Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнение возможности развития привыкания к изосорбида динитрату и нифедипину, назначаемых в лекарственных формах пролонгированного действия, у больных стабильной стенокардией напряжения

На правах рукописи

ПОПОВ Игорь Владимирович

СРАВНЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ РАЗВИТИЯ ПРИВЫКАНИЯ К ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТУ И НИФЕДИШШУ, НАЗНАЧАЕМЫХ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ, У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины Минздрава РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Марцевич С Ю.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ивлева А.Я.

доктор медицинских наук Лупанов В.П.

Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования.

Защита диссертации состоится «__»_2004 г. в_часов на заседании Диссертационного совета (Д 208.016.01) Государственного научно-исследовательского Центра профилактической медицины МЗ РФ (101953, Москва, Петроверигский переулок, 10).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ГНИЦ ПМ.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Киселева Н.В.

Список сокращений и условных обозначений

ААП - антиангинальные препараты

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АК - антагонисты кальция

АКШ - аортокоронарное шунтирование

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИД - изосорбида динитрат

ИМ - ишемия миокарда

КА - коронарная артерия

КАГ - коронароангиография

КАП - коронарная ангиопластика

КЖ - качество жизни

НФ - нифедипин

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ПС - приступы стенокардии

ПДФН - проба с дозированной физической нагрузкой

САД - систолическое артериальное давление

СН - стенокардия напряжения

ФДИ - фармакодинамическое исследование

ФК - функциональный класс

ФН - физическая нагрузка

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

НОС НАЦИОНАЛЬНА* БИБЛИОТЕКА

¿"•ЯМб

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Лечение ААП является важной частью терапии больных ИБС. Оно обязательно у всех больных, у которых возникают ПС и регистрируются эпизоды ИМ (Рекомендации Американской Ассоциации сердца по лечению хронической стабильной стенокардии, 2003). Назначение ААП позволяет предупредить ПС, повысить переносимость ФН и за счет этого существенно улучшить КЖ больных. По некоторым данным, назначение ААП способно улучшить прогноз заболевания (Dargie H. 1996).

В России значение терапии ААП особенно велико, так как доступность процедур реваскуляризации миокарда - операций АКШ и КАП, широко использующихся на Западе, - крайне низка. По данным исследования ATP (Angina Treatment Pattern), проводившегося в различных городах России в 2001 г., лишь около 1% больных со стабильно протекающей ИБС могут рассчитывать на проведение КАП и только около 4% больных - на операцию АКШ (Марцевич С Ю. 2002). Поэтому у подавляющего большинства больных стабильно протекающей ИБС ААП являются единственным средством профилактики ПС.

Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению стабильно протекающей ИБС, к основным группам ААП относят бета-адреноблокаторы, АК и нитраты (Рекомендации Американской Ассоциации сердца по лечению хронической стабильной стенокардии, 2003). В ряде исследований было показано, что в среднем выраженность антиангинального эффекта всех этих препаратов примерно одинакова (Лупанов В.П. 2001). Давно известно, что у больных наблюдаются значительные различия в эффективности этих лекарств, з связи с чем большинству больных требуется индивидуальный подбор ААП. Было показано, что парные нагрузочные пробы с разовыми дозами стандартных ААП позволяют выбрать эффективный ААП у 97% больных ИБС со стабильной СН П-Ш ФК (Кокурина Е.В. 1985).

Между тем, в реальной клинической практике лечение ААП нередко проводится формально, без учета индивидуальных особенностей больного. В специальном исследовании, посвященном качеству медикаментозного лечения больных стабильной СН, было продемонстрировано, что таким больным, направляемым для проведения КАТ, очень часто не назначается адекватная медикаментозная терапия (Carasso S, et al, 2002). Назначение такой терапии, по данным этого исследования, во многих случаях могло бы ликвидировать симптомы болезни и снять необходимость инвазивных вмешательств.

Подбор антиангинальной терапии конкретному больному осложняется тем, что действие разовых доз ААП не всегда позволяет предсказать эффект длительного лечения. Это связано с различными причинами, в первую очередь с возможностью развития привыкания (толерантности) к лекарству. Хорошо известно, что регулярный прием нитратов приводит к ухудшению их эффекта у значительной части больных (Марцевич СЮ. 1984, Silber S. 1993, Thadani U. 1996). Было продемонстрировано, что и при регулярном приеме нифедипина его эффект может существенно ослабевать (Марцевич СЮ. 1990). Высказывалось предположение, что между развитием привыкания к нитратам и к антагонистам кальция может существовать определенное сходство (Марцевич СЮ. 1994), однако исследований, подтверждающих это предположение, не проводилось.

Проблема выбора ААП между нитратами и АК широко дискутируется. В рекомендациях Американской ассоциации сердца (2002 г.) при обсуждении выбора ААП между нитратами и АК рекомендуют отдавать предпочтение последним. Обращает внимание, однако, что прямых сравнений антиангинальной эффективности современных препаратов из группы нитратов и дигидропиридиновых АК практически не проводилось. В связи с этим проведение исследования по сравнительной оценке антиангинального действия нитратов и АК у одних и тех же больных представляется весьма актуальным. Цель исследования.

Сравнить эффективность и переносимость препаратов ИД и НФ, назначаемых в виде лекарственных форм пролонгированного действия, при однократном и длительном приеме у больных ИБС со стабильной СН. Задачи исследования:

1. Сравнить эффективность лекарственных форм НФ и ИД пролонгированного действия при однократном приеме у одних и тех же больных.

2. Изучить эффективность этих лекарственных форм при регулярном приеме в течение 1 месяца и оценить возможность развития привыкания к ним.

3. Сравнить выраженность побочных действий этих препаратов при регулярном приеме.

4. Выявить связь между развитием привыкания к НФ и ИД у одних и тех же больных.

5. На основании полученных данных уточнить рекомендации по лечению лекарственными формами НФ и ИД пролонгированного действия у больных стабильной СН.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное изучение антианги-нальной эффективности нитратов и дигидропиридиновых АК пролонгированного

действия у одних и тех же больных с учетом возможности развития привыкания к ним. Показано отсутствие связи в развитии привыкания к этим двум группам препаратов.

