Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная антиаритмическая активность некоторых кардиопротекторов у больных ИБС.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная антиаритмическая активность некоторых кардиопротекторов у больных ИБС.
иу - 3
1826
На правах рукописи
Николсыко Тамара Александровна
СРАВНИТЕЛЬНАЯ АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ КАРДИОПРОТЕКТОРОВ У БОЛЬНЫХ ИБС
14.00.06 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Курск-2009
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Михин Вадим Петрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Минаков Эдуард Васильевич доктор медицинских наук, профессор Филиппенко Николай Григорьевич
Ведущая организация:
Федеральное Государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»
Защита состоится » рЯ^* __ 2009 г, в -»УУ часов на
заседании диссертационного совета Д 208.039.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу; 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Курского государственного медицинского университета.
Автореферат разослан "¡¿{У^ г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Маль Г.С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность. Несмотря на серьезные успехи, достигнутые в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), больные коронарной болезнью в половине случаев умирают внезапно, при этом основной причиной внезапной сердечной смерти (ВСС) являются желудочковые аритмии (ЖА) высоких градаций [Шляхто В.В., 2002]. В связи с этим вопросы ранней профилактики и своевременного лечения коронарогенных нарушений ритма сердца представляются крайне важными [Hallawa В., 1999; Felices N.A., 2002],
Подход к антиаритмической терапии за последние 10 лет существенно изменился. Выбор антиаритмических препаратов, рекомендованных к применению у больных с ишемическими нарушениями ритма сердца, ограничен. Выживаемость у больных с желудочковыми аритмиями при органических-заболеваниях сердца улучшается лишь при использовании ß-адреноблокаторов или амиодарона [Ellison К.Е., 2002]. Однако эти антиаритмики имеют ряд противопоказаний, а увеличение их дозы может привести к появлению побочных эффектов [Бакалов С.А., 1992].
У больных ИБС период ишемии миокарда сопровождается дисбалансом и энергетическом обмене кардиомиоцитов за счет гипоксии и развития окислительного стресса, значительно активирующегося в период реперфузии [Коган А.Х., 1997]. В таких условиях замедляются все энергозависимые процессы переноса электролитов, клетка перегружается кальцием, что приводит к возникновению ишемических аритмий. Свободные радикалы сами по себе оказывают аритмогенное действие за счет повреждения клеточных мембран и нарушения электролитного трансмембранного транспорта [Оковитый C.B., 2005].
Так как гепез истинно ишемических желудочковых аритмий у больных ИБС обусловлен каскадом нарушений метаболизма, возникающих в период ишемии, очевидно, что использование антиоксидантов и корректоров энергетического внутриклеточного обмена представляется перспективным. В основе фармакодинамики кардиопротекторов лежит способность оптимизировать внутриклеточный эиергообмен за счет уменьшения потребности ишемизиро-ванной ткани в кислороде, тормозить процессы свободнорадикалыюго окисления, восстанавливать функциональную активность миокарда [Амосова E.H., 2000; Неверов И.В., 2001].
В этом плане особый интерес представляют кардиоцитопротекторы мек-сикор и милдронат. Включение мексикора в комплексную терапию острого инфаркта миокарда способствует ускорению реабилитации больных [Голиков А.П., 2004], восстановлению функции гибернирующего миокарда [Голиков А.П., 2005], а использование препарата при стабильной стенокардии приво-
дит к уменьшению частоты ангинальных приступов, снижению потребности в нитроглицерине, нормализации углеводного и липидного обмена, снижению выраженности окислительного стресса [Голиков А.П., 2005; Михин В.П., 2003]. Имеются данные о способности мексикора снижать частоту аритмических эпизодов на госпитальном этапе реабилитации больных с инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией [Коган А.Х., 1997].
Применение милдроната при хронических формах ИБС сопровождается усилением активности антиангинальных средств, повышением толерантности к физической нагрузке [Виноградов A.B., 1991; Андреев H.A., 1991].
Однако детальных исследований по оценке эффективности мексикора и милдроната у больных хронической ИБС для лечения и профилактики желудочковой аритмии не проводилось. Остается неясной эффективность этих препаратов в отношении коррекции суточных циркадных нарушений ритма и взаимосвязь терапевтического эффекта с вариабельностью сердечного ритма.
Цель исследования - провести сравнительную оценку антиаритмической эффективности мексикора и милдроната у больных хронической ИБС с желудочковыми нарушениями ритма сердца.
Задачи исследования
1. Определить влияние мексикора и милдроната на частоту одиночных, парных, групповых и залповых желудочковых экстрасистол (ЖЭ) на фоне традиционной антиангинальной терапии селективными ß-адреиоблокаторами, пролонгированными нитратами, дезагрегантами.
2. Оценить состояние параметров вариабельности ритма сердца (ВРС) на фоне комплексной антиангинальной и кардиопротективной терапии у больных хронической ИБС с желудочковыми нарушениями ритма,
3. Определить влияние мексикора и милдроната на параметры свободно-радикального окисления липидов у больных ИБС с желудочковыми аритмиями.
4. Выявить наличие корреляционной взаимосвязи параметров вариабельности ритма сердца, перекисного окисления липидов крови и частотой одиночных, парных, групповых, залповых желудочковых экстрасистол у больных ИБС.
5. Разработать тактику применения мексикора и милдроната у больных хронической ИБС для профилактики и лечения нарушений ритма сердца.
Научная новизна исследования
Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности мексикора и милдроната на фоне традиционной терапии у больных ИБС с желудочковыми аритмиями. Установлено, что тяжесть функционального класса
(ФК) стенокардии находится в тесной корреляционной связи со степенью активности симпатической нервной системы и, соответственно, снижением вариабельности ритма сердца, что, в свою очередь, усиливает электрическую нестабильность миокарда. У больных ИБС выявлено снижение антиаритмической активности метопролола при усилении тяжести функционального класса стенокардии, а также при наличии постинфарктного кардиосклероза (ПИКС).
Доказано, что мексикор в большей степени, чем милдронат, усиливает антиаритмическую эффективность традиционной терапии, что подтверждается достоверным снижением частоты одиночной, парной желудочковой экстрасис-толии, купированием групповых и залповых желудочковых экстрасистол. Наибольшая эффективность мексикора выявлена в отношении желудочковых экстрасистол высоких градаций, в дневной и ранний утренний периоды, а также у пациентов с высоким функциональным классом стенокардии.
В сравнении с милдронатом, мексикор обладает более выраженным позитивным воздействием на параметры вариабельности ритма сердца, приводя к росту показателей ЭБЫ!^, НР, уменьшению параметра ЬР, что усиливает антиаритмический эффект проводимой терапии.
Показано, что снижение электрической нестабильности миокарда сочетается с уменьшением содержания в крови продуктов перекисного окисления ли-пидов. При этом терапия мексикором, в отличие от милдроната, приводит к более выраженному и устойчивому снижению концентрации липопероксидов в крови.
Установлено, что мексикор у больных ИБС с желудочковыми аритмиями обладает более продолжительным, чем милдроиат, периодом последействия в отношении частоты желудочковой аритмии, параметров вариабельности ритма сердца и перекисного окисления липидов.
Практическая значимость
В работе клинически обоснована целесообразность применения мексикора у больных ИБС с желудочковыми аритмиями. Доказана клиническая эффективность мексикора у больных с ишемическими нарушениями сердечного ритма в дозе 300 мг/сут, использование которой приводит к уменьшению частоты одиночных, парных желудочковых экстрасистол, купированию групповых и залповых желудочковых экстрасистол, нормализации параметров вариабельности ритма сердца, уменьшению уровня липопероксидов в сыворотке крови.
Проведен сравнительный анализ эффективности терапии мексикором и милдронатом у больных ИБС с желудочковыми аритмиями. Мексикор в большей степени, чем милдронат при комбинации со стандартной антиангинальной
терапией, усиливает антиаритмическую активность метопролола, способствует стабилизации баланса вегетативной нервной системы, нормализует показатели ВРС, что также увеличивает антиаритмический эффект базовых препаратов.
Положения, выносимые на защиту
1. Включение в комплексную терапию больных ИБС с желудочковыми аритмиями кардиоцитопротекторов мексикора (300 мг/сут) или милдроната (750 мг/сут) приводит к усилению антиаритмического эффекта р-блокаторов: уменьшает количество желудочковых экстрасистол.
2. Терапия кардиопротекторами в комбинации с антиангипальными препаратами способствует стабилизации баланса вегетативной нервной системы, нормализации показателей вариабельности ритма сердца, что усиливает антиаритмический эффект базовых препаратов.
3. Терапия кардиопротекторами приводит к снижению концентрации в крови продуктов перекисного окисления липидов.
4. У больных ИБС с желудочковыми тахиаритмиями определяется наличие значимой корреляционной связи между частотой желудочковой экстрасис-толии и характером изменения параметров вариабельности ритма сердца, а также показателями перекисного окисления липидов, сохраняющееся в процессе терапии кардиоцитопротекторами.
Апробация работы и публикации
Материалы работы доложены на III Национальном конгрессе терапевтов, Москва - 2008, итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых КХМУ в 2004-2009г. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 1 и 2; внутренних болезней ФПО; пропедевтики внутренних болезней; общей врачебной практики; клинической фармакологии и фармакотерапии Курского государственного медицинского университета и врачей МУЗ ГКБ СМП г. Курска. Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО КГМУ Росздрава. Номер госрегистрации 01, 2, 007 06839. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в рецензируемом журнале в соответствии с перечнем ВАК - 1.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 193 источника, из них 116 отечественных и 77 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 126 страницах машинописи, содержит таблиц - 23, рисунков -21.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены и используются в работе МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи», МУЗ «Городская больница № 4», МУЗ «Городская больница № 3», МУЗ «Городская поликлиника № 7» г. Курска, ГУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа».
