Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-диагностическое значение изменений толстой кишки при ревматоидном артрите

На правах рукописи

Жмылева Ольга Сергеевна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ ТОЛСТОЙ КИШКИ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

14.01.04 Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград-2013

Работа выполнена в Государственном бюджетной образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Козлова Ирина Вадимовна. Официальные оппоненты:

Зборовская Ирина Александровна, доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России; кафедра госпитальной терапии, ВПТ с курсом клинической ревматологии ФУВ; профессор кафедры.

Коршунов Николай Иванович, доктор медицинских наук, профессор; Институт постдипломного образования ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России; кафедра терапии ФПДО; заведующий кафедрой. Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский универси тет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «29» октября 2013 года п 11.00 на заседании диссертационного совета Д 208.008.08 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России. Автореферат разослан «_»_2013 года.

Ученый секретарь диссертяциоиного совета

Магницкая Ольга Валерьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Ревматоидный артрит (РА) — наиболее распространенное заболевание суставов (Насонов E.JL, 2010). Актуальность проблемы РА определяется неуклонным ростом заболеваемости, сложностями диагностики начальных стадий болезни, коморбидностью с висцеральной патологией, трудностями в достижении стойкой ремиссии (Никитина Н.М., 2009; Snow М.Н. et al.. 2005; Gabriel S.E. et al., 2009; Myasoedova E. et al., 2010).

Патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) традиционно выявляется у 1362% пациентов с РА (Schneider A., Merikhi А., 2006) и занимает важное место среди внесу ставных проявлений либо коморбидных состояний (Myasoedova Е., Maltesen E.L., 2012). Описанию дистальных отделов толстой кишки посвящены единичные исследования (Фризен Б.Н., 1981; Виноградов Ю.Н., 1997). Существует гипотеза об участии в развитии РА кишечника посредством инициации антигенного воздействия компонентов условно-патогенной микрофлоры толстой кишки на лимфоидную ткань и сенсибилизацию организма (Фризен Б.Н., 1995). В то же время недостаточно изучены функциональные и структурные особенности толстой кишки при разной активности заболевания, не установлена их роль в поддержании системного воспаления, дискуссионными остаются проблемы взаимосвязей и взаимовлияний РА и микроэкологии толстой кишки.

Активно изучается участие пептидных гормонов и медиаторов, вырабатываемых компонентами диффузной эндокринной системой (ДЭС), в регуляции моторики, всасывания в ЖКТ, ноцицепции, трофики, в регуляции иммунных и воспалительных реакций. Описанию концентрации некоторых пептидов в синовиальной оболочке и плазме крови при РА посвящены единичные наблюдения (Miller L.E. et al., 2000; Origuchi T., lwamoto N., 2011), однако количественная плотность компонентов ДЭС кишечника, в частности, мастоцитов, и клеток, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду (ВИП), при РА, их взаимосвязи с активностью иммуновоспалительного процесса не исследованы.

В настоящее время при РА широко применяют иммуномодуляторы (Насонов E.JI., 2010; Smolen J.S. et al., 2010; Singh J.A. et a!., 2012). Предложенные терапевтические схемы не являются абсолютно эффективными и безопасными;

базисная терапия обладает широким спектром побочных эффектов, в том числе, негативными влияниями на желудочно-кишечный тракт (Ас1еЬауо О. й а1., 2006). Патология кишечника в ряде случаев рассматривается как нежелательный эффект базисной терапии (АскЬауо Б. е1 а1., 2006). В последние годы внимание клиницистов привлекает препарат 5-аминосалициловой кислоты месалазин. Эффективность комплексной терапии с включением ректальных форм препарата 5-аминосапициловой кислоты в комплексной терапии РА не оценивалась. Очевидно, что подходы к лечению РА должны строиться с учетом, как универсальных механизмов развития иммунного воспаления, так и коморбидных состояний.

Вышеизложенное определило необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Определить клиническое значение функциональных и структурных изменений толстой кишки при ревматоидном артрите и оптимизировать диагностику и тактику ведения пациентов с сочетанием ревматоидного артрита и колонопатий.

Задачи исследования

У пациентов с РА при различных вариантах течения изучить:

1) частоту встречаемости кишечной диспепсии и абдоминальной боли на фоне патологии толстой кишки;

2) эндоскопические, морфологические особенности слизистой оболочки толстой кишки;

3) микробиоценоз толстой кишки;

4) показатели количественной плотности тучных клеток и колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду;

5) проанализировать взаимосвязи и взаимовлияния изучаемых показателей, оценить клиническое значение патологии толстой кишки для активности суставного синдрома;

6) определить эффективность комплексной терапии с включением ректальных форм месалазина у пациентов с РА и колонопатией.

Научная новизна работы

Впервые при ревматоидном артрите выявлена частота встречаемости и

определены клинические особенности кишечкой "дисфункции и связанной с ней абдоминальной боли; осуществлена морфологическая и морфометрическая диагностика воспалительных и дисрегенераторных изменений слизистой оболочки толстой кишки. Впервые определена связь между выраженностью клинико-морфологических изменений толстой кишки, состоянием кишечного микробиоценоза и клиническими особенностями РА (активностью обострения, длительностью заболевания); установлено клинико-диагностическое значение изменений количественной плотности тучных клеток, колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, для развития кишечной дисфункции и структурных изменений толстой кишки при различных вариантах течения РА. При этом определено, что воспалительные, эрозивные изменения слизистой оболочки толстой кишки, уменьшение количественной плотности тучных клеток, колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, являются значимыми факторами в поддержании активности системного воспаления.

