоставления индивидуальной эффективности терапии, определенной у одних и тех же больных и через 6, и через 12 месяцев.

Данные таблицы свидетельствуют, что с течением времени повышение эффективности отмечалось у равного числа больных из групп КР и ССП (у 13 из 19), что составило 68% , и у 7 пациентов из 14, пролеченных метот-

рексатом (50%). Различий между первыми двумя группами по этим данным, естественно, нет, а при сопоставлении с группой MTX они статистически недостоверны (р > 0,1).

Таблица 12. Количество больных из групп KP, ССП и MTX, у которых отмечалось изменение уровней эффективности лечения (и степень этого изменения) к концу второго полугодия терапии по отношению к результатам, полученным к концу первого (в скобках указаны проценты).

группа п повышение эс зфективности понижение эффективности

на 3 уровня на 2 уровня на 1 уровень в пределах одного уровня или нет изменений в пределах одного уровня на 1 уровень на 2 уровня

KP 19 1 (5) 1 (5) 7(37) 4 (20) 2 (11) 2 (11) 2 (11)

ССП 19 - - 7(37) 6 (32) 4 (21) 1 (5) 1 (5)

MTX 14 - 1 (7) 5 (37) 1 (7) 3 (21) 3 (21) 1 (7)

Из этой же таблицы видно, что при анализе степени изменений уровней эффективности больших различий между группами в общем-то не выявляется. Улучшение на 1 уровень встречалось чаще всего и было равным во всех группах (по 37%). Немного чаще встречалась более высокая степень повышения эффективности в результате лечения кризанолом, несколько реже более выраженное понижение эффективности фиксировалось в группе ССП. В целом, однако, различия несущественны.

Резюмируя вышеприведенное, следует заключить, что: 1) лечение рассматриваемыми базисными препаратами оказывает положительный эффект у большей части больных; 2) эффективная терапия в процентном отношении зафиксирована приблизительно у одинакового количества пациентов; 3) с увеличением продолжительности лечения до года существенно возрастает его эффективность: она выше через год терапии по сравнению с 6-месячным сроком у 2/3 пациентов групп КР и ССП и у половины - группы МТХ; 4) через год эффективная терапия кризанолом статистически достоверно выше, чем лечения сульфасалициловыми препаратами и метот-рексатом.

Оценивая сравнительную эффективность базисных средств при различных клинических формах ПА, можно отметить, что каждое из них оказывает (за небольшим исключением) чаще положительный эффект при полиар-тикулярной, олигоартикулярной, дистальной и ревматоидоподобной формах ПА. Другими словами, каждый медленнодействующий препарат может использоваться при любой из них в равной степени эффективно. Тем не менее, при продолжительной (в течение года) терапии больных с поли- и олигоартритом более высокой оказалась эффективность кризанола и суль-фасалициловых препаратов, при дистальной — кризанола, в меньшей степени сульфасалициловых препаратов и метотрексата, при ревматоидоподобной форме — сульфасалициловых препаратов, реже кризанола и метотрексата.

Обобщая особенности влияния базисных препаратов на динамику конкретных показателей эффективности, следует отметить, следующее. Снижению боли в суставах в большей степени способствовали сульфасалици-ловые препараты. Суставной индекс изменился во всех группах практически в равной степени, но только в группе ССП в результате годового лечения динамика этого показателя у всех без исключения больных была положительной. На боль в позвоночнике наибольшее влияние оказала хризоте-рапия. Лечение кризанолом и метотрексатом в большей степени способствовали уменьшению скованности в суставах и позвоночнике, сульфасали-циловыми препаратами — в меньшей. В несколько большей степени уменьшалось число воспаленных и болезненных суставов в группе КР по сравнению с динамикой этих параметров в других лечебных группах. Уменьшение величины СОЭ было наиболее выраженным и последовательным с возрастанием продолжительности лечения в группах КР и, особенно, ССП. Увеличение подвижности позвоночника зафиксировано в процессе терапии всеми базисными средствами, но в группе КР оно было заметно более высоким. При анализе количества внутрисуставных инъекций кортикосте-роидов оказалось, что в среднем наименьшее его число потребовалось больным группы ССП, наибольшее (через год лечения) — группы МТХ. В целом же существенных межгрупповых различий динамик в процессе как 6-месячного, так и годового лечения не наблюдалось.

