Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Препараты-ингибиторы фермента, конвертирующего ангиотензин, в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца

Р Г ь иу

-6М*Р«95 ^

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМШЕННОСТИ ' РЩртЬЬгоИ ФЕДЕРАЦИИ

Л~ ^ ГОСЭДАРСТВЕШЙНАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ

На правах рукописи ЗДК 815.038: 616-005.4

ВАК9Л0ВСШ Маргарита Кирилловна

ПРЕПАРАТН-ИНГИБИТОРН ФЕРМЕНТА, КОНВЕРТИРУЮЩЕГО АНГИОТЕНЗИН, В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ЙВЕМИЧЕШИ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00,06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание дченой степени кандидата медицинских надк

Москва - 1995

Работа выполнена в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины НЗ и ЙП РФ.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, профессор В.И.МЕТЕЛИЦА

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, член-корр. РАМН и РАЕН, доктор медицинских наук

профессор В.И.МАКОЛКИН В.П.ЛЙПАНОВ

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Московский медицинский стоматологический институт им.Н.Й.Семаико.

Защита диссертации состоится "1ЭЭ5 г. в "¿3_"час. на заседании Диссертационного совета Д 074.18.01 Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины НЗ и МП РФ (101953, Москва. Патроверигский переулок, 10).

С диссертацией новно ознакомиться в читальном зале Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины НЗ и МП РФ.

Автореферат разослан 1995 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Н.В.Киселева

(ЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность тени. Лечение ижемичесной болезни сердца (ИБС) представляет собой одну из важнейших проблем современной медицины. Наряду с все более вирокиы применением хирургических методов, терапевтические средства занимают первостепенное место в лечении ИБС. В связи с этим, становится понятный интерес исследователей к поиску нззых антиангинальных препаратов.

В последнее время внимание многих исследователей привлекает относительно новая группа вазодилататоров - ингибиторы фермента, конвертирующего ангиотензин (ИФКА). ИФКА стали широко использоваться для лечения больных артериальной гипертензией (АГ) и сердечной недостаточность!!. Способность этих препаратов оказывать непрямое вазодилатирующее действие, не вызывая при этом рефлекторной тахикардии, некоторые авторы стали рассматривать как основание для их использования в качестве антиангинальных препаратов. Однако работы, в которых бы изучалась эффективность ИФКА у больных ИБС единичны, их результаты оказались противоречивыми. Имеется отдельные сообщения о том, что данные препараты могут быть эффективными у больных ИБС с сопутствующей АГ, с приступами стенокардии покоя, а также у больных с безболевой ивемией миокарда. Однако объективные клинические исследования по изучению эффективности ИФКА у описанных выше групп больных практически отсутствует.

Имеется еще один ваяний аспект применения данной группы препаратов у больных ИБС. В немногочисленных экспериментальных и клинических исследованиях было продемонстрировано, что ИФКА способны потенцировать действие нитратов. В частности, в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ было показано, что такие ИФКА как каптоприл (КП), содержащий БН-группу, и препарат пролонгированного действия периндоприл (ПП), не содержащий БН-группы, при однократном их назначении способны потенцировать действие изосорбида динитрата (ИД).

Считывая это, изучение эффективности данных препаратов при длительном применении у больных ИБС, назначенных как в виде монотерапии, так и в комбинации с нитратами, представляется весьма актуальным.

Цель исследования. Цель настоящего исследования заключалась в изучении эффективности длительного применения ИФКА у больных ИБС,

■ - г -

как в виде ионотерапии, так и в комбинации с нитратами.

Задачи исследования.

1. Изучить с помощью объективных методов исследования эффективность препаратов ИФКА при их регулярном назначении больным ИБС со стабильной стенокардией напряяения II-III функционального класса (ФК).

2. Изучить эффективность препаратов ИФКА у больных хронической ИБС с сопутствущей АГ, у больных ИБС с приступами стенокардии напряжения и покоя, у больных ИБС с безболевой ишемией миокарда.

3. Изучить возмоиность взаимодействия препаратов ИФКА с нитратами при их регулярном назначении.

Научная новизна исследования,

1. Впервые изучена и проведена сравнительная оценка антианги-нальной эффективности двух препаратов из класса ИФКА СМИ и ГШ), различных как по химической структуре, так и по продолаительности специфического эффекта, при длительном применении у больных с хронической ИБС.

2. Впервые была исследована и сравнена на сходных группах больных ИБС эффективность длительного комбинированного назначения нитратов и ИФКА, как содервацих SH-группу, так и без нее.

3. Показана способность ИФКА потенцировать действие нитратов при длительном назначении.

4. Впервые изучена эффективность ИФКА и их комбинаций с нитратами у больных ИБС с безболевой ишемией миокарда.

5. Впервые показано, что антиангинальная эффективность ИФКА не зависит от наличия у больных ИБС мягкой и умеренной АГ,

6. Впервые установлено, что антиангинальная эффективность комбинации ИФКА с нитратами у больных ИБС с -нормальны« артериальным давлением (АД) не различается с антиангинальной эффективностью данных препаратов у больных ИБС с сопутствующей мягкой и умеренной АГ.

?. Показана способность ИФКА оказывать проижемическое действие у отдельных больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения .

8. Разработаны методические подходы к статистической обработке результатов исследований эффективности антиангинальных препаратов.

Практическая значимость.

1. Продемонстрировано, что назначение ИФКА в виде монотерапии больным хронической ИБС, без учета особенностей течения заболева-

ния, не является достаточно обоснованным.

2. Показана способность ИФКЙ потенцировать действие нитратов при регулярном назначении, что может способствовать повыиении эффективности длительной антиангинальной терапии у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, а также с сопутствуйте« мягкой и умеренной АГ,

3. Продемонстрированная способность ИФКЙ потенцировать действие ИД при длительной комбинированной терапии не зависит от содержания в них SH-группы.

4. Возможность ИФКЙ оказывать проишемическое действие у отдельных больных со стабильной стенокардией напряжения должна учитываться практическими врачами при назначении ИФКЙ больным ИБС.