Впервые определена эффективность ректальной формы месалазина в комплексном лечении пациентов с РА и воспалительными изменениями слизистой оболочки толстой кишки.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования

Разработан новый алгоритм обследования пациентов с РА и кишечной дисфункцией, определено клиническое значение нарушений микробиоты, воспалительных и дисрегенераторных изменений слизистой оболочки толстой кишки для оценки клинических особенностей РА. Мониторинг кишечных симптомов, биоценоза, морфометрических параметров количественной плотности тучных клеток и колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, могут быть использованы для уточнения активности РА и определения качества наступившей ремиссии. Обоснована целесообразность включения ректальных форм месалазина в комплексное лечение пациентов с РА и колонопатиями.

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику терапевтического отделения МУЗ «Городская клиническая больница № 5» г.Саратова; ревматологического отделения ГУЗ «Областная клиническая больница» г.Саратова; кардиорсвматологического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница» Ст.Саратов-2. Отдельные фрагменты исследования используются в

учебном процессе на кафедрах терапии педиатрического и стом^грлогинеского факультетов, факультетской терапии, госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им В.И. Разумовского» Минздрава России. Результаты исследования вошли в учебное пособие «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения: алгоритмы» под редакцией д-ра мед. наук, профессора И.В. Козловой, утвержденное УМО РФ, 2009 г.

Основные положения, выносимые на ыщнг)

1. При ревматоидном артрите выраженность кишечной дисфункции и связанной с ней абдоминальной боли, активность хронического воспаления в слизистой оболочке кишки тесно связаны с активностью иммунного воспаления. Наиболее значимые структурно-функциональные изменения толстой кишки регистрируются при значениях индекса DAS 28 >5,1.

2. Днсбактериоз кишечника часто выявляется при ревматоидном артрите; степень дисбиоза коррелирует с выраженностью суставного синдрома.

3. Колонопатия у пациентов с РА возникает на фоне повышения количественной плотности колонощггов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду и при изменении численности и функциональной активности тучных клеток.

4. Включение ректальной формы месалазина в комплексное лечение пациентов с ревматоидным артритом и воспалительно-дистрофическими изменениями толстой кишки улучшает клиническое течение колонопатий, микроэкологию, уменьшает воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки, способствует достижению полноценной ремиссии заболевания.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 14-й, 15-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2008, 2009); 9-м, 11-м, 12-м, 14-м международных Славяно-Балтийских научных форумах (Санкт-Петербург, 2008, 2009, 2010, 2012); 3-м Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008); 16-м, 17-м Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2010); на аспирантских чтениях (Саратов, 2009); 71-й паучно-практической конференции студентов и молодых ученых СГМУ (Саратов, 2010). По теме диссертации

опубликованы !5 работ, из них 3 статьи - з журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 141 станинах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 14 рисунками. Список литературы содержит 251 источник, из них 83 отечественных и 168 иностранных.

Содержание работы

Обследование и лечение пациентов с РА проводили в период с 2007 по 2012 гг. на базах терапевтического и гастроэнтерологического отделений Городской клинической больницы № 5 г. Саратова; ревматологического отделения Областной клинической больницы г. Саратова, кардиоревматологического отделения Дорожной Клинической больницы. В исследование были включены 124 пациента с РА. Среди них были 21 (17%) мужчина и 103 (83%) женщины. Средний возраст обследованных 46,4±16,5 года (от 18 до 60 лет). Диагноз РА устанавливали согласно критериям Американской коллегии ревматологов (АСЯ). Степень, стадию и функциональный класс определяли в соответствии с классификацией АРР (2007 г.). Длительность анамнеза РА колебалась в пределах от 10 месяцев до 26 лет, в среднем - 9,07±7.б года. При определении ревматоидного фактора с помощью теста латекс-агглютинации у ПО (88,7%) больных был выявлен серопозитивный РА, а у 14 (29%) больных -серонегативный РА. С помощью иммуноферментного анализа (ИФА) у 34 пациентов определялись антицитруллинированные антитела (АЦЦП) (Еиготигшп АО, Германия), чувствительность теста на АЦЦ11 составила 70,6%.

Критериями включения пациентов в исследование явились: РА с наличием и без симптомов кишечной дисфункции; информированное согласие пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии.

Критериями исключения из исследования были' тяжелая сопутствующая патология внутренних органов с функциональной недостаточностью: сахарный диабет; опухоли любой локализации; воспалительные заболевания кишечника.

g

дивертикулярная болезнь кишечника: кишечные инфекции и парачитапные инвазии; факт приема антибиотиков в течение последних 3 месяцев до включения в исследование; включение сульфасалазина и антицитокиновых препаратов в терапию РА до включения в исследование; отказ пациента от обследования.

Обследование пациентов было проведено по обшей схеме. Проводились клинический осмотр, анализ жалоб, анамнестических сведений; определение общей оценки состояния здоровья больным (ОСЗБ), оценки активности заболевания, числа болезненных (ЧБС) и припухших (ЧПС) суставов, клинической, рентгенологической стадии и функционального класса (ФК) РА, интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), обшей оценки активности болезни врачом по ВАШ. Количественную оценку активности РА проводили с использованием индекса DAS 28. Для оценки состояния здоровья и функциональной способности пациент с РА использовалась национальная валидированная версия опросника HAQ (Health Assessment Questionnaire) (Fries J.F. et al., 1980; Амирджанова B.H. и др., 2004).