Оценивая результаты сравнительного анализа побочных эффектов в группах базисной терапии, можно отметить, что чаще всего они развива-

лись при лечении метотрексатом, реже всего - сульфасалициловыми препаратами; последние и кризанол чаще всего являются источником кожных аллергических реакций, которые редки при терапии метотрексатом; хризо-терапия нередко ведет к возникновению серьезных гематологических (ци-топенических) осложнений и протеинурии, иногда они развиваются при лечениии и сульфасалициловыми препаратами; терапия метотрексатом приводила преимущественно к возникновению желудочно-кишечных и печеночных проблем, временному снижению резистентности к инфекции, в единичных случаях - нарушению общего самочувствия, лейкопении.

5. Анализ рентгенологических изменений.

С целью оценки рентгенологических изменений, возникших в процессе терапии базисными и только противовоспалительными препаратами, были проанализированы рентгенограммы 104 больных ПА. Рентгенологическая динамика в результате 6-месячного лечения исследована у 88 больных, годового - у 57, и 6- и 12-месячного - у 42 пациентов. Не отмечалось статистически достоверных различий между больными анализируемых групп по полу, возрасту, длительности ПА и псориаза, распределению по клиническим формам и степеням активности ПА, что делает их вполне сопоставимыми для анализа.

После 6 месяцев терапии отсутствие признаков рентгенологического прогрессирования отмечено у 15 из 22 больных из группы КР (68%), у 9 из 18 пациентов из группы ССП (50%), 12 из 23 - из группы МТХ (52%) и 12 из 25 - из группы НПВП (48%). Различия между группами статистически недостоверны. Через год ситуация изменилась. Не выявлено рентгенологического прогрессирования суставных тканей, соответственно, у 9 из 16 (56%), лишь у 4 из 11 (36%), 3 из 10 (30%) и 3 из 14 больных (14%). Различия между группами КР и НПВП оказались статистически достоверными (р < 0,009, точный критерий Фишера).

При анализе степени рентгенологического прогрессирования наблюдалась не только отрицательная, но у единичных больных - и небольшая положительная динамика. Спустя полгода улучшение рентгенологической картины (исчезновение околосуставного остеопороза, костных эрозий или уменьшение последних в размере) отмечено у одного пациента, леченого кризанолом, и у 3-х - принимавших метотрексат. В группах МТХ и, особен-

но, НПВП более выраженные негативные изменения на рентгенограммах встречались чаще, чем в процессе хризотерапии и лечения сульфасалици-ловыми препаратами. Спустя год положительная рентгенологическая динамика отмечена только в результате терапии кризанолом, но уже у 3-х пациентов. В этой же группе по сравнению с остальными более высокая степень прогрессирования выявлялась реже, чем на фоне лечения остальными препаратами.

При оценке динамики рентгенологических изменений в группах КР и МТХ, где имелись разнонаправленные изменения суставных тканей - и отрицательные и положительные, через 6 месяцев она оказалась статистически значимой (р < 0,05 и р < 0,02, соответственно, парный критерий Вилкоксона). Но рентгенологическая динамика в процессе годового периода хризотерапии была статистически недостоверной (р > 0,2). Т.е. в целом по группе КР рентгенологическая картина за год лечения не изменилась.

Полученные нами результаты подтверждаются и сопоставлением средних величин баллов, характеризующих степень динамики по группам. Через 6 месяцев наибольший средний балл, выраженный медианой, был в группе НПВП - он составил -0,9 (пределы: —4; 0), меньшие (практически равноценно) - в группах ССП (-0,6; пределы: -2; 0) и МТХ (-0,6; пределы: —2; +1). И наименьшие рентгенологические изменения зафиксированы на фоне хризотерапии: -0,4 (пределы: -3; +1). Различия средних статистически достоверны лишь между группами КР и НПВП (р < 0,05 - критерий Вилкоксона-Манна-Уитни).

Спустя год средний балл возрос во всех группах. Но если в результате лечения кризанолом отрицательная динамика в среднем усилилась незначительно (средний балл составил —0,6; пределы: -4; +2), то в остальных группах - более заметно: ССП (-1,3; пределы: -3; 0), МТХ (-1,3; пределы: -3; 0), НПВП (—1,6; пределы: -4; 0). Статистически достоверные различия выявлены между группами КР и МТХ (р < 0,05) и КР и НПВП (р < 0,05).

