Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Современный подход к дифференцированной терапии желудочковой экстрасистолии

КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ имени КРАСНОЙ АРМИИ

На правах рукописи

ПЕРЕВАРИН Андрей Васильевич

СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИЙ ЖЕЛУДОЧКОВОЙ ЭКСТРАСИСТОЛИИ

Специальность 14.00.06— Кардиология

Авторе ф с р а т диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Краснодар Н)92

Работа выполнена в Пензенском институте усовершенствования врачей.

Научный руководитель — доктор медицинских наук,

профессор И. П. Татарченко

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор В. А. Люсов; доктор медицинских наук, профессор Т. Р. Петрова.

Ведущая организация —Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР.

Защита состоится в " час. на заседании специализированного совета

К 084.06.01 при Кубанском государственном медицинском институте имени Красной Армии (350690,г. Краснодар, ул. Седина, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института.

Автореферат разослан „ Л'З* \Ш<£л~.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, доцент

Ю. Р. Шейх-Заде

а. ;t • снаая хйршигаяйза рйеогн

O.TO.'l _ ."'.'. .

- -Актуальность теш. Число больных, страдавдих яэлудочковой экстрасистолией (ЕЭ), в последние годы неуклонно возрастает. Еэ вызывает сомнений прогностически неблагоприятная роль ЕЭ в развитии фатальных аритмий, доказано наличие тесной взаимосвязи ьгаяду ЕЭ. и повышенным риской внезапной смерти. Появление в клинике современных противоаритыических средств (ПАС) не сделало проблему терапии НЭ ненее актуальной, т.к. применение их у части пациентов сопровождается непереносимыми побочными реакциями (!ia-зур RA., Курбанов Р. Д. ,1983). Нэскотря на все достигнутые успехи в терапии НЭ, остается неясной тактика ведения больных не только с органической, но и с функциональной ГЭ ггти той, что именно эти больные составляют большую половину в структуре обращаемости за врачебной помощь» ( Губачев ¡0.Ii .Стабровский E.H. ,1981; Николаева RR ,1987).

Подбор адекватной терапии и достоверная оценка ее эффективности у больных с гэлудочковой экстрасистолией представляй? слогяуэ задачу. Эмпирический >;этод подбора реализует скрининг антиаритшчеснзпс препаратов, продоляащийся до тех пор, пока один из них не окажется эффективный. Недостатки кэтодз очевидны, т.к. не всегда удается избегать кардиотоксическего действия ПАС, аллергических реакций, затруднена объективная оценка эффективности лекарственных средстп (V/inklo R.A. ,1978;Vel6blt et al.,1982).

Трудности подбора адекватной терапии обусловлены и теы, что анткаритыическое действие препаратов значительно индашидуалько варьирует: препарат высокоэффективный у одного больного итога? оказаться совершенно неэффективный у другого (Дуипис М.А. а со-авт. ,1983). - '

Методом, позволявшим в течение короткого времени, основываясь на объективных критериях, оценить индивидуальную эффективность различных антиаритмических препаратов, является острое тестирование антиаритмических средств под контролем ЭКГ (Gauchan С. 9t al. ,1976; Lown В. ,1979; Lown Ret al. ,1987).

Многие методические аспекты ос 'poro лекарственного тестирования (ОЛГ) разработаны недостаточно, практически отсутствует сведения о возможности прогнозирования индивидуального эффекта и побочного действия антиарнтмнческих препаратов для длительного

I

приема (Qaughan С.Е et al. ,1976; De Silva R A. ,Lovn 8. ,1982).

Одной из важных проблей ритиологии является также комбинированное применение антиаритмических средств. До настоящего времени использование комбинаций препаратов не имеет достаточного теоретического и экспериментального обоснования, что при появлении в клинике новых современных, но далеко не идеальных, антиаритмических средств грозит при сочетанноы их использовании иногда опасными побочными реакциями (Генденштейн Э. И. и соавт. ,1990).

Таким образом, актуальность исследования определяется широкой распространенностью желудочковой экстрасистолии, ее прогностической значимостью, трудностью выбора адекватной терапии и недостаточной изученностью вопроса о методах подбора индивидуально эффективной терапии при ЕЭ.

Цель исследования: оптимизировать лечение больных, страдающих желудочковой экстрасистолией.

Задачи исследования:

1. Разработать комплексный подход в лечении, используя современные неинвазивные метода диагностики и подбора тералии.-

2. Оценить информативность острого лекарственного теста, определить возможности его в прогнозировании побочного действия, проявляющегося при приеме противоаритмических средств.

3. Провести исследование сравнительной эффективности ряда антиаритмических препаратов в серии острых лекарственных тестов у больных с различным генезоы аритмии.

4. Изучить и в условиях эксперимента исследовать эффективность комбинированной антиарйтмической терапии при сочетании противоаритыических препаратов 1С кяасса-этацизнна и 1В класса-тримекаияа.

5. Определить клиническую эффективность этиотропной комбинированной антиаритмической терапии при использовании сочетаний антиаритиических средств этацизина с тримекагшом и этацизина с дифенином, а также этацизина с антиангинальным препаратом рокор-нал и этацизина с антидепрессантом ыелипраыин (иыизин).

Научная новизна Доказана информативность острого лекарственного тестирования для подбора индивидуально э4**ективной антиаритмической терапии у больных с желудочковой экстрасистолией. Обоснована возможность прогнозирования не только эффективности, во в проявления побочного действия при длительном приеме ПАС на основании результатов серии ОЛГ, Определена прогностическая зна-

чимость результатов чреспишеводной стимуляции левого предсердия (ЧПЭКС) для выявления кардиальных побочных реакций. Создан и обоснован комплексный подход в лечении больных с КЭ, позволяющий на основании результатов неинвазивных методов обследования определить целесообразность назначения ПАС. На основании результатов экспериментального поиска и последующа клинической апробации доказана возможность потенцирования и пролонгирования антиаритмического действия при сочетанном использовании ПАС разных подгрупп 1 класса по классификации EL Williams.

