Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Поиск наиболее эффективных, безопасных и удобных в применении лекарственных форм различных нитратов у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения

На правах рукописи

ООЗиз^-■-

ЕГОРОВ Вадим Анатольевич

ПОИСК НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫХ, БЕЗОПАСНЫХ И УДОБНЫХ В ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ РАЗЛИЧНЫХ НИТРАТОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

НАПРЯЖЕНИЯ

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

2 4 МАЙ 2007

003059979

Работа выполнена в ФГУ Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины Росздрава (Москва)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор медицинских наук

Марцевич Сергей Юрьевич

Окнин

Владислав Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Лупанов

Владимир Павлович Драпкина

Оксана Михайловна

Ведущая организация: Российский Государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится «¿Л> 2007 г в часов на заседании

Диссертационного совета Д 208 016 01 при ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава» (101953, Москва, Петроверигский переулок, 10)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ГНИЦ ПМ

Автореферат разослан «_»

2007 г

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Киселева Н В

Список сокращений и условных обозначений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давтение

АКШ - аортокоронарное шунтирование

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИД - изосорбида динитрат

ИМ - инфаркт миокарда

ИМН - изосорбида мононитрат

КА - коронарная артерия

КАГ - коронароангиография

КАП - коронарная ангопластика

ЛФ - лекарственная форма

НГ - нитроглицерин

ПС - приступ стенокардии

РФ - Российская федерация

САД - систолическое артериальное давление

СН - сердечная недостаточность

ССН - стабильная стенокардия напряжения

ФДИ - фармакодинамическое исследование

ФК - функциональный класс

ФН - физическая нагрузка

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

с - секунды

п - количество больных мг - миллиграмм ч - часы

Т] - продолжительность ФН до появления ПС,

Твт - продолжительность нагрузки до появления депрессии сегмента 8Т=1,0 мм, Тг - продолжительность ФН до развития ПС средней интенсивности короткого действия - (продолжительность эффекта от 1 до 6 ч) пролонгированного действия (продолжительность эффекта более 6 ч)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Проблема медикаментозного лечения стенокардии как синдрома, существенно ухудшающего переносимость ФН и за счет этого значительно снижающего качество жизни больных ИБС, явтяется весьма актуальной, несмотря на широкое распространение во всем мире методов реваскуляризации миокарда - операции АКШ и баллонной КАП По данным исследования ACIP (Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot Study), у 43% больных после реваскуляризации миокарда в течение 1 года вновь появляются признаки преходящей ишемии миокарда (Stone Р, et al 1997)

В РФ актуальность этой проблемы особенно высока, поскольку доступность для больных ИБС в целом названных выше процедур реваскуляризации миокарда остается крайне низкой По данным исследования ATP (Angina Treatment Pattern), для больных хронической ИБС доступность АКШ составляет не более 5%, а КАП - 2-3% случаев (С Ю Марцевич с соавт 2003)

Нитраты, наряду с p-адреноблокаторами и антагонистами кальция, являются одной их трех основных групп антиангинальных препаратов, использующихся для предупреждения приступов стенокардии у больных ИБС (Рекомендации Европейского общества кардиологов 2006) Наличие на фармацевтическом рынке большого количества препаратов из группы нитратов, различающихся между собой по химической структуре, лекарственной форме, продолжительности действия создает немало трудностей при назначении терапии этими препаратами конкретному больному Подбор адекватной антиангинальной терапии конкретному больному осложняется тем, что действие разовых доз нитратов не всегда позволяет предсказать эффект длительного лечения В первую очередь это связано с возможностью развития привыкания (толерантности) к нитратам Хорошо известно, что регулярный прием нитратов приводит к ухудшению эффекта у значительной части больных (Марцевич СЮ с соавт 1984, Parker JO 1993, Parker JD, et al 1998) Другая проблема при терапии нитратами связана с типичным побочным эффектом - головной болыо Именно возникновение головной боли в большинстве случаев служит причиной отмены, или снижения эффективной дозы нитратов (Кукес В Г с соавт 1991) Известно, однако, что не редко в процессе лечения нитратами гочовная боль может ослабевать или даже исчезать