Анализ зависимости рентгенологической динамики от клинических форм ПА показал, что в большей степени прогрессированию рентгенологических изменений суставных тканей при псориатическом полиартрите препятствуют кризанол и метотрексат, при олигоартрите - кризанол и сульфасалазин, при дистальной форме - кризанол. В наименьшей степе-

ни протективным эффектом при ревматоидоподобной форме обладают метотрексат и НПВП. Рентгенологическому прогрессированию мутилирую-щего артрита не препятствовал ни кризанол, ни сульфасалазин.

При хризотерапии между степенью рентгенологически определяемого изменения суставных тканей и эффективностью лечения (величины ИЭЛ) выявлена достоверная средняя связь: коэффициент корреляции рангов Спирмена через 6 месяцев терапии составил +0,51 (р < 0,05), через год +0,67 (р < 0,05). Подобная достоверная связь в процессе лечения только НПВП отмечена лишь через 6 месяцев терапии - коэффициент корреляции +0,43 (р < 0,05). Это свидетельствует о том, что чем результативнее лечение кризанолом (в меньшей степени НПВП), тем меньше выраженность прогрессирования изменений суставных тканей, или они подвергаются обратному развитию, хотя и в минимальной степени.

Из 104 больных, которым была проведена рентгенография, у 54 установлено вовлечение в процесс позвоночника, что рентгенологически проявлялось сакроилеитом и наличием синдесмофитов и паравертебральных оссификатов в позвоночнике, характерных для анкилозирующего спондилита. В процессе терапии рентгенологическая динамика спондилита зафиксирована у очень небольшого количества больных — всего у 13 пациентов, что составило 24% от всех больных с вовлечением позвоночника: у 2 - из группы KP, у 6 - из группы ССП, у 1 из группы MTX и у 5 - из группы НПВП. При этом у обоих больных, леченых кризанолом, 2-х - получавших сульфасалициловые препараты, и у 1 пациента, принимавшего только НПВП, отмечалась положительная динамика. Эти позитивные изменения касались только выраженности сакроилеита. У остальных 8 пациентов зафиксирована отрицательная рентгенологическая динамика. Синдесмофи-ты, паравертебральные кальцинаты и оссификаты в позвоночнике, обнаруженные у 4-х больных, у 3-х из них претерпели отрицательную динамику.

6. Тканевая микроциркуляция пои псооиатическом артрите.

Изучение микроциркуляции было проведено у 67 больных ПА: у 10 пациентов из группы KP, 16 - из группы ССП, 19 - из группы MTX и 22 - из группы НПВП. При сопоставлении больных по полу, длительности ПА и псориаза статистически достоверных различий зафиксировано не было. Однако между отдельными лечебными группами они были выявлены при

сравнении по возрасту, распределению по клиническим формам ПА и степеням активности процесса.

При анализе исходных величин показателей микроциркуляции у всех больных ПА, т.е. определенных до начала лечения, были получены следующие данные (представлены средние арифметические величины): эффективный кожный кровоток (ЭКК) составил 12,93 ± 0,67; эффективный мышечный кровоток (ЭМК) — 2,99 ± 0,29; степень изменения мышечного кровотока в условиях постишемической с нагрузкой реактивной гиперемии (СИК) - 3,89 ± 0,68 (ЭКК и ЭМК выражается в единицах: мл х 100 г"' х мин. ' ; СИК — кратное число). Величины микроциркуляции, полученные у здоровых доноров, составили: ЭКК - 26,68 ± 2,21; ЭМК - 4,11 ± 1,25; СИК - 8,41 ± 1,25.

Как видно из полученных данных, ЭКК у больных ПА по отношению к величине этого показателя в группе здоровых лиц снижен вдвое, причем различия статистически высокодостоверны (р < 0,001). На четверть снижен также и ЭМК в состоянии покоя, хотя различия статистически незначимы. Реакция на дозированную физическую нагрузку у пациентов с ПА была неудовлетворительной - мышечный кровоток в этих условиях хотя и возрос, но это увеличение было в 2 раза достоверно менее , выраженным, чем в группе здоровых (р < 0,01).