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и методы лечения
Под наблюдением находились 150 пациентов (96 мужчин, 54 женщины в состоянии менопаузы) с ИБС, частой ЖА в сочетании со стабильной стенокардией (СС) II-1V ФК в возрасте от 45 до 65 лет (54,5±3,7), средняя продолжительность заболевания - от 0,5 до 3 лет. Диагноз СС подтвержден результатами суточного мониторирования ЭКГ (СМ ЭКГ).
Критерии включения в исследование: возраст пациентов (от 45 до 65 лет), наличие ИБС, частой одиночной, парной, групповой и залповой ЖЭ, подтвержденной СМ ЭКГ, наличие информированного согласия.
Критерии исключения пациентов из исследования: острые формы ИБС, ИМ давностью менее б мес., тяжелая ХСН более II А стадии (IV ФК), хроническая почечная, печеночная, дыхательная недостаточность, фракция выброса ЛЖ<40%, имплантированный кардиостимулятор, артериальная гипертензия более II степени, патология щитовидной железы, сахарный диабет, фибрилляция предсердий, пороки сердца, злокачественные ЖА (по классификации J.T. Bigger).
После включения в исследование пациентам назначалась базовая терапия, включающая кардиоселективный ргадреноблокатор (метопролола сукцинат 200 мг/сут), ингибиторы АПФ (эналаприл 10-20 мг/сут), нитраты продленного действия при необходимости (пектрол 40-60 мг/сут), тромбо АСС (100 мг/сут), статины (симвастатин 20 мг/сут). Указанная терапия в выбранных дозовых режимах продолжалась в течение всего периода наблюдения. При неэффективности традиционной антиаритмической терапии (уменьшение общего количества аритмий менее чем на 50%) больному назначали амиодарон и исключали из исследования. Все пациенты были рандомизированы на 3 группы: контрольную и 2 группы сравнения. Критериями рандомизации служили: тяжесть коронарной патологии, возраст, пол. В каждой группе сравнения выделено 3 подгруппы в зависимости от тяжести коронарной патологии:
1-я подгруппа пациенты с ИБС, СС напряжения II ФК.
2-я подгруппа - пациенты с ИБС, СС III, IV ФК.
3-я подгруппа - пациенты с ИБС, СС напряжения II, III ФК. ПИКС.
Таким образом, группы сравнения состояли из 60 человек каждая. Контрольную группу составили 30 человек (ИБС, СС III, IV ФК).
Через месяц традиционная терапия в 1-й группе сравнения была дополнена мексикором (100 мг, капсулы, ООО «ЭкоФармИнвест», Россия) в дозе 300 мг/сут в течение одного месяца. Пациентам 2-й группы сравнения назначался милдронат (Grindex, Латвия, капсулы по 250 мг) в дозе 750 мг/сут в течение одного месяца. По окончании месячной комбинированной терапии кардио-протектор отменяли и пациенты получали только препараты базисной терапии еще в течение двух месяцев. Контрольная группа в течение четырех месяцев получала традиционную терапию.
Методы обследования
Желудочковую эктопическую активность миокарда, динамику показателей ВСР оценивали по результатам СМ ЭКГ с помощью монитора «Кардиотех-ника - 4000» («Инкарт», Санкт-Петербург) и программного обеспечения КТ-Result путем ежемесячного тестирования с момента включения больного в исследование. Оценивали частоту ЖА (одиночных, парных, групповых и залповых ЖЭ); динамику показателей ВРС (SDNN - Standart deviation NN - квадратный корень из разброса интервалов RR, LF - low frequency - медленные волны (частота 0,04-0,15 Г'ц), маркер симпатического воздействия на синусовый узел, HF - high frequency - быстрые волны (частота 0,15-0,40 Гц), показатель парасимпатической модуляции в различные периоды суток) [Земцовский Э.В., 2004]; активность процессов ПОЛ в крови оценивали по уровню содержания их конечных продуктов - малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъгогатов (ДК) [Гаврилов В.Б., 1983].
Статистическая обработка результатов исследования производилась стандартными методами параметрической статистики с использованием компьютерной программы StatSoft Statistica 6.0,
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Таблица 1
Исходные показатели электрической нестабильности миокарда _у пациентов, включенных в исследование (М±т) __
Параметры Одиночная Парная ЖЭ Групповая Залповая
ЖЭ (кол-во) ЖЭ ЖЭ
(кол-во) (кол-во) (кол-во)
ИБС', СС II ФК день 3485±347,4 !б6,!±16,5 1,05±0,29 0
1 Уг ночи 235,б±25,1 15,95±2,7 0 0
2 Уг ночи 408,2±33,7 61,95±7,48 0,75±0,1б 0
§ ИБС, СС III, IV ФК день 2881±312,9 86,2±13,7 4,1±0,7б 1,3±0,13
I Уг ночи 288±41,1 21,35±13,7 2,81±1,74 0
2 'А ночи 630±85,8 34,25±5,7 1,75*0,45 0
ИБС, СС день 3543±351,7 45,9±6,8 1,4*0,11 0,9±0,27
а, ш фк. 1 'Л ночи 310±40,9 6,25±1,2 0 0
пике 2 Уг ночи 827±69,9 19,5±3,09 0,7±0,19 0
ИБС, СС. И ФК день 3721*481,0 120,55± 18,48 1,35±0,22 0
1 Уг ночи 243,75=21,71 5,05*0,77 0 0
2 Уг ночи 456,2±59,72 15,35±2,91 0,85±0,18 0
1 ИБС, СС III, IV ФК день 2664*325,74 86,3± 13,43 4,25±0,51 1,9±0,33
е- сч 1 Уг ночи 256±31,41 19,8±2,81 1,65±0,37 0
2 Уг ночи 686±153,52 28,9±4,5 2,9±0,49 0
ИБС, СС день 3636±392,4 42,4±4,51 8,1±0,99 1,б5±0,25
II, III ФК. 1 Уг ночи 287±28,б0 7,3±1,10 0 0
пике 2 Я ночи 837±174,97 19,8±3,25 0,75±0,26 0
1 день 2640±354,3 67,4±14,09 б,71±1,34 1,47±0,32
а ИБС, СС III. IV ФК 1 Уг ночи 264,6±33,89 20,7±3,12 2,13±0,31 0
с* 2 Уг ночи 467,7±49,7 35,13±6,23 1,8±0,52 0
Исходно у больных, включенных в исследование, при проведении СМ ЭКГ была выявлена частая одиночная, парная, групповая и залповая ЖЭ. При этом преобладал дневной тип аритмии. Тяжесть ЖЭ усиливалась с увеличением тяжести коронарной патологии (табл. 1). При сравнительной оценке исходных показателей достоверных различий между группами сравнения не выявлено. У пациентов на фоне традиционной антиангинальной терапии в течение первого месяца наблюдения была достигнута целевая ЧСС (55-65 в мин). У больных с ССII ФК через 1 мес. терапии р-блокатором отмечено достоверное уменьшение частоты одиночной ЖЭ в дневной период в первой группе на 68%, во второй группе - на 72% (рис. 1). В ночной период частота ЖЭ снизилась в первой группе на 62%, во второй - на 75%, в ранний утренний период данный показатель уменьшился на 71 % и 81 % соответственно.
Комплексная терапия мексикором привела к достоверному снижению частоты одиночной ЖЭ днем на 83%, ночью - на 80%, в ранний утренний период показатель снизился на 92%. Эффект последействия мексикора сохранялся до двух месяцев. Во второй группе частота одиночной ЖЭ днем и в ранний утренний период изменилась недостоверно, ночью - уменьшилась на 89% (рис. 1).
Рис. 1. Динамика частоты одиночной ЖЭ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II ФК на фоне лечения мексикором и милдронатом.
При увеличении тяжести коронарной патологии отмечалось снижение антиаритмической эффективности бета-блокатора, что проявлялось в уменьшении частоты одиночной ЖЭ на 59%, 62% и 60% у больных СС III, IV ФК в 1, 2 и 3-й группах днем, ночью - на 57%, 66%, 61%, в ранний утренний период на 37%, 41% и 39% соответственно (р<0,05). Комплексная терапия мексикором привела к усилению антиаритмической активности метопролола и снижению частоты одиночной ЖЭ днем на 86%, ночыо на 92%, в ранний угренний период на 90% (р<0,05; рис. 2).
В группе, получавшей милдронат, данный показатель уменьшился на 77%, 82% и 72% соответственно (р<0,05). Эффект последействия сохранялся 2 мес. после отмены кардиопротекторов. В группе контроля изменений не отмечено.
У пациентов с ПИКС 1 месяц стандартной терапии привел к уменьшению частоты одиночной ЖЭ днем на 51% и 52%, ночью на 43% и 48%, в ранний угренний период на 48% и 49% (р<0,05) соответственно в 1-й и 2-й группах. Один
мес. комплексной терапии мексикором привел к дальнейшему снижению количества одиночных ЖЭ днем на 82%, ночью на 58%, в ранний утренний период на 90% (р<0,05).