Научно-практическая значимость. Разработан дифференцированный комплексный подход к назначению противоаритмической терапии у больных с ЕЭ в зависимости от эффективности ПАС в серии ОЛГ и результатов дополнительных кэтодоз обследования. Предложена еж-тема подбора антиаритмической терапии у больных с желудочковой экстрасистолией с помощью серийного острого лекарственного тестирования лекарственных средств и составления "шкал индивидуальной восприимчивости к антиаритмической терапии".

Проведено исследование сравнительной эффективности антиаритмических средств, вклячаяпэе изучение противоаритмической активности новых и пока малоизученных в напей стране препаратов-боннекора, нео-гилуритмала, рокорнала (трапидила). клинически и экспериментально обосновано использование комбинаций ПАС с различным ионным механизмом действия на примере этацизина и триме-каина.

Доказана целесообразнось сочетания антиаритмических средств с этиотропиымн препаратами, как способа пролонгирования и потенцирования антиаритмического действия.

Апробацияпубликации и внедрение результатов. Материалы и положения работы доложены и обсузденьс на Всесоюзной конференции шлодых ученых и специалистов (г. Москва,1987);на заседаниях Пензенского областного научно- медицинского общества кардиологов (1988, 1989 гг.); научно - практических конференциях Пензенского ГИУВа С1988, 1989,1990, 1991- гг.) ; конференции Пленума правления Всероссийского научно-медицинского обсества кардиологов (г.Пенза. 1988); научно-практической конференции кардиологов северо-западного региона PCÍCP (г. Ленинград. 1889); на 4-ом Всероссийской съезде кардиологов (г.Пенза, 1989);Советско-германском симпозиуме, посвяиенноц применению боннекора, организованной фирмой "АЧВ", Германия (г.Шсква,1991).

По теме исследования опубликовано 15 печатных работ. Оформлено и внедрено в практику 14 рационализаторских предложений.

Структура работы. Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста Таблицы и рисунки оформлены в Приложении, которое включает в себя 27 таблиц и 28 рисунков. Диссертации состоит из введения,обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных данных, заключения и выводов, приложения и указателя литературы. Список литературь включает 111 отечественных источников и 158 зарубежных.

мтршя к катоды кяаадшшя

В исследование включены результаты обследования и леченш 115 больных (50 мужчин и 65 женщин) с частой ЕЭ в возрасте от 1Е до 77 лет (средний возраст 43,2 ±3,5 лет). У 28 больных диагностирована ИБС, в том числе у 17 из них в сочетании со стенокардией напряжения 1-3 функциональных классов,' у 38 - миокардит у постмиокардитическин кардиосклероз, 39 пациентов лечились по поводу нейроциркуляторной дистонии (ЩЮ, у 10 - нарушения ритма возникли по другим причинам или были идиопатйчэскими. Явления хронической недостаточности кровообращения i стадии отмечены s 4-х больных.

Клинико-инструментальные и лабораторные методы исследования включали: двухмерное и одномерное ультразвуковое исследование, ведозргометршо, электрокардиографию, чреспнщэводное электрофизиологическое исследование,рентгенологические методы, суточное мо-юггорирование ЭКГ, психологическое тестирование методом многостороннего исследования личности (СМЯЛ), определение уровня основного обмена и концентрации активных электролитов в сыворотке крови.

Исходя из поставленных задач, было выделено 3 группы больных. В 1-ой группе (п-65) проводилось серийное тестирование антиаритмических средств в серии ОЛТ, ва основании результатов которых осуществляли подбор эффективного и безопасного ПАС. В ОМ непользовали стандартный набор ПАС, включающий хинидин.этацизин, нео-гилурктмал, боннекор, анаприлин, тримекаин.дкфенин.рокорнал. Во второй группе больных (п-25) подбор эффективного лечения при поющи ОМ осуществляли до получения первого положительного эффекта с назначением эффективного ПАС ва длительное дечеые. 3-й

(контрольную) группу составили 25 больных, которых! подбор антиаритмической терапии осуществлялся эмпирическим способом. По возрасту, основному заболеванию, характеру аритмии они не отличались существенно от больных 1-ой и 2-ой групп. Вольным (п-20), которым на основании проведенного обследования был подтвержден диагноз ИБС,проводили ОЛГ с рокорналом (трапидилом),- препаратом ан-тиангинального действия.

В первой группе больных исследование проводилось в несколько этапов,которые включали амбулаторное обследование, стационарное обследование и лечение, этап амбулаторного наблюдения. На первом этапе определяли показания для назначения антиаритыиче-ской терапии, проводилось серийное острое тестирование ряда антиаритмических препаратов, которое завершалось составлением разработанной нами "шкалы индивидуальной восприимчивости антиаритмической терапии", количественно отралапцей индивидуальную чувствительность к тестируемым ПАС (Переварин д. в. и соавт., 1990). Затем производили выбор эффективного и безопасного препарата с проведением пробного короткого курса лечения (10 1 2 сут.) в условиях стационара. При положительной оценке характера антиарлт-мическэго действия лечение продолжали на амбулаторном этапе, выделяя всех наблюдаемых больных в отдельную диспансерную группу.

Серийное тестирование ряда антиаритмическкх средств проводили в специально оборудованной для этого палате в условиях готовности к оказания экстренного реанимационного пособия. Анализ противоаритмического гффэота осуществляли методом холтерозского мониторирования (система Сиз1о-Мзда, СизЬо-01зк, Гериания). Количественный и качественный анализ ЯЭ в ОЛГ осудастзляли с помощью специально созданного оригинального прибора- анализатора сердечного ритма "Электроника АСР-01" (Переварил А.Е и соавт., 1986).