Внедрение. Полученные результаты внедрены в клиническую практику ГНИЦ ПМ МЗ и МП РФ.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на мея-отделенческой конференции ГНИЦ ПМ НЗ и МП России по апробации кандидатских диссертаций (23 декабря 1994 г.). Диссертация рекомендована к защите,

Материалы диссертации были представлены на научной сессии КНЦ РйМН (Москва, 25-26.01.1995 г.) и сателлитном симпозиуме фирмы "Хехст" по проблеме терапии нитратами (Москва, 25.01.95 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 статьи и 1 статья принята к печати.

Структдра и объем работы. Диссертация изложена на стра-

ницах маиинописи, иллюстрирована 64 таблицами и 19 рисунками. Состоит из введения, 4 глав, выводов, библиографического указателя, вкличапщего 157 источников (10 отечественных и 14? зарубежных), приложения.

МАТЕРИАЛ И МЕТОД» ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование состояло из двух частей: 1) изучение эффективности препаратов ИФКЙ и их комбинации с нитратами при регулярном назначении больным ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК (по классификации Канадской ассоциации кардиологов) с помощью метода фармакодинамических исследований (ФДИ) на тредми-ле; 2) изучение эффективности препаратов ИФКЙ и их комбинации с нитратами у больных ИБС с безболевой ииемией миокарда с поыоцьа метода суточного холтеровского ЗКГ-мониторирования.

В исследование не включались больные с нестабильной стенокардией, с сердечной недостаточностью, с инфарктом миокарда в анамнезе давностью менее б месяцев, с нарушенной функцией печени и почек, с тяаелыми нарушениями ритма и проводимости, с серьезными сопутствующими заболеваниями, с исходной гипотензией (АД ниве 110/60 мы рт.ст.).

Все больные были информированы о характере исследования и дали согласие участвовать в его проведении.

Изучение эффективности препаратов ИФКА и их комбинации с нитратами у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с помощью метода ФДИ на тредмиле.

Клиническая характеристика больных. Исследование проведено у 18 больных ИБС (мужчины 44-63 лет), страдающих стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, из них у14-ПФКиу4-Ш (редкие приступы в покое). Длительность заболевания от 0,5 года до 18 лет. Девять больных были с сопутствующей АГ. У 12 больных диагноз подтверждался данными селективной коронароангиографии (КАГ), при которой были выявлены сужения не менее чем на 752 по крайней мере одной из основных ветвей коронарных артерий, У 9 больных в анамнезе был инфаркт миокарда. 3 всех больных диагноз подтверждался пробой с -дозированной физической нагрузкой на тредмиле, при которой возникал типичный приступ стенокардии, сопровождавшийся снижением сегмента ST горизонтального или косонисхо-дящего типа на 1,0 мм или более на расстоянии 0,08 с от точки 3.

Метод фармакодинамических исследований на тредмиле. Антиан-гинальное действие препаратов оценивалось с помощью разработанного в отделе профилактической фармакологии метода ФДИ на тредмиле, позволяющего с высокой точностью определять выраженность и продолжительность антиангинального и антиишемического эффекта. ФДИ проводились с помощью компьвтерсовместимой SyStea II Exes. Каждому больному была проведена диагностическая стандартная ступенчато возрастающая нагрузка на тредмиле, критерием прекращения которой было появление типичного для данного больного приступа стенокардии средной интенсивности. После этого больным была подобрана индивидуальная нагрузка продолжительностью от 3 до 6 мин. В исследование включались больные только с хорошей воспроизводимостью индивидуальной нагрузки с разницей продолжительности нагрузок не более ±1ыин.

Каждое ФДИ заключалось в проведении физических нагрузок на тредмиле через 2,5 часа после завтрака до приема разовой дозы препарата (контрольная нагрузка) и повторно через 2, 5, 7 часов после приема. Критерии прекрачения всех нагрузок были строго одинаковыми и заключались в достияении приступа стенокардии средней интенсивности. Во время каждой нагрузки регистрировали время появления приступа стенокардии напряжения (Т1) и время до развития приступа стенокардии средней интенсивности (12), оценивали продолжительность нагрузки до возникновения депрессии сегмента ST в 1,0 мм (Т1.0), Величину депрессии сегмента ST OST) при идентичном, одинаковом с максимальным уровнем контрольной нагрузки, и максимальном уровне оценивали с точностью до 0,1 мм по результатам компьютерной обработки ЗКГ.

Протокол исследования, йсследоэание было проведено с помощью открытого перекрестного рандомизированного контролируемого плацебо-метода, После двухнедельного периода отмены антиангинальной терапии за исклпчением сублингвального нитроглицерина были проведены ФДИ с разовыми дозами следующих препаратов: ПП (фирма Servier) в дозе 4 иг, KU (фирма Squibb) в дозе 50 мг, ЙД (отечественный препарат нитросорбид) в дозе 10 мг, комбинации ИД 10 мг и ПП 4 мг, комбинации ИД 10 мг и КП 50 мг. У всех больных было проведено ФДИ с плацебо (ПЛ),

После проведения исследований с разовыми дозами препаратов больные делились на две группы, в каждой из которых с помсщьш рандомизации с циклической перестановкой определялась последовательность назначения курсового лечения, В первой группе больные получали курсы лечения следующими препаратами: 1) ИД 10 мг 4 раза в день; 2) ИД 10 аг 4 раза в день и ПП 4 мг 2 раза в день; 3) ПП

4 мг 2 раза в день. Во второй группе'курсы лечения были следующими: 1) ИД 10 мг 4 раза в день; 2) ИД 10 мг 4 раза в день и КП 50 мг 3 раза в день; 3) КП 50 мг 3 раза в день.

Продолжительность каждого курса составила 8 недель. Перерывы между курсами лечения были в течение 2 недель, во время которых больные получали плацебо. В начале и в конце каждого курса было проведено ФДИ с разовой дозой того препарата, который больной получал в течение курсового лечения. Кроме того, не менее чем через

5 недель курсового лечения всем больным проводилось ФДИ с ПЛ.

Семь больных приняли участие в обеих частях программы длительного исследования, каждув часть программы длительного исследования полностью завершили по 12 больных.

Изучение эффективности препаратов НФКЙ и их комбинации с нитратами g больных ИБС с безболевой иаемией миокарда с помощью метода суточного холтеровского ЭКГ-мониторирования.