Рис. 2. Динамика частоты одиночной ЖЭ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения III, IV ФК на фоне лечения мексикором и милдронатом.
При лечении милдронатом антиаритмический эффект был менее выражен в дневной и ранний утренний период. Частота одиночной ЖЭ снизилась на 73% днем, 70% ночью и 79% (р<0,05) в ранний утренний период. Эффект последействия кардиопротекторов сохранялся до двух мес. после их отмены (рис. 3).
Аналогичная динамика отмечалась в отношении всех видов ЖЭ.
Рис. 3. Динамика частоты одиночной ЖЭ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II, III, ФК. ПИКС на фоне лечения мексикором и милдронатом.
Милдронат оказывал меньший антиаритмический эффект в течение всег о периода лечения, чем мексикор, однако только при лечении мексикором отмечена зависимость его эффективности от времени суток в отношении ЖЭ. В дневной период наиболее активен мексикор в отношении больных с высоким ФК стенокардии, с ПИКС, что проявлялось в уменьшении количества парной ЖЭ на 71%, 96% и 91% (р<0,05) соответственно в 1, 2 и 3-й подгруппах. Залповая ЖЭ купировалась полностью, групповая ЖЭ уменьшилась на 94% (р<0,05) во 2 подгруппе и купировалась у пациентов 1 и 3 подгрупп (рис. 4).
s [ s Одиночная ЖЭ н Парная ЖЭ мТрупповаяЖЭ ~ в Залповая ЖЭ
Рис. 4. Антиаритмическая эффективность кардиопротекторов в комплексной терапии больных с различной тяжестью коронарной патологии в дневной период.
При лечении милдронатом антиаритмический эффект был менее выражен, групповая ЖЭ купировалась лишь у пациентов с СС II ФК, залповая -только в подгруппе с ПИКС.
В ночной период эффект мексикора был более выражен, чем у милдрона-та. Максимальная активность препарата отмечалась у пациентов с III, IV ФК стенокардии, что проявлялось в купировании парной и групповой ЖЭ и сокращении на 92% (р<0,05) одиночной ЖЭ. У пациентов с СС II ФК парная ЖЭ купировалась, в подгруппе с ПИКС отмечалось купирование залповой ЖЭ и уменьшение групповой ЖЭ на 81 % (р<0,05).
Максимальная антиаритмическая активность мексикора отмечалась в ранний утренний период у пациентов с более тяжелой коронарной патологией в отношении парной, групповой, залповой ЖЭ, что проявлялось в прекращении
таких аритмий во 2-й и 3-й подгруппах. В 1-й подгруппе наблюдалось снижение частоты парной ЖЭ на 99% (р<0,05), групповая ЖЭ купировалась. У пациентов контрольной группы со 2-го месяца достоверных изменений аритмической активности не было (рис. 5).
Д% .—гВЭ—_.¿ШйдШИ-
-70
-80
-во
-100
-100 -100-
IIФК
III,IV ФК
IUII ФК. пике
s Г~ п Одиночная ЖЭ и Парная ЖЭ ■ Групповая ЖЭ в Залповая ЖЭ ]
Рис. S. Аптиаритмическая эффективность кардиопротекторов в комплексной терапии больных с различной тяжестью коронарной патологии в ранний утренний период.
При анализе исходных показателей ВРС выявлены низкие значения SDNN и HF, а также преобладание симпатических модуляций над парасимпатическими.
1 мес. стандартной терапии не привел к росту параметра SDNN в подгруппах больных со II ФК стенокардии и ПИКС. Комплексная терапия мекси-кором привела к росту параметра SDNN в подгруппе больных со И ФК стенокардии в дневной период на 75% (61,4±3,76), в ночной период - на 19% (61,4±2,50), в ранний утренний - на 73% (73,1±2,30; р<0,05 по сравнению с 1 мес. стандартной терапии; рис. 6), Период последействия мексикора сохранялся 2 мес. Комплексная терапия милдронатом привела к росту SDNN только в ночной период на 22 % (51,б±4,31) по сравнению с 1 мес. стандартной терапии.
Была изучена динамика параметров ВСР в подгруппах больных СС III, IV ФК. Через 1 мес. стандартной терапии выявлен рост показателя SDNN в дневной период на 31% (37,9±2,35), 59% (35,7±2,83) и 37% (36,2±2,81; р<0,05) в 1-й, 2-й и группе контроля соответственно (рис. 7).
Рис. 6. Динамика показателя ЗОИИ на фоне комплексной терапии мексикором и милдронатом у больных ИБС, со стабильной стенокардией напряжения II ФК.
Включение а базовую терапию цитопротекторов привело к достоверному увеличению значения днем в группе мексикора на 56% (45,4±2,13), в
группе милдроната и контроля БОММ не изменился. В первую половину ночи через 1 мес. стандартной терапии достоверных изменений параметра БОНЫ не выявлено. Комплексная терапия кардиопротекторами привела к росту исследуемого показателя в группе мексикора на 27% (44,7±2,49), в группе милдроната на 22% (36,1*3,15; р<0,05 по сравнению с 1 мес. стандартной терапии). Эффект последействия цитопротекторов сохранялся 2 мес. В группе контроля изменений не выявлено.
При терапии мексикором в ранний утренний период показатель увеличился на 68% (50,7*2,05; р<0,05) и сохранялся до 2-х мес. после его отмены. В группе милдроната и контроля изменений значения SDNN не было (рис. 7).
В подгруппах больных с ПИКС комплексная терапия кардиопротекторами привела к достоверному росту параметра ЭВЫЫ в дневной период в первой группе на 49% (40,2*2,77) и 39% (37,6^-2,91) во второй группе (р<0,05 но сравнению с 1 мес. стандартной терапии). Эффект последействия сохранялся 2 мес. после отмены цитопротекторов.
Отмечен рост показателя БОНЫ в ночной период через 1 мес. терапии мексикором на 37% (41,4*2,33; р<0,05). Комплексная терапия милдронатом не привела к изменениям данного показателя. В ранний утренний период при терапии мексикором в течение 1 мес. ЗВМЫ увеличился на 56% (42,9±2,22; р<0,05). Терапия милдронатом сопровождалась ростом параметра на 33%
(37,4±2,83; р<0,05). Эффект последействия сохранялся 2 мес. после отмены ци-топротекторов.
Рис. 7. Динамика показателя на фоне комплексной терапии мексикором
и милдронатом у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения III, IV ФК.
Изменение значения ЬР ВСР в обеих группах сравнения происходило од-нонаправленно. Через 1 мес. стандартной терапии больных СС II ФК в дневной период показатель и? снизился на 11% (369,3±19,23; р<0,05) в первой подгруппе и не изменился во второй. Включение в стандартную терапию кардиопро-текторов не привело к достоверным изменениям исследуемого параметра. При оценке уровня и? в первую половину ночи выявлено достоверное уменьшение его на 31% (258,0±18,86) только в группе, получавшей мексикор. Эффект последействия наблюдался до 2-х мес, после отмены мексикора. В ранний утренний период также выявлено снижение уровня ЬР через 1 мес. стандартной терапии в обеих группах: уменьшение на 16% (370,5±19,15; р<0,05) в первой группе, во второй группе изменений не было. Через 1 мес комплексной терапии мексикором параметр ЬР снизился на 50% (220,2±14,93; р<0,05 по сравнению с 1 мес. стандартной терапии). Терапия милдронатом привела к уменьшению ЬР на 43% (253,7±31,34; р<0,05), Эффект последействия наблюдался в течение 2-х мес. поме отмены препаратов.
В подгруппах пациентов СС III, IV ФК на фоне месячной терапии мето-прололом выявлено снижение параметра ЬР в дневной период в обеих подгруппах и группе контроля на 16% (705,3^39,55), 41% (514,1±43,13) и 25% (642,3±42,73) соответственно (р<0,05). При дальнейшем наблюдении исследуемый параметр достоверно менялся только в группе, получавшей мексикор
(уменьшение на 25%). Эффект последействия мексикора сохранялся 2 мес. (рис. 8).
Рис. 8. Динамика показателя LF на фоне комплексной терапии мексикором и милдронатом у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения III, IV ФК.
В ночной и ранний утренний период значение LF достоверно выросло только в группе, принимавшей мексикор, на 31% (511,2±48,93) и 25% (630,3*36,92; р<0,05 по сравнению с 1 мес. стандартной терапии) соответственно. Эффект последействия наблюдался в течение 2-х мес. после отмены карди-опротектора.
В подгруппах больных с ПИКС 1 мес. базовой антиангинальной терапии привел к снижению показателя LF в дневной период на 10% (р>0,05) и 15% (654,3±37,31; р<0,05) в группе сравнения. Через 1 мес. комплексной терапии мексикором зарегистрировано снижение параметра LF на 21% (642,8±34,1; р<0,05). В группе больных, принимавших милдронат, через 1 мес. уровень LF снизился на 26% (569,4±31,28; р<0,05). Эффект последействия сохранялся в течение 2х мес. после отмены кардиопротекторов. В первую половину ночи зарегистрировано снижение уровня LF через 1 мес. стандартной антиангинальной терапии в сравниваемых группах на 32% (378,6±64,3) и 31% (423,3±38,21) соответственно (р<0,05 ). За 1 мес. терапии мексикором показатель LF уменьшился на 57% (238,3±24,б) (р<0,05), в группе милдроната на 50% (304,7±28,35), с сохранением эффекта последействия до 2-х мес. после отмены кардиопротекторов, В ранний утренний период при терапии цитопротекторами достоверных изменений LF не было (рис. 9).