Противоаритмическое средство считал:! эффективным в случае полного устранения КЗ или снижения их числа на 75Х и более. Критерием аритюгенного эффекта считалось увеличение общего числа экстрасистол в 3 раза и более,появление аллоритмий или пароксизмов «элудочковой тахикардии.

Интервалы между острыми лекарственными тестами (ОЛГ) разнялись не менее двум периода« полувьшедения препарата Строгой последовательности в применения антиаритыиков в ОЛГ не било, но последним препаратом, как правило, был днфеник.

Всего у больных обеих групп было проведено 783 остры* лекар-

5

ственных теста, из которых 80 с хинвдином, 90 с боннекором, эта-цизином, нео-гилуритыалом, тримекаином, дифениноы и плацебо, 73 с аллапшшном, 70 с анаприлином и 20 с рокорнадом. Препарат из серии ОЛГ исключали в случаях непереносимости. Курсовое лечение проводилось выбранными эффективными средствами у 90 больных первой и второй групп. Лечение препаратами проводилось открытым способом без применения плацебо.

Все больные регулярно вели дневники самонаблюдения, в которых отмечали характер субъективных ощущений и возможных Побочных реакций, наличие сердцебиений и перебоев в работе сердца, по возможности АД.

Контрольные обследования больных проводились каждые 4 недели с длительностью наблюдения до 3-х лет. Они осуществлялись по стандартному протоколу,включаащэму опрос, анализ дневниковых записей, холтерозское мониторирование ЭКГ, исследование психологического профиля личности, определение уровня ионизированного калия, кальция и натрия крови.

С целью выявления эффективны-' сочетаний антиаштмичесюпс средств проведен экспериментальный поиск. На модели желудочковой аритмии после окклюзш1 коронарной артерии у собак в 45 опытах исследовали антиаритмическую эффективность ионотерапии этацизи-ном и тримекаином и их эффективность при сочетакком применении в подпороговых дозах. Антиаритмическую активность препаратов и их сочетаний оценивали при, количественном подсчете желудочковых нарукенкй сердечного ритма в отрезках периодически регистрируемой электрокардиограммы в первые и вторые сутки после окклюзии коронарной артерии (ОНА). ''

Полученные цифровые данные были подвергнуты статистической обработке (Слазин ЕЕ. ,1989) с помощью персонального компьютера 1ВМ АТ 285/287 по специально разработанной оригинальной программе. При расчете статистической достоверности лценки двух выборок кспользоБали методику расчета непараметрического критерия Еан-дер-Вердена (а).

рззужшн шхящщшя н ж

Серийное острое лекарственное тест"рованне ПАС выявило у больных ЕЗ разных новологических групп различную эффективность тестируемых лекарственных средств. Лучшим актнаритмическкл дейст-

вием у больных ИБС обладал хинидин (93%),менее эффективными оказались анаприлин (94%), тркмекаин (92%), этацизин (90%). нео-ги-луритмал и боннекор (83%), аллапинин (87%) и-дифенин (54%).

У больных мкокардитическим кардиосклерозом наиболее высокую эффективность показали боннекор (97%), этацизин (96%), нео-гилуритмал (92%), в меньшей степени - аллапинин (88%), хинидин (74%), дифенин (48%), анаприлин (32%) и триыекаин (31%).

У пациентов с ГО на фоне ВДД более сильным действием обладали боннекор (80%), этацизин (73%), дифенин (76%) и аллапинин (74%), менее эффективными были хинидин (50%), триыекаин (38%) и анаприлин (15%).

Курсовое лечение ПАС, выбранными на основе серии ОЛГ, было проведено у 50 больных с положительными результатами в тестах с этацизином (п-25), боннекором (п-25), дифенином (п-25),анаприли-ном (п-25) и тримекаином (п-15). Среда указанных пациентов было 25 больных 1-ой и 25 больных 2-ой группы.

Результаты сопоставления действия ПАС в ОЛГ и курсовом приеме ПАС представлены в таблице 1.

ПРЕПАРАТЫ - 0 Л Т - Курсовое лечение

всего С ПОЛОЙ. Побочные всего С полол Побочные

тес- эффектом реакции курсов эффектом реакции

тов ( абс.) (абс} г (абс.) (абс.) 2 (абс) %

ЭТАЦИЗИН 65 60 25 41.6 25 25 1С0 8 32.0

Н-ГИЛ-МАЛ 65 ; 56 20 35.7 - - - -

ХИНИДИН 59 42 31 73.8 - - - - - -

БОННЕКОР 50 45. 15 заз 25 25 100 8 32.0

АЛЛАПИНИН 50 42 22 52.3 . - - - - -

ТРИЫЕКАИН 65 36 17 47.2 15 15 100 7 46.6

ШЕНИН 65 34 10 29.4 25 25 100 5 20. 0|

АНАПРИЛИН 52 32 29 91.0 25 25 г 100 9 36. 0!

Как видно из данных, представленных в таблице 1, назначение препаратов в курсовом лечении в 100% наблюдений подтвердило положительный результат ОЛГ. Цри сопоставлении количественных значений проявлявшегося побочного действия отметки, что достоверные различия результатов ОЛГ и курсового призма алтиаритыиков ваяв-

ляюгся только для анаприлина. Так, в ОЛГ прием анаприлина у 912 больных вызывал различные побочные реакции,а при курсовом приеме препаратов только 351 пациентов отмечали проявление побочных реакций. При назначении в ОЛГ и в курсах этацизина, боннекора.три-мзкаика и дифенина колебание уровня проявления побочного действия не было достоверным (р > 0,05).