Практическая значимость. Продемонстрировано, что попытка назначать нитраты пролонгированного действия таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение 24 ч, приводит к развитию привыкания к ним через 1 месяц у значительной части больных ИБС со стабильной СН. Назначение НФ пролонгированного действия в таком режиме не приводит к значительному ослаблению эффекта, поэтому во всех случаях, когда требуется профилактика ПС в течение всех суток, дигидропиридиновым АК следует отдавать безусловное предпочтение.

Показано, что даже современные препараты нитратов и дигидропиридино-вых АК пролонгированного действия нередко дают побочные эффекты, требующие прекращения лечения.

Внедрение. Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ МЗ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы. Материалы работы доложены на X конгрессе «Человек и лекарство» (7-11 апреля 2003 г.) и на Ш Российском национальном конгрессе кардиологов (7-9 октября 2003 г.).

Апробация работы. Основные материалы диссертационной работы доложены на межотделенческой конференции ГНИЦ ПМ по апробациям кандидатских диссертаций 22 декабря 2003 года.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения и 4 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования и обсуждение), выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 23 отечественных источника и 97 зарубежных. Диссертация изложена на 60 страницах, иллюстрирована 11 таблицами, 9 рисунками.

Материалы и методы

Характеристика материала В исследование включены больные:

ф с ИБС, доказанной данными КАТ, либо документально зафиксированным

ОИМ в анамнезе; • с типичной СН (II, Ш ФК);

с положительной ПДФН;

• у которых эффективны НФ и ИД, и нет противопоказаний к их регулярному приему;

• подписавшие форму информированного согласия на участие в исследовании. Критериями исключения служили:

• нестабильная стенокардия;

• ОИМ менее чем за 6 месяцев до начала исследования;

• невозможность 7-дневной отмены ААП;

• * тяжелые сопутствующие заболевания;

• сложные нарушения ритма и проводимости;

• больные с низкой воспроизводимостью ПДФН

В исследование были включены 25 больных (23 мужчины и 2 женщины) ИБС, страдающих стабильной СН, в возрасте от 40 до 75 лет. Средний возраст составил 60 лет. 13 пациентов страдали СН II ФК и 12 - III ФК согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов. По данным КАГ у 11 больных было выявлено наличие 75% стеноза и более, по крайней мере, в одной из основных КА. 19 больных перенесли ранее ОИМ, из них повторный ИМ перенесли 6 больных. У 10 больных сопутствующим заболеванием являлась мягкая АГ, допускающая отмену антигипертензивных препаратов на время проведения исследования.

Длительность заболевания ИБС у исследуемых пациентов колебалась от 1 до 27 лет и в среднем составляла 9 лет.

Перед включением в исследование пациенту была предоставлена исчерпывающая информация о предстоящем исследовании, после чего он подписывал форму информированного согласия на участие, проходил обследование для уточнения степени тяжести ИБС. Учет количества ПС и принятых таблеток нитроглицерина осуществлялся путем регистрации их в специальных дневниках, где больные фиксировали эти события и жалобы, возникшие на фоне приема исследуемых препаратов. При плановых визитах в клинику, согласно протоколу, проводилось физикальное обследование с контролем АД и ЧСС и регистрацией ЭКГ.

Отбор в исследование происходил следующим образом: на фоне 7-дневной, отмены антиангинальной .терапии выполнялась ПДФН на тредмиле. Если проба прекращалась в связи с развитием типичного ПС в сочетании с депрессией сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа глубиной 1 мм и более на расстоянии 0,08 с от точки "}", проба расценивалась как положительная. Интенсивность ПС оценивалась в баллах по шкале, разработанной в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ: 1 балл - слабая, но четко ощущаемая боль, позволяющая продолжать ФН; 2 балла - умеренная загрудинная боль, требующая

прекращения или уменьшения ФН; 3 балла - сильная загрудинная боль, требующая приема нитроглицерина. Каждому пациенту подбирали уровень пороговой ФН таким образом, чтобы общая продолжительность пробы составляла от 3 до 7 мин. При этом протокол проведения ПДФН обеспечивал нарастание ФН каждые 3 мин. В процессе подбора нагрузки больные обучались четко оценивать интенсивность ПС. Чтобы обеспечить наличие такого критерия включения больных в исследование, как воспроизводимость ПДФН, каждому больному в контрольном периоде выполняли повторные ПДФН на тредмиле. Воспроизводимость ПДФН считалась достаточной, если разница в продолжительности двух ПДФН была не более 20%.

Исходя из значения угла наклона тредмила при пороговой нагрузке, определяли ее переносимость. Низкая переносимость ФН - угол наклона при пороговой нагрузке от 0% до 4% - была выявлена у 12 больных, средняя переносимость ФН - угол наклона тредмила при пороговой нагрузке от 8% до 12% - у 13.

Методы исследования. Клиническое обследование

При посещении клиники больные проходили стандартный опрос (жалобы, оценка больным переносимости препаратов), осмотр. Оценка стабильности состояния больных в контрольном периоде и в течение лечения производилась по количеству ПС и принятых таблеток нитроглицерина в неделю.

Нагрузочные пробы

Для изучения эффективности препаратов и возможности развития привыкания к ним при длительном приеме необходимо использовать объективные методы исследований. В этой работе применялся метод ФДИ. Он заключается в повторных ПДФН на тредмиле в строго определенные часы согласно протоколу.

ПДФН выполнялись на тредмиле BURDICK T500. Для того чтобы обеспечить контроль ЭКГ в 12 отведениях и величину смещения сегмента ST с точностью до 0,1 мм, в процессе нагрузочного теста анализировалась ЭКГ на электрокардиографе Sicard 440 фирмы Siemens. Затем производилась запись ЭКГ, снятой в процессе пробы, на жесткий диск персонального компьютера (System Excess П, фирмы Siemens). Критерием прекращения всех нагрузочных проб служило достижение типичного ПС средней интенсивности (2 балла). При ПДФН учитывалась продолжительность пробы до:

• появления ПС (Т,);

• появления депрессии сегмента ST глубиной 1,0 мм (TST)»

• развития ПС средней интенсивности (Tj).

Фиксировали АД в покое до начала и на каждой стадии нагрузки, на максимуме ПДФН, а также ЧСС в течение всего нагрузочного теста.