В подгруппах больных СС И ФК через 1 мес. стандартной терапии в дневной период изменения НИ не наблюдались.
д%
о -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70
День
I |
КО
г Й
3 в-
р с
£ г-
"КГ
а н 2
1-й половина ночи
8 I
я 8
■
2-я половина ночи
Н
згтн
£ ё г & ° I
кхя1 группа (мексикор) ■
-2 группа (милдронат)
Рис. 9. Динамика показателя ЬР на фоне комплексной терапии мексикором и милдронатом у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II, III ФК. ПИКС.
Комплексная терапия мексикором привела к росту параметра НР на 81% (320,3± 12,27; р<0,05). Эффект последействия сохранялся в течение 2-х мес. Комплексная терапия милдронатом увеличила исследуемый показатель на 52% (264,8±33,71; р<0,05), Эффект последействия милдроната сохранялся в течение 1 мес. На фоне, традиционной терапии произошло увеличение показателя НР в ночной период в обеих группах сравнения на 16% (359,6±10,07) и 19% (504,8±3 5,89; р<0,05). Терапия кардиопротекторами привела к росту НР в группе мексикора на 44% (446,5±9,39), в группе милдроната на 72% (727,3±69,71; р<0,05). Эффект последействия мексикора сохранялся в течение 2-х мес., милдроната 1 мес. В ранний утренний период через 1 мес, традиционной терапии показатель НР вырос в основной и сравниваемой группах соответственно на 11% (305,9±13,54; р>0,05) и 25% (353,б±29,4; р<0,05). Через 1 мес. комплексной терапии мексикором зарегистрировано достоверное увеличение НР на 40% (385,9±1б,89). В группе милдроната значение НР выросло на 85% (525,б±47,33; р<0,05).
В подгруппах СС III, IV ФК в дневной период отмечен рост показателя НР через 1 мес, терапии р-блокатором в 1, 2, и 3-й группах соответственно на 36% (177,3±20,05), 46% (153,1±14,81) и 22% (149,5±14,82; р<0,05).' На фоне лечения мексикором данный показатель дополнительно вырос в 2,7 раза (р<0,05). В группе больных, принимавших милдронат, и контрольной дальнейших изменений параметра НР не было. В ночной период через 1 мес. стандартной тера-
пии изменения показателя ОТ были недостоверны во всех группах. Терапия мексикором привела к росту НР на 45% (302,5±37,02; р<0,05) с сохранением эффекта последействия в течение 2-х мес. (рис. 10). В других группах изменений не было. В ранний утренний период комплексная терапия кардиопротекто-рами привела к достоверному росту уровня НР на 65% (233,5±2б,48) и 68% (180,3±21,75) в I и 2 группах соответственно. В группе контроля изменения недостоверны.
Традиционная терапия не привела к достоверным изменениям парамегра НР в дневной и ночной периоды в подгруппах больных с ПИКС. Комплексное лечение кардиопротекторами сопровождалось ростом уровня НР днем в 2,1 раза в группе мексикора и на 61% в группе милдроната (р<0,05). В ночной период изменения недостоверны во всех группах. В ранний утренний период достоверно увеличился параметр НР в основной группе на 65%.
Рис. 10. Динамика показателя НР на фоне комплексной терапии мексикором и милдронатом у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения III, IV ФК.
У пациентов, включенных в исследование, отмечался высокий уровень продуктов ПОЛ крови. Во всех исследуемых группах 1 мес. стандартной терапии не привел к достоверным изменениям концентрации продуктов ПОЛ (ДК и МДА) в крови. На фоне терапии мексикором концентрация ДК снизилась на 37%, МДА - на 30% (р<0,05). При отмене мексикора низкий уровень ДК и МДА сохранялся в течение 2-х мес. периода отмывки (рис. 11). Комплексная терапия милдронатом в течение 1 мес. привела к сокращению содержания ДК на 17%, МДА - на 22% (р<0,05). Отмена милдроната сопровождалась более ускоренным восстановлением уровня продуктов деградации липонероксидов в
крови. В группе контроля в течение всего периода наблюдения изменений концентрации продуктов ПОЛ не выявлено.
Нм оль/л
18
12
16
14
10
В
До лечоиип 1 мое. стандарт.
терапии
1мес. лачания кардиопрот.
1 мае. отмены кардиопрот.
отмены 2 мое. отманы
кардиопрот.
|ссза Милдронат тлу.м Максикор А.....Контроль
Рис. 11. Влияние мексикора и милдроната на содержание ДК в плазме у больных ИБС, желудочковыми нарушениями ритма.
Исходно у больных, включенных в исследование, установлено наличие обратной корреляционной связи между частотой ЖЭ и показателем ЗОНЫ (-0,62 при р<0,05), а также показателем НР ВСР (- 0,69 при р<0,05), Частота ЖЭ также коррелировала с показателями ПОЛ крови: ДК (0,71 при р<0,05 ) и МДА (0,64 при р<0,05).
Через 1 мес. комплексной терапии мексикором отмечена достоверная прямая корреляционная зависимость между частотой ЖЭ и параметрами ДК ( 0,79 при р<0,05) и МДА ( 0,63 при р<0,05) крови, а также отрицательная корреляционная связь между частотой ЖЭ и показателем БОИМ (- 0,74 при р<0,05 ) и НГ< (- 0,71 при р<0,05) ВРС.
1. Включение в комплексную терапию больных ИБС, желудочковыми нарушениями ритма сердца кардиоцитопротекторов мексикор (300 мг/сут) или милдронат (750 мг/сут) в течение одного месяца приводит к усилению антиаритмического эффекта Р-блокаторов; уменьшает количество желудочковых экстрасистол, купирует желудочковые экстрасистолы высоких градаций). Мексикор в большей степени, чем милдронат, усиливает антиаритмическую активность р-блокаторов. Наибольшая эффективность мексикора выявлена в отношении желудочковых экстрасистол высоких градаций в дневной и ранний утренний периоды, а также у пациентов с высоким функциональным 'классом стенокардии.
2, Мексикор у больных ишемическими желудочковыми аритмиями обладает более продолжительным, чем милдронат, периодом последействия в от-
Выводы
ношении частоты желудочковой аритмии, параметров вариабельности сердечного ритма и свободнорадикального окисления липидов.
3. Мексикор в большей степени, чем милдронат, при их комбинации с антиангинальными препаратами (метопрололом 200 мг/сут, эналаприлом 10-20 мг/сут, пектролом 40-60 мг/сут, тромбо АСС 100 мг/сут) в течение 1 месяца способствует стабилизации баланса вегетативной нервной системы, нормализует показатели вариабельности ритма сердца, что усиливает антиаритмический эффект базовых препаратов.
4. Лечение мексикором больных ИБС, желудочковыми аритмиями в течение 1 месяца приводит к более выраженному снижению концентрации в крови липопероксидов, чем аналогичное лечение милдронатом.
5. У больных ИБС, стабильной стенокардией на фоне лечения мексикором выявлено наличие значимой корреляционной связи между динамикой час-готы желудочковой экстрасистолии и характером изменения параметров вариабельности ритма сердца, а также уровнем продуктов перекисного окисления липидов в крови.
Практические рекомендации
Мексикор в дозе 300 мг/сут следует применять у больных с ишемически-ми желудочковыми нарушениями ритма на фоне традиционной терапии (3-блокаторами, пролонгированными нитратами, ингибиторами АПФ, дезагре-гантами в течение 1 месяца. Терапия кардиопротектором позволяет повысить антиаритмйческую эффективность метопролола, снизить частоту одиночной ЖЭ, купировать ЖЭ высоких градаций (парную, групповую, залповую), особенно в дневной и ранний утренний период, стабилизировать баланс вегетативной нервной системы, улучшить показатели ВСР, уменьшить проявление хронического окислительного стресса.
Список опубликованных работ по теме диссертации
1. Николенко, Т.А, Влияние мексикора на аритмическую активность миокарда и параметры перекисного окисления липидов у больных ИБС / Т.А. Николенко, В.В, Савельева // Фундаментальные исследования. - Курск, 2004. - № 4. - С. 78-79.
2. Николенко, Т.А. Антиаритмический эффект мексикора у больных ишемической болезнью сердца с нарушениями ритма / Т.А, Николенко, В.В. Савельева// Материалы регион, конф., посвящ. 100-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки и РСФСР, чл.-корр. АМН СССР, профессора Г.Е. Островерхова. - Курск: Изд-^во КГМУ, 2004. - С. 250-251.
3. Николенко, Т.А. Влияние мексикора на аритмическую активность миокарда и параметры перекисного окисления липидов у больных ИБС /
Т.А. Николенко // Материалы 69-й межвуз, науч. конф. студентов и молодых ученых. - Курск, 2004. - Ч. 1. - С. 225-226.
4. Николенко, Т.А. Влияние милдроната на аритмическую активность миокарда и параметры перекисного окисления липидов у больных ИБС / Т.А. Николенко, В.В. Савельева // Материалы первой заочной электронной межвуз. науч. конф., посвящ. 70-летию КГМУ. - Курск, 2004. - С. 49-50.
5. Николенко, Т.А. Влияние кардиопротектора мексикор на частоту нарушений ритма сердца у больных с постинфарктиым кардиосклерозом / Т.А, Николенко, В.В. Савельева, Л.Н. Катаргина // Сборник тр. 71-й науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2006. - Т. 2, -С. 62-63.