На основании представленных результатов сделано заключение о том, что результаты ОЛТ позволяют прогнозировать не только само наличие или отсутствие антиаритмического действия при курсовом приеме ПАС, но также определяют характер возможных побочных реакций. Последнее прогностическое свойство ОЛТ присуще исследуемым нами препаратам 1 класса по классификации Е. ИИПапв и неприменимо для анаприлина.

Наиболее часто в ОЛГ и при длительном приеме ПАС выявлялись экстракардиальные побочные реакции: в среднем кавдый второй пациент отмечал их проявление в острых тестах и каждый четвертый при длительном приеме антиаритмиков. Кардиалъное побочное действие ПАС было выявлено у 12 из 115 «фдьных в сериях ОЛТ (10,4£) и отмечено нами у этих тех на пациентов при курсовом лечении.

Сравнительный анализ воздействия тестируемых препаратов на параметры ЭКГ больных, страдающих ИЗ, показал, что изменения, возникающие под воздействием боннекора.нео-гилуриткала и аллапини-на,схояи с теми, которые наблюдаются при приеме этацизина, что свидетельствует о родственном электрофкзиологическом механизме реализации антиаритмического действия.

У 65 больных £Э наш прозедено изучение изменений параметров ЭКГ в ОЛТ и при длительном приеме этацизина. У 122 больных в куосовом лечении действие этацизина сопровождалось нарушениями внутрижелудочковой проводимости. Анализ ЭКГ этих больных в ОЛГ с этацизином показал, что во всех случаях имело место достоверное (р<0,05) увеличение ширины желудочковых комплексов экстрасистол на 10-252 и изменение положения вектора ОКБ синусового происхождения з пространстве более чем на 40 градусов, что таким образом позволяет считать описанные явления прогностическими "маркерами" кардиальных побочных реакций.

Изучение параметров ЭКГ у 4-х больных с желудочковой пара-систояией на фоне действия этацизина показало, что наступлению положительного аятиаритыического эффекта у 1002 больных предшествовало только раезирение комплекса 0К> синусового лроисход-

дения на величину до 20% (р > 0,05), а маркером нарушений внут-рияелудочковой проводимости такяэ, как и у пащщнтов с экстра-систолией,- резкое изменение позиции вектора СЗКЗ (отклонение на 40 град, и более) и достоверное (р < 0,05) расширение зелудочко-вого комплекса парасистолы на 101-252.

Анализ взаимосвязей результатов ОЛГ и курсового приема ПАС позволил количественно оценить прогностическое значение побочных реагацй лекарственных средств, что легло в основу при разработке "скалы индивидуальной восприимчивости актиаритмической терапии" (скала "ИВААТ"). Создана оригинальная программа для персонального компьютера, автоматизирующая' составление предложенной нами скалы. Пример распечатки шкалы "ИВААТ" приведен на рис. 1.

Как показано на рис. I, шкала представляет результаты серки ОЛГ, сопоставляя графики эффективности и проявления побочного действия. Риск возникновения побочных реакций вырагэн в баллах и определяет рекомендации по лечению выбранным ПАС при длительном его приеме. Использование шкалы на амбулаторном этапе лечения представляет бозмояяостн безболезненной замены одного препарата на другой без дополнительней госпитализации больного, что формирует экономически выгодный подход в лечении.

В условиях амбулаторко-стационарного антиаритьического отделения, состоящего а структуре научно-производственного объеди-ненкя "Кардиология", нами создан и обоснован комплексный кл;ши-ко-диагностичеасий многоэтапный подход в лечении больных, страдающих кэ.

Комплекс диагностических исследований 1-го этапа позволил среди 65 пациентов 1-ой группы выявить 4 больных с миомой матки, 3-х - с ¡гэлчнокамепной болезнью, 1-го с аденомой надпочечника и 21 пациента с пролапсом митрального клапана Пациенты, составписке подгруппу с явно рефлекторного генеза,являлись наиболее сложными з плане подбора индивидуально эффективной антиаритмической терапии: число эффективных и удовлетворительно переносимых ПАС было в 2 раза меньшим, чем в группе больных о органической £Э на фоне сердечной патологии.

У 30 больных с частой яелудочковой экстрасистолией при поступлении была произведена Ч1ВКС. Из 14 больных, которым при направлении в стационар был выставлен диагноз ИБС,результаты ЧПЭКС подтвердили наличке этого заболевания только у 5 больных, у остальных 9 пациентов в ходе обследования выявлен кардиадгический

РИС.1|Чкала индивидуальной восприимчивости антиаритмической терапии

Фамилия И.О. Больной А.,52 года

Номер и.б. 1252

Шкала X - препараты, расположенные по выраженности Ай аффекта Шкала Y - слепа (*) - процент подавления желудочковой окстр. в 0/1' — справа (+) — риск возникновения побочных реакций в балла]

(X) Г - 3 к

-100-

10- !

-!-

-I—.'—!—!

(мм: «цстп

э этмкм (»о * Mtppk)

к штдатаи «о» идо)

( ЕОИНЕКОР (100 I» »«утр»!

« мини» (Т5 «г идо)

i щж (дает »игр»)

X ЮНфН (Í00 "Г "ДО)

Т ТПИШМ «00 *r t/k)

' I (t) ! -ii жчеии оремрнои ! лротюопоиым) !

! -4! «reme мшм при I симеим п»

!

! -3-

i лгнптг мляшш при

! сыгам™ юм

• !