Протокол исследования.

Исследование проводилось двойным слепым перекрестным методом с использованием рандомизации. Исследование разрешено Этическим комитетом ГНИЦ ПМ.

Исследуемые препараты: ИД - кардикет в таблетках по 60 мг, фирма «Шварц Фарма», НФ - адалат 8Ь в таблетках по 20 мг, фирма «Байер».

Контрольный период. В течение контрольного периода, которым начинался и заканчивался каждый курс терапии, пациенты не получали антианги-нальной терапии, кроме нитроглицерина под язык для купирования ПС. Продолжительность контрольного периода — 7 дней. В этот период больным назначали плацебо. Пациенты вели дневники, где отмечали количество ПС и принятого нитроглицерина. Во время контрольного периода выполнялась стандартная ПДФН на тредмиле, а затем, на основании ее результатов, подбирали ФН продолжительностью от 3 до 7 мин. Критерием прекращения ПДФН служило развитие типичного ПС в 2 балла по классификации отдела профилактической фармакологии (Марцевич СЮ. 1990). ПДФН повторяли несколько раз, чтобы убедиться в воспроизводимости результатов (различия в продолжительности повторных ПДФН не более 20%).

По окончании контрольного периода для определения, каким препаратом будет лечиться больной во время первого курса терапии, пациенты рандомизиро-вались в соотношении 1:1. Больные распределялись либо в группу лечения ИД, либо в группу НФ.

Определение эффективности препаратовпри однократном

приеме. Эффективная доза препарата подбиралась индивидуально каждому больному. Выполняли 2 ФДИ, заключавшиеся в повторных ПДФН в строго фиксированные часы после приема плацебо и исследуемого препарата. ПДФН проводились через 2 и 12 ч после приема плацебо и в те же часы после приема препарата. Начальная разовая доза ИД составляла 60 мг, НФ - 20 мг. Если при сравнении продолжительности ПДФН, проведенных на фоне приема плацебо и после приема препарата, был зарегистрирован прирост продолжительности ПДФН на 120 с и более, препарат считался эффективным. Оценивалась динамика ЧСС и АД. Если достаточный прирост не регистрировался, доза медикамента считалась неэффективной. В этих случаях выполнялись повторные ФДИ: разовая доза ИД по-

вышалась до 90 мг, а разовая доза НФ - до 40 мг. Для длительного лечения лекарство назначалось в дозе, подобранной при ФДИ.

Изучение эффективности препаратов при регулярном

приеме. Каждый больной получал лечение в подобранной эффективной дозе в течение 1 месяца сначала одним препаратом, затем - другим. Если у больного наблюдался эффект при назначении первой дозы, то он получал ИД в суточной дозе 120 мг, а НФ - 40 мг. При отсутствии эффекта от первой дозы, больному назначались следующие суточные дозы препаратов: ИД - 180 мг в сутки, НФ - 80 мг в сутки. Для соблюдения двойного слепого метода исследования препараты помещались в одинаковые желатиновые капсулы. Пациенты принимали препарат 2 раза в день в строго определенные условиями протокола часы: в 10:00 и в 22:00. Разовые дозы ИД и НФ на протяжении всего исследования не менялись. Для оценки эффективности препаратов и стабильности их эффекта при регулярном приеме ФДИ проводилось в конце каждого курса терапии через 2 и 12 ч после приема препарата. Такие часы проведения ПДФН были выбраны исходя из продолжительности их действия, чтобы оценить эффект препаратов в моменты их предполагаемых максимального и минимального.

Период отмены. Через месяц регулярного лечения препараты отменялись, и назначалось плацебо в те же часы, что и исследуемый препарат. Через неделю приема плацебо выполнялись ПДФН в те же часы.

По истечении этого периода больному подбиралась эффективная разовая доза другого препарата, и начинался второй курс терапии. Все исследования были аналогичными первому курсу, оценивались те же показатели.

Индивидуальный анализ.

Для оценки эффекта препарата у каждого больного и возможности развития привыкания к нему сравнивали продолжительность ПДФН. Основным показателем при оценке эффективности препарата являлось увеличение переносимости ФН. Увеличение продолжительности ФН до появления ПС средней интенсивности на 120 с и более по сравнению с плацебо рассматривали как наличие эффекта. Если в конце курса такого прироста не наблюдалось, это расценивалось как развитие привыкания к действию препарата

Статистическая обработка результатов.

Полученные результаты обрабатывались в соответствии со стандартными методами вариационной статистики с помощью пакета анализа данных Microsoft Office 2000 программы Microsoft Excel. Для каждого показателя, измеряемого по

количественной шкале, определяли среднее значение,- стандартную ошибку и отклонение, интервал вариации (минимум и максимум). Результаты представлены как М±т.~ Первоначальная обработка данных проводилась с помощью одномерного дисперсионного анализа. В том случае, если последний указывал на наличие достоверных различий, их оценивали с помощью парного ^критерия Стьюдента.

Результаты исследования

Сравнительное изучение НФ и ИД при однократном и длительном приеме с помощью ПДФН полностью было закончено у 18 больных из 25 включенных. 5 больных выбыли из-за развития у них побочных явлений, 2 умерли в процессе исследования. В окончательный анализ вошли данные по 18 больным.

Сравнение двух групп больных. После рандомизации, одна группа больных принимала сначала курс терапии ИД, а потом - НФ. Вторая группа получала препараты в обратной последовательности. Каждая группа состояла из 9 больных. Сравнение этих двух групп показало их сопоставимость по возрасту и тяжести СН, частоте перенесенного ранее ОИМ (табл. 1). Поэтому в дальнейшем анализ эффективности препаратов осуществлялся суммарно по двум группам, вне зависимости от последовательности назначения препаратов.

Таблица 1

Характеристика двух групп больных

Последовательность курсов терапии

Возраст СН 2-й ФК СН 3-й ФК

Предшествующий ОИМ < Длительность СН, годы Выполнена КАГ Примечание: п - количество больных.