6. Николенко, Т.А. Влияние мексикора на параметры вариабельности сердечного ритма у больных ИБС, осложненной нарушениями ритма сердца / Т.А. Николенко, В.В. Савельева, Г.В. Панченко // Сборник тр. 71-й науч. конф.и КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2006. - Т. 2. -С. 63-64.
7. Николенко, Т.А. Влияние мексикора на параметры вариабельности сердечного ритма у больных ИБС, осложненной частой желудочковой экстра-систолией / Т.А. Николенко, В.В. Савельева // Материалы 71-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2006, - Ч. 1. - С. 222-223.
8. Николенко, Т.А, Влияние мексикора на аритмическую активность миокарда у больных ИБС / Т.А. Николенко, В.В. Савельева // Материалы 72-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2007. - Ч. 1. - С. 212-213.
9. Николенко, Т.А. Влияние кардиопротекторов на параметры вариабельности сердечного ритма у больных ИБС с желудочковой аритмией / Т.А. Николенко, В.В. Савельева // Материалы 72-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2007. - Ч. 1. - С. 211-212.
10. Николенко, Т.А. Антиаритмический эффект мексикора у больных постинфарктными нарушениями ритма сердца / Т.А. Николенко, В.В. Савельева // Материалы II Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков. - Курск, 2008.-Т. 2.-С. 122.
11. Николенко, Т.А. Влияние мексикора на параметры вариабельности сердечного ритма у больных с ишемическими желудочковыми нарушениями ритма сердца / Т.А. Николенко, В.В. Савельева II Материалы II Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков. - Курск, 2008. - Т. 2. - С. 123.
12. Николенко, Т.А. Антиаритмический эффект мексикора у больных с ишемическими нарушениями ритма сердца / Т.А. Николенко, В.П. Михин,
B.В. Савельева // Материалы 9-го Конгресса РОХМиНЭ, - Суздаль, 2008. -
C. 102.
13. Николенко, Т.А. Влияние мексикора на параметры вариабельности сердечного ритма у больных с ишемическими желудочковыми нарушениями ритма сердца / Т.А. Николенко, В.П. Михин, В.В. Савельева // Материалы 9-го Конгресса РОХМиНЭ. - Суздаль, 2008. - С. 38.
14. Влияние терапии мексикором на частоту желудочковых аритмий и характер вариабельности сердечного ритма у больных хронической ишемиче-ской болезнью сердца / Т.А. Николенко, В.Г1. Михин, В.В. Савельева, A.B. Хар-ченко // Курский науч.-практ. вестник «Человек и его здоровье». - Курск, 2008.-№ 4.-С. 73-80.
15. Влияние мексикора на желудочковые нарушения ритма у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения / Т.А. Николенко, В.П. Михин, В.В. Савельева, A.B. Харченко // Материалы VII съезда кардиологов ЮФО. -Ростов н/Д, 2008. - С. 169-170,
16. Николенко, Т.А. Сравнительная антиаритмическая активность мексикора и милдроната у больных ИБС / Т.А. Николенко, В.П. Михин, В.В. Савельева // Сборник трудов 74-й научной конференции КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отделения РАЕН. - Курск, 2009. -Т. 2.-С. 73-75.
Список сокращений
ВСС - внезапная сердечная смерть
ВРС - вариабельность ритма сердца
дк - диеновые конъюгаты
ЖА - желудочковая аритмия
ЖЭ - желудочковая эксграсистолия
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМ - инфаркт миокарда
МДА - малоновый диальдегид
пике - постинфарктный кардиосклероз
ПОЛ - перекисное окисление липидов
СМ ЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ
СС - стабильная стенокардия
ФК - функциональный класс
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано н набор 14.04.2009 г. Подписано и печать 16.04.2004 г, Формат 30х42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 69А Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Николенко, Тамара Александровна, автореферат
Актуальность проблемы.5*
Цель исследования.В
Задачи исследования.8
Научная новизна исследования.9
Практическая значимость.10
Положения, выносимые на защиту.11
Апробация работы и публикации.11
Структура и объем работы.12
Внедрение в практику.12
Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная антиаритмическая активность некоторых кардиопротекторов у больных ИБС."
Выводы
1.: Включение в комплексную терапию больных ИБС, желудочковыми нарушениями ритма сердца кардиоцитопротекторов мексикор (ЗООмг/сут) или милдроната (750мг/сут) в течение 1 месяца приводит к усилению антиаритмического эффекта Р-блокаторов: уменьшает количество ЖЭ; купирует ЖЭ высоких градаций). Мексикор в большей степени; чем милдронат усиливает антиаритмическую активность Р-блокаторов. Наибольшая эффективность мексикора выявлена в отношении ЖЭ высоких градаций, в дневной и ранний утренний период, а также у пациентов с высоким ФК стенокардии.
2. Мексикор у больных ишемическими ЖА обладает более продолжительным, чем милдронат, периодом последействия в отношении частоты ЖА, параметров ВСР и свободнорадикального окисления липидов.
3. Мексикор в большей степени, чем милдронат при их комбинации с анти-ангинальными препаратами (метопрололом 200мг/сут, эналаприлом 10-20мг/сут, пектролом 40-60мг/сут, тромбо АСС 100мг/сут) в течение 1 месяца способствует стабилизации баланса вегетативной нервной системы, нормализует показатели ВСР, что усиливает антиаритмический эффект базовых препаратов.
4. Лечение мексикором больных ИБС, ЖА в течение 1 месяца приводит к более выраженному снижению концентрации в крови липопероксидов, чем аналогичное лечение милдронатом.
5. У больных ИБС, стабильной стенокардией на фоне лечения мексикором выявлено наличие значимой корреляционной связи между динамикой частототы ЖЭ и характером изменения параметров ВРС, а также уровнем продуктов ПОЛ в крови.
Практические рекомендации
Мексикор в дозе ЗООмг/сут следует применять у больных с ишемическими желудочковыми нарушениями ритма на фоне традиционной терапии р-блокаторами, пролонгированными нитратами, ингибиторами АПФ, дезаг-регантами в течение 1 месяца. Терапия кардиопротектором позволяет повысить антиаритмическую эффективность метопролола, снизить частоту одиночной желудочковой экстрасистолии, купировать парную, групповую, залповую желудочковую экстрасистолию, особенно в дневной и ранний утренний периоды, стабилизировать баланс вегетативной нервной системы, нормализовать показатели вариабельности сердечного ритма, уменьшить проявления хронического окислительного стресса.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Николенко, Тамара Александровна
1. Алмазов, В.А. Антиишемическая эффективность триметазидина у больных со стабильной стенокардией // В.А. Алмазов, Е.В. Шляхто, Е.М. Никифоров //Кардиология.- 2000.- №6.- С.40-42.
2. Альтернативный подход к оценке вариабельности сердечного ритма / Ю.Р. Шейх-Заде, В.В. Скибицкий, A.M. Катханов и др. // Вестник арит-мологии. 2001. - № 22. - С.49-55.
3. Амосова, E.H. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией: новый подход к лечению ИБС и сердечной недостаточности / E.H. Амосова; Серия «В помощь практикующему врачу». Киев. - 2000. - Вып. 2. - 8 с.
4. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте / З.А. Суслина, Т.Н. Федорова, М.Ю. Максимова и др. // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. - №10. - С. 34-37.
5. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г.И.Клебанов, О.Б.Любицкий, О.В.Васильева и др. // Вопросы медицинской химии. 2001. - №3. - С. 288-300.
6. Ардашев, В.Н. Лечение нарушений сердечного ритма / В.Н.Ардашев, A.B. Ардашев, В.И. Стеклов.- М.: Медпрактика, 2005.-228 с.
7. Аритмологическая характеристика больных с хронической сердечной недостаточностью при сохраненном синусовом ритме и подходы к ееулучшению / Е.А. Лясникова, А.О. Недошивин, HiB;. Нестерова; М.Ю. Ситникова// Вестник аритмологии. 2003 ; -№31. — С. 20-26.
8. Арутюнов, 1Г.П. Опыт применения препарата милдронат для лечения, острого? инфаркта миокарда / Г.П; Арутюнов, Д.В. Дмитриев, A.C. Ме-лентьев // Клиническаятеронтология. 1996: - №1. - С.3-7.
9. Балыкова; Л.А-: Антиоксидантная4защиташри нарушениях ритма-сердца/ Л.А. Балыкова, Bl№ Балашов*//Тез:.докл;,ШРос. нащ,конгр;;"Чело-векшшекарство? Ш, 2002L-С. 45:. ' .
10. Бауэр, В: Лекарственные: средства; применяемые для? профилактики и лечения болезней; вызванных, окислительным- стрессом / В. Бауэр // Словакофармаревю. 1997: - Т.VII, № 2: - С. 38-44.
11. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В. Биленко. М.: Медицина, 1989. - 386 с.
12. Вариабельность ритма сердца: стандарты измерения, физиологической интерпретации-и клинического использования // Рабочая группа Европейского Кардиологического Общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии.- 2000. 64 с.
13. Веверис, М.М. Исследование антиаритмической активности милдрона-та / М.М. Веверис, Х.З. Цирум // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне, 1991. - Вып. 19. - С.23-29.
14. Визир, В.А. Клинические аспекты применения милдроната в кардиологии / В.А.Визир // Цереброкардиальная патология новое в диагностике и лечении: материалы III Междунар. симп. - Судак, 2001.-С.21-28.