! -2! лечяме 4ti снипмм «ом М ! при сочетмм с leppmopMi ! пмшп ипгнпи* ! -1! мчим! проктит ! ftt смюам «ош -!—!—> I

S5.0 15.0

IИл

во.о ео.о

20.0

1ам . en*«*** (амх 2 1 Голвтр9ю«с(мг*д иршно) 1 Сманят

2 1 OUu CMtetn 1 (мосп

S 1 Го«аижруиии(<«г» npumj : 1 С&ц* сыЛстъ 1 feusctt

4 4 Нарумля яицпармм

2 1 Otea cu£octv

1 bmotiy

5 3 Смкмк гоном» toa

2 СрТГрШЬШ ЩПГрТЯОМ

2 1 fMWO«pJItNe(«rW WpUmO) 1 Сйнмосп

* ж * ж

ж ***** ж * * ж. * * * ж * ж « ж ж * ж ж ж * * х ж ж * ж

синдром на фоне остеохондроза позвоночника. Представленные данные свидетельствуют о завышенном месте ИБС в структуре диагнозов у больных с Ю при направлении в стационар.

Сопоставление частоты стимуляции в ходе ЧПЭКС, на которой происходит подавление экстрасистолии ("точки экстрасистолии") с особенностями в проявлении положительного антиаритмического эффекта в серии ОЛГ, показало, что чем выше значение частоты"точки экстрасистолии", тем шнызее число эффективных ПАС выявляется в при тестировании. Так, если значение "точки экстрасистолии" не превышает 120 ± 20 иып/шш, число эффективных ПАС в серии из 7 тестируемых лекарственных средств составляет 5 ± 2 препарата и тогда, когда значение частоты больше или равно 160 имп/мин,число эффективных антиаритмиков уменьшается до 2 ± 1.

Применение ЧПЭКС. наряду с атропиновой пробой, оказалась чувствительным методом для определения желудочковой параеистолта. В 75Z наблюдений у больных с желудочковой парасистолией во время . ЧПЭКС удалось выявить, что имехдэяся парасистолкя не подверглась подавлению при высокочастотной стимуляции (до 180 кип/нкн) и восстановительный период характеризовался появление« "сливных" комплексов.

Результаты ЧПЗКС позволили у 4-х больных с возншсит на фоне приема этацизива нарушниями атрио-вентрикухярной проводкш-сти прогнозировать. их проявление. Сопоставление значений частот стимуляции предсердий,при которых происходило появление периодп-кй Самойлова-Еэнкебаха ( "точки Ееякебаха"), с фактическим проявлением нарушений атрко-вентрккуляркой проводимости во время ОЛГ и длительной терапии зтацизнноы, показало, что еначение частоты "точки Бонкебаха", равное 130 + 10 иыл.в минv свидетельствует о высокой степени риска возникновения нарушений атрко-вен-трикулярной проводимости.

Изучение электролитного профиля плазмы крови больных, страдающих гэлудочховой экстрасистолией с исследованием активности ионов чадия и кальция,позволило выявить, что фактором, способствующим проявлению положительного действия ПАС 1С класса (згаци-эина и вео-гилуритиада), являлась у 14 больных ггаюкальщйшлаз-1Д1Я (1.0 мтдь/л ы ниже). На исключено,чтс именно низкая концентрация иониз1!росашюго кальция в плавые при сопутствую®?® у 4-х больных гипокалийллззУ1П! способствовала эффективности зтацкзкна. Еыявлено, что лечение з: лцташоц в 100Z наблюдений соаровогдавт-

ся достоверны.« (р < 0,05) увеличением концентрации ионизированного кальция в плазме крови с 1,00 + 0,08 толь/л до 1,11 1 0,05 кмоль/л.

Применение комбинированной ант иаритшче с кой терапии всегда привлекало возможностью воздействовать на несколько звеньев патологического процесса. Проведенное нами серийное тестирование ПАС показало, что у 17% больных прием единственного безопасного антиаритмика не оказывает желаемого положительного эффекта дата в больших дозах. Б противоположность этому, определилась группа больных (127.), имеющих Еирокий диапазон эффективных ПАС, но положительный эффект которых сопровождается побочным действием В связи с этим перед нами встала задача изучения возможностей комбинированной противоаритмической терапии.

Нами в 45 экспериментах на модели желудочковой аритмии у собак (ОКА) выявлено,что вливание подпороговых недействующих доз зтацизина (0,3 мг/кг) и тримэкаика (8 «г/кг) е первые сутки после ОКА обладало антиаритмическим эффектом в 5 (71%) из 7 опытов длительностью 9,9 + 1,25 мин. Во вторые сутки после экспериментального инфагаа миокарда совместное внутривенное вливание препаратов в т1» ¡к дозах привело не только к увеличению числа наблюдений с положительным эффектом (100'/.), но и отличалось существенным увеличением его длительности, превосходя в 1,4 раза показатели отдельно применяем препаратов, взятых в эффективны:; дозах. Отмечено также, что использование изучаемой комбинации ни в одном из экспериментов не сопровождалось кардиотоксичэским побочным действием.

Исследуя возможности комбинированной антиарлтмической терапии, наш у 35 Сольных ИБС баю проведено изучение эффективности комбинаций препаратов 1 класса по классификации Е.В- ' качестве базового препарата использовали зтацизин, сочетая его прием с применением либо трииекаина, либо дифенина.

Анализ результата проведанного лечения сочетанием зтацизина и тримекаина при применении каждого из препаратов в средних суточных дозах показал, что комбинированная терапия отличается бол:е выраженным и более стабильным противоаритмическим действием. Усиления эффективности терапии не отмечено только у 1 больного из 30 включенных в исследование. Из 5 (16,62) пациентов с возникшими на фоне монетерпии зтацизинсм нарушениями внутри« лу-доч:ювоЯ проводимости применение комбинации ПАС позволило пред-

12

отвратить ухудшение дромотропиой функции сердца у 4 больных и ;/ 1 пациента препятствовало' их усугублении.