Анализ зависимости показателей микроциркуляции от пола, возраста, длительности ПА и псориаза не выявил достоверных различий ни по одной из перечисленных демографических характеристик. Это свидетельствует о том, что продолжительность как суставного, так и кожного синдромов не оказывает влияния на величины рассматриваемых показателей микроциркуляции. Вместе с тем, обнаружена определенная связь величин ЭКК и ЭМК и воспалительной активности процесса. Так, при 2-й степени активности ЭКК составила 13,68 ± 0,79; при 1-й - 10,53 ± 1,27 (р < 0,05); ЭМК, соответственно, 3,07 ± 0,35 и 2,34 ± 0,15 (р > 0,05). Величины этих показателей микроциркуляции при 3-й степени активности занимают промежуточное положение (соответственно, 11,28 ± 1,75 и 2,70 ± 0,72).

Анализ динамики показателей микроциркуляции показал, что через 6 месяцев терапии лишь в группе ССП отмечается увеличение ЭКК, тогда как в остальных группах его величина уменьшилась. В результате годового лечения кризанолом и сульфасапициловыми препаратами ЭКК возрос, а в

двух остальных группах он практически не изменился. ЭМК в первые 6 месяцев терапии уменьшился с группе ССП и практически не изменился во всех остальных. Через год величины ЭМК под влиянием лечения кризано-лом и сульфасалициловыми препаратами уменьшились, а метотрексатом и только НПВП - увеличились. СИК через полгода лечения увеличилась в группах ССП и НПВП, уменьшилась - в группах KP и MTX. Спустя год терапии увеличение емкости сосудистого русла мышц наблюдалось во всех группах, но оно было крайне незначительным в результате лечения сульфасалициловыми препаратами и метотрексатом, небольшим - только НПВП, и (более, чем в 2 раза) высоким - кризанолом.

Однако все показатели микроциркуляции в процессе как 6-месячного, так и годового лечения изменились статистически недостоверно, поэтому и данные результаты нельзя признать бесспорными: вероятнее всего, эти изменения носят случайный характер. Межгрупповая несопоставимость по некоторым исходным характеристикам не позволяет, к сожалению, провести сравнительный анализ их динамик в процессе лечения.

Исследовалась возможная статистическая связь между эффективностью лечения (величины ИЭЛ) и показателями микроциркуляции. Была установлена сильная и прямая корреляция между ЭКК, определенным через год, и исходными величинами ИЭЛ в группе MTX (коэффициент рангов Спирмена составил +0,71 при р < 0,05). Причем такая связь отмечалась уже после 6 месяцев терапии (коэффициент корреляции +0,42), но она была статистически недостоверной (0,1 > р > 0,05). Это свидетельствует о том, что чем более выраженным был исходно ЭКК, тем более высоким оказался эффект лечения метотрексатом, и с течением времени подобная корреляция становилась более прочной.

Обнаружена также сильная и обратная корреляция между эффективностью годовой терапии метотрексатом и степенью изменения ЭКК в процессе ее (коэффициент корреляции составил -0,83 при р = 0,01). Это означает, что более высокая клиническая эффективность метотрексата сопровождается либо более выраженной степенью уменьшения ЭКК, либо менее выраженной степенью его увеличения в процессе терапии.

7. Результаты изучения эффективности ПУВА-терапии при ПА.

Эффективность ПУВА-терапии изучалась у 14 больных клинически ак-

тивным ПА с распространенным псориазом, покрывающим не менее 30% поверхности кожи. У большинства из этих больных (10 человек) была прогрессирующая стадия процесса, у 3-х - стационарная, у одного — стадия регрессии. Исходная выраженность воспалительной активности ПА у подавляющего числа пациентов была достаточной для оценки влияния ПУВА-терапии на течение суставного синдрома.

Курс фотихимиотерапии завершили 13 больных. У одного пациента (с мутилирующим артритом) лечение было прекращено прежде времени из-за плохой переносимости пувапена. У 12 больных эффект ПУВА-терапии на кожный синдром был очень хороший, у одной пациентки — достаточно скромный.

И улучшение суставного синдрома, и отсутствие эффекта отмечено у равного числа больных - по 6 (по 46%), у одного пациента было ухудшение. Анализ зависимости клинического эффекта от форм ПА выявил, что при псориатическом полиартрите из 7 больных положительный результат зафиксирован лишь у 2-х (эффективность - 29%). При олигоартикулярной форме улучшение отмечено у обоих пациентов, при дистальной - у 2-х больных; у 2-х других - изменений в состоянии практически не произошло.