15. Виноградов, A.B. Использование милдроната в лечении сердечной недостаточности / A.B. Виноградов, В.И. Совчук, Е.О. Серегин Л. Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне, 1991. -Вып. 19.-С.118-126.
16. Виноградов, A.B. Результаты применения милдроната в остром периоде инфаркта миокарда / A.B. Виноградов, Г.П. Арутюнов, Д.В. Дмитриев // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. 1991. - № 19. -С. 135-139.
17. Вишняков, A.M. Диагностика скрытой коронарной недостаточности и аритмий сердца методом холтеровского мониторирования / A.M. Вишняков, Т.Ф. Сидорова, Л.Г. Вишнякова // Современные диагностические технологии на службе здравоохранения: сб. — Омск, 1998.
18. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в медицине / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков.- Медицина, 1972. 21 с.
19. Влияние мексидола и его структурных компонентов на содержание углеводов и перекисное окисление липидов при остром стрессе / Т.А. Девяткина, Р.В. Луценко, Е.М. Важничая, Л.Д. Смирнов // Вопросы медицинской химии. 1999. - Т. 45, № 3. - С. 12-18.
20. Влияние мексикора на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда / А.П.Голиков, Б.В.Давыдов, Д.В.Руднев, Е.В.Клычникова // Кардиология. -2005. Т.45, №7. - С. 21-26.
21. Влияние триметазидина на дисфункцию левого желудочка при. ишемии у пациентов с ишемической болезнью сердца / С. Чирчиа, Г. Фрагассо, П. Дабровски и др. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82. - P. 137-139.
22. Возможности метаболической терапии у больных с ишемическими желудочковыми аритмиями / Е.В. Шляхто, Т.В. Трешкур, Е.В. Пармон и др. // Вестник аритмологии. 2006. - №44. - С. 5-11.
23. Воронина, Т.А. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии: метод, пособие / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, И.И. Горяйнова. М., 2000. - 14 с.
24. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лабораторное дело 1983. - № 3. - С. 33-38.
25. A.П.Голиков, В.Ю. Полумисков, В.П. Михин и др. // Кардиоваскуляр-ная.терапия и профилактика. -2004. -№6. Ч. 2. - С. 66-74.
26. Голиков, А.П. Перекисное окисление липидов и основные факторы его активации у больных инфарктом миокарда / А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, Б.В^Давыдов//Кардиология.- 1989.- №7.- С. 53-58.
27. Голиков, А.П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А.П. Голиков, С.А. Бойцов,
28. B.П. Михин // Лечащий врач 2003.- №4. - С. 70-74.
29. Голиков. А.П. Мексикор в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью / А.П. Голиков, М.М. Лукьянов, В.А. Рябинин и др. // Клинические исследования лекарственных средств в России. 2003: - № 3-4. - С. 56-59.
30. Голоколенова, Г.М. Опыт применения милдроната у больных ишеми-ческой болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью / Г.М. Голоколенова // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне, 1991.-Вып. 19. — С. 159-163.
31. Дабровски, А.Суточное мониторирование ЭКГ / А. Дабровски, Б. Даб-ровски, Р. Пиотрович. М.: Медпрактика, 2000. - 208 с.
32. Дзинский, A.A. Оценка активности вегетативной нервной системы при приступе ишемии миокарда с помощью исследования вариабельности ритма / A.A. Дзинский, Ю.Ю. Смирнов, Ф.И. Белялов // Кардиология. -1999. № 1 - С.34-37.
33. Диагностика и возможности противоаритмического лечения злокачественных желудочковых нарушений ритма сердца / С.П. Голицин, В.И. Малахов, С.А. Бокалов и др. // Терапевтический архив.- 1991.- №9. С. 38-44.
34. Дюмаев, K.M. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС / K.M. Дюмаев, Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. М.: Изд-во ин-та биомед. химии РАМН.- 1995. - 114 с.
35. Желудочковые аритмии / Л.А. Бокерия, А.Ш. Ревишвили, A.B. Арда-шев, Д.З. Кочович. М.: Медпрактика, 2002.-272 с.
36. Желудочковые аритмии у больных ИБС: современные концепции этиопатогенеза, диагностики и лечения / Е.В. Шляхто, И.В. Новикова, М.М. Рудаков, Т.В. Трешкур // Вестник аритмологии. 2002. - №30. - С. 72-78.
37. Желудочковые аритмии у больных ишемической болезнью сердца: современные концепции этиопатогенеза, диагностики и лечения / Т.В.1.l
38. Трешкур, M.M. Рудфков, И.В. Новикова, Е.В. Шляхто // Вестник арит-мологии. 2002. - №30. - С. 72-78.
39. Закирова, А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липи-дов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС / А.Н. Закирова // Терапевтический архив 1996. - № 9. - С. 37-40.
40. Зарубин, Ф.Е. вариабельность сердечного ритма: стандартные измерения, показатели, особенности-метода / Ф.Е. Зарубин // Вестник аритмо-логии. 1998. - №> 10.- С. 25-30.
41. Зенков, Н.К. Активированные кислородные метаболиты в^ биологических системах / Н.К. Зенков, Е.Б. Менщикова // Успехи современной биологии.-1993.- Т 113, №3.- С. 286.
42. Зенков, Н.К. Окислительный* стресс. Биохимический и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. М.: МАИК "Наука/Интерпериодика", 2001. - 343 с.
43. Иванов, А.П. Некоторые аспекты оценки вегетативного баланса при спектральном анализе вариабельности ритма сердца / А.П. Иванов, И.А. Эльгардт Н.С. Сдобнякова // Вестник аритмологии. 2001. - № 22. -С. 45-48.
44. Иванов, Г.Е. Внезапная коронарная смерть: основные механизмы, принципы прогноза и профилактики / Е.Г. Иванов, В.Е. Дворников, В.В. Баев // Вестник. РУДН. 1998. - № 1. - С.144-159.
45. Изучение безвредности лекарственных форм милдроната / И.О. Петер-соне, Д.А. Берзиня, М.М. Веверис и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне, 1991. - Вып.19. - С.63-66.
46. Исследование антиоксидантных, свойств цитопротекторного'препарата триметазидина (предуктала) in vitro и in vivo / В:3. Ланкин, А.К. Тихазе, Е.А. Жарова, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 3. - С. 2128.
47. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфана на электрофизиологические эффекты нибентана / A.A. Котляров, H.B. Куркина, Л.Э. Смирнова, JI.A. Балыкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. - Т. 65, № 2. - С. 27-30.
48. Калвинып, И.Л. Милдронат — механизм действия и перспективы его применения / И.Л. Калвинып. Рига: ПАО «Гриндекс», 2002. - 39 с.
49. Калвинып, И.Л. Милдронат и механизмы оптимизации клеточного производства энергии в условиях кислородного голодания / И.Л. Калвинып // Цереброкардиальная патология новое в диагностике и лечении: материалы III Междунар. симп. - Судак, 2001.- С. 3-16.
50. Калвинып, И.Я. Синтез и биологическая активность нового биорегулятора милдроната / И.Я. Калвинып // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. — Рига: Зинатне, 1991. — Вып. 19. — С. 7-14.
51. Кечкер, М.И. Антиаритмический эффект триметазидина у больных ИБС с экстрасистолией и парасистолией / М.И. Кечкер, Е.Л. Лебедева // Вестник аритмологии. 2003.- №31.- С. 26-31.
52. Клинико-функциональные особенности желудочковых аритмий у больных ишемической болезнью сердца / Л.А. Бокерия, Е.З. Голухова, М.Г. Адамян и др. //Кардиология. 1998. - № 10. - С. 17-24.
53. Клинико-экспериментальное исследование противоишемической и ги-полипидемической активности мексикора / Л.Н.Сернов, Л.Д.Смирнов,
54. Г.И.Шапошникова, Н.Н.Гуранова // Клинические исследования лекарственных средств в России. 2004. - №1. -С. 24-28.
55. Клинико-экспериментальные данные о: влиянии милдроната на коронарное кровообращение / A.B. Виноградов, В:А. Люсов, В.И. Совчук и др. // Экспериментальная и: клиническая фармакотерапия — Рига: Зинат-не, 1991.-Вып. 19.-С. 85-90.
56. Котляров, A.A. Особенности комбинированного применения мекейко' ' •* . . ра с некоторыми антиаритмическими препаратами при острой окклюзиикоронарной артерии в эксперименте / A.A. Котляров, Л.Н. Сернов //
57. Российский кардиологический журнал. 2003. - №5. - С. 77-82
58. Кушаковский, М.С. Аритмии сердца / М.С. Кушаковский. СПб;: Фолиант, 2004. - 670 с.
59. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях: пособие для врачей / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. М., 2001. - 78 с.
60. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы, при заболеваниях сердечно сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю;Н. Беленков // Кардиология. 2000. - № 7. - С. 58-71.
61. Латфуллин, И. Вариабельность ритма сердца и оценка влияния селективных ß-адреноблокаторов в остром периоде инфаркта миокарда / И. Латфуллин, Г. Ишмурзин // Врач. 2001. - № 1. - С. 24-26.
62. Литвицкий, П.Ф. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и ре-оксигенации миокарда / П.Ф. Литвицкий, В.А. Сандриков, Е.А. Дему-ров. М.: Медицина, 1994. - 319 с.
63. Литвицкий, П.Ф. Патологические и адаптивные изменения в сердце при его регионарной ишемии и последующем возобновлении коронарного кровотока / П.Ф. Литвицкий // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2002. - №2. - С. 2-12.