Подбор эффективных однократных доз. Подбор дозы НФ начинался с 20 мг, у 15 больных (83,3%) наблюдался отчетливый эффект во время максимального действия препарата - через 2 ч после приема, у 3 (16,7%) эффект его был недостаточным. Из них доза препарата была повышена одному пациенту до 40 мг и оказывала эффект, 2 больным повысить дозу препарата не представлялось возможным из-за наличия у них побочных эффектов на этот препарат.

НФ-+ИД"

(п-в)

60,9±3,2 5

4 7

10,4±2,4

5

ИД-+НФ (П-в)

54,9±2,3

7

2

5

10,6±0,9 9

Начальная разовая доза ИД составила 60 мг у всех больных, включенных в исследование. У 13 (72,2%) она была эффективна (на максимуме действия - через 2 ч после приема), из 5 оставшихся больных доза препарата была повышена до 90 мг 3, т.к. у 2 были зафиксированы побочные эффекты, не позволяющие повышать дозу (в виде головной боли и избыточного снижения АД). У одного больного ИД оказывал действие через 2 ч после приема, у 2 эффект не был достигнут (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность НФ и ИД при однократном приеме (индивидуальные данные)

Препарат, разовая доза Есть эффект Нет эффекта

НФ

20 мг(п=18) 15 3

40 мг (п=1) 1 0

ид

60 мг(п=18) 13 5

90 мг (п=3) 1 2

Примечание; л - количество Сольных.

Дозы препаратов при регулярном приеме. Согласно результатам проведенного исследования по определению разовых доз суточные дозы составили: для НФ - 40 мг у 17 больных и 80 мг у 1; для ИД - 60 мг у 15 пациентов и 90 мг у 3 (табл. 2).

Эффективность исследуемых препаратов по данным ПДФН при однократном и регулярном приеме. После использования плацебо достоверных изменений продолжительности ПДФН не отмечено.

В этой части исследования были проанализированы результаты 18 больных, закончивших исследование, оба курса терапии.

Рис 1 Продолжительность ПДФН (с) до развития ПС в 2 балла (Т2) на фоне однократного приема НФ в сравнении с плацебо (*** - достоверность различий с периодом приема плацебо р<0,001).

Нифедипин. Однократный прием.

Переносимость ФН. Однократное назначение НФ в подобранной дозе по результатам ФДИ вызывало статистически значимое увеличение всех показателей переносимости ФН (табл. 3).

Таблица 3

Показатели переносимости ФН в различные периоды исследования на фоне приема НФ

Плацебо Однократно Длительно Отмена 7 дней

2 ч 12ч 2ч 12 ч 2ч 12ч 2ч 12 ч

Т„с 269±18 275±18 467±25 *** 359±26 *• 449±34 *** 347±22 ** 306±22 • 281±19

Тэт, с 297±18 317±19 541±21 *** 421±19 •** 503±33 •** 394±25 *• 343±23 325±20

Т&с 338±18 337±19 564±19 458±22 *** 543±30 +** 428±27 ** 370±23 346±18

Примечание: Тг - продолжительность ФН до появления ПС; 3$г - продолжительность нагрузки до появления депрессии сегмента БТ=1,0 мм; Тг - продолжительность ФН до развития ПС средней интенсивности. Достоверность различий с периодом приема плацебо: * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001.

Через 2 ч произошло увеличение (по сравнению с плацебо) продолжительности ПДФН до появления ПС, до появления депрессии сегмента 8Т, общей продолжительности ПДФН (рис. 1). Через 12 ч эффект препарата заметно снижался, однако статистически значимо отличался от плацебо.

Параметры гемодинамики. При однократном использовании НФ снижал САД. Это снижение было достоверным через 2 ч после приема препарата и составляло 17±4 мм рт.ст.; через 12 ч — 7±2 мм рт.ст. (табл. 4).

Таблица 4

Динамика САД при однократном и длительном приеме НФ в сравнении с плацебо

Плацебо Однократно Длительно Отмена 7 дней

2ч 12 ч 2ч 12 ч 2ч 12ч 2ч 12ч

АД исх 129±3. 124±3 11212 •** 117±3 *• 113±3 *** 121±3 125±3 121±4

АД макс 143±4 145±4 144±4 147±5 143±4 148±4 146±5 148±4

Примечание: АД исх - АД в покое (мм рт.ст.), АД макс - АД на максимуме ФН (мм рт.ст.), достоверность различий с периодом приема плацебо: ** р<0,01; *** р<0,001.

ЧСС в покое после однократного приема НФ достоверно увеличивалась через 2 и 12 ч на 8±2 и 4±2 уд/мин соответственно (табл. 5).

Таблица 5

Динамика ЧСС в покое и при максимальной физической нагрузке в различные периоды исследования при приеме НФ

Плацебо Однократно Длительно Отмена 7 дней

2ч 12ч 2ч 12ч 2ч 12ч 2ч 12 ч

ЧСС исх 62±2' 76±2 77±3 *•* 80±3 78±2 **• 80±2 79±2 79±2

ЧСС макс 106±4- 108±33 122±4 *** 115±5-** 118±4 **• 114±3 * 104±3 107±3,

Примечание: ЧСС иск - ЧСС в покое (мм рт.ст.), ЧСС макс - ЧСС на максимуме ФН (мм рт.ст.), достоверность различий с периодом приема плацебо: * р<0,05; ** р<0,011 *** р<0,001.

Таким образом, при однократном назначении максимальный эффект НФ наблюдается через 2 ч после приема и сохраняется в течение 12 ч.

Регулярный прием.

Переносимость ФН. На фоне регулярного назначения НФ через 2 ч после приема очередной дозы наблюдался статистически достоверный прирост продолжительности ФН в среднем на 205±32 с по сравнению с плацебо. При сравнении пикового эффекта на фоне однократного и регулярного применения НФ не было получено достоверных различий. Иными словами • эффект препарата-сохранялся при его регулярном использовании, привыкание не развивалось. Через 12 ч после приема во время регулярной терапии эффективность НФ"оставалась такой же, как и при однократном приеме (табл. 3). Через неделю после отмены медикамента переносимость ФН становилась такой же, как до начала терапии.-

Параметры гемодинамики. Регулярное применение НФ, так же, как и однократное, вызывало достоверное снижение АД через 2 и 12 ч после его приема на-16±4 мм рт.ст. и 3±3 мм рт.ст. соответственно. АД на максимуме ФН при однократном назначении практически не отличалось от такового на фоне регулярного применения (табл. 4).