- Изучение противоаритмической эффективности сочетанил зтзци-зина с дифени1юм проведено у 5 больных с рефрактерной к лечению ЕЭ. Анализ результатов холтеровского мониторирования на фоне со-четанного использования ПАС выявил уменьшение общего числа йЭ более чем на 75Z по сравнению с исходными данными и характеризовался появлением действия, ранее не доститюго у этих больных при монотерапии.

Исследование роли этиотропных средств и определение показаний для совместного приема их с антиаритмикшс! проведено нами у 15 больных ИБС со стабильной и частой Ш. До назначения препаратов на длительное лечение исследовали кх антиаритмическую активность в ОЛГ. У 11 пациентов из 15 в ОЛГ ст?.-:эчен полный антиаритмический эффект, сопровождающийся в 4 наблюдениях кардизль-ными и у 7 пациентов экетракардиальньми побочшс-ш реакциями. Лна -логичное побочное действие проявилось и при курсовом приеме зта-цизина в еуточной дозе 150 №. Снижение дозы до лереносишй (75100 мг в сутки) при исчезнозепии нелэлательных побочных реакцпй сочеталось с уменьшением эффективности лечения: уровень подавло-кия 2Э снижался только на 40-50% от исходных значений. Совместный прием зтацизжа (75-100 мг) и рокорнала (300 !£Г) у леек пациентов приводил к.усилению эффективности лечения с подавлением ЗЭ на величину от 75 до 90Z о одновременным достоверна« (р<0,05) снижением потребности в нитроглицерина с 3,7 ± О, С до 2,4 ± 1,0 таблеток в сутки. Побочное действие при лечении сочетанием эта-цизина с рокоркалом отмечено'у 1 больного из 11 ir исчезло пои снижении дозы рокорнала до 200 иг в сутки.

Проведено исследование роли психофармакологических и психотерапевтических воздействий па характер эффективности анткарст-мических препаратов. У 30 больных с Z3 исследовали психологический профиль личности, разделив всех пациентов на три группы (Гу-бачев йЫ. и соавт. ,1988). Выделили 19 пациентов с пассивно-гетерономным (ПГГЛ), 7-е активно-автономным (ААТЛ) и 4-х-с уравновешенным типом личности (УТЛ). Больные с ПГГЛ оказались наиболее "рефрактерными" к антиаритыической терапии: чзгсло эффективных ПАС в серии ОЛГ у них было в 2,2 pasa ыгньвкм, чей в группах с ААТЛ * И УТЛ. У 12 (63Х) из 19 пациентов е ПГТЛ яроегшоавмь явное формирование аатоло1 тееских пскхо-ссьатнческах сгязея с до-

прессивными чертами профиля личности. В качестве препарата, включенного нами в схему лечения больных,использовали антидепрессагт мелипрачин (имизин), пероральный прием которого осуществляли на ¿сне лечения этацизином. Сравнение результатов лечения на фоне монотерапии и сочетанного приема препаратов показало, что антиаритмический эффект комбинированной терапии у 11 пациентов из 19 достоверно (р < 0,05) превосходит по длительности эффект монотерапии этацизином (з 1,4 раза) и мелипрамином (в 1,8 раза).У 8-ми больных существенного усиления антиаритмической активности не отмечено. Комбинированная терапия этацизином с мелипрамином в 60% наблюдения сопровождалась благоприятной динамикой психоэмоционального статуса: пропадала угнетенность, скованность, усталость, появлялась бодрость, общительность и приподнятое настроение. Применение сочетанной терапии позволило снизить дозы входящего в комоинсшию этацизина, что благоприятно отразилось на общем состоянии 8-ми из 19-ти пациентов, прием этацизина у которых сопровождался побочными реакциями.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяет сформировать единый клинико-диагностический подход, основанный не. комплексном использовании неинвазивных диагностических методик. Применение серийного тестирования ПАС способствует оптимизации процесса лечения и позволяет прогнозировать побочные реакции, уменьшая риск их проявления при длительной терапии.Комбинированная антиаритмическая терапия, является одним из путей потенцирования антиаритмического дейстркя и уменьшения побочных реакций.

в ii. в оды

1. Дифференцированный подход в лечении Сольных желудочковой' эютрасисголкей обеспечивается внедрением в клиническую практику комплексного метода, включающего ряд неинвазивных методик обследования: психологическое исследование личности, эхоинтроскопию, чреепкщеводную кардиостимуляцию, исследование электролитного состава плазмы крови, суточное мэниторирование ЭКГ,серийное тестирование антиаритмических препаратов. Комплексное обследование, проведенное до назначения антиаритмического лечения,предопределяет показания для выбора препаратов и позволяет прогнозировать возможное проявление побочного действия.

2. Комплексное обследование позволяет выделить следующие груп-

пы больных: а) пациентов,антиаритмическое лечение которым не показано,- хороший лечебный эффект получен при воздействии на причину рефлекторной экстрасистолии ( до 10% от обиего числа наблюдавшихся); б) группу больных ИБС, положительный результат у которых получен при сочетании антиаритмического и антиангинального препаратов (до 45% обследованных); в) группу больных с высоким уровнем невротизации личности, проявление лечебного воздействия анткаритмических средств у которых усиливается при сочетании с шдивидульной психотерапией и назначением антидепрессантов ( до 15% от общего числа пациентов); г) группу больных.назначение ан~ тяаритмических средств которым усугубляет патологические изменения личности, приводя к формирован™ психосоматических недугов,-эффективной терапией являются психологические методы лечения (до 5%).