После верификации функционального статуса пациента с РА для скрининга кишечных расстройств выполняли анкетирование пациентов с использованием специально разработанной анкеты-опросника. Исследование функциональных и структурных особенностей кишечника было основано на проведении следующих тестов: копрологическое исследование, микробиологический анализ биоценоза толстой кишки, морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки ректосигмоидного отдела, иммуногистохимические, морфометрические исследования колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду (ВИП), морфометрия тучных клеток (мастоцитов).

Диагностика дисбиоза кишечника проведена согласно Отраслевому стандарту «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003: утвержден Приказом МЗ РФ № 231 от 09.06.2003).

Колоноскопию (сигмоидоскопию) выполняли с помощью колоноскопа «Pentax», Япония. Материал для гистологического исследования колонобиоптатов забирали при сигмоскопии (колоноскопии) из слизистой оболочки ректосигмоидного отдела толстой кишки. Для общеморфологических исследований применяли окраску гематоксилином-эозином. Для иммуногистохимической верификации соответствующих колоноцитов в качестве первичных антител применяли

моноклонапьные мыйиные антитела к субстанции Р (1:100, Novocastra) и ВИП (1:100, Novocastra), для выявления тучных клеток - окраску толуидиновым синим после гидролиза соляной кислотой (реакция «скрытой» метахромазии). Подсчитывали общее число изучаемых клеток в 10 полях зрения при увеличении 320, цифровые данные пересчитывали на 1 мм2 площади СОТК с помощью пакета прикладных морфометрических программ Videotest.

Опиистическую обработку результатов производили в пакете компьютерных программ «EXCEL» и «STATISTICA» 8.0 с последующим анализом, включающим параметрические и непараметрические методы одномерной и многомерной статистики.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» МЗ РФ.

Результаты собственных исследований

Длительность РА у обследованных пациентов колебалась от 10 месяцев до 26 лет, в среднем - 9,07±7,6 года. В большинстве случаев (43,4% случаев) болезнь дебютировала в возрасте 33-38 лет. У 23,3% пациентов в манифестации РА роль триггеров играли психоэмоциональные нарушения; у 12,6% пациентов дебют РА наблюдался после перенесенных респираторных вирусных и бактериальных инфекций, у 6,5% начало РА связывали с курением. У 68,3% обследованных «классических» триггеров в дебюте РА выявить не удалось.

У большинства пациентов с РА, по данным имеющейся медицинской документации, была диагностирована коморбидная патология: преобладали сердечно-сосудистые заболевания (43,6%), реже встречались патология ЖКТ (23,4% случаев), мочеполовой (8,3%), дыхательной (2,6%), нервной систем (8,2%). Полученные нами результаты соответствовали современным представлениям о РА как о мультифакторном заболевании, которое часто ассоциировано с патологией внутренних органов (Никитина Н.М., 2009; Snow М.Н. et al., 2005; Gabriel S.E. et al., 2009; Myasoedova E. et al., 2010). Нами была подтверждена коморбидность РА и патологии пищеварительной системы.

Для скрининга кишечных симптомов была применена разработанная нами анкета-опросник. В ходе скрининга симптомы кишечной дисфункции обнаружены у 87 (70,2%) пациентов, у 37 (29.8%) симптомы отсутствовали. Кишечная

дисфункция была выявлена у 72,9% пациентов при РА средней степени тяжести и у всех пациентов с тяжелым течением. Абдоминальный болевой синдром, связанный с кишечником, чаще регистрировали при умеренной и высокой активности РА. Боли были локализованы в левой подвздошной и околопупочной зонах, возникали чаще в связи с актом дефекации, а также определялись при пальпации в проекции соответствующих отделов толстой кишки.

Анализ особенностей РА в зависимости от наличия кишечной дисфункции показал, что наличие кишечной дисфункции при РА ассоциировано с большей частотой других проявлений заболевания, с выраженной утренней скованностью, интенсивностью болевого синдрома, по мнению пациентов, и более высокими показателями общей активности болезни, по мнению врачей (табл. 1).

Таблица 1. Особенности течения ревматоидного артрита в зависимости от наличия кишечной дисфункции_

Клинико-анамнестический признак Пациенты с РА без кишечной дисфункции, 11=37 Пациенты с РА с кишечной дисфункцией, п=87

Абс. число (%) Абс. число (%)

Форма ревматоидного артрита: - суставная - с системными проявлениями 31 (83,8) 6(16,2) 43 (49,4)* 44(51,7)*

Ревматоидный фактор: - серопозитивный - серонегэтивпый 32 (86,5) 5(13,5) 78 (89,7) 9(10,3)

Течение болезни: - медленнопрогрессирующее - быстропрогрессирующее 28 (75,7) 9 (24,3) 67 (77) 20 (23)

Длительность утренней скованности (минуты) 78,80±8,07 131,80±12,81*

Число болезненных суставов из 28 (абсолютное число) 9,06±2,03 15,07±1,19

Число припухших суставов из 28 (абсолютное число) 5,6±1,12 8,68± 0,89

Оценка болевого синдрома пациентом по ВАШ (мм) 23,37±2,35 59,47±3,37*

Оценка общего состояния здоровья пациентом по ВАШ (мм) 35,71±2,45 66,42±3,17*

Общая оценка активности болезни врачом по ВАШ (мм) 33,83±1,7 52,92± 2,57*

Оценка состояния здоровья и функциональной способности пациента по опроснику НАО (баллы) 44,35±1,87 51,60± 2,07

Примечание: * - показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия (р<0,05).