Не выявлено статистической связи между эффективностью фотохимиотерапии (в том числе и с учетом клинических форм ПА), с одной стороны, и исходными величинами активности процесса и количеством сеансов ПУВА-терапии, с другой.

Анализ динамики конкретных показателей эффективности установил, что статистически достоверных изменений не претерпел ни один из клинических параметров, хотя выраженность скованности и повышенная утомляемость уменьшались достаточно заметно. Статистически значимо изменилась только величина СОЭ; средняя разность составила — 16 мм/час при исходной средней 45 мм/час (р < 0,0045).

У половины больных отмечены побочные эффекты: тошнота, рвота, боли и «покалывание» в правом подреберье, головокружение. Побочные проявления возникали в разные периоды лечения и чаще были нестойкими.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что у части больных ПА с распространенным псориазом, особенно с псориатическим оли-гоартритом, ПУВА-терапия может оказать благоприятное воздействие на

течение заболевания.

Полученные результаты позволяют наметить некоторые новые подходы к терапии псориатического артрита и к оценке ее эффективности.

Проведенное исследование прежде всего показало, что медленно действующие противоревматические лекарственные средства достаточно действенны при этом заболевании и превосходят по эффективности нестероидные противовоспалительные препараты. Это касается как традиционных препаратов - солей золота, метотрексата, - так и относительно новых - сульфасалазина и салазопиридазина. Эффективность отечественных кризанола и салазопиридазина при ПА здесь доказана фактически впервые. Продемонстрировано также, что с увеличением продолжительности терапии эффективность базисных лекарственных средств, особенно кризанола и сульфасалициловых препаратов, возрастает. Отсюда следует практически важный вывод: полугодовой срок лечения недостаточен для выявления истинной клинической эффективности изучаемых препаратов при ПА; она с большей степенью достоверности выявляется ближе к концу годового периода терапии.

Весьма важным обстоятельством является и то, что все изучаемые препараты практически не оказывали негативного влияния на псориаз, а сала-зопиридазин способствовал даже уменьшению выраженности кожного синдрома. Ведь, по крайней мере, использование солей золота при ПА ограничивалось в первую очередь опасением возможности обострения псориаза (F.Coste, и.Бо1пюа, 1968; Н.Орро1гег е! а1, 1976; Б.ЫоШпд, \Л/.Каз1гир, 1978). Интересным также представляется тот факт, что и метотрексат, считающийся одним из стандартных препаратов, используемых для системной терапии псориаза (Н.Н.Яоетдк, Н.1.Ма1ЬасИ, 1991; Zac\nanae Е., ТасЬапае Н., 1991), не оказал ожидаемого от него положительного воздействия на кожный синдром. Вероятно, это обусловлено тем, что препарат вводился в малых дозах и использовался в таблетированном виде.

Разработанная нами система индивидуальной суммарной оценки эффективности лечения дает возможность определить ее количественно, чем отличается от других методик (В.В.Оопл/аг! а1., 1978 М.Рагг е1: а1., 1990). ИЭЛ позволяет всесторонне учесть изменения величин показателей в процессе лечения, а степень эффективности терапии у больного - выразить в

одной конкретной цифре. Этот индекс дает возможность наглядно оценивать действенность терапии у разных пациентов, динамику ее эффективности с течением времени, сопоставлять результативность различных методов лечения. Проведенная также модификация суставного индекса приближает систему оценки к более объективному учету особенностей ПА.

Практически важными, с нашей точки зрения, являются результаты, полученные при анализе рентгенологических изменений в процессе лечения больных ПА различными препаратами. Оказалось, что только кризанол достоверно тормозит обусловленное болезнью прогрессирование изменений суставных тканей. В заметно меньшей степени это свойственно суль-фасалициловым препаратам и метотрексату, а собственно противовоспалительное лечение вообще минимально препятствует костной деструкции, Данные закономерности при ПА выявлены фактически впервые.