64. Лукьянова, Л.Д. Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта / Л.Д. Лукьянова М.: Медицина, 1990. - 216 с.
65. Лукьянова, Л.Д. Метаболические эффекты 3-оксипиридина сукцината / Л.Д. Лукьянова // Химико-фармацевтический, журнал. — 1990. №8. - С. 8-11.
66. Люсов, В.А. Влияние милдроната на электрическую нестабильность миокарда / В.А. Люсов, В.И. Савчук, В.А. Дудаев // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне, 1991. - №19. - С. 153158.
67. Мазур, H.A. Внезапная смерть больных ИБС / H.A. Мазур. М., 1986. -192 с.
68. Мазур, H.A. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии / H.A. Мазур. М., 1988. - 299 с.
69. Макаров, Л.М. Характеристика дополнительных критериев оценки ритма сердца при Холтеровском мониторировании / Л.М.Макаров // Вестник аритмологии. 1998. - №10. - С. 10-16.
70. Макаров, Л.М. Холтеровское мониторирование / Л.М. Макаров. 2-е изд.- М.: Медпрактика-М, 2003. - 340 с.
71. Маколкин, В.Н. Эффективность и переносимость триматезидина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течении 8 недель (российское исследование ТРИУМФ ) / В.Н. Маколкин, К.К. Осадчий // Кардиология. — 2003; №6. - С. 18-21.
72. Малиани, А. Физиологическая интерпретация-спектральных компонентов вариабельности сердечного ритма / А.Малиани // Вестник аритмо-логии. 1998. - №9. - С. 47-57. '
73. Медведев, М.М. Холтеровское мониторирование в' определении лечебной тактики при нарушениях ритма сердца: лекция:/ М.М.Медведев; — СПб., 2000; 48 с.
74. Мёерсон,.Ф;3". Концепция долговременной адаптации / Ф.З: Меерсон; -М., 1993.
75. Меныцикова; Е.Б. Механизмы, развития окислительного стресса при ишемическом и перфузионном- повреждении миокарда / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, А.Ф. Сафина // Успехи современной биологии. -1997.-Т. 117, вып. 3.-С. 362-373.
76. Метаболический цитопротектор мексикор в терапии стабильной стенокардии напряжения / А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.П. Михин, Т.Ю. Михайлова// Агрокурорт.-2005.- №2.- С. 13-20.
77. Михайлов, В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения метода / В.М. Михайлов. Иваново, 2000:
78. Неверов, И.В. Место, антиоксидантов в комплексной терапии пожилых* больных ИБС / И.В. Неверов // Русский медицинский журнал. 2001. -Т. 9, №18.- С. 3-8.
79. Недоступ, A.B. Как лечить аритмии. Диагностика и терапия нарушений ритма и проводимости в клинической практике / A.B. Недоступ, О.В. Благова. М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 303 с.
80. Оковитый C.B. Клиническая фармакология антигиппоксантов (часть II) "ФАРМиндекс-Практик" 2005. -№7. - С. 48-63.
81. Орлов, В.Н. Руководство по электрокардиографии / В.Н.Орлов. М.: Медицина, 1997. - 526 с.
82. Перекисное окисление липидов при ишемической болезни сердца /
83. A.П. Голиков, П.П. Голиков, Б.В. Давыдов и др. // Физиология человека,- 1997.- Т.23, №6.- С. 49-57.
84. Применение милдроната в клинике для лечения нарушений ритма сердца у больных ишемической болезнью сердца и в эксперименте /
85. B.А. Люсов, В.И. Савчук, В.О. Серегин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне, 1991. - Вып. 19. - С. 108-112.
86. Результаты фармакологического исследования милдроната / М.М. Ве-рис, З.А. Атаре, A.A. Кименис, И.Я. Калвиньш // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. — Рига: Зинатне, 1991. Вып. 19. - С.15-22.
87. Рекомендации. Вариабельность сердечного ритма. Стандартные измерения, физиологической интерпретации и клинического использования // Вестник аритмологии. 1999. - № 11. - С. 53-78.
88. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца / В.Д. Вахля-ев, A.B. Недоступ, Д.А. Царегородцев, М.Ю. Мазинг // Российский'медицинский журнал.- 2000.- №2.- С.54-57.
89. Роль милдроната в повышении эффективности лечения больных ише-мической болезнью сердца / В.И. Калмыкова, В.Г. Спесивцева, Л.Б. Плеханова, A.A. Дмитровский // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне, 1991. — С. 140-144.
90. Рябыкина, Г.В. Вариабельность ритма сердца / Г.В. Рябыкина, A.B. Соболев. М.: СтарКо, 1998. - 196 с.
91. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологическая регуляция / А.Х. Коган, А.Н. Кудрин, Л.В. Кактурский, Н.И.Лосев // Патофизиология и. экспериментальная терапия. 1992. - №2. - С.5-15.
92. Сидоренко, Б.А. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология. 2000. - Т.40, №9. - С. 106-119.
93. Трешкур, Т.В. Клинико-электрокардиографическая характеристика ишемических желудочковых аритмий / Т.В.Трешкур // Вестник аритмологии. 2002. - №30. - С. 31-41.
94. Функциональная диагностика состояния вегетативной нервной системы / Э.В. Земцовский, В.М. Тихоненко, C.B. Реева, М.М. Демидова // СПб.: ИНКАРТ, 2004.-80 с.
95. Шалыгин, Л.Д. Адекватная антиаритмическая хронотерапия-больных с f ИБС / Л.Д. Шалыгин, К.В: Лядов, Т.В. Пяткина // Москва, 2001 конф. Î "Кардиология XXI век"
96. Шанин, В.Ю. Патофизиология ишемической болезни сердца. Лекция 1 / В.Ю. Шанин // Клиническая медицина и патофизиология. 1996. - №2. - С. 67-82.
97. Шляхто, Е.В. Нарушения ритма у больных с сердечной недостаточностью, ассоциированной с ИБС: современные концепции патогенеза, диагностики и лечения / Е.В. Шляхто, И.В. Новикова // Весиник аритмо-логии. 2001. - №23. - С. 5-9.
98. Шубик, Ю.В. Суточное мониторирование ЭКГ при нарушениях ритма и проводимости ритма сердца / Ю.В. Шубик. СПб.: ИНКАРТ, 2001. -216 с.
99. Эффективен ли милдронат в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности у больных ИБС? / Н.Ф. Сорока, О.В. Ласкина,
100. A.M. Борис, И.В. Головач // Рецепт. 2000. - №5. - С. 131-134.
101. Эффективность пролонгированных нитратов у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне сочетанного применения мексикора /
102. B.П. Михин, Т.Ю. Михайлова, А.В. Харченко, А.В. Прасолов // Клиническое исследование лекарственных средств в России. — 2003. №2. - С. 23-26.
103. Aengevaeren, W.R. Beyond lipids the role of the endothelium in^ coronary artery disease / W.R. Aengevaeren // Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 147, №1. - P. 11-16.
104. American College of Cardiology Cardiovascular Technology Assessment Committee. Heart Rate Variability for Risk Stratification of Life-Threatening Arrhythmias // J Am Coll Cardiol. 1993. - Vol. 22. - P. 948-950.
105. Assessment of Autonomic Function in Humans by Heart Rate Spectral Analysis / B. Pomerantz, R.J.B. Macaulay, M.A. Caudill et al. // Am. J. Physiol. 1985. - Vol. 248. -P. 151-153.
106. Assessment of Autonomic Nervous Activity in Unstable Angina With and1 Without Ischemic Electrocardiogram Changes / J. Huang, E. Leatham, S. Redwood et al. // Eur. Heart J. 1994. - Vol. 15. - P. 507.
107. Association Between Reduced Heart Rate Variability and Left Ventricular Dilatation in Patients With a First Anterior Myocardial Infarction / J-H.E. Dambrink, Y.S. Tuininga, W.H. van Gilst et al. // Br Heart J. 1994. -Vol.72.-P. 514-520.
108. Bassenge, E. Supression of nitrate induced tolerance by vitamin C and other antioxidants / E. Bassenge, B. Fink// Endotelium. 1995. - № 3. -P. 71.i i
109. Belardinelli, R. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy / R. Belardinelli, A. Purcaro // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22.-P. 2164-2170.
110. Bigger, J.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death / J.T. Bigger // Am J Cardiol. 1984. - № 54. - P. 3-8.
111. Blasiak, M. Twenty-four Hour Heart Rate Variability in Patients With Acute Myocardial Infarction Depending on Treatment / M. Blasiak, S. Otrebski, G. Pacyk // Pol Mercuriusz Lek. 1997. - Vol. 2. - P. 107-108.
112. Buxton, A.E. Current approaches to evaluation and management of patients with ventricular arrythmias / A.E Buxton, M.M. Kirk, G.T. Miehaund // Med Health R I. 2001. - Feb; 84 (2). - P. 58-62.
113. Cardiac efficiency is improved after ischemia by altering both the source and fate of protons / B. Liu, A.S. Clanachan, R. Schulz, G.D. Lopashuk // Circ. Res. 1996. - № 79. - P. 940-948.
114. CASH (Cardiac Arrest Study: Hamburg) // Circulation. 2000. - № 102. -P. 748-754.
115. Chen, S.W. A wavelet based heart rate variability analysis for the study of nonsustained ventricular tachycardia / S.W.Chen // Trans. Biomed. Eng. -2002. - Jun; 49 (7). - P. 736-742.