Вопрос о связи между развитием привыкания к клиническому действию нитратов и выраженности головной боли недостаточно изучен В литературе встречаются указания на то, что четкого параллелизма в развитии привыкания к этому побочному действию нитратов и антиангинальному действию, как правило, нет обычно головная боль проходит, а

терапевтическое действие сохраняется (Марцевич СЮ 1994) Однако специальных исследований, посвященных этой проблеме, не проводилось

Открытым остается вопрос, какие из применяемых нитратов в большей степени вызывают головную боль, и к каким лекарственным формам в большей степени развивается привыкание

Цель исследования. Сравнить эффективность и переносимость различных препаратов из группы нитратов, назначаемых в виде ЛФ короткого и пролонгированного действия при однократном и длительном приеме у больных ИБС с ССН, а также выявить связь антиангинального эффекта и динамики эпизодов головной боли

Задачи исследования:

1 с помощью объективного метода - повторных ФН на тредмиле оценить действие различных препаратов ИМН пролонгированного действия, и выявить наиболее эффективный

2 сравнить эффективность и переносимость ЛФ ИД короткого действия и ИМН пролонгированного действия

3 оценить эффективность и переносимость ЛФ пролонгированного действия ИМН и ИД

4 изучить взаимосвязь антиангинального эффекта и динамики эпизодов головной боли при приеме нитратов короткого и пролонгированного действия

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное исследование антиангиналыюй эффективности и переносимости различных групп нитратов (ИД и ИМН), назначаемых в различных лекарственных формах короткого и пролонгированного действия при однократном и длительном приеме, у различных групп больных, с учетом возможности развития привыкания (снижения эффективности) к используемым препаратам, проведена количественная оценка частоты, и интенсивности головной боли возникавшей при длительной терапии различивши нитратами Показано отсутствие связи между частотой приступов головной боли, возникающей при применении различных лекарственных форм нитратов, и антиангинальным эффектом используемых препаратов

Практическая значимость Продемонстрировано, что назначение различных лекарственных форм нитратов таким образом, чтобы создавался период свободный от действия препарата, не приводит к развитию привыкания через 1 месяц у больных ИБС CCII Показано, что при назначении различных нитратов пролонгированного действия (как ИД, так и ИМН) головная боль возникает реже и интенсивность ее значительно ниже, чем при назначении ЛФ ИД короткого действия, поэтому во всех случаях, когда требуется

назначение нитратов с целью длительной профилактики приступов стенокардии, целесообразно применение лекарственных форм пролонгированного действия Показано, что даже современные препараты нитратов пролонгированного действия нередко вызывают головную боль, но она является обратимой и, как правило, не требует прекращения лечения Внедрение. Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела профилактической фармакологии и поликлиники ГНИЦ ПМ

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них тезисов 2, статей в научно-практических журналах 2 (1 в издании, рекомендованном ВАК), Материалы диссертации доложены на Российских национальных конгрессах кардиологов 18-20 октября 2005, 10-12 октября 2006гг, Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» 2005,2006,2007гг

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции ГНИЦ ПМ по апробациям кандидатских диссертаций 7 марта 2007 г

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, включающих в себя обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций, указатетя литературы, содержащего 21 отечественный и 72 зарубежных источников Работа изложена на 70 страницах, иллюстрирована 14 таблицами и 12 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика материала

Критерии включения:

• ИБС, доказанная данными КАГ, либо документально зафиксированным ИМ в анамнезе,

• типичная ССН (И, IIIФК),

• положительная проба с ФН на тредмиле (развивается приступ стенокардии интенсивностью 2 балла, сопровождающийся появлением на ЭКГ депрессии сегмента БТ горизонтального или косонисходящего типа >1,0мм на расстоянии 0,08 с от точки <У»

• больные, у которых эффективны ИД и ИМН, и нет противопоказаний к их регулярному приему,

• наличие > 3 приступов стенокардии в неделю на фоне приема плацебо,

• больные, подписав iü и е форму информированного согласия на участие в исследовании.