В результате изучения микроциркуляции констатировано снижение эффективного кожного кровотока (в 2 раза по сравнению с группой здоровых лиц), эффективного мышечного кровотока и степени его изменения в условиях постишемической с нагрузкой реактивной гиперемии. Эти результаты совпадают с данными, полученными Т.В.Коротаевой (1991), и функционально подтверждают наличие у больных ПА генерализованного поражения сосудов на уровне микроциркуляторного русла, что морфологически было доказано ранее (Р.Соз1е, и.Бо1пюа, 1968; Н.С.РавБЬепЬег, 1975).

ПУВА-терапия, являющаяся одним из наиболее эффективных методов лечения псориаза, особенно его распространенных форм, продемонстрировала положительное воздействие и на суставной синдром, по крайней мере, у половины больных ПА. Полученные нами данные совпадают с результатами исследования, проведенного Б.С.РеНтап е1 а1.(1979), хотя имеются сообщения и об отсутствии лечебного влияния фотохимиотерапии на симптомы артрита при этом заболевании (И.Я.Шахмейстер и соавт., 1982; Г.Я.Шарапова и соавт., 1989). Нам представляется, что этот метод может использоваться как дополнительный лечебный фактор, особенно у тех больных ПА с распространенным псориазом, у которых отмечается взаимосвязь между выраженностью псориатического поражения кожи и активностью суставного синдрома.

ВЫВОД Ы:

В процессе долговременного исследования эффективности различных

терапевтических программ у 159 больных псориатическим артритом (ПА) получены следующие результаты:

1. Медленнодействующие противоревматические препараты (МДПП) -кризанол, сульфасалазин и салазопиридазин — при длительном многомесячном лечении больных ПА оказывали достоверно более высокий клинический эффект, чем только нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Метотрексат по большинству анализируемых клинико-лабо-раторных показателей достоверно превосходил лечебное действие НПВП, но по суммарной оценке различия не достигли статистической значимости.

2. По степени клинической эффективности при ПА изучаемые МДПП располагались в следующей убывающей последовательности: кризанол, салазопиридазин, сульфасалазин, метотрексат. Впервые примененный при этом заболевании отечественный сульфасалициловый препарат салазопиридазин по положительному воздействию на клинические проявления заболевания не уступал сульфасалазину, а по суммарной оценке эффективности несколько превосходил его.

3. С увеличением продолжительности лечения от 6 до 12 месяцев эффективность МДПП при ПА повышается: при использовании кризанола и сульфасалициловых препаратов это установлено у 68% больных, метотрек-сата - у 50% пациентов.

4. Каждый из изучаемых МДПП был эффективен при различных клинических формах ПА - полиартикулярной, олигоартикулярной, дистальной и ревматоидоподобной. При полиартикулярной форме ПА сравнительно более частый эффект отмечен при лечении кризанолом и сульфасалицило-выми препаратами (у 88% и 83% больных, соответственно), при дистальной - кризанолом (у 100%), при ревматоидоподобном ПА - сульфасалици-ловыми препаратами (у 100%).

5. Длительное лечение больных ПА кризанолом в сравнении с терапией только НПВП приводило к достоверному замедлению прогрессирования рентгенологических изменений суставных тканей, а у отдельных пациентов, получавших кризанол и метотрексат, — к положительной динамике этих изменений. Сульфасалициловые препараты и метотрексат в меньшей степени, чем кризанол, препятствовали прогрессированию рентгенологических изменений суставных тканей.

6. Установлено, что кризанол наряду с эффективностью в отношении артрита периферических суставов оказывал положительное действие на симптомы поражения позвоночника при ПА, что сопровождалось достоверным уменьшением боли и скованности, увеличением его подвижности, отсутствием прогрессирования рентгенологических признаков спондилита.

7. Наилучшей переносимостью среди изучаемых МДПП характеризовались сульфасапициловые препараты (частота побочных проявлений 28% , частота случаев отмены в связи с их возникновением — 22%), наихудшей - метотрексат (51% и 38% , соответственно); кризанол по переносимости занимал промежуточное положение (42% и 35%). В процессе лечения кри-занолом и сульфасалициловыми препаратами более 2/3 побочных эффектов возникло в первые полгода терапии; побочное действие метотрексата чаще проявлялось во втором полугодии лечения. Наиболее частыми побочными проявлениями кризанола и сульфасалициловых препаратов были кожные аллергические реакции, а метотрексата нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

8. Кризанол, метотрексат (применяемый в таблетированной форме и низких дозировках) и НПВП не оказывали влияния на проявления псориаза у больных ПА. Исходная выраженность псориатического поражения кожи не влияла на эффективность терапии ПА данными препаратами. Более высокий лечебный эффект салазопиридазина в отношении ПА отмечался у больных с исходно более выраженным псориазом и сопровождался более значительным его уменьшением. В данном отношении салазопиридазин был более эффективен, чем сульфасалазин.