Клиническая характеристика больных. В исследование включено 7 больных (мужчины 38-63лет) с доказанной ИБС и имеющие по данным суточного ЗКГ-мониторирования безболевые эпизоды ишемии миокарда (ЗИМ) при физической нагрузке. Диагноз ИБС был подтвержден данными КАГ у 3-х больных, доказанный инфарктом миокарда в анамнезе у i больного и у 3-х больных тем и другим. При проведении пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле у 6 больных возникал типичный приступ стенокардии, сопровождавшийся снижением сегмента ST по ишемическому типу на 1,0 мм или более на расстоянии 0,08 с от точки J.

Метод суточного холтеровского ЗКГ-мониторирования. Индивидуально для каждого больного был составлен дневник двигательной активности с учетом клинического состояния больного, и в дальнейшем, при проведении суточного ЗКГ-мониторирования больными соблюдался режим стандартного дневника. В исследовании использовался портативный монитор фирмы "Del Маг Avionics" модель 447 (США). Анализ записи ЗКГ проводился на специальном ЗКГ-сканнере, модель DCG-7. В анализ включались эпизоды депрессии сегмента ST, как сопровождавшиеся приступом стенокардии, так и без него, длительностью ^120 с и глубиной ^1,0 мм на расстоянии 0,08 с от точки 3, при этом расстояние между ЗИМ было И20 с. При оценке результатов суточного ЗКГ-мониторирования анализировалось суммарное количество и продолжительность ЗИМ за сутки.

Протокол исследования. Всем больным после двухнедельного периода отмены антиангинальной терапии, было проведено два суточных ЗКГ-мониторирования на фоне приема ПЛ, В исследование включались больные только с хорошей воспроизводимостью результатов суточного ЭКГ-мониторирования в отношении количества и продолжительности ЗИМ.

Затем в случайном порядке больным проводились суточные ЗКГ-мониторирования на фоне приема ИД 10 мг 4 раза в день, комбинации ИД 10 мг 4 раза в день и КП 50 мг 3 раза в день, комбинации ИД 10 мг 4 раза в день и ПП 4 мг 2 раза в день, КП 50 мг 3 раза в день и ПП 4 мг 2 раза в день. Каждое исследование проводилось на второй день лечения.

- ? -

Статистический анализ.

Для обработки полученных данных использовался интегрированный пакет прикладных программ Framework III фирмы flsbton-Tate, с помощью которого была создана база данных. Первичные данные б'пи обработаны с помощью однофакторного и двухфаиторного дисперсионного анализа. Сравнение расчетного значения критерия Фишера (F) с табличным позволяло сделать вывод о возмоиности влияния фактора препарата, при этом критический порог достоверности был р£0,05, Определение достоверности различия влияния разных препаратов на изучаемый признак осуществлялось применением модифицированного t-теста с поправкой Бонферрони. Результаты представлены как М+ш.

По данным ФДИ анализ эффективности препаратов проводился в четыре этапа. На первом этапе анализа были поставлена следующие задачи: а) определить однородность статистической совокупности; б) исклшчить влияние "период-эффекта", т.е. изменялось ли клиническое состояние больных, следовательно, и реакция больных на переносимость физических нагрузок в течение исследования. На втором этапе необходимо было исключить наличие ошибки, связанной с взаи-

■ X

модействием предиествующего и последунпцего лекарственных веществ (эффект "carry-over"), т.е. влиял ли фактор последовательности назначения препаратов на их эффективность. На третьем этапе было изучено влияние фактора плацебо гз исследуемуш группу. Задачами четвертого этапа анализа было: а) изучение эффективности исследуемых препаратов; б) сравнение влияния препаратов в начале и в конце курсового лечения; в) анализ эффекта взаимодействия препаратов при их комбинированном назначении.

При индивидуальном анализе препарат считался эффективным в том случае, если хотя бы при одной нагрузке прирост продолжительности нагрузки до достижения Т2 был не менее чем на 120 секунд больше аналогичного прироста после назначения ПЛ. Больные, у которых прирост продолжительности нагрузки относительно ПЛ до достижения Т2 через 2, 5 и 7 часов после приема ЙД был менее 120 с, были определены как больные с рефрактерностьв к ИД,

В данном исследовании критерием развития толерантности к ИД было принято ослабление в конце курсового лечения максимального антиангинального эффекта ЙД, оцениваемого по показатели Т2 через 2 часа после приема ИД, в 1,5 раза и более.

- 8 -

РЕЭЭЛЬТШ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты ФДИ на тредмиле.

В данном исследовании была изучена эффективность ИФКй (КП и ПП), назначаемых в виде монотерапии и в комбинации с ИД, у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, как при однократном, так и при их длительном (8 недель) назначении. На первом этапе был проведен анализ показателей ФДИ, полученных при проведении контрольных нагрузок (до приема препарата). Была проанализирована как вся совокупность показателей (в программе с ПП и КП), так и по каждой программе в отдельности. Расчетное значение критерия F ни в одной из. дисперсионных комплексов не превышало табличное значение критерия F (р£0,05), Таким образом, был сделан вывод об однородности статистической совокупности и неизменяемости ее в течение изучаемого периода. На втором этапе, используя основной показатель антиангинальной эффективности препаратов - Т2, был исключен эффект "carry-over". На третьем этапе был проведен анализ показателей ФДИ с ПЛ, включая всю совокупность исследований с ПЛ. Достоверного влияния ПЛ выявлено не было, что позволило в дальнейшем проводить сравнение показателей ФДИ, полученных через 2, 5, 7 часов после приема лекарственных препаратов, с показателями ФДИ, полученными после приема ПЛ в тех ае временных точках. На следующем этапе был проведен анализ абсолютных значений показателей нагрузочных проб, проведенных через 2, 5, 7 часов после приема лекарственных препаратов. Кроме того, достоверность различий между эффективностью ИД и комбинацией ИД с ИФКЙ определялась по относительным значениям показателей Ti, Т2, Т1.0 (абсолютное значение показателя после приема препарата за вычетом значения показателя в той же временной точке после приема ПЛ), что позволило повысить точность полученных результатов,

Относительные значения показателей Tl, Т2, Ti.O использовались в двухсракторннх дисперсионных комплексах для анализа достоверности различия влияния препаратов в начале и в конце курсового лечения,

Монотерапия ЙФКО. В настоящем исследовании ЙФКА не оказывали антиангинального и антнишемического эффекта, недостоверно различаясь с ПЛ, у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, как в исследованиях с разовыми дозами препаратов в начале курса, так и при длительном курсовом лечении. КП и ПП не оказывали достоверного влияния на Т1 (табл. 1 и 2), Т2 (рис. 1 и 2) и Ti.0

- 9 - 4

Табл. 1 Продолжительность нагрузки до появления приступа стенокардии (Т1) в начале и в конце курсового лечения каптоприлом, изосорбида динитратои и комбинацией изосорбида динитрата с капто-прилом, (М+в; п=12)

Препарат Продоляительность нагрузки, с

0 часов 2 часа 5 часов 7 часов

н.к, к.к. н.к. К.К, н.к. к.к. н.к. 1 к,к.