116. Chierchia, S.L. Cardiac metabolism in angina / S.L. Chierchia // Medico-graphia. 1999. - №21 (2). - P. 131-135.
117. Clinical characteristics of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in exercise stress testing / M. Fujiwara, S. Asakuma, A. Ohhira, M. Masutani et al. // J. Cardiol. 2000. - Dec; 36 (6). - P. 397-404.
118. Clinical relevance of exercise-induced ventricular arrhythmias in suhected cjujnary artery disease / M.A. Marieb; G.A. Beller, R.S. Gibson et al. // Am. J. Cardiol. 1990. - Jul. 15 (2). - P. 172-178.
119. Derad, I. Heart Rate Variability /1. Derad, M. Molle // J. Hypertens. 1996. -Vol. 14, №11.-P. 1309-1315.
120. Detry, G.M. Clinical benefits of metabolic approach to the management of coronary patients / G.M. Detry // Eur Heart J. 1999. - №1. - P. 28-31.
121. Detry, G.M. Trimetasidine: a new concept in the treatment of angina: comparison with propranolol in patients with stable angina / G.M. Detry // Br J Clin. Pharmacol. 1994. - №37. - P. 279-288.
122. Effect of beta-blocking therapy on outcome in the Multicenter unsustained tachycardia Trial (MUST) / K.E. Ellison, G.D. Hafley, K. Hickey et al. // Circulation. 2002. -Nov; 19 (21). - P. 2694-2699.
123. Exercise-induced nonsustained ventricular tachycardia: a significant marker of coronary artery disease? / M. Fejka; R.A. Corpuc, J. Arends et al. // J. In-terv. Cardiol. 2002. - Yun; 15 (3). - P. 231-235.
124. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction / J.T. Bigger, J.L. Fluss, R.C. Steinman et al. // Circulation. 1992. - №85". - P. 164-171.
125. Haga, Y., Nakomura K., Nasa Y., Insnihara K. // Heart a.Vessels. 1990.-Vol.6, №.1. - P. 21-31.
126. Hallawa, B. Antiarrhythmic agents in the prevention of sudden cardiac death / B. Hallawa // Pol. Merkuriusz Lek. 1999. - Mar; 6. - P. 117-20.
127. Hill, M F., Singal P.K. // Ibid. 1996. - Vol. 148, №1. - P. 291-300.
128. Hilleman, D.E. Role of antiarrhythmic therapy in patients at risk for sudden cardiac death: an evidence-based review / D.E. Hilleman, A.L. Bauman // Pharmacotherapy. 2001. - May; 21 (5). - P. 556-75.
129. Ischemic sudden death: critical analysis of risk markers. Part VIIIV G. Lop-era, H.V. Huikuri, T.H. Makikalio et al. // Rev. Esp Cardiol. 2000. - Apr; 53 (4).-P. 568-74.
130. Jurkovicova, O. Reperfiission arrhythmias / O. Jurkovicova, S. Gagan // Brastil. Lek. histy. 1998. - № 99. - P. 162-71.
131. Kantor, P.F., Dyck J.R., Lopaschuk G.D. // Am. J: Med. 1999; - Vol.318, Nl.-P: 3-14.
132. King; L.M. Glucose and glicogen utilization in myocardiae ischemia-changes in metabolism and" consequences for the myocyte / L.M. King, L.H: Opie // Mol. Cell. Biochem. 1998. - № 180: - P. 3-26. f
133. Kleiser, B. Ischemic stroke / B. Kleiser, B: Widder // Neurologic therapy. -2005.-№ l.-P: 393-412.
134. Kloner R. The stunned myocardium: prolonged; postischemic ventricular dysfunction // Ibid. 1998. - Vol. 97. - P. 1848-1862.
135. Leea, L. Metabolic manipulation in ischemic heart disease? f novel approach to treatment / L. Leea, J. Horowitzb, M. Frenneauxa // European Heart Journal. 2004. - № 25. - P: 634-641.
136. Levy, M.N., Schwartz P.J., eds. Vagal Control of the Heart: Experimential* Basis and clinical Implications. Armon. NY.: Futura. - 1994.
137. Lewandovski, E.D. Metabolic mechanisms associated with anginal therapy / E.D. Lewandovski // Circ. Res. 2000. - Vol. 86. - P. 487-489.
138. Libby, P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. // Circulation. -1995. Vol. 94. - P. 2844-2860.
139. Litvitskii, P.F. II Cor et Vasa / P.F Litvitskii. 1992. - Vol. 34, №2. - P. 158-169.
140. Lopaschuk, G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated / G.D. Lopaschuk // Coron. Artery Dis.-2001.-Vol. 12. Suppl. 11.-P. 6-11.
141. Lopashuk, G.D. Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation in heart / G.D. Lopashuk, R. Kozak // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - № 30. - P. A112-A113.
142. Massaeri H. Involvement of lipoprotein, free radicals and calcium in cardio vascular disease process /H. Massaeri, G. N. Pierce // Cardiovasc. Res. -1995. Vol. 29, N 5. - P. 597-603.
143. McAlister, F.T. Antiarrhythmic therapies for the prevention of sudden cardiac death / F.T. McAlister, K.K. Teo // Drugs. 1997. - Vol. 54, №2. - P. 235-252.
144. Mihelson, E.L. Spontaneous variability of complex ventricular arrhythmias detected by long-term electrocardiographic recording / E.L. Mihelson, J. Morganroth // Circulation. 1980. - № 61. - P. 690.
145. Modulation of myocardial energy metabolism with mildronate an effective approach in the treatment of chronic heart failure /1. Skarda, D. Klinkare, V. Dzerve et al. // Proc. Latvian Acad. Sci. Sect. B. - Vol. 55. - N 2/3. - P. 7379.
146. Myeburg, RJ. Opportunities for sudden death prevention: directions for new clinical and basic research / R.J. Myeburg, P.M. Spooner // Cardiovasc. Res. -2001. May; 50 (2).-P. 177-185.
147. Paterson, D.J. Antiarrhythmic mechanisms during exercise / D.J. Paterson// J, AppL Physiol;-1996;- Jim; 80 (6); -P: 1853-1862.
148. Pauly, D.F. Ischemic Heart Disease: Mëtabolic Approaches to Management / D.F. Pauly, C.J. Pepin// Clin. Cardiol; 2004. - №27. - P. 439-441.
149. Pratt, C.M. Analysis- of the spontaneous variability of ventricular, arrhythmias: consecutive ambulatory: electrocardiographic recordings of ventricular tachycardia / C.M. Pratt, D.J. Slymen // Am. J: Cardiol. 1985. - № 56. - P.
150. G.M. Pavon, J.M. Barquero Aroca et al. // Rev Esp Cardiol. 2002. - Oct; 55 (10).-P. 1052-1056.
151. Role of metabolic therapy in cardiovascular disease / F. Rengo, P. Abete, P. Landino et al. // Clin. Invest. 1993. - № 8. - P. 124-128.
152. Sami, M. A new method for evaluating antiarrhythmic drug efficacy / M. Sami // Circulation. 1980. - № 62. - P. 1172.
153. Scherlag, B.J. treatment of tachycardic atrial fibrillation by catheter assisted electronical stimulation of the cardiac parasympathic nervous system / B.J. Scherlag // J. Kardiol. 2000. - Sep.; 89 (9). - P. 766-773.
154. Schmidt, G. Problems relating to the spontaneous variability of ventricular arrhythmia in controlling am antiarrhythmic therapy / G. Schmidt, P. Barthel // J. Amb. Mon. 1991. - № 4. -P. 43.
155. Schwaztz, RJ. Sympathetic nervous system and cardiac arrhythmias. In: Zipes D.P., Jalite J., eds. Cardiac electrophysiology: From Cell to Bedside / R.J. Schwaztz, S.G. Priori. Philadelphia, Pa: WB Sauders Co, 1990. - P. 330-343.
156. Sinus arrhythmia in acut myocardial infarction / Walt M.M., Varigas G.A., Hunt D., Sloman J.G. // Med. J. Australia. 1978. - № 2. - P. 52-53.
157. Slezak, J., Tribuiova N., Pristacova J. et al. // Am. J. Pathol. 1995. - Vol. 147, №3. - P. 772-781.
158. SWORD (Survival with oral D-Sotalol) // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - № 81.-P. 869-876.
159. The effect of trimetazidine on reperfusion arrhythmias in acute myocardial infarection / C.L. Papadopoulos, I.E. Kanonidis, P.S. Kotridis et al. // Int. J. Cardiol. 1996. - Jul. 26. - P. 137-142.
160. The EMIP-FR GROUP. Effect of 48-L intravenous trimetazidine of hort and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy / The EMIP-FR GROUP // Eur. Heart J. -2000. Vol. 21. -P. 1537-1546.
161. The ralationship between left ventricular mass and ventricular late potentials in patients with first myocardial infarction / A. Kaasik, T. Ristimae, U. Soo-pold et al. // Coronary Artery Disease. 2001. - Oct; 4 (1). - P. 60.
162. Tokuno, T., Watanabe M., Imaizumi Y. // Jpn. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 80, N4.-P. 343-350.
163. Windhagen-Mahnert, B. Application of noninvasive and invasive tests for risk assessment in patients with ventricular arrhythmias / B. Windhagen-Mahnert, A.H. Kadish // Cardiol. Clin. 2000. - May; 18 (2). - P. 243-63.