9. Разработана новая система индивидуальной суммарной оценки эффективности лечения ПА, которая позволяет количественно выражать результаты терапии у конкретного больного и сравнивать их при использовании различных методов лечения.

10. Исследование микроциркуляции у 67 больных ПА выявило значительное снижение эффективного кожного (ЭКК) и мышечного кровотока (ЭМК) как в покое, так и в состоянии постишемической реактивной гиперемии. Указанные показатели зависели от выраженности клинико-лабора-торной активности ПА, но не от пола, возраста больных, длительности ПА и псориаза. Достоверного влияния исследуемой терапии на ЭКК и ЭМК не установлено. Более высокая эффективность лечения ПА метотрексатом от-

мечена у больных с большей исходной величиной ЭКК; в этих случаях на фоне терапии степень уменьшения кожного кровотока была достоверно более выраженной.

11. ПУВА-терапия у 14 больных ПА с распространенным псориатичес-ким поражением кожи была эффективной в отношении псориаза, в то время как положительная динамика артрита отмечена только примерно у половины больных. Эффективность этого метода лечения при ПА не зависела от исходной клинико-лабораторной активности заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В случае недостаточной эффективности собственно противовоспалительного лечения ПА в терапию этого заболевания необходимо включать медленно действующие препараты: кризанол, салазопиридазин, сульфа-салазин, метотрексат.

2. При назначении больным ПА кризанола и сульфасалициловых препаратов следует учитывать, что их клиническая эффективность в большинстве случаев проявляется при более, чем полугодовом лечении.

3. При полиартикулярной форме ПА предпочтительнее назначать кризанол и сульфасалициловые препараты, при дистальной - кризанол, при ревматоидоподобной - сульфасалициловые препараты.

4. В случаях ПА со спондилитом целесообразнее использование хризо-терапии, благоприятно воздействующей на симптомы поражения позвоночника.

5. Наличие псориатического поражения кожи не является препятствием для назначения кризанола, практически не оказывающего влияния на его проявления. При более выраженном кожном синдроме предпочтительнее использование в качестве базисного препарата салазопиридазина, эффективность которого коррелирует с исходной выраженностью псориаза.

6. В процессе терапии больных ПА базисными препаратами следует иметь ввиду, что побочное действие кризанола и сульфасалициловых препаратов чаще проявляется в первом полугодии лечения, метотрексата - во втором.

7. Следует учитывать, что кризанол и сульфасалициловые препараты чаще являются причиной кожных аллергических реакций, иногда - цитопе-ний и протеинурии, метотрексат — преимущественно нарушений желудоч-

но-кишечного тракта.

8. Лечение больных ПА метотрексатом дает более высокие результаты у больных с большей исходной величиной эффективного кожного кровотока.

9. При распространенном псориатическом поражении кожи ПУВА-тера-пия в половине случаев ПА эффективно воздействует и на суставной синдром.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Эффективность кризотерапии при псориатическом артрите. // В сб.: Тезисы докладов III Всесоюзного съезда ревматологов.- 1985.Вильнюс.-с.115,- (соавт.: Сигидин Я.А., Новоселова Т.М.).

2. Лечение псориатического артрита солями золота (хризотерапия). // Тер.архив,- 1986.- п.7,- с.38-43.- (соавт.: Сигидин Я.А., Новоселова Т.М.).

3. Состояние тканевой микроциркуляции при псориатическом артрите. //Тер.архив,- 1986,- п.7,- с.77-79,- (соавт.: Мач Э.С., Эрдес Ш.).

4. Клинико-рентгенологическая оценка прогрессирования псориатического артрита, связь с лечением. // В сб.: Тезисы докладов международного симпозиума «Факторы риска при ревматических заболеваниях».- 1986.-Пицунда.- с.99,- (соавт.: Мылов Н.М.).