Кишечная симптоматика у 70,8% пациентов находилась в прямой зависимости от выраженности клинических проявлений основного заболевания. В активной фазе заболевания констипация наблюдалась преимущественно у 25% и проявлялась в виде

отсутствия самостоятельного стула, наличия плотного фрагментированного кала, слизи, чувства неполного опорожнения, натуживания при дефекации, снижения эффекта от приема слабительных средств и механических способов опорожнения кишечника. Диарейный синдром встречался чаще (у 44,4%), проявлялся императивными позывами к дефекации, учащением стула до 5-7 раз в сутки, преимущественно в утренние часы, наличием патологических примесей (слизи) в кале.

У пациентов с РА и кишечной дисфункцией при копрологическом исследовании выявлены патологические примеси: слизь - у 59% пациентов, эритроциты от 3-х до 100 в поле зрения - у 21,3%, лейкоциты от 3-х до 100 и более в поле зрения - у 48,3% креаторея - у 10% амилорея - у 10%. Последние два показателя косвенно свидетельствовали о вовлечении в патологический процесс тонкой кишки.

Исследование биоценоза в зависимости от активности процесса выявила значимые различия. Нормальная микроэкология кишечника обнаружена у 69 (55,3%) пациентов РА с DAS 28 < 3,2. Дисбиотические нарушения 1-й степени регистрировались у 31,6% пациентов этой группы, что достоверно чаще, чем в контрольной группе. При умеренной активности РА (3,2 > DAS 28 < 5,1) 1-я степень дисбиоза выявлена у 40,3% пациентов, 2-я и 3-я степени - у 38,7%; нормальная микрофлора кала - у 21% обследованных больных. Частота встречаемости дисбиоза у пациентов с высокой активностью (DAS 28 > 5,1) достигала 100%; нарушения биоценоза соответствовали 2-й и 3-й степеням микроэкологических расстройств. Результаты исследования частоты дисбиоза кишечника при РА приведены на рис. 1.

Рис. 1. Частота кишечного дисбиоза у пациентов с ревматоидным артритом.

Количественный анализ микробиоты толстой кишки при РА выявил значимое снижение количественных и качественных параметров в популяции как аэробных, так и анаэробных микроорганизмов. Частота обнаружения и количество микробных тел кишечной палочки с измененными ферментативными свойствами, энтерококков, грибов рода Candida при высокой активности и тяжелом течении РА были выше, а численность бифидо- и лактобактерий - ниже, по сравнению с аналогичными показателями при легком течении РА и в группе пациентов с РА без кишечной дисфункции. Для пациентов с показателем DAS 28 более 3,2 был типичен дисбактериоз III степени с образованием полимикробных ассоциаций, включающих условно-патогенные микроорганизмы.

Таблица 2. Эндоскопическая картина слизистой оболочки толстой кишки у

пациентов с ревматоидным артритом при разной активности воспаления

Группы пациентов

Пациенты Пациенты Пациенты

Признак с DAS 28 < 3,2, с 3,2 > DAS 28 с DAS 28 >

п=38 <5,1,п=62 5,1,п=24

Абс. число (%) Абс. число (%) Абс число (%)

Локализация процесса:

- проктосигмоидит 19 (50,0) 20 (32,3)* 1 (4,2)*'

- левосторонний колиг 1 (2,6) 36 (58,1)*' 2(8,3)'

- субтотальный колит 0 5 (8,1) 14 (58,3)*'

- тотальный колит 0 0 0

Гиперемия, утолшенноегь слизистой. 20 (52,6) 58 (93,5)* 24(100)*

изменение сосудистого рисунка

Контактная кровоточивость 0 5(8,1) 7 (29,2)*

Эрозии 0 1 (1,6) 13 (54,2)*

Язвы 0 0 3 (12,5)

Подслизисгые кровоизлияния 5 (13,2) 16(25,8) 17(70,8)**

Распространенная атрофия 1 (2.6) 7(11,3) 5 (20,8)

Активность воспалительного процесса

(при наличии изменений):

- 1-я степень; 19 (50,0) 35 (56,5) 7 (29,2)

- 2-я степень 1 (2,6) 26(41,9)* 17(70,8)**

Нормальная эндоскопическая картина 18(47,4) 1 (1,6) 0

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с DAS 28 < 3,2 (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с 3.2 > DAS 28 < 5,1 (р<0,05).

Эндоскопическое исследование проводилось после получения

информированного согласия пациентов. Результаты эндоскопического исследование

толстой кишки при РА приведены в таблице 2. Эндоскопическое исследование

толстой кишки у 88.7% пациентов с умеренной степенью активности PA (DAS 28 > 3,2) выявило левостороннюю и дистапьную локализации воспалительных изменений. У 91,6% пациентов с высокой активностью РА нередко наблюдали распространенное поражение толстой кишки (р>0,05). У 50% больных РА с DAS 28 < 3,2 определяли 1-ю степень активности воспаления слизистой оболочки толстой кишки: гиперемию, сглаженность сосудистого рисунка, зернистость слизистой оболочки. При РА с высокой степенью активности ревматического процесса в 93,5-100% случаев определены не только гиперемия, сглаженность сосудистого рисунка, зернистость слизистой оболочки, но и подслизистые кровоизлияния. В этой группе распространенная атрофия слизистой диагностирована в 11,3-20,8%. У пациентов РА с DAS 28 3,2-5,1 1-я степень активности воспаления слизистой оболочки обнаружена у 56,5%, 2-я - у 41,9% пациентов.