ПЛ* 283,08+28,35 325,58+29,08 252,25+28,32 262,08+25,39

КП 271,00 ±21,38 315,09 ±22,61 373,42 ±38,64 405,45 +36,55 295,50 +33,87 296,82 ±25,10 280,92 ±28,47 318,00 ±28,69

ИД 268,67 ±22,00 269,25 ±26,38 *** ♦♦ 342,06 ±56,87 *** ♦♦ 444,75 ±53,31 325,83 ±43,33 287,58 ±34,94 315,75 +40,21 292,83 ±34,96

ИД+КП 257,75 ±20,22 276,00 ±35,18 *** ♦♦ 560,92 ±56,28 *** ♦♦ 434,75 ±51,85 * 4♦ 367,25 ±40,24 * ♦♦ 364,83 +34,07 379,33 ±53,31 341,25 ±37,98

Примечание: здесь и в табл. 2 достоверность влияния фактора препарата: * - р<0,05, *** - р<0,001; достоверность различий с плацебо: ♦♦ - р<0,01; н.к. - начало курса; к.к, - конец курса.;

Табл. 2 Продоляительность нагрузки до появления приступа стенокардии (Т1) в начале и в конце курсового лечения периндоприлом, изосорбида динитратои и комбинацией изосорбида динитрата с периндоприлом, С М±т; п=12 >

Препарат Продолжительность нагрузки, с

0 часов 2 часа 5 часов 7 часов

н.к. к,к, н.к. к,к. н.к. к.к. н.к. | к.к.

ПЛ 230,00+21,16 276.83+28,98 240,25+17,90 236,67+21,92

ПП 271,92 ±20,70 281,30 +22,83 334,08 +24,49 306,90 +36,79 285,54 +28,89 265,70 +22,67 275,15 +16,67 291,20 +20,24

ид 261,17 ±27,11 276,64 +22,50 *** ♦♦ 489,42 ±45.20 *** ♦♦ 469,36 +42,20 341,92 +29,85 320,73 ±27,70 303,08 ±38,43 266,82 ±24,15

ЙД+ПП 221,58 +25,20 275,64 ±25,90 *** ♦♦ 480,58 +36,21 *** ♦♦ 494,91 ±41,48 387,92 ±39,77 340,36 ±36,84 343,30 ±44,19 345,36 +38,63

Ж- здесь и далее в таблицах 2-4 приведены показатели ФДИ, проведенного не менее чем через 5 недель лечения, на фоне однократного назначения плацебо.

Т2(с) 700 -|

600500 400 -300 -0]г

начало курса

-г-6

ИД+КП

Рис, 1. Эффективность каптоприла, изосорбида динитрата и комбинации изосорбида динитрата с каптоприлом при однократном назначении в начале и в конце курсового лечения у 12 больных со стабильной стенокардией напряжения.

По оси ординат - продолжительность нагрузки до развития приступа стенокардии средней интенсивности (с); по оси абсцисс - время после приема препарата г ч); ж - достоверность различий между ИЛ и ЙД+КП Ср<0,05); ** - достоверность различий с М р<0,01.

Т2(с) 700 т

600 500 Н 400 300-

начало курса

.........

""'""*-ИД+ПП

Т2(с) 700-,

600500400 300-0^

конец курса

• ' * V

/ **

»' / 4 » .

"ид+пп

--* ид

ПП

Рис. 2, Эффективность периндоприла, изосорбида динитрата и комбинации изосорбида динитрата с периндоприлом при однократном назначении в начале и в конце курсового лечения у 12 больных со стабильной стенокардией напряжения.

По оси ординат - продолжительность нагрузки до развития приступа стенокардии средней интенсивности (с); по оси абсцисс - время после приема препарата (ч); # - достоверность различий между ИД и ИД+ПП (р<0,05); ** - достоверность различий с ПЛ р<0,01.

(табл. 3 и 4) в исследованиях с разовыми дозами препаратов в начале и в конце курсового лечения. Достоверных различий между КП и ПП по исследуемым показателям получено не было (рис. 3).

Индивидуальный анализ эффективности ИФКЙ в данном исследовании показал, что у отдельных больных наблюдался антиангинальный и ан-тиивемический эффект как КП, так и ПП. В начале курса через 2 часа после приема эффект КП был выявлен у 2-х больных, ПП - у 3-х больных, ИД - у 9 больных, В конце курсового лечения (8 недель) через 2 часа после приема препарата были эффективны: КП у 3-х больных, ИД у 7 больных в программе исследований с КП и у 5 больных в программе с ПП. Эффект ПП был выявлен только через 7 часов после приема препарата у 2-х больных.

Индивидуальный анализ был проведен с целью выявления клинических особенностей течения ИБС, которые могли бы способствовать проявлению антиангинальной эффективности ИФКЙ, К сожалению, выявить такие клинические особенности не удалось. Возможно, это связано с тем, что исследуемая группа была достаточно однородна, в ней отсутствовали больные со сниженной фракцией выброса, что по литературным данным могло бы способствовать проявлении антианги-нального эффекта ИФКЙ. В исследовании не проводилось также изучения активности ренинангиотензиновой системы (РАС), уровня предг». сердного натрийуретического пептида у отдельных больных, повышенная активность которых, вероятно, также влияет на эффективность ИФКЙ у больных ИБС.

Монотерапия изосорбида динитратом. ИД оказывал антиангинальное и антиииемическое действие через 2 часа после приема препарата в начале и в конце курсового лечения. Так, ИД вызывал достоверное увеличение (по сравнению с ПЛ) Т1 (см. табл. 1 и 2) и Т2 (см. рис, 1 и 2) через 2 часа после приема разовой дозы препарата в исследованиях в начале и в конце курса, ИД достоверно увеличивал Т1.0 (по сравнении с ПЛИ через 2 часа после приема препарата в исследованиях в начале курса, этот эффект сохранялся в конце курсового лечения ИД только в программе с КП (си. табл. 3), Таким образом, через 5 и 7 часов после приема ИД не оказывал антианги-нального и антиишемического действия, недостоверно различаясь с ПЛ, как в исследованиях в начале курса, так и в конце курсового лечения.

Достоверных различий между эффективностью ИД в начале и в конце курса выявлено не было.

Табл. 3 Продолжительность нагрузки до появления депрессии сегмента 5Т в 1,0 мм ("Г1.0) э начале и в конце курсового лечения каптоприлом. изосорбида динитратом и комбинацией изосорбида ди-нитрата с каптоприлом, СМ±ш; п=12)

Препарат Продолжительность нагрузки, с

0 часов 2 часа 5 часов 7 часов

к. к. к.к, н.к. к.к. н.к, к. к. н.к. к.к.

ПЛ 270,00+25,11 295,00±25,00 245,00+29,96 240,00+22.16

НП 246,83 +27.:з 257,91 +31,39 345,00 +31,44 365,45 +38,34 250,00 ±26,46 267,27 +31,71 248,00 ±23,32 272,73 ±20,41

ид 267,33 +27,53 246,58 +28,76 *** ♦♦ 520,00 +43,62 -*** фф 420,00 +37,66 300,00 ±36,93 260,00 ±31,62 290,00 ±36,06 270,00 +31,77

ИД+ИП 275,00 +26,07 245,00 +23,04 *** фф 550,00 +49,45 ккк фф 420,00 ±44,31 ** фф 350,00 ±42,32 * фф 335,00 ±37,26 345,00 ±47,33 275,00 ±23.96

Примечание: достоверность влияния фактора препарата: * - р>0,05, ** - рс0,01, *** - р<0,001; достоверность различий с плацебо: фф - р<0,01; н.к,- начало курса; к.к,- конец курса.

Табл. 4 Продолгительность нагрузки до появления депрессии сегмента 5Т в 1,0 мн (Т1.0) в начале и в конце курсового лечения периндоприлом, изосорбида динитратом и комбинацией изосорбида ди-нитрата с периндоприлом, (й±в; п-12)

Препарат Продолжительность нагрузки, с

0 часов 2 часа 5 часов 7 часов

н.к. к.к. н.к. к.к. н.к. к.к. н.к. к.к.

ПЛ 236,83+23,11 260,77+27,88 222,31+23,65 224,23+24,62

ПП 247,86 ±17,67 280,00 +17,06 323,93 ±24.47 319,03 ±40,10 276,93 ±25,30 278,18 +28,34 243,57 +21,16 286,36 ±17,80

ИД 252,31 +24,13 247,25 ±13,33 *** фф 463,08 +53,73 350,83 +47,12 319,62 ±29,49 267,50 +27,00 295,15 ±40,18 256,17 +21,93

ИД+ПП 206,15 ±26,45 253,33 ±23,56 *** фф 480,00 ±43,46 *** фф» 475,83 ±42,74 ** фф 370,38 ±37,26 * фф 336,67 ±24,10 323,85 +40,09 322,92 ±22,01

Примечание: достоверность влияния фактора препарата: * - р<0,05,

** - рсО,01, *** - р<0,001; достоверность различий с плацебо:

фф - р<0,01: достоверность различий комбинации ИД+ПП с ИД: а -р<0.05; н.к.- начало курса; к.к,- конец курса.

800 600

Т2 (с)

ОетрЫЕ ТЕСТЫ

Я

О часов 2 часа 5 часов 7 часов Время после приема препарата

КП □

ПП

Т2 (с)

200-

Ж®

Начало курса

рЩ

Я

0 часов 2 часа 5 часов 7 часов ВрЕмя после приЕма прЕпарата

8001

Т2 (с)

Конец курса

0 часов 2 часа 5 часов 7 часов Время после приема препарата

Рис. 3, Сравнение эффективности каптоприла и периндоприла в острых тестах, в начале и в конце курсового лечения. По оси ординат - продолжительность нагрузки до развития приступа стенокардии средней интенсивности (Т2),

Комбинированная терапия ЙФКО с изосорбида дииитратои. В настоящем исследовании было показано, что оба ИФКй, вне зависимости от содержания в них БН-группы, оказывали потенцирующее действие на антиангинальный и антиишемический эффект ИД.

Обе комбинации, в отличие от ИД, через 5 к 7 часов после приема оказывали антиангинальное действие, достоверно различаясь с ПЛ в начале и в конце курсового лечения. Антиангинальный эффект выраяался достоверным увеличением показателя 12 через 5 и 7 часов после приема комбинации препаратов г см. рис. 1 и 2) и увеличением показателя Т1 через 5 часов (см. табл. 1 и 2), Комбинация ИД+КП через 5 часов после приема достоверно увеличивала Т2 (в сравнении с ИД) в конце курсового лечения (см. рис. 1). По относительным значениям показателя Т2 антиангинальный эффект комбинации ЙД+КП через 2, 5 и 7 часов после приема в начале и в конце курса был достоверно более выраженным, чем эффект ИД (ряс. 4). Комбинация ИД+ПП достоверно увеличивала Т2 (по сравнении с ИД) через 7 часов после приема препарата в конце кдрсового лечения (см. рис. 2). Антиангинальный эффект комбинации ИД+ПП (по относительным значениям показателя Т2) бал достоверно более значительным, чем эффект ИД, через 5 часов после приема препарата в начале курса и через 7 часов - в конце курса (рис, 5).

Обе комбинации также оказывали, в отличие от ИД, антиивемичес-кое действие через 5 часов после приема препаратов в начале и в конце курсового лечения, что доказывается достоверным увеличением показателя Т1.0 по сравнения! с П/1 (см. табл. 3 и 4), при зтом в конце курса через 2 часа после приема препарата влияние комбинации ИД+ПП было достоверно более выраженным, чем эффект ИД,

Достоверных различий между эффективностью комбинации ИД+КП, а также комбинации ИД+ПП, в начале и в конце курса получено не било.

Поскольку достоверных различий между эффективностьш комбинации ИД+КП и комбинации ИД+ПП по результатам ФДИ выявлено не было (рис. 6), можно сделать вывод, что способностью потенцировать действие ИД обладают в равной степени и КП, и ПП.

Взаимодействие ИФКА и изосорбида динитрата. Эффект взаимодействия КП и П11 с изосорбида динитратом при комбинированном назначении изучен с помощью двухфакторных дисперсионных комплексов. Б анализ были включены как абсолютные, так и относительные значения показателя Т2 через 2, 5, 7 часов после приема препарата в исследованиях с разовыми дозами препаратов в начале и в конце

лТ2 (с)

350-

300-

250-

200-

1501

100-

50-

0- * / /

-50- 1

о

дТ2 (с)

350л

300-

250-

200-

150

гао-

50-

0-

г

о

Начало курса

/Г'-,

, [..............:

^.....-..I

ид+кп ид

т

Т"

а

"Г" А

Т~

з

т~

в

Г............

*

Л.

I

а

т~

3

А

~г

8

Время после приема препарата (ч)

т

1 а э Время после приема препарата (ч)

Конец курса

•¡■ИД+КП

■ 1ид

-I

7

Рис. 4. Потенцирование антиангинального действия изосорбида динитрата каптоприлом у больнкх в начале и в конце курсового лечения.

По оси ординат - прирост относительно ПЛ продолжительности нагрузки до развития приступа стенокардии средней интенсивности {бТ2); достоверность различий между ИД и ИД+КП: * - р<0,05.

лТ2 350п

300

250

200

150

100

50

0

-50

(с)

Начало курса

.] "'"••ид+пп .....---ид

I-1-1-1-1-1-1-1

О 1 234587 Время после приема препарата (ч)

дТ2 (с)

350

300

250

200

150

100

50

0

-50-1 1

Конец курса

...............|ИД+ПП

4 ""-'ид

-I-1-1-1-1-!-

О 1 В 3 А 3 6 Время после приЕиа препарата (ч)

Рис, 5, Потенцирование антиангинального действия изосорбида динитрата периндоприлом у 12 больных в начале и в конце курсового лечения.

По оси ординат - прирост относительно плацебо продолжительности нагрузки до развития приступа стенокардии средней интенсивности СйТ2); достоверность различий между ИД и ИД+ПП: * - р<0,05.

800л 600 400-| 200

Т2 (с)

Острые тесты

□ ид+пп

О часов 2 часа 5 часов 7 часов Время после приема препарата

800 600-1 400 200

Т2 (с)

Начало курса

же ш * Ш»

0 часов 2 часа

5 часов 7 часов Время после приема препарата

Т2 (с)

600 400200-

Консц курса

0 часов 2 часа 5 часов 7 часов Время после приема прЕпарата Рис, 6. Сравнение эффективности комбинаций изосорбида динитрата с каптоприлом и с периндоприлом в острых тестах, в начале и в конце курсового лечения.

По оси ординат - продолжительность нагрузки до развития приступа стенокардии средней интенсивности (Т2).

курса, Расчетное значение критерия Г не превышало критического значения (р£0,05), т.е. влияние взаимодействия меяду ИФКй и ИЛ на антиангинальнуш эффективность комбинаций ИФКЙ с ИД не было достоверно значимым. Возмовно, это объясняется тем, что потенцирование антиангинального и антиииемического эффекта ИД носило в больией степени характер пролонгирования, чем увеличения выраяенности ого максимального действия. Кроме того, в комбинации ИФКй с ИД препараты назначались в тех ие дозах, что и отдельно, что не позволяет расчитывать на получение при комбинированном приеме эффекта боль-ве суммы эффектов 2-х препаратов, назначаемых изолированно. То что взаимодействие ИФКЙ и ИД не являлось аддитивным, т.е. суммированием эффектов обоих препаратов, а носило характер потенцирования (усиление эффекта одного из препаратов в комбинации с другим) подтверядается такяе тем, что ИФКй самостоятельным антианги-нальным и антиивемическим действием не обладали.

Влияние ИФКЙ на рефрактерность к изосорбида динитрату. При проведении индивидуального анализа были выявлены больные с реф-рактерностьи к ИД.'Трое больных в программе исследований с ПП, двое - с КП. Через 2 часа после приема ИД у всех больных данной группы наблюдалось снижение систолического ЙД в покое на 10-30 мм рт.ст. и увеличение ЧСС в покое на 5-10 ударов в минуту. Анализ эффективности ИД и комбинаций ИД+ПП и ИД+КП через 2 часа после приема в начале и в конце курса у данной группы больных показал, что антиангинальный эффект ИД и эффект комбинаций ИД+ПП и ИД+КП недостоверно различался с эффектом ПЛ, как в начале, так и в конце курсового лечения. Таким образом, назначение ИФКй больным, у которых ИД не оказывал антиангинального эффекта, но при наличии его гемодинамического действия, не устраняло рефрактерности к ИД, как в исследованиях с разовыми дозами препаратов в начале курса, так и в конце длительного лечения.

Влияние ИФКй на развитие толерантности к изосорбида динитрату. В данном исследовании регулярный прием ЙД в дозе 10 мг 4 раза в день в течение 8 недель не сопровождался, по групповым данным, развитием толерантности к ИД. В программе с КП были выделены трое больных с развившейся толерантностью к антиангинальному и гемодинамическому действия ИД. У данной группы больных был проведен анализ антиангинальной эффективности ИД и комбинации ИД+КП. Было показано, что эффект ИД и комбинации ИД+КП достоверно различался с ПЛ только в начале курсового лечения (рис, ?). Степень ослабления максимального антиангинального эффекта ИД при назначе-

Рис. 7. Развитие толерантности к изосорбида динитрату и его комбинации с капгоприлом у 3-х больных.

По оси ординат - продолжительность нагрузки через 2 часа ппсле приема препарата до развития приступа стенокардии средней интенсивности (Т2); достоверность различий с плацебо: * - р<0,05,

Т2 (с) 7001

600

500

400

300

200

ЭА.5У.

33.7У.

О

1_

ид

о

Начало курса Консц^курса

ИД+КП

Рис, 8. Отсутствие влияния каптоприла на развитие толерантности к изосор.бида динитрзту у 3-х больных.

По оси ординат - продолжительность нагрузки через 2 часа после приема препарата до развития приступа стенокардии средней иктен-сисизности (Т2); достоверность влияния фактора препарата; * - Р\0.05.

• - 21 -

нии комбинации ИД+КП не изменялась (рис. 8). Таким образом, прием КП не предотвращал развития толерантности к ИД у этих больних. Учитывая малочисленность выделенной группы больных, нельзя однозначно отрицать способность ИФКА препятствовать развитии толерантности к нитратам.

йнтиангинальная эффективность ИФКА и комбинаций ИФКА с изо-сорбида динитратом н больных ИБС с сопутствующей ЙГ. В исследование была включена значительная часть больних с сопутствующей мягкой и умеренной ЙГ. Однако при отборе больных для исследования необходимо было учитывать его длительность (каждая из двух программ продолжалась около 7 месяцев) и то, что больные получали в периоды отмены активного лечения только ПД и сублингвальный нитроглицерин. Сказанные причины не позволили включить в исследование больных со стабильно высокими цифрами АД. В связи с тем, что выделить группы больных с исходно повыиенным диастолическим АД не представлялось возможным, с помощью двухфакторних дисперсионных комплексов было проанализировано влияние исходно повышенного систолического ЙД (более 140 мм рт.ст.) на продолжительность нагрузки до развития приступа стенокардии средней интенсивности. Было показано, что исходно повышенное систолическое ЙД в покое достоверно не влияло на антиангинальнуш эффективность ИФКА и комбинаций ИФКА с ИД у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с сопутствующей мягкой и умеренной ЙГ.

Таким образом, в данном исследовании не удалось выявить анти-ангинальный эффект ИФКА у больных с сопутствующей АГ, который был показан в некоторых других работах. Возможно, это объясняется тем, что в исследования, где такая зависимость была отмечена, были включены больные со стойко повышенным диастолическим ЙД. Кроме того, в настоящем исследовании не был продемонстрирован более выраженный антиангинальный эффект комбинаций ИФКА с ИД у больных ИБС с сопутствующей мягкой и умеренной АГ, чем у больних с нормальным уровнем АД. Это позволяет заключить, что эффект потенцирования не зависит от уровня АД.

Побочные действия препаратов. В целом лечение хорошо переносилось больными. ИД в течение первой недели приема у четырех больных вызывал головную боль, вследствие которой один больной прекратил лечение. В дальнейшем у двух больных при комбинированной терапии с КП также возникала в первые дни приема головная боль.

КП, назначаемый как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИД,вызывал сухой кашель у двух больних, аллергическую сыпь у од-

ного больного и парестезии в конечностях у одного больного. Все побочные явления не требовали прекращения лечения и проходили после отмены препаратов.

Ионотерапия ПП не сопровождалась побочными явлениями, комбинированное назначение с ИД у одного больного вызывало в первые 2 дня легкое головокружение, которое в дальнейшем самостоятельно прекратилось.

Проижемическое действие каптоприла. При проведении исследований с разовыми дозами препаратов в острых тестах у больного К. со стенокардией напряжения II ФК было выявлено отрицательное действие КП на продолаительность нагрузки через 2 часа после приема препарата до развития приступа стенокардии средней интенсивности. Прирост продолжительности нагрузки по сравнении с контрольной после приема ПЛ был - +76 с, после приема ИД - +147 с, после приема КП —14 с, после приема комбинации ИД+КП - +86 с. Величина <$Т при максимальной нагрузке при этом составила: после приема ПЛ - 3,2 мм, после приема ИД - 3,5 мм, после приема КП - 4,7 мм, после приема комбинации ИД+КП - 4,4 мм. Следовательно, КП оказал проивгемическое действие, существенно увеличив выраженность ишемии миокарда у больного ИБС, что может быть проявлением "синдрома обкрадывания".

Результаты анализа суточного холтеровского ЭКГ-иониторирования.

В исследовании была изучена эффективность ИФКА у больных ИБС с с безболевой ишемией миокарда, которая возникала при физической нагрузке, являясь предстадией болевой ишемии миокарда, ПЛ не оказывало достоверного влияния на ЗИМ, Назначение КП и ПП достоверно не уменьшало количества и продоляительности безболевых ЗИМ, однако была выявлена тенденция к уменьшению этих показателей безболевой ишемии миокарда (табл. 5).

Назначение КП и ПП в комбинации с. изосорбида динитратом достоверно уменьиало общее количество ЗИМ, включая болевые и безболевые ЗИМ, а также была выявлена тенденция к уменьшению количества и продолжительности безболевых ЗИМ (см. табл. 5). Однако действие комбинации ИФКА с ИД достоверно не различалось с эффектом ИД, назначаемого отдельно. Таким образом, результаты исследования не позволяют заключить о том, что ИФКА, как самостоятельно, так и в комбинации с нитратами, могут существенно влиять на безболевую ишемию миокарда.

Табл. 5 Количество и продолжительность ЗИМ за сутки на фоне приема плацебо, изосорбида динитрата, комбинации изосорбида ди-иитрата с каптоприлом, комбинации изосорбида динитрата с периндо-прилом, каптоприла и периндоприла, (К±и; п=7)

Препарат Количество ЗИМ за сутки Продолжительность ЗИМ за сутки, мин

болевые + безбо-левие болевые безболевые болевые + безболевые болевые безболевые

ПЯ 12.71 +1.Й2 1 п 1 и , / 1 ±1,64 10,00 ±2,(57 35,43 ±25,66 28,14 ±18,11 67,29 ±17,53

ид 7,14 ♦ ±1,78 1,00 ±0,53 6,14 ±1,53 52,57 ±18,40 9,43 ±4,89 43,71 ±14,74

ИД+КП 8,00 ♦ ±1,48 0,57 ±0,30 7,43 ±1,54 53,29 ±16,13 5,14 ±2,58 47,86 ±15,57

ид+пп 8,14 ♦ ±2,36 0,43 ±0,30 7,71 ±2,31 52,71 ±15,69 4,29 ±3,66 48,43 ±12,43

кп 10.50 ±2,6б 3,75 ±1,93 6,75 ±2,46 107,50 ±23,$? 46,50 ±25,79 61,00 ±24,91

пп 7,75 ±1,89 2,00 ±0,71 5,75 ±1,75 73,00 ±21,39 23.50 ±8,54 49,50 ±18,89

Примечание: достоверность различий с плацебо: ♦ - р<0,05.

Заключение.

Полученные результаты показали, что ИФКЙ в целом не оказывают антиангинального и антиишемического эффекта у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, с безболевой ишемией миокарда, с сопутствующей артериальной АГ. Однако нельзя исключить, что у больных ИБС со сниженной фракцией выброса, со стабильно повышенным диастолическим АД,- с повышенной активностью РЯС, ИФКЙ могут оказывать антиангинальное действий.

Продемонстрированная в исследовании способность ИФКЙ потенцировать действие нитратов, вероятнее всего, мояет быть определена влиянием на нейрогуморальный статус. Комбинированное применение ИФКЙ и нитратов монет способствовать повышении эффективности длительной антиангинальной терапии у больных ИБС, Вопрос о способности ИФКЙ предотвращать развитие толерантности к нитратам и ус-

транять рефрактерность к ним в настоящем исследовании окончательно не решен в связи с ограниченным количеством больных с развившейся толерантностью к изосорбида динитрату, а также с исходной рефрактерностью к нему.

виводн

1. ИФКЙ, в частности каптоприл и препарат пролонгированного действия периндоприл, как при однократном, так и при курсовом назначении, по групповым данным, не обладают самостоятельным анти-ангинальным и антиишеьическим действием у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса. Однако они могут оказывать существенный антиангинальный и антиишемичес-кий эффект у некоторых больных, клинические особенности которых охарактеризовать не удалось.

2. Антиангинальная эффективность ИФКй не зависит от уровня исходного систолического ЙД в покое у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса с сопутствующей мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

3. У одного из 18 исследованных больных каптоприл в разовой дозе 50 мг оказал отчетливое проишемическое действие по сравнении с плацебо и изосорбида динитратом.

4. Каптоприл СИФКЙ, содержащий SH-группу) и периндоприл (ИФКй, не содержащий SH-rpynnu.i. назначаемые в комбинации с изосорбида динитратом, статистически достоверно потенцирувт антиангинальное и антиишемическое действие изосорбида динитрата, как при однократном приеме, так и в конце длительного (8 недель) лечения.

5. Потенцирующая спосооность ИФКй проявляется в большей степени в пролонгировании антиангинального и антиишемического действия изосорбида динитрата, чем в увеличении выраженности его максимального эффекта.

6. йнтиангинальная эффективность комбинации ИФКЙ с изосорбида динитратом у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса с нормальным уровнем артериального давления достоверно не различается с антиангинальной эффективностью данных препаратов у больных с сопутствующей мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

7. При назначении ИФКй и их комбинации с изосорбида динитратом отмечена тенденция к уменьшению количества и продолжительности эпизодов беэболевой ишемии миокарда.

8. И небольшой группы больных с рефрактерностыз к антианги-нальному действии изосорбида динитрата, но при наличии его гемо-динамического эффекта, однократное и длительное назначение комбинации изосорбида динитрата с ИФКА достоверно не устраняло рвф-рактерности к изосорбида динитрату.

Э. У больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения 11-Ш Функционального класса, чувствительных к нитратам, комбинированное применение нитратов и ИФКА, как содержащих SH-группу, так и без нее, может существенно повысить эффективность длительной антиангинальной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Каптоприл и периндоприл (при отсутствии противопоказаний к их назначенииs в случаях недостаточной эффективности монотерапии нитратами могут быть рекомендованы для комбинированного назначения с изосорбида динитратом больным ИКС со стабильной стенокардией напряжения 11—111 функционального класса, которым показана постоянная антиангинальная терапия, а также оольным с сопутствующей мягкой и умеренной артериальной гипертензией,

2. Назначение изосорбида динитрата в комбинации с каптоприлом, либо с периндоприлом пролонгирует продолжительность антиангиналь-ного эффекта изосорбида динитрата, и тем самым может уменьшить кратность приема нитратов.

3. При комбинированной терапии изосорбида динитрата с ИФКА возможно назначать следующие дозы: изосорбида динитрата 10 мг 2-4 раза в день, каптоприла в дозе 50 мг 2-3 раза в день или периндо-прила в дозе 4 мг 1-2 раза в день. Однако при подборе дозы и частоты приема неооходимо учитывать индивидуальную чувствительность к комбинированному лечении, особенно эффект первой дозы.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕПЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вакуловская М.К., Метелица Й.И., Марцевич С.Я. Изучение способности каптоприла и периндоприла оказывать антиангинальное действие при длительной монотерапии у оольных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения// Принята к печати в журнал 'Кардиология" 19.01.iJb г.

2. Марцевич С.Ю., Метелица В.И., Вакуловская М.К., Козырева Ы.11. Применение ингибиторов фермента, конвертирующего ангиотенэин, у больных иаемической болезнью сердца// Кардиология,- 19УЗ.- N

3.- С. 58-60.

3. Марцевич С.Ю., Сластникова И.Д.. Метелица В.И., Козырева М.П., Симхаев Л.С., Вакуловская Н.К. Оказывает ли каптоприл анти-ангинальное действие у больных со стабильной стенокардией напряжения?// Кардиология,- 1991,- N 2.- С. 12-15.

ПРИНЯТИЕ СОКРАЩЕНИЯ

ЙГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИД - изосорбида динитрат

ИД+КП - комбинация изосорбида динитрата с каптоприлом ИД+ПП - комбинация изосорбида динитрата с периндоприлом ИФКА - ингибиторы фермента, конвертирующего ангиотензин

КП - каптоприл

ПЛ - плацебо

ПП - периндоприл

РАС - ренинангиотензиновая система

И - продолжительность нагрузки до появления приступа

стенокардии

Т2 - продолжительность нагрузки до развития приступа

стенокардии средней интенсивности Т1.0 - продоляительность нагрузки до появления депрессии

сегмента БТ в 1,0 ым ФДИ - фарнакодинамические исследования

ФК - функциональный класс

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЗИН - эпизоды ишемии миокарда

ЭКГ - электрокардиограмма

♦5Т - депрессия сегмента 5Т

р-критерий - критерий Фишера