5. Разработка и апробация диагностических критериев псориатического артрита. // Тер.архив.- 1989.- п.12,- с.117-121,- (соавт.: Агабабова Э.Р., Бадокин В.В., Эрдес III., Мылов Н.М., Асеева Э.М.).

6. Diagnostic Criteria für Psoriatic Arthritis (PA). // In: Abstracta 2. Gemeinschaftsymposium der Gesellschaften für Rheumatologie der DDR und der UdSSR «Effektivität der Diagnostic und Therapie rheumatischer Erkrankungen».- 1989,- Bad Freienwalde (Oder).S.2.- (co-auth.: Agababova E.R., Badokin V.V., Erdesz Sh., Mylov N.M., Aseeva E.M.).

7. Сравнительная оценка эффективности различных методов базисной терапии при псориатическом артрите. // В сб.: Тезисы докладов IV Всесоюзного съезда ревматологов.- 1991.- Минск.- с.230-231 .(соавт.: Агабабова Э.Р., Коротаева Т.В.).

8. Rheological Properties of Psoriatic Arthritis (PA) Patients Blood. // In: Hung.Rheumatoid 1991.- suppl.- abstracsts of theXII-th Eur.Cong.Rheumatol.-Budapest.- v.32.- P 2-122.(co-auth.: Korotaeva T.V., Firsov N.N., Mach E.S.,

Agababova E.R.).

9. Микроциркуляторные нарушения у больных псориатическим артритом. // Тер.архив,- 1991.- п.5- с.78-82.- (соавт.: Коротаева Т.В., Фирсов Н.Н., Мач Э.С., Агабабова Э.Р.).

10. Сравнительная эффективность медленно действующих (базисных) препаратов при псориатическом артрите. // Тер.архив,- 1992. - п.5.- с.54-59.- (соавт.: Коротаева Т.В., Агабабова Э.Р., Харамильо Л.Ф.).

11. Изучение эффективности сульфасалициловых препаратов при псориатическом артрите (предварительное сообщение). // Ревматология.-1992,- п.2-4,- с.21-25.- (соавт.: Агабабова Э.Р., Коротаева Т.В.).

12. Slow Acting Drugs (SAD) in Psoriatic Arthritis. Comparative Efficacy. // Scand.J.Rheumatol.- 1992,- suppl.93.- M124. - p.57.

13. Efficacy of Sulfasalicylic Drugs (SSD) in Psoriatic Arthritis (PA). // Revista Española Reumatol.- 1993,- suppl.1. - v.20.- WS 66,- 373,- (co-auth.: Agababova E.R.).

14. Принципы терапии спондилоартритов. // Тези доповщей I конгресу ревматолопв Украши,- 1993,- Тернопть.- с.4-5,- (соавт.: Агабабова Э.Р., Шубин С.В., Рубцов О.В., Асеева Э.М.).

15. Эффективность сульфасалициловых препаратов при псориатическом артрите. // В сб.: Современные проблемы ревматологии (тезисы докладов I съезда ревматологов России.- 1993.- Оренбург. - с.201-202,- (соавт.: Агабабова Э.Р., Коротаева Т.В.).

16. Plasma Hyperviscosity Syndrome (PHVS) in Patient with Psoriatic Arthritis (PA). Case Report. // In: First International and Eighth European Conference on Clinical Hemorheology.- 1993. - Abstract Supplement.- Vienna.- Austria.-S417.- (co-auth.: Korotaeva T.V., Firsov N.N., Losiev G.M., Lebedeva T.V., Anfimova M.L.).

17. Chrysotherepy (C) and Methotrexate (MTX) in Psoriatic Arthritis (PsA). Comparative Efficacy. // In: Abstracts of the V-th Prague Rheumatological Symposium.- 1993,- Prague.- Czech Republic. - p.22,- (co-auth.: Agababova E.R., Korotaeva T.V., Jaramillo L.F.).

18. Базисное лечение псориатического артрита солями золота и метот-рексатом. Что предпочительнее? // Клинич.ревматология,- 1993. - п.2.-с.28-36,- (соавт.: Агабабова Э.Р., Коротаева Т.В.).

19. Эффективность Диклоната П при псориатическом артрите. //

Тер.архив,- 1994,- п.5,- с.75-77.

20. Ревматоидоподобная форма псориатического артрита. // Кли-нич.ревматология.- 1994.- п.2.- с.17-19,- (соавт.: Мылов Н.М.).