При морфологическом исследовании установлено, что у 26,3% пациентов с РА без кишечной дисфункции и при отсутствии видимых эндоскопических изменений слизистой оболочки толстой кишки при гистологическом исследовании обнаружена гиперплазия бокаловидных клеток эпителия с гиперсекрецией слизи. Очевидно, отсутствие кишечных симптомов, абдоминальной боли и видимых глазом эндоскопических симптомов не исключает микроструктурных изменений, даже если пациенты и врачи-эндоскописты не отмечают значимой патологии.

При морфологическом исследовании колонобиоптатов у пациентов с высокой активностью РА и симптомами колонопатий наблюдали утолщение слизистой оболочки с геморрагиями. В эпителии определяли дистрофические изменения различной степени (36,7%), у каждого 10-го пациента с РА обнаруживались микроэрозии. Обращала внимание высокая частота склероза(33,3%) собственного слоя толстой кишки при высокой активности воспаления.

При анализе взаимосвязей РА и структурных изменений толстой кишки установлено, что активность воспаления в слизистой оболочке кишечника у пациентов с РА коррелировала с тяжестью иммунного процесса (по значению индекса DAS 28) (rj = 0,61) и с наличием у пациентов висцеропатий (г2 = 0,57). Наличие и распространенность атрофии слизистой оболочки кишечника коррелировали также с длительностью течения РА более 5 лет (Т|= 0.58; г2=034).

Результаты морфологического исследования биоптатов толстой кишки у пациентов с РА приведены в табл. 3.

Таблица 3. Морфологическая картина слизистой оболочки толстой кишки при

ревматоидном артрите

Признак Группы пациентов

Пациенты с DAS 28 <3,2, п=Э8 Пациенты с 3,2 > DAS 28 < 5,1, п=62 Пациенты с DAS 28 >5,1, п-24

Абс. число (%) Абс. число (%) Абс. число (%)

Гиперплазия бокаловидных клеток эпителия 10(26,3) 28(45,1) 16 (66,7)*'

Диффузное поражение ворсин без атрофии 3 (7,9) 19 (30,6) 11 (45,8)*

Поражение ворсин с атрофией 5 (13,2) 25 (40,3)* 12 (50,0)*

Лифмоцитарная инфильтрация 7(18.4) 11(17,7) 5 (20,8)

Плазмошггарная инфильтрация 7(18,4) 27 (43,5)* 11(45,8)*

Нейтрофильная инфильтрация 0 16 (25,8)* 12 (50,0)*"

Макрофагальная инфильтрация 3 (7,9) 29 (46.8)* 14 (58,3)*

Эоэинофильная инфильтрация 3 (7,9) 5(8,1) 4(16,7)

Отек собственного слоя 3(7.9) 19 (30,6) 10(41,7)*

Склероз 3 (7.9) 20 (32,3)* 8 (33,3)*

Эрозии 0 1 (1,6) 13 (54,2)*

Метаплазия поверхностного эпителия .0 5(8,1) 4(16,7)

Дисплазия поверхностного эпителия 0 I (1,6) 2 (8,3)

Нормальная морфологическая картина слизистой оболочки 20 (52,6) 16(25,8) 0

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с DAS 28 < 3,2 (р<0,05); * - показатели имеют достоверные

различия со значениями в группе пациентов с 3,2 > DAS 28 < 5,1 (р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о значительной частоте вовлечения

толстой кишки в патологический процесс. При высокой активности РА изменения кишки имеют ряд особенностей, сходных с таковыми при язвенном колите: левосторонняя локализации, непрерывность поражения, нейтрофильная инфильтрация слизистой оболочки, эрозии, контактная кровоточивость. Однако при РА отсутствовали патогномоничные признаки для язвенного колита кровь в кале - клинически и крипт-абсцессы - морфологически.

В ходе иммуногистохимических и морфометрических исследований выявлено, что у пациентов с РА и колонопатией количественная плотность колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р, статистически значимо повышена. Также у данной когорты пациентов отмечалось нарастание количественной плотности ВИП-

позитивных колоноцитов. При этом определены прямая корреляционная связь между количеством ВИП-позитивных колоноцитов и диареей (г=0,56) и обратная связь между количественной плотностью ВИП-позитивных колоноцитов и хроническими запорами (г=-0,5). В условиях активного иммунного воспаления при РА с DAS 28 более 3,2 количественная плотность тучных клеток кишечника возрастала. У пациентов с DAS 28 более 5,1 количественная плотность тучных клеток значимо снижалась по сравнению со значениями в группе контроля и у пациентов с РА без кишечной дисфункции. Значительное число мастоцитов демонстрировали дегрануляцию включений, а также изменение формы и снижение оптической плотности самих клеток. Указанные морфологические изменения свидетельствуют о функциональном истощении тучных клеток, что может быть связано с выбросом из мастоцитов гистамина, участвующего в иммунных реакциях. Выявлены корреляционные связи между количественной плотностью тучных клеток и содержанием С-реактивного белка в сыворотке крови (Г]=0,58), нейтрофильной инфильтрацией в слизистой оболочке толстой кишки (г2=0,62), дисбиозом 3-й степени (гз=0,51).

Кишечные симптомы и связанную с ними абдоминальную боль при РА можно объяснить с учетом биологических эффектов пептидных гормонов. Выявлены прямые связи между интенсивностью болевого синдрома в левой подвздошной области и количественной плотностью колоноцитов, продуцирующих субстанцию Р (г-0,632), между выраженностью диарейного синдрома и количеством колоноцитов, продуцирующих ВИП (г=0,56). Субстанция Р и ВИП регулируют сократительную деятельность кишки (Кветной И.М., Пальцев М.А., 2008). Гиперсекреция вещества Р способствует висцеральной гиперапгезии и может инициировать повреждение слизистой оболочки кишечника, что приводит к появлению клинических симптомов (Menkes C.J., 1993; Lee Y.C., 2011).