Прием НФ вызывал учащение ЧСС через 2 ч после приема — на 8±2 удара в мин (р<0,001), через 12 ч - на 4±2 по сравнению с плацебо, однако это различие не было статистически достоверным (табл. 5).

Таким образом, ПДФН продемонстрировали отчетливый эффект НФ в течение 12 ч как при однократном, так и при регулярном приеме. После отмены препарата переносимость возвращалась к исходным значениям (табл. 3).

Изосорбида динитрат. Однократный прием.

Переносимость ФН. Однократное назначение ИД в подобранной дозе, по данным ФДИ, вызывал статистически значимое увеличение всех показателей переносимости ФН (табл. 6).

Таблица 6

Показатели переносимости ФН в различные периоды исследования на фоне приема ИД

Плацебо Однократно Длительно Отмена 7 дней

2ч 12 ч 2ч 12 ч 2ч 12 ч 2ч 12 ч

Т,,с 269±19 2541:18 387±29 *** 345±29 ** 366±25 *** 319±21 ** 285±20 289±18

Тэт, с 327±22 307±22 461±32 *** 404±27 414±25 •** 347±17 334±23 346±21

Т2,с 346±21 329±17 502±31 *** 454±29 *** 454±26 390±23 ** 370±21 375±20

Примечание: Тх - продолжительность ФН до появления ПС; Т$т ~ продолжитель-ность нагрузки до появления депрессии сегмента ЗТ-1,0 мм; Т2 - продолжительность ФН до развития ПС средней интенсивности. Достоверность различий с периодом приема плацебо: ** р<0,01; *** р<0,001.

Однократное применение ИД, по данным ФДИ, через 2 ч после приема вызывал статистически достоверное увеличение продолжительности ФН на 157±23 с (р<0,001), через 12 ч сохранялся эффект — прирост продолжительности ФН 125±24 с (р<0,001) (рис. 2).

Параметры * гемодинамики. При однократном назначении ИД через 2 ч вызывал снижение уровня САД, измеренного в покое, на 19±4 мм рт.ст. Снижение САД было достоверным и через 12 ч после приема препарата и составляло 11±4 (табл. 7). На максимуме ПДФН достоверные различия с плацебо отсутствовали.

Таблица 7

Динамика САД до проведения ПДФН и на ее максимуме при однократном и длительном приеме ИД в сравнении с плацебо

Плацебо Однократно Длительно Отмена 7 дней

2ч 12ч 2ч 12ч 2ч 12ч 2ч 12ч

АД исх 128±4 125±4 109±3 *** 114±3 * 122±5 127±4 127±3 128±4

АД макс 148±5 151±4 140±4 143±4 151±4 149±5 147±4 149±3

Примечание: АД исх - АД в покое (мм рт.ст.), АД макс - АД на максимуме ФН (мм рт.ст.), достоверность различий с периодом приема плацебо: * р<0,05; *** р<0,001.

ЧСС в покое достоверно увеличивалась через 2 и 12 ч после приема ИД на 9±2 и 6±2 уд/мин соответственно (р<0,01). Нагрузочные пробы после однократного назначения ИД заканчивались при большей ЧСС, чем при ПДФН на фоне плацебо через 2 и 12 ч с разницей в 10±2 и 7±2 уд/мин соответственно (р<0,001)(табл. 8).

Таблица 8

Динамика ЧСС в покое и при максимальной ФН в различные периоды исследования при приеме ИД

Плацебо Однократно Длительно Отмена 7 дней

2ч 12 ч 2ч 12 ч 2ч 12ч 2ч 12ч

ЧСС исх 68±3 78±2 77±3 *** 84±3 ** 69±2 79±2 69±3 75±2

ЧСС макс 104±3 108±3 114±4 114±3 *** 111±3 ** 109±3 105±3 108±3

Примечание: ЧСС исх - ЧСС в покое (уд/мин), ЧСС макс - ЧСС на максимуме ФН (уд/мин), достоверность различий с периодом приема плацебо: ** р<0,01; *** р<0,001.

Длительный прием.

Переносимость ФН. На фоне длительного использования ИД происходило снижение переносимости ФН по сравнению с однократным приемом, причем через 12 ч после назначения это снижение было достоверным. Прирост продолжительности ФН по сравнению с однократным применением через 2 и 12 ч после приема препарата на фоне регулярного лечения уменьшился в 2 раза. Эффективность ИД хотя и оставалась достоверной по сравнению с плацебо, но заметно снизилась (табл. 6).

Параметры гемодинамики. ЧСС при регулярном назначении ИД, регистрируемая перед проведением ПДФН через 2 и 12 ч после последнего приема ИД, не имела достоверных различий с таковой на фоне использования плацебо. Т.е. при регулярном употреблении ИД уже не повышал ЧСС, как это наблюдалось при однократном его применении (табл. 8).

САД снижалось через 2 ч после приема препарата на 7+3 мм ртст. по сравнению с плацебо; это различие на 12 мм рт.ст. меньше такового по сравнению с однократным назначением. Через 12 ч после приема ИД САД не имело достоверных различий с САД, измеренным на фоне применения плацебо (табл. 7).

Сравнение нифедипина и изосорбида динитрата.

При однократном приеме эффект НФ по средним данным была достоверно больше эффекта ИД на максимуме действия препаратов - через 2 ч после их назначения. Разница в приросте продолжительности ФН через 2 ч после приема исследуемых препаратов составила 62,2+26,6 с и была статистически значимой. Через 12 ч после применения препаратов различия в приросте продолжительности ФН по сравнению с плацебо были недостоверными (рис. 3).

Таким образом, при сравнении действия препаратов после однократного приема обнаружены различия в продолжительности их действия: через 2 ч после назначения ИД оказывал антиангинальный эффект, однако он был менее выражен по сравнению с НФ. ИД сохранял эффективность в течение 12 ч после приема и не уступал в это время НФ в антиан-гинальном и антиише-мическом действии.

Прирегулярном использованииэффект НФ на максимуме действия, через 2 ч после приема, был статистически достоверно более выражен, чем эффект

250- **

:<■ 12ч

Рис.3 Прирост продолжительности ПДФН на тредмиле в с (Т2) по сравнению с плацебо после однократного приема НФ и ИД (** - достоверность различий между препаратами р<0,01).