3. Острый лекарственный тест является эффективным методом индивидуальной оценки антиаритмической активности и побочных реакций различных гктиаритмических препаратов, позволяет подобрать эффективное прогнвоапитмлчэское средство с минимальным риском возникновения не.твлательных побочных эффектов и ар;гт.\:оге:шого действия. Проведение серии острых лекарственных тестов с составлением "скалы индивидуальной восприимчивости антиаритмической

'терапии" ("ИВААТ") является эффективным способом реализащм экономически выгодного подхода.в лечении:приводит к ссхрш'ешго временной нетрудоспособности больных в 1,8 раза и стойкой рэчшсош; в' 16% наблюдений.

4. Серийное тестирование протизоаритмических средств выявило различия в эффективности препаратов по нозологическим группам. Наибольшей активностью у больных ИБС обладал хинидин (93%),затем следуют анапршшн (94%), трзшекаин (92%). зтацизкн (90%). нео -гняуритмал и боннекор (88%). аллаликин (87%) и дифенин (54Х). У больных миокзрдитическиы кардиосклерозом наиболее зысоку» эФФгк-тивность показали бокнекор (972). зтацизт? (96%). иео-гилуритмзд (92%), в меньшей степени - аллапинин (88%), хинидин (74%). диФе-нин (48%). анапршшн (32%) и трииекаин (31%). У больных нейрошгр-куяяторной дистснией наиболее высокой эффективность» обладали боннекор (80%), этащгаин (78%), дифенин (76%) и аллапинин (74%), ыеиьвей - хинидин (50%).тримекаин (38%) н анаприлин (15%).

5. Способом, позшдягтасгм пролонгировать и потенцировать антиаритмическое действие,является комбинированное использование

15

противоаритмических средств, обладающих различным ионным механизмом действия. Экспериментально на модели желудочковой аритмии у собак и клинически доказана эффективность сочетаний этацизина и три*« каина, этацизина и дифенина, что приводит к уменьшению риска кардиальных побочных реакций, присущих этим препаратам.

6. Использование комбинаций препаратов,сочетающих антиаритмическое и этиотропное средство у больных с желудочковой экстра-систолией, позволяет при наличии стабильного эффекта снижать дозы входящего в сочетание антиаритмика, уменьшая этим риск проявления присущего ему побочного действия. Лечение больных ишеыической болезнью сердца сочетаниями противоаритмического препарата 1С класса этацизина и антиангинального средства рокор-нал, а также пациентов с астенодепрессивными реакциями комбинацией этацизина и анткдепрессанта мелипрамин сопровоэдается потенцированием антиарит42{ческого действия.

ИРАГаК-^Ж' РШШЗДИДАЦШг

1. Б специализированно« кардиологическом аибулаторко- етаци-оиарксм отделении по .печению нарук?ний сердечного ригма подбор иняиьиду&шю зффэкткькой эвтиарагыкчэской терапии больным с ь-з-т/дочковой экстраскстсдкей Целесообразно проводить с использованием кшшокгного подхода, вюшчагжего ряд неинвззивных диагностических яотодоз и серийкое острое тестирование прстиво-арктмически/. препаратов.

'¿. Нросэдэнке острых лекарственных тестов с ПАС показано пациент.:^ с частой и стабильной желудочковой экстрасистоляей. ОЛ1 желательно проводить под контролем суточного мониторированил с последующим ретроспективным анализом и одновременной периодической регистрацией ЭКГ на микропроцессорном числовом электрокардиографе ЭКЧШ Н2051 с анализом ритма в реальном масштабе времени на анализаторе "Электроника-АСР 01" оригинальной разработки. Сери» ОЛГ целесообразно начинать с назначения плацебо и в далънейоем включать в тестирование ПАС, в достаточном количестве имешкеея в аптечной сети региона. Серийное ОЛГ необходимо проводить до выявления не менее двух эффективных и безопасных 1Ж для обеспечения возможности безболезненного перехода с псиеиз одного средства на другое в амбулаторных условиях.

3. Серия ОЛГ посла получения отрицательного результата пла-

цебо-теста целесообразно начинать с наиболее эффективного препарата в выделенных нозологических группах. У больных ИБС - с ОЛГ анаприлином (обзиданом), у больных миокардитическим кардиосклерозом - с ОЛГ боннекором или этацизином, у больных НЦД - с ОЛГ боннекором, этацизином или дифенином.

4. На основании результатов серии ОЛГ рекомендуется составление шкалы "индивидуальной восприимчивости антиаритмической те-рапии'Ч "ИВААТ"). отражающей спектр антиаритмической эффективности и побочных реакций тестируемых ПАС с количественной оценкой риска терапии и формированием рекомендаций по лечению. Целесообразно для составления шкалы "ИВААТ" применять разработанную автором компьютерную программу для ¡^^совместимых персональных компьютеров.

5. Применение ЧГОКС по предлагаемому автором протоколу позволяет не только провести диагностику ИБС, но и прогнозировать возможность проявления нарупений атриовентрикулярной проводимости при дальнейшем назначении больному этацизина ТШЭКС в комплексе с атропйновой пробой является методом выявления зэлудочко-вой парасистолии.

6. Результаты исследования ионного состояния сыворотки крови позволяют предопределять зозмозшую эффективность ПАС. В условиях гипокалийплазмни снижается эффективность ПАС 1С класса, проявляет положительное действие препарат 1В класса днфеякн. Фактором, способствущим проявления положительного действия ПАС 1С класса з условиях гкпокалнйплазмии,является наличие пшокальций-плазмии. Целесообразно соблюдать осторожность пр$ назначении этацизина у больных с исходно повшенныы до лечений содержанием активных катионов кальция в сыворотке крози, ввиду возможного проявления его аритыогенного действия.