Количественные показатели компонентов ДЭС сигмовидной кишки при шжелом течении РА коррелировали с структурными изменениями слизистой оболочки: между наличием атрофии и количественной плотностью колоноцитов, продуцирующих субстанцию Р, отмечены корреляционные связи (ri=0,6). Определена корреляционная связь между субстанцией Р и диспластическими изменениями слизистой оболочки у пациентов РА с кишечной дисфункцией (г2=0,6б). Похожие

изменения морфбметрических параметров компонентов ДЭС толстой кишки с гиперплазией колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и ВИП, характерны для язвенного колита (Козлова И.В. и соавт., 2000; Кветной И.М., Пальцев М.А., 2008), что объясняет сходство некоторых клинических и морфологические проявлений колонопатии при РА с НЯК и артритом в качестве системного проявления ВЗК (Адлер Г., 2000).

Таким образом, развитие колопопатий при РА имеет достаточно сложный механизм, сопряженный с эндокринным дисбалансом, снижением колонизационной резистентности слизистой оболочки кишечника, дисбиозом, на фоне которых формируются воспалительные и дистрофические изменения. Учитывая биологические эффекты субстанции Р и ВИП, которые стимулируют сократительную активность кишечника (Neuzillet С. et al., 2008), можно объяснить разнообразие кишечных симптомов в виде абдоминальных болей, диареи, запоров при РА. Гиперсекреция субстанции Р, возможно, носит системный характер. Нами выявлена корреляционная связь между количественной плотностью Р-позитивных колоноцитов и артралгиями (г=0,54). Сходные данные получены L.E. Miller et al., 2000, которые определили повышенную плотность субстанции Р-клеток в синовиальной оболочке суставов при РА и предположили сенсибилизирующее влияние Р-пептида на афферентные нервные волокна в суставах при РА, что приводит к повышению механочувствительности и нарастанию болевого синдрома. В одном из исследований показано снижение уровня сывороточной субстанции Р после приема этанерцепта у пациентов с РА (Т- Origuchi, N. Iwamoto, 2011). Таким образом, болевой синдром при РА усиливается при гиперсекреции субстанции Р не только в крови (Hunt R.H., Tougas G., 2002), но и в толстой кишке. Верификация и количественный анализ колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р, являются дополнительными признаками активности ревматического процесса (особенно при РА с колонопатией).

Полученные результаты показали, та системный воспалительный процесс с частыми рецидивами приводил к присоединению впоследствии кишечных гимптомов. В то же время у 25 пациентов (20,2%) отмечали кишечную диспепсию до манифестации РА. Очевидно, существует сочетание структурно-функциональных нарушений суставов и кишечника на фоне системного иммунного и эндокринного

дисбалансов, при котором развиваются воспалительно-дистрофические изменения слизистой оболочки кишечника, облегчающие проникновение антигенов и сенсибилизацию. В то же время, колонопатии могут быть одним из проявлений сисгемнош процесса, а также нежелательным явлением базисной терапии.

Мы анализировали последовательность возникновения суставного синдрома и кишечных нарушений при РА.В настоящее время трудно определить, что является первичным - развитие РА или изменения кишечника (рис. 21.

Рис. 2. Клиническое значение колонопатий при ревматоидном артрите

Повседневная клиническая практика свидетельствует о том, что одной из актуальных задач становится оптимизация терапии РА с воздействием на разные звенья патогенеза и проявления ревматологического процесса. Базисная терапия РА назначалась в соответствии с существующими рекомендациями и включала комбинацию метотрексата, глюкокортикостероидов, НПВП (Насонов Е.Л., 2010; Smolen J.S. et al., 2010; Singh J.A. et al., 2012). Наиболее часто из группы НПВП назначались диклофенак натрия - 81 (65,3%) пациентам, реже - нимесулид, мелоксикам - 26 (21%) и остальным больным - комбинация НПВП.

После первоначального обследования пациенты с РА были разделены на группы, сопоставимые по возрасту, полу и активности процесса. Группу I составили 35 пациентов с кишечной дисфункцией, которые получали только стандартное лечение РА. В группу II вошли 25 пациентов РА с кишечной дисфункцией, которые наряду со стандартной терапией получали месалазин в ректальных свечах (Салофальк®) по 500 мг 2 раза в день в течение 30 дней. Распределение пациентов по группам было случайным. Группу сравнения составили 34 пациента без колонопатий, получавшие базисную терапию РА.

Для оценки эффективности лечения были использованы международные критерии АСЯ, применяемые в клинических испытаниях (Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А., 20 П; АК/еБ С., Ьште и., 2011). Анализ ответа на терапию проведен с учетом следующих показателей, число болезненных суставов, утренняя скованность, число припухших суставов, оценка интенсивности болевого синдрома пациентов по ВАШ, оценка общего состояния здоровья пациентом но ВАШ; оценка активности болезни исследователем по ВАШ, оценка функционального состояния пациента по опроснику НАР; оценивались также динамика кишечных симптомов и данные параклинического исследования.

Клинический мониторинг осуществляли на 30-й день лечения. Об эффективности терапии судили по регрессу суставного синдрома и кишечных симптомов с учетом клинико-эндоскопических, микробиологических и морфологических данных.

Результаты проведенного клинического исследования показали достаточную эффективность месалазина в комплексном лечении пациентов с кишечной диспепсией (рис. 3).