ИД (рис. 4). Различия в приросте составили 103± 35 с. Через 12 ч действие НФ оставалось более выраженным, но статистической достоверности не получено.

Таким образом, при регулярном - приеме оба препарата оказывали анти-ангинальный эффект в течение 12 ч. Однако результат действия НФ был более выраженным.

ПДФН, проведенные через 2 и 12 ч после приема плацебо на фоне 7-дневной отмены НФ и ИД, показали, что достоверные различия в переносимости больными ФН до начала лечения и после его отмены отсутствовали.

Отмечалось увеличение ЧСС в покое на максимуме действия обоих препаратов. При однократном назначении ЧСС увеличивалась в одинаковой степени. При длительном применении на фоне приема НФ ЧСС оставалась той же, что и вначале курса. У ИД этот показатель приближался к значениям, зарегистрированным на фоне употребления плацебо.

На фоне регулярного применения НФ САД оставалось сниженным через 2 и менее сниженным через 12 ч по сравнению с однократным приемом. На фоне регулярного использования ИД САД оставалось равным таковому на фоне приема плацебо. При отмене обоих препаратов показатели гемодинамики просто возвращались к значениям, зарегистрированным до начала лечения.

Сравнение возможности развития привыкания к нифе-дипину и изосорбида динитрату.

На фоне регулярного применения имело место достоверное снижение эффекта ИД чрез 2 и 12 ч после приема, что свидетельствует о развитии привыкания к данному препарату (табл. 9). Явные признаки привыкания к НФ отсутствовали. Отмена исследуемых препаратов по средним данным не вызывала сниже-

2ч 12ч 2"ч 12"ч

Рис.4 Прирост продолжительности ПДФН на тредмиле (по сравнению с плацебо) на фоне регулярного приема НФ и ИД (2 ч и 12 ч — время после приема препаратов на фоне регулярного лечения, 2"ч и 12"ч - время после приема плацебо на фоне 7-дневной отмены препаратов), * - достоверность различий между препаратами р<0,05.

ния переносимости ФН ниже значений, зарегистрированных в контрольном периоде, т.е. не наблюдалось признаков синдрома отмены.

Таблица 9

Прирост продолжительности ФН (с) на тредмиле „ в сравнении с плацебо в различные периоды исследования >

Однократно 2 ч 12 ч

Длительно 2 ч 12 ч

ИД 157±23 125±24 108119 60121 *

НФ 226126 119122 205±32 89±24

р(ИДиНФ) <0,05 Н.д. <0,01 Н.Д.

Примечание: И. д. - различие статистически недостоверно (р>0,051. Звездоч ками обозначена достоверность различий между однократным и длительны приемом: * - р<0,05.

Результаты индивидуального анализа ПДФН.

Нифедипин.

Однократный прием. НФ в подобранной дозе у 16 больньгх вызвал прирост продолжительности ФН до развития ПС средней интенсивности на 2 мин или более на максимуме действия через 2 ч после приема, у 2 больных прирост продолжительности ФН составлял менее 2 мин, но более 1 (табл. 10).

Таблица 10

Эффективность НФ и ИД при однократном

и длительном приеме по данным индивидуального анализа

Однократно (п=18) Длительно (п=18)

Препарат

ния нагрузки • Есть эффект Нет эффекта Есть эффект Нет эффекта

НФ 2ч 16 2 13 5

12ч 9 9 6 12

ИД 2ч 14 4 8 10

12ч 6 12 4 14

Примечание: п - количество больных.

На фоне регулярного приема НФ на максимуме действия имел эффект по избранным критериям у 13 больных; у 3 прирост продолжительности ФН по сравнению с плацебо составлял менее 2, но более 1 мин, а у 2 больных - менее 1 мин. Таким образом, по данным индивидуального анализа создавалось впечатление о возможности развития привыкания к НФ у некоторых больных.

Отмена НФ у 3 пациентов снизила продолжительность ФН более чем на 1 мин и у 13 менее, чем на 1 мин по сравнению с ПДФН при назначении плацебо.

Изосорбида динитрат.

Однократный прием ИД способствовал приросту продолжительности нагрузки при максимуме действия на 2 мин и более у 14 больных; у 2 прирост составлял менее 2 мин, но более 1 мин, у 1 - менее 1 мин по сравнению плацебо, у 1 пациента - прирост отсутствовал.

На фоне регулярною приема ИД лишь у 8 больных сохранялся эффект препарата; у 6 прирост составлял менее 2 мин, но более 1 мин, у 4 пациентов прирост составил менее 1 мин по сравнению плацебо (табл 10).

На фоне отмены ИД у 3 больных уменьшалась продолжительность ПДФН более чем на 1 мин по сравнению с ПДФН на фоне приема плацебо, у 4 больных - менее чем на 1 мин.

Таким образом, по данным индивидуального анализа количество больных, принимавших НФ, у которых зафиксирован эффект, составляло 89% на фоне однократного приема и 72% на фоне длительного применения. При лечении ИД отмечено значительное уменьшение количества больных, у которых препарат оставался эффективным при длительном применении: однократное назначение - 78%, длительное - 44% (рис. 5).

Корреляционная связь между развитием привыкания к ИДи НФ.

Нами был проведен индивидуальный анализ эффективности каждого изученного препарата (как при однократном, так и при регулярном приеме), после чего у каждого из больных была оценена степень ослабления эффекта при регулярном приеме, иными словами у каждого больного была оценена степень развития привыкания к препарату.

Сравнение выраженности развития привыкания к ИД и к НФ с помощью корреляционного анализа не показало никакой связи между этими явлениями. Иными словами, нам не удалось выявить связи развитии привыкания к ИД и к НФ. Этот факт важен для клиники, так как он свидетельствует о невозможности предсказать развитее привыкания к НФ у больного, у которого развилось привыкание к ИД, и соответственно наоборот.

Эффективность и переносимость препаратов по клиническим данным.

Динамика ПС. Количество ПС достоверно снизилось с 3,3 приступов в неделю на фоне приема плацебо до 2,1 при назначении НФ. Применение ИД также вызывал снижение количества ПС, статистически значимых различий между ними получено не было (рис. 6).