7. Применение комбинаций двух антиариткических препаратоз этацизина с трикекаяном, и зтацзгаина с дифенином целесообразно у больных с высоким риской возникновения нарушений внутрижелуло-чковой проводимости, а также с целью пролонгирования и,потенцирования антиаритмического действия. Доза этацизина при включении его в состав комбинации ыозэт быть уыекьаена на 30 - £01.

8; Применение комбинаций двух препаратов, один из которыг антиаритмический, а другой атиотрошшй,обоснозаяо в случае установления основного диагноза заболевания, приведзэго к аритаин. У больных ИБС целесообразно использование сочетания этацизина о

антиангинальныы средством рокорнал (трапидил), т.к. он позволяет потенцировать антиаритмическую активность этациэина У пациентов с выявленными астено-депрессивными чертами профиля личности ^МИЛ целесообразно сочетать этацизин с антидепрессантом мелипра-мин, что способстует проявлению лучших результатов лечения.

список работ, опубликованных по тве диссертации

1. А. Е Переварин, Т. Е Истомина, Л. KL Кривоногов. Анализ электро-кардиосигналов для профилактики осложнений нарушений ритма сердца Тезисы докладов Всесоюзной конференции молодых ученых и специалистов "Актуальные проблемы профилактики, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний". - Москга-1986. - с. 41.

2. А. В, Переварин, И. IL Татарченко, Е Э. Олейников, Г. Г. Еивотовекая. Противоаритмическое действие комбинированной терапии. Тезисы докладов 6-ых научных чтений памяти академика Е & Бурденко. -Пенза-1988. -с. 59-61.

3. Э. И. Генденпгейн, Я Е Костин, В. П. Балашов, Е Э. Олейников, А. Е Переварин, ЕЛ.Волкова, ЕЕМаркелова, А.П.Цыбусов, ЕА. Кузнецова Пути совершенствования фармакологической коррекции нарушений ритма сердечной деятельности. Тезисы докладов Пленума Правления Всероссийского ШОК.-Пенза-1988.-с, 113-117.

4. А. Е Переварин, H.IL Татарченко, ЕЭ. Олейников, ЕЕОсипова. Оценка острых лекарственных теетов, в терапии желудочковых аритмий. Тезисы докладов Пленума Дравления Всероссийского НМОК. -Пенза -1988. -С. 143-147.

5. И. Е Татарченко, ЕЕ Ермолаева, А.ЕПереварин, ЕЭ.Олейников. Оценка антизнгинального и антиаритмкческого действия нового* препарата Рокорнал. Тезисы докладов Пленума Правления Всероссийского НУОК.-Пенза -1988. -с. 172-175.

6. А. Е Переварин. ЕЭ. Олейников. ЕЕ Балашов, И. П. Татарченко. Дифференцированная терапия яелудочковой экстрасистолии у больных ИБС. Тезисы докладов 4-ой научно-практической конференции ГИУВа "Вопросы диагностики и лечения больных сердечно-сосудистыми и гнойно-воспалительными заболеваниями и некоторые аспекты оптимизации последипломного обучения".-Пенза.-1S89. -с. 68-71.

7. А. Е Переварин, Е И Капелозкч. Острый лекарственный тест и

18

возможности прогнозирования осложнений антиаритмической те-.рапии. Тезисы докладов 6-го Всероссийского съезда терапевтов "Неотложные состояния в клинике внутренних болезней". -Горький. -1989.-с. 99-100.

8. И. Е Татарченко, Н. Е Ермолаева, А. Е Переварин, Е Э. Олейников. Клиническая оценка антиангинального и антиаритмического действия нового препарата рокорнал.//Кардиология.-1989.-том 30, N5. -с. 87-88.

9. И. Е Татарченко, А. Е Переварин. Е Э. Олейников. Оценка острого лекарственного теста в дифференцированной терапии желудочковой экстрасистолии. //Кардиология. -1989. -том 30, N9. -с. 84-85.

10.Э.И.Генденштейн, Я.ЕКостин, ЕЕИаркелова, ЕЕ Балашов, ЕЭ. Олейников , А. Е Переварин. Влияние некоторых антиаритмических средств на желудочковые аритмии,возникшие вследствие нарушений кровоснабжения миокарда.//Фармакология и токсикология.-1990.-том 53, N4.-с. 28-30.

11. А. Е Щреварин. Роль комплексного подхода в лечении больных, страдающих пелудочковой экстрасистолией. Тезисы докладов научно* практической конференции "Вопросы диагностики и интенсивной терапии больных сердечно-сосудистыми и гнойно-воспа-

• лительныыи заболеваниями. -Пэнза'-1В90. -с. 59-60. .

12. А. Е Шреварин, ЕЕКапелович. Комплексный подход в лечении больных, страдающих гэлудочковой экстрасистолией. Тезисы до. кладов 4-го Всероссийского съезда кардиологов. - Пэнза. - 1990. -

с. 115-117.

1а ДЕ Татарченко, Т.Е.Истомина, Л.йКрнвоногов,- (Е а Олейников, А. Е Переварин, Ц. А. Сидорова. - Анализатор сердечного ритма "Электроника - АСР-01". Тезисы докладов 4-го Всероссийского съезда кардиологов. - Пэнза. -1991.-с. 147-149.

14. И. Е Татарченко, ЕЕ Ермолаева, А. Е Переварин, Е Э. Олейников. Ф. К Рахматуллов. Оцен.са нового антиаритмического препарата боннекор. Тезисы докладов 4-го Всероссийского съезда кардиологов.- Пэнза.-1991. - с. 150-151.

15. И. Е Татарченко, 3. Е Ермолаева, Е а Олейников. А. Е Перевари, Ф. К. Рахматуллов. Сравнительное исследование эффективности боннекора и этацизина при некоторых нарупекяях ритма сердца. //Клиническая медицина. -1991. -том 69,N8. -е. 60-62.