Рис. 3. Симптомы кишечной дисфункции у пациентов с ревматоидным артритом в динамике лечения (30-й день терапии) Установлено, что через 4 недели клиническое улучшение РА было

достигнуто у 52,7% пациентов 1-й группы, получавших только стандартное

лечение, у пациентов П-й группы - чаще (75%) (р<0,05). Во 11-й группе

абдоминальный болевой синдром купирован у 10 (76,9%) пациентов.

Нормализовалась двигательная активность кишечника: у 8 (88,9%) из 9 пациентов

с констипацией зафиксирован регулярный стул; частота стула достигла 1-2 раза в

сутки у 24 (100%) пациентов с диареей. Другие симптомы копростйзаГплотный фрагментированный кал, метеоризм, ощущение неполного опорожнения кишечника нивелировались у 50% пациентов.

Рефрактерность к терапии, прежде всего со стороны суставного синдрома, других клинических и биохимических показателей наблюдалась в обеих исследуемых группах: у 8,4% и 4% пациентов, соответственно.

РёЗулыш ы анализа показателей биоценоза толстой кишки свидетельствуют о том, что в 1-й группе пациентов через 30 дней лечения наблюдали нарастающие негативные изменения микробного пейзажа. Во 2-й группе после комплексной терапии с включением ректальной формы месалазина значимых негативных сдвигов в микрофлоре не отмечено.

При эндоскопическом исследовании у пациентов, получающих только стандартную терапию, сохранялась высокая частота хронического воспаления слизистой оболочки кишечника; у пациентов, принимающих месалазин, отмечено достоверное уменьшение воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки (табл. 4). В обеих группах частота встречаемости атрофии слизистой оболочки толстой кишки возросла (31,4% и 28%, соответственно), что, по-видимому, связано с эффектами проводимой терапии.

Таблица 4. Динамика эндоскопической картины слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с РА при разных схемах терапии _

Признак Пациенты с РА

группа 1 (традиционное лечение), п=35 группа II (комплексное лечение с салофальком), л=25

До лечения 30-й день До лечения 30-й день

Гиперемия, утолщенносгь слизистой, изменение сосудистого рисунка 29 (82,9) 34 (97,1) 21 (84,0) 7 (28)*%

Подслизистые кровоизлияния 2 (5,7) 4(11,4) 0 0

Активность воспалительного процесса: - 1-я степень; - 2-я степень 17(48,6) 18(51,4) 7 (20)* 28 (80)* .15 (60)" 10 (40) 11(44)" 2(8)*«

Атрофия 5 (14,3) 11(31,4) 5(20) 7(28)

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в 1-группе до лечения (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями во II-группе после-лечения (р<0.05): ♦ - показатели имеют достоверные различия со значениями во И-группе до лечения (р<0,05).

Морфометрический анализ колонобиоптатов показал, что через 4 недели терапии у пациентов с РА, получавших только стандартную терапию, сохранялись значимые изменения количественной плотности колокоцитов, иммунопозитивных к ВИП, субстанции Р и тучных клеток. В группе пациентов с РА, получавших в составе комплексном лечении месалазин (Салофапьк®) ректально по 1000 мг/сутки, показатели количественной плотности тучных клеток и клеггок, иммунопозитивных к субстанции Р, восстанавливались почти до значений контрольной группы, но сохранялась высокая количественная плотность колоноцитов, иммунопозитивных к ВИП. Таким образом, применение ректальных форм месалазина не только уменьшает кишечную диспепсию и абдоминальную боль, снижает воспалительные изменения слизистой оболочки кишечника, стабилизирует микробный пейзаж кишечника, но и способствует достижению более качественной ремиссии РА.

ВЫВОДЫ

1. Функциональные и структурные изменения толстой кишки выявлены у 70,2% пациентов с ревматоидным артритом.

2. Выраженность кишечной дисфункции и активность патологического процесса в слизистой оболочке кишечника тесно связаны с активностью системного воспаления - длительностью утренней скованности, интенсивностью болевого синдрома, по мнению пациентов, с более высокими показателями общей активности болезни, по мнению врачей; максимальные изменения кишечника, определяемые клинически и морфологически, регистрируются при значениях индекса DAS 28 5,1 и более.

3. Ревматоидный артрит ассоциирован с дисбактериозом кишечника, при этом степень нарушений кишечного биоценоза коррелирует с активностью иммунного воспаления: нарушения кишечного микробиоценоза наблюдаются у 40,3% пациентов с DAS 28 3,2-5,1 и у 100% пациентов с DAS 28 более 5,1.

4. Для патологии толстой кишки при ревматоидном артрите эндоскопически и морфологически типичны поражение левых отделов с непрерывными воспалительными изменениями слизистой оболочки, нидслизистыми геморрагиями, контактной кровоточивостью, единичными микроэрозиями.

5. Кишечная дисфункция и абдоминальная боль при ревматоидном артрите ассоциированы с повышением количественной плотности колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, с увеличением количественной плотности тучных клеток. При высокой активности системного воспаления выявляются гипоплазия и дегрануляция тучных клеток кишечника.

6. Включение в комплексное лечение ревматоидного артрита ректальных форм месалазина в дозе 1000 мг/сутки на срок не менее 30 дней при наличии у пациентов кишечной дисфункции повышает клиническую эффективность базисной терапии, уменьшает воспалительные изменения в слизистой оболочке кишечника, способствует восстановлению микробного пейзажа и показателей местного эндокринного гомеостаза, достижению полноценной ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с ревматоидным артритом рекомендуется целенаправленный расспрос с применением разработанной анкеты для выявления симптомов кишечной дисфункции, а при ее наличии - проведение колоноскопического и морфологического исследований.