Динамика потребления таблеток нитроглицерина. На фоне применения НФ и ИД потребление таблеток нитроглицерина под язык для купирования приступов уменьшилось статистически незначимо. При назначении ИД наблюдалось более значительное уменьшение потребности в приеме нитроглицерина под язык, однако оно не было статистически значимым.

Нежелательные явления.

Побочные действия НФ и ИД представлены в таблице 11. Общая частота побочных эффектов на фоне приема НФ и ИД примерно одинаковая.

Некоторые побочные действия отмечены на фоне приема обоих препаратов - головная боль, однако при использовании ИД она регистрировалась в 2 раза чаще и носила более выраженный характер. Из-за этого побочного действия при приеме НФ выбыл 1 больной, ИД — 2 пациента. Побочные эффекты, связанные с избыточной вазодилатацией и характерные для этого класса препаратов, имели место только при назначении НФ: отеки лодыжек (больной выбыл), учащенное мочеиспускание, учащенное сердцебиение (выбыл 1 больной)(табл. 11). Все перечисленные побочные явления, кроме отеков лодыжек, зафиксированы у пациентов, принимавших НФ и ИД в начальной дозе.

Преларат

Рис. 6 Влияние НФ и ИД на частоту ПС

Что можно рекомендовать для клиническойпрактики..

Обнаруженный в исследовании более выраженный эффект НФ уже при однократном приеме при той же частоте побочных влияний заставляет рекомендовать врачам отдать предпочтение дигидропиридиновым АК перед нитратами при выборе терапии. Еще более существенно то, что на фоне регулярного применения действие НФ ослабевает значительно меньше, что также свидетельствует в пользу выбора дигидропиридинового АК, особенно в тех случаях, когда требуется поддерживать антиангинальный эффект в течение значительного периода суток. Если же выбор падает на нитраты пролонгированного действия в качестве основной терапии, то их следует назначать только 1 раз в день, снижая тем самым риск развития привыкания.

Выводы.

1. При использовании разовых доз изосорбида динитрата продленного действия (60-90 мг) и нифедипина продленного действия (20-40 мг) наблюдается отчетливый антиангинальный и антиишемический эффекты в течение 12 ч, которые более выражены у нифедипина.

2. При длительном приеме в течение 1 месяца различие между выраженностью антиангинального и антиишемического эффектов у нифедипина и изосорби-да динитрата нарастает, в первую очередь за счет более выраженного развития привыкания к изосорбида динитрату.

3. Не обнаружено связи в развитии привыкания к изосорбида динитрату и к нифедипину у одних и тех же больных.

4. На фоне регулярного приема нифедипина продленного действия имеет место лишь тенденция к развитию привыкания; на фоне приема изосорбида динит-рата привыкание выражено статистически значимо, оно проявляется в первую очередь укорочением периода действия препарата.

5. Через 7 дней после прекращения приема препаратов происходит возвращение переносимости физической нагрузки к исходным значениям, что свидетельствует об обратимости развития привыкания к изучаемым препаратам.

6. Часть больных не может переносить монотерапию изосорбида динитратом и нифедипином из-за побочных явлений. Существенных различий в частоте побочных действий изосорбида динитрата и нифедипина не наблюдается.

Практические рекомендации.

1. При необходимости обеспечить антиангинальный эффект у больного ИБС со стабильной СН в течение большего времени суток, и тем более в течение всех 24 ч, безусловное предпочтение следует отдавать дигидропиридиновым АК, а не нитратам пролонгированного действия.

2. При регулярном назначении нитратов пролонгированного действия следует учитывать возможность укорочения действия этих препаратов.

3. Отмена ИД и НФ продленного действия не сопровождается отрицательными явлениями, поэтому ее можно проводить сразу.

Список опубликованных работ.

/. Марцевич С.Ю., Попов КВ., Кутишенко Н.П., Козырева МЛ. Сравнение эффективности изосорбида динитрата инифедипинапролонгированного действия при регулярном приеме больными стабильной стенокардией напряжения. Российский Национальный Конгресс Кардиологов «От исследований к клинической практике». Сборник тезисовконгресса. СПб., 2002: с. 254.

2. Марцевич С.Ю., Попов КВ., Семенова. Ю.Э., Кутишенко Н.П., Алимова Е.В.,КозыреваМ.П., Серажим А.А.Сравнительноеизучениелекарственныхформ нитратов и антагонистов кальция пролонгированного действия при примененииу больных ишемической болезнью сердца. Материалы к Российскому национальному конгрессу-кардиологов«От исследований к стандартам». Москва, 7-9октября 2003: с. 254.

3. Марцевич СЮ., Попов КВ., Семенова Ю.Э., Кутишенко Н.П., Алимова КВ., Козырева М.П., Серажим А.А. Изучение переносимости и возможностираз-вития привыкания к современнымлекарственным формам нитратов и антагонистов кальция при лечении ишемической болезни сердца. VРоссийская научная конференция смеждународнымучастием «Реабилитация и вторичнаяпрофилак-тика в кардиологии». Москва, 13-15 мая 2003: с. 185.

Заказ №571. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

о- 49 0 0

m

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Лечение антиангинальными препаратами является важной частью терапии больных ишемической болезнью сердца (ИБС), оно является обязательным у всех больных, у которых возникают приступы стенокардии и регистрируются эпизоды ишемии миокарда [27, 28]. Назначение антиангинальных препаратов позволяет предупреждать приступы стенокардии, повысить переносимость физической нагрузки и за счет этого существенно улучшить качество жизни больных [13, 16]. По некоторым данным, назначение антиангинальных препаратов способно также улучшить прогноз заболевания [40, 117].

В нашей стране значимость терапии антиангинальными препаратами особенно велика, так как доступность процедур реваскуляризации миокарда -операций аорто-коронарного шунтирования и коронарной ангиопластики, широко использующихся на Западе, - крайне низка [16]. По данным исследования ATP (Angina Treatment Pattern), проводившегося в различных городах России в 2001 г., лишь около 1% больных со стабильно протекающей ИБС могут рассчитывать на проведение коронарной ангиопластики и лишь около 4% больных - на проведение операции аорто-коронарного шунтирования. Поэтому у подавляющего большинства больных стабильно протекающей ИБС в России антиангинальные препараты являются единственным средством профилактики приступов стенокардии.

Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению стабильно протекающей ИБС [27, 28], к основным группам антиангинальных препаратов относят бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и нитраты. В ряде исследований было показано, что в среднем выраженность антиангинального эффекта всех этих препаратов примерно одинакова. Давно известно, однако, что у разных больных наблюдаются значительные различия в эффективности этих лекарств [15], в связи с чем большинству больных требуется индивидуальный подбор антиангинальной терапии [8, 9]. Было показано, что парные нагрузочные пробы с разовыми дозами стандартных антиангинальных препаратов позволяют выбрать эффективный антиангинальный препарат у 97% больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения 2-3-го функци-нального класса [75].

Между тем в реальной клинической практике лечение антиангинальными препаратами нередко проводится формально, без учета индивидуальных особенностей больного. В специальном исследовании, посвященном качеству медикаментозного лечения больных стабильной стенокардией напряжения, было продемонстрировано, что больным со стабильной стенокардией напряжения, направляемым для проведения коронарографии, очень часто не назначается адекватная медикаментозная терапия. Назначение такой терапии, по данным этого исследования, во многих случаях могло бы ликвидировать симптомы болезни и снять необходимость инвазивных вмешательств [36].

Подбор антиангинальной терапии конкретному больному осложняется тем, что действие разовых доз антиангинальных препаратов не всегда позволяет предсказать эффект длительного лечения. Это связано с различными причинами, в первую очередь с возможностью развития привыкания (толерантности) к лекарству. Хорошо известно, что регулярный прием нитратов приводит к ухудшению эффекта у значительной части больных [19, 85, 86]. Было продемонстрировано также, что при регулярном приеме нифедипина его эффект может существенно ослабевать [70, 71, 72]. Высказывалось предположение, что между развитием привыкания к нитратам и к нифедипину может существовать определенное сходство [15], однако исследований, подтверждающих это предположение не проводилось.

Проблема выбора антиангинального препарата между нитратами и антагонистами кальция широко дискутируется. Так, в рекомендациях Американской ассоциации сердца при обсуждении выбора антиангинального препарата между нитратами и антагонистами кальция рекомендуют отдавать предпочтение последним [27, 28]. Обращает внимание, однако, что прямых сравнений антиангинальной эффективности современных препаратов из группы нитратов и дигидропиридиновых антагонистов кальция практически не проводилось. В связи с этим проведение исследования по сравнительной оценке антиангинального действия нитратов и антагонистов кальция у одних и тех же больных представляется весьма актуальным.

Цель исследования

Целью настоящего исследования было сравнение эффективности и переносимости препаратов изосорбида динитрата и нифедипина , назначаемых в виде лекарственных форм пролонгированного действия, при однократном и длительном приеме у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения.

Задачи исследования:

1. Сравнить эффективность лекарственных форм нифедипина и изосорби-да динитрата пролонгированного действия при однократном приеме у одних и тех же больных.

2. Изучить эффективность этих лекарственных форм при регулярном приеме в течение 1 месяца и оценить возможность развития привыкания к ним.

3. Сравнить выраженность побочных действий этих препаратов при регулярном приеме.

4. Попытаться выявить связь между развитием привыкания к нифедипину и изосорбида динитрату у одних и тех же больных.

5. На основании полученных данных уточнить рекомендации по лечению лекарственными формами нифедипина и изосорбида динитрата пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения.

Научная новизна

Впервые проведено сравнение антиангинальной эффективности нитратов и дигидропиридиновых антагонистов кальция пролонгированного действия у одних и тех же больных с учетом возможности развития привыкания к ним. Показано отсутствие связи в развитии привыкания к этим двум группам препаратов.

Практическая значимость

Продемонстрировано, что попытка назначать нитраты пролонгированного действия таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение 24 часов, приводит к развитию привыкания через 1 месяц у значительной части больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Показано, что назначение нифедипина пролонгированного действия таким же образом не приводит к значительному ослаблению эффекта, поэтому во всех случаях, когда требуется профилактика приступов стенокардии в течение всех суток дигидропиридино-вым антагонистам кальция следует отдавать безусловное предпочтение.

Показано, что даже современные препараты нитратов и дигидропиридиновых антагонистов кальция пролонгированного действия нередко дают побочные эффекты, требующие прекращения лечения.

ВЫВОДЫ

1. При использовании разовых доз изосорбида динитрата продленного действия (60-90 мг) и нифедипина продленного действия (20-40 мг) наблюдается отчетливый антиангинальный и антиишемический эффекты в течение 12 ч, которые более выражены у нифедипина.

2. При длительном приеме в течение 1 месяца различие между выраженностью антиангинального и антиишемического эффектов у нифедипина и изосорбида динитрата нарастает, в первую очередь за счет более выраженного развития привыкания к изосорбида динитрату.

3. Не обнаружено связи в развитии привыкания к изосорбида динитрату и к нифедипину у одних и тех же больных.

4. На фоне регулярного приема нифедипина продленного действия имеет место лишь тенденция к развитию привыкания; на фоне приема изосорбида динитрата привыкание выражено статистически значимо, оно проявляется в первую очередь укорочением периода действия препарата.

5. Через 7 дней после прекращения приема препаратов происходит возвращение переносимости физической нагрузки к исходным значениям, что свидетельствует об обратимости развития привыкания к изучаемым препаратам.

6. Часть больных не может переносить монотерапию изосорбида динитра-том и нифедипином из-за побочных явлений. Существенных различий в частоте побочных действий изосорбида динитрата и нифедипина не наблюдается.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При необходимости обеспечивать антиангинальный эффект у больного ИБС со стабильной стенокардией напряжения в течение большего времени суток (и тем более в течение всех 24 ч) безусловное предпочтение следует отдавать дигидропиридиновым антагонистам кальция, а не нитратам пролонгированного действия.

2. При регулярном назначении нитратов пролонгированного действия следует учитывать возможность укорочения эффекта этих препаратов.

3. Отмена ИД и НФ продленного действия не сопровождается отрицательными явлениями, поэтому ее можно проводить сразу.