Критериями исключения служили: нестабильная стенокардия; перенесенный ИМ менее чем за 6 мес. до начала исследования; невозможность 7-дневной отмены антиангинальных препаратов; тяжелые сопутствующие заболевания; сложные нарушения ритма и проводимости; низкая воспроизводимость проб с ФН, АГ требующая назначения регулярной антнгипертензивной терапии, клинически выраженная СН,

Всего в исследование был включен 141 пациент, страдавший ССН П—Ш ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов, в возрасте 44 - 80 лет (средний возраст 63,2±7,8). Диагноз ИБС был подтвержден результатами КАГ (наличие стеноза >75%, по крайней мере, в одной из основных КА) я/иди перенесенным ранее ИМ. Длительность заболевания ИБС у исследуемых пациентов колебалась от 2 до 18 лет и в среднем составляла 8.4 года.

Общая схема работы

Работа состояла из 3-х частей (схема 1). В соответствии со схемой пациенты были разделены на 6 групп, подробная характеристика которых представлена в таблицах 1 и 2,

Схема 1 Общая схема работы.

Таблица 1

Характеристика групп пациентов, принимавших участие в исследованиях I части работы

показатель Эфокс-лонг - Пектрот- Оликард-ретард - Кардикет -

Нитросорбид Нитросорбид Нитросорбид Нитросорбид

Количество 30 29 15 16

пациентов (п)

Мужчин (п) 26 26 15 15

Женщин(п) 4 3 0 1

Возраст (годы) 50-78 44-80 44-75 52-76

Ср возраст (годы) 63 62,5 63 63,9

Продолжительность заболевания (лет) 8,2 8,4 9,2 8,1

ФКИ 21 17 10 11

ФКIII 9 6 5 5

ИМ в анамнезе 21 20 11 10

Повторный ИМ 3 2 4 3

Таблица 2

Характеристика групп пациентов принимавших участие во II и III частях работы

Оликард-Нитросорбид Кардикет-Оликард

Количество пациентов(п) 21 30

Мужчин (п) 21 16

Женщин (п) 0 14

Возраст (годы) 44-75 50-75

Ср возраст (годы) 63 63,9

ФКИ 14 17

ФК III 7 13

ИМ в анамнезе 15 19

Повторный ИМ 4 3

Информированное согласие: перед включением в исследование каждому пациенту была представлена соответствующая исчерпывающая информация о предстоящем исследовании, после чего он подписывал форму информированного согласия на участие

Методы исследования

•Стандартный опрос, для выявления типичной ССН по специальной анкете •Ведение дневника, в котором больные ежедневно, в течение всего курса лечения изучаемыми препаратами и в контрольном периоде, регистрировали количество прис гулов стенокардии и принятых таблеток НГ, а также количество эпизодов головной боли и ее

интенсивность по 10-ти бальной ВАШ, применяемой, с этой же целью в неврологической практике, где 0 - полное отсутствие головной боли, а 10 - ее максимальная интенсивность, когда-либо испытанная пациентом Цифровое выражение интенсивности головной боли, самостоятельно определенное пациентом, заносилось в дневник рядом с каждым отмеченным эпизодом головной боли •Физикальное обследование с измерением и регистрацией АД, ЧСС

•Регистрация ЭКГ в состоянии покоя, лежа на спине в 12 стандартных отведениях на

электрокардиографе Sicard 460 фирмы Siemens •Метод ФДИ - метод объективного изучения эффективности препаратов, заключающийся в проведении повторных нагрузочных проб на тредмиле, на фоне приема плацебо и после приема препарата в строго определенные часы

Для проведения нагрузочных проб использовали тредмил BURDICK Т500 ЭКГ контролировали по 12-ти отведениям В процессе нагрузочной пробы производилась обработка ЭКГ на электрокардиографе Sicard 440 фирмы Siemens с последующей записью на жесткий диск персонального компьютера (System Excess II, фирмы Siemens), что давало возможность с точностью до 0,1 мм оценивать величину смещения сегмента ST одновременно в каждом из 12-ти отведений ЭКГ При проведении каждого нагрузочного теста регистрировали следующие параметры Т(, Tst, Т2 Оценка интенсивности приступа стенокардии проводилась по принятой в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ 3-балльной классификации ангинозной боли (Метелица В И с соавт 1988) 1 балл - слабая, но четко ощутимая боль, позволяющая продолжать ФН, 2 балла - умеренная загрудинная боль, требующая прекращения или уменьшения ФН, 3 балла - сильная загрудинная боль, требующая приема НГ Проба с ФН на тредмиле проводилась по ступенчатому протоколу, предусматривающему увеличение ФН каждые 3 мин Начальный уровень пороговой нагрузки подбирали каждому пациенту так, чтобы продолжительность пробы составляла 3 -7 мин Измеряли АД в покое до проведения пробы и на каждой стадии ФН, а также ЧСС в течение всей нагрузки

Протокол исследования

Протоколы всех исследований проведенных в рамках работы были одобрены Этическим комитетом ГНИЦ ПМ

В каждом исследовании после проведения рандомизации больные были поделены на две группы, одна группа больных принимала сначала курс терапии исследуемым препаратом, затем - препаратом сравнения Вторая группа получала препараты в обратной

последовательности (рисунок 1) В качестве препарата сравнения использовался ИД короткого действия Нитросорбид

Препарат

сравнения (Нитросорбид)

Препарат

сравнения (Нитросорбид)

Рандомизация

Отмена терапии

*

А

А

Отмена терапии

Исследуемый препарат

Исследуемый препарат

Учет приступов стенокардии, НТГ, эпизодов готовной боли,

Определение эффективной дозы

▼ интенсивности головной боли

Тредчил-тест (где предусмотрено)

Рис 1 Общий дизайн исследований

Режим приема для нитросорбида 3 раза в день, в 7 00, 12 00 и 19 00, для всех препаратов пролонгированного действия 1 раз в день, утром

Контрольный период (период «отмывания») до начала исследования всем больным за 7 дней отменялись любые антиангинальные препараты, за исключением нитроглицерина для сублингвального приема при приступах стенокардии

Подбор эффективной дозы Каждому больному, включенному в I или II части работы, индивидуально подбиралась эффективные дозы препаратов, с помощью ФДИ, заключавшихся в проведении дозированных ФН на тредмиле до и через 2 ч после приема препарата Эффективной считалась доза, после приема которой, продолжительность ФН увеличивалась не менее чем на 120 с по сравнению с ФН, проведенной после приема плацебо Критерий прекращения всех нагрузочных проб был строго одинаков и заключался в достижении типичного приступа стенокардии средней интенсивности Если при ФДИ с первыми дозами препаратов продолжительность ФН не отвечала критериям включения, то проводили повторные ФДИ со вторыми дозами препаратов В третьей части работы доза препарата считалась эффективной, если через 1 неделю терапии при анализе дневников

отмечалось исчезновение приступов стенокардии или их аналогов, если приступы ССН сохранялись, то назначалась вторая доза препарата

Период лечения Лечение каждым препаратом в подобранных дозах продолжалось четыре недели Для оценки эффективности препаратов в первой и второй частях работы проводились ФДИ в начале и конце курса терапии В третьей части работы эффективность оценивалась, с помощью дневников, по динамике приступов ССН Для оценки побочных эффектов данные дневников Для количественной оценки интенсивности головной боли использовалась 10-балльная ВАШ

Период отмены изучаемых препаратов Через 4 недели регулярного лечения проводилась отмена препарата, и назначалось плацебо в те же часы, что и исследуемый препарат

Затем начинался 2-й контрольный 7-дневный период, который также позволял оценить стабильность состояния больного По истечении этого периода проводился второй курс терапии, где больному назначался другой препарат, оценивались тс же показатели. Если больной выбывал из курса лечения одним препаратом, то проводился курс лечения другим препаратом

Первая часть исследования

I часть включала четыре независимых сравнительных исследования проведенных с различными препаратами нитратов пролонгированного действия

Общий дизайн исследований рандомизированное, сравнительное, перекрестное, плацебо контролируемое Исследования проводились по единому протоколу, который предусматривал, проведение нагрузочных тестов на тредмиле через 2 ч и б ч после приема препаратов, в начале и конце курса терапии

Исследуемые препараты препараты ИМН пролонгированного действия Эфокс Лонг 50 мг, выпускается фирмой «Шварц Фарма» (Германия), Оликард-ретард 40 мг, производства фирмы «Солвей Фарма» (Германия), Пектрол 40 мг и 60 мг, выпускается фирмой КРКА (Словения) ИД пролонгированного действия - Кардикет в таблетках по 40 и 60 мг выпускается фирмой «Шварц Фарма» (Германия) В качестве препарата сравнения -ИД короткого действия (Нитросорбид) в таб тетках по 10 мг выпускается фирмой «Нижфарм» (Россия)

Вторая часть исследования

Дизайн исследования сравнительное, рандомизированное, плацебо контролируемое,

проводилось с помощью двойного слепого, перекрестного метода Для обеспечения двойного слепого метода пациенты принимали препарат в желатиновых капсулах

Исследуемые препараты Оликард-ретард 40 мг «Солвей Фарма», в качестве препарата сравнения - Нитросорбид в таб тетках по 10 мг «Нижфарм»

ФН на тредмиле проводились после приема препаратов через 2 ч и 12 ч для нитросорбида, 2 ч и 24 ч для Оликарда-ретард, в начале и конце курса терапии

Третья часть исследования

Дизайн исследования Открытое, рандомизированное, сравнительное, перекрестное

Используемые препараты Оликард-ретард в таблетках по 40 мг и 60 мг, Кардикет в таблетках по 40 мг и 60 мг

Индивидуальный анализ

Препарат считали эффективным, если после его приема продолжительность пробы с

ФН во время ФДИ, до развития приступа ССН средней интенсивности, увеличивалась > 120 с относительно плацебо В третьей части работы, где оценка эффективности проводилась по клиническим данным, препарат считали эффективным, если через неделю терапии у пациента точностью исчезали приступы стенокардии

Переносимость терапии также оценивали у каждого пациента по динамике частоты и интенсивности эпизодов головной боли

Статистическая обработка результатов

Полученные результаты обрабатывались в соответствии со стандартными методами вариационной статистики с помощью пакета анализа данных Microsoft Office ХР программы Microsoft Excel Для каждого показателя, измеряемого по количественной шкале, определяли среднее значение, стандартную ошибку и отклонение, интервал вариации (минимум и максимум) Они представлены как М±т Результаты первоначально обрабатывали с помощью одномерного дисперсионного анализа В том случае, если последний указывал на наличие достоверных различий, их оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента

РЕЗУЛЬ ТА ТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I часть исследования

В исследования, проведенные в рамках этой части работы, было включено от 15 до 30 больных ИБС Из четырех исследований по различным причинам выбыло в общей сложности 7 пациентов На фоне приема Эфокса-лонг по причине нарушения протокола выбыл один пациент - полностью закончили 29, все 15 пациентов, принимавших Оликард-ретард, закончили исследование, из группы пациентов, принимавших Кардикет, также выбывания не было - все 16 рандомизированных пациентов закончили исследование, из 29 пациентов, рандомизированных в исследование с препаратом, Пектрол выбыло 4 один по

причине нарушения протокола, 1 по личным причинам, 1 в связи с развившейся на фоне приема препарата нестерпимой головной болью, 1 по причине нестабильной стенокардии, возникновение которой, по-видимому, не было связано с приемом препарата

Сравнение групп больных показало их полную сопоставимость по возрасту и тяжести стенокардии, частоте перенесенного ранее ИМ Более того, был проведен анализ, который показал сопоставимость групп больных по продолжительности ФН при ФДИ, проведенных через 2 ч после приема плацебо (таблица 3) Поэтому в дальнейшем анализ эффективности препаратов проводился суммарно по всем группам

Таблица 3

Сравнение групп больных по продолжительности ФН через 2 ч после приема плацебо

Эфокс-лонг п=30 Пектрол п=29 Оликард-ретард п=15 Кардикет п=16

Продолжительность ФДИ на плацебо Тз (2 ч) 335±24 сек 304±15 сек 275±35 сек 288±22 сек

Примечание п — количество больных

Подбор эффективных однократных доз

Начальная доза препарата Эфокс-лонг (40 мг) оказалась эффективной у 21 больного (72,4%), начальная доза Пектрола (40 мг) у -51,7% больных, начальная доза Оликард-ретард у 10 больных (66,7%), начальная доза Кардикета у 8 больных (50%) Эффективность препарата сравнения нитросорбид в дозе 10 мг в разных группах составляла от 60% до 65,5% Остальным больным были назначены повышенные дозы, которые составляли Эфокс-лонг 100 мг (27,6%), Пектроч 60 мг (48,3%), Оликард-ретард 80 мг (33,3%), Кардикет 60 мг (50%)

При ФДИ, проведенных через 2 ч и 6 ч после однократного приема подобранных доз, все препараты вызывали достоверное увеличение (р > 0,001) продолжительности ФН, в сравнении с плацебо

Эффективность подобранных доз при длительной терапии

По данным ФДИ, проведенных через 4 недели регулярного приема всех изученных препаратов, продолжительность проб с ФН через 2 ч (таблица 4) и 6 ч после приема очередной дозы препарата, достоверно не отличалась от таковой при однократном приеме Однако были выявлены некоторые различия между исследуемыми препаратами по продолжительности проб с ФН По полученным данным, наиболее эффективным препаратом оказался Оликард-ретард, прирост продолжительности ФН через 2 ч после приема очередной

дозы препарата составил 214,1 с; наименее эффективным оказался Пектрол, аналогичный показатель составил всего 99,6 с.

Таблица 4

Продолжительность проб с ФН через 2 ч после приема препарата, по данным ФДИ через 4

недели терапии

Нитросорбид Оликард-ретард Кард и кет Пектрол Эфокс-лонг

458,25±28,5 • 532,52±53,22 438,2±2?,8 418,08*28 517±39

Примечание *р< 0,£Ь относительно Петрола и Оликардииетард

При ФДИ проведенных через 6 ч, продолжительность ФН на фоне приема препаратов пролонгированного действия значительно не изменилась (по сравнению с пробой через 2 ч). Продолжительность пробы с ФН на фоне приема ИД короткого действия (нитроеорбид) ожидаемо снизилась, прирост относительно плацебо составил всего 59 с, различия с Олнкардом-ретард стали достоверными (рисунок 2), в то же время препарат ИД пролонгированного действия Кардужет оставался достаточно эффективным, прирост ФН на фоне его приема составил в среднем 105 с.

Примечание: * р< 0,05 между читросорбидом и Оликпрдом-ретард; Пектролом и Оликардом-ретард,

Рис. 2 Продолжительность пробы с ФН через 6 ч после очередного приема препарата (при длительной терапии)

II часть исследования

В исследование были включены 21 больной, 19 больных завершили оба курса терапии,

I больной выбыл по личным причинам не закончив ни одного ич курсов лечения, I больной

выбыл из за развившейся на фоне приема Нитросорбида нестерпимой головной боли, также не закончив ни одного из курсов лечения

Эффективная разовая доза нитросорбида составила 10 мг у 11 больных (57,9%), 20 мг -у 8 больных (42,1%) Эффективная разовая доза Оликарда-ретард составите 40 мг у 13 больных (68,4%) и 80 мг - у 6 больных (31,6%)

Применение плацебо не оказывало достоверного влияния на продолжительность ФН на тредмиле Через 2 ч после однократного приема как нитросорбида, так и оликарда продолжительность ФН на тредмиле достоверно возрастала (таблица 5)

Таблица 5

Показатели переносимости ФН в различные периоды исследования

Плацебо Однократно Длительно

2ч 24 ч 2ч 24 ч 2ч 24 ч

на фоне приема Оликарда - ретард

Т, 275±36 250±25 397±41 266±23 391±41 * 273±28

Т$т= Т2 318±28 318±27 485±37 *** 340±31 483±44 *** 339±31

т2 318±28 318±27 485±37 *** 340±31 483±44 *** 339±31

на фопе приема Нитросорбида

Т,,с 255±32 257±23 418±43 *** 268±34 442±45 *** 269±42

Т5т = Т2с 313±27 308±25 542±43 *** 342±34 532±53 *** 331±42

Т2,с 313±27 308±25 542±43 *** 342±34 532±53 *** 331±42

Примечание достоверность различий с периодом приема плацебо * р<0,05, **р<0,01, *** р<0,001

Этот прирост был несколько более выражен после приема Оликарда-ретард, чем после приема Нитросорбида, однако различия между препаратами не были статистически значимыми Через 12 ч после однократного приема Нитросорбида и через 24 ч после однократного приема Оликарда-ретард продолжительность ФН на тредмиле была практически такой же, как и после приема плацебо

Через 1 месяц регулярного лечения каждым из препаратов продолжительность ФН на тредмиле через 2 ч после очередного приема препарата оставалась такой же, как и после однократного приема препарата (таблица 5) Перед приемом очередной дозы препарата

(через 12 ч после приема Нитросорбида и через 24 ч после приема Оликарда-ретард) продолжительность ФН не отличалась от таковой на фоне применения плацебо

Анализ дневников больных показал, что в первые 10 дней лечения головная боль значительно и статистически достоверно чаще регистрировалась на фоне применения Нитросорбида, чем на фоне применения Оликарда-ретард В дальнейшем, при продолжении лечения, частота эпизодов головной боли снижалась, к концу месячного периода лечения каждым из препаратов головная боль практически не возникала (рисунок 3)

о

ю «

о

X

о

т

Примечание по оси абсцисс - сроки лечения, по оси ординат - количество случаев головной боли пунктирная кривая — Нитросорбид, сплошная кривая — Оликард-ретард, звездочками обозначена достоверность различий между препаратами две звездочки — р<0,01

Рис. 3 Динамика эпизодов головной боли при регулярном приеме Нитросорбида и Оликарда-ретард у 19 больных ИБС

III часть исследования

Исследование завершили 26 больных, 1 больной выбыл, находясь в контрольном периоде, 1 больная выбыла из-за наличия сильной головной боли, которую вызывали оба исследуемых препарата (после первых двух принятых доз), 2 пациентов отказались от дальнейшего участия по личным причинам

Данные, приведенные в таблице 6, свидетельствуют о правильно проведенной рандомизации и о том, что обе группы больных не отличались между собой по возрасту и тяжести ИБС

Таблица 6

Характеристика групп больных, в зависимости от очередности назначения исследуемых

препаратов

Оликард-Кардикет (14 больных) Кардикет-Оликард (15 больных)

Возраст (годы) 65,5 ±1,6 64,5±2,1

Функциональный класс стенокардии 1-й 0 1

2-й (кол-во больных) 8 7

3-й (кол-во больных) 6 7

Перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе (кол-во больных) 8 10