2. Пациентом с ревматоидным артритом и колонопатией рекомендуется исследование микробиоценоза толстой кишки.

3. В качестве дополнительных критериев, отражающих наличие и степень повреждения толстой кишки при ревматоидном артрите, рекомендуются иммуногистохимический и морфометрический анализ тучных клеток ректосигмоидного соединения и колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду; изучение этих показателей в динамике заболевания позволяет более точно определить качество ремиссии системного заболевания.

4. Месалазин в виде ректальных свечей в дозе 1000 мг/сутки на 30 дней на фоне базисного иммуномодулирующего лечения рекомендуется включать в комплексную терапию ревматоидного артрита у пациентов с воспалительно-дистрофическими изменениями толстой кишки: такая терапия способствует регрессии симптомов кишечной дисфункции, уменьшению воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки, стабилизации микроэкологии кишечника.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в журналах, рекомендованных ВАК РФ

1. Жмылева, О.С. Диагностическое значение изменений толстой кишки при ревматоидном артрите / О.С. Жмылева, И.В. Козлова, Ю.Н. Мялина // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 7. - С. 324-329.

2. Жмылева, О.С. Ревматоидный артрит и патология кишечника: взаимосвязи и взаимовлияния / О.С. Жмылева, И.В. Козлова, Ю.Н. Мялина Н Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - № 3. - С. 151-157.

3. Жмылева, О.С. Клинико-функциональные, морфологические, иммуногистохимическне особенности толстой кишки при ревматоидном артрите / О.С. Жмылева, И.В. Козлова, Ю.Н. Мялина // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2012. - № 3. - С. 89-90.

Другие работы, опубликованные по теме диссертации

4. Жмылева, О.С. Клинико-микробиологическая характеристика кишечника у больных ревматоидным артритом / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 14-й Российской гастроэнтерологической недели. - М., 2008. - Т. 18. - № 5. - С. 58.

5. Жмылева, О.С. Особенности кишечной дисфункции у больных ревматоидным артритом / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: Материалы 3-го национального конгресса терапевтов. -М., 2008.-С.117-118.

6. Жмылева, О.С. Состояние кишечника у больных ревматоидным артритом при различных схемах лечения / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Человек и лекарство: Материалы 16-й Российского национального конгресса. - М., 2009. - С. 101-102.

7. Жмылева, О.С. Кишечная дисфункция у пациентов с ревматоидным артритом / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 11-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2009». - СПб., 2009. - С.47.

8. Жмылева, О.С. Клинико-морфологическая характеристика толстой кишки у больных ревматоидным артритом при различных схемах лечения / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 15-й Российской гастроэнтерологической недели. - М., 2009. - 'Г. 19. - № 5. - С. 56.

9. Жмылева, О.С. Клиническое значение показателей клеточного обновления толстой кишки на фоне разных вариантов лечения ревматоидного артрита / О.С. Жмылева // Аспирантские чтения (выпуск 3). - Саратов, 2009. - С. 67-68.

10. Жмылева, О.С. Микроэкология и структурные особенности толстой кишки при ревматоидном артрите / О.С. Жмылева // Молодые ученые - здравоохранению -2010: Материалы 71-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 65-летию Победы в Великой Отечественной войне. -Саратов, 2010. - С. 130-131.

1КЖмылёва, О.С. Микробиоценоз кишечника и его коррекция 'тфи ревматоидном артрите / О.С. Жмылева, И.В. Козлова // Человек и лекарство: Материалы 17-го Национального конгресса. - М., 2010. - С.109.

12. Жмылева, О.С. Клинические, морфологические, иммуногистохимические особенности толстой кишки при ревматоидном артрите / О.С. Жмылева, И.В. Козлова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 12-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург -Гастро-2010». - СПб., 2010. - С.43.

13.Диагностика и лечение болезней органов пищеварения (алгоритмы): Учебное пособие для врачей // Козлова И.В., Сафонова М.В., Жмылева О.С. и др. -Саратов: Изд-во Саратовского медицинского университета, 2010. - 247 с.

14. Жмылева, О.С. Нейроэндокринные клетки толстой кишки у больных ревматоидным артритом при различных схемах лечения / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Рос. журнал гасгроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 17-й Российской гастроэнтерологической недели. - М., 2011. - С. 51.

15. Жмылева, О.С. Характер структурно-функциональных изменений толстой кишки у пациентов с ревматоидным артритом / О.С. Жмылева, И.В. Козлова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 14-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2012». - СПб., 2012. -С. М43.

Список принятых сокращений

АЦЦП - антицитруллинированные антитела к пептиду

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ВИП - вазоинтестинальный пептид

ДЭС - диффузная эндокринная система

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИФА - иммуноферментный анализ

ОСЗБ - общая оценка состояния здоровья больным

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

СО - слизистая оболочка

ФК — функциональный класс

ЧБС - число болезненных суставов

ЧПС - число припухших суставов

АСЯ - Американская коллегия ревматологов

ЕС2-клетки - клетки, иммунореакгивные к субстанции Р

0|-клетки - клетки, иммунореакгивные к вазоинтестинальному пептиду

13-13147

2013116103

Подписано в печать 10 09.2013 Формат 60x81 I/16 Бумага офсетная Гаршггура Times. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100. Заки 277/2013

Типография ОООп «Орион» 410031, г. Саратов, ул. Московская, 62 тел.: (8452)23-60-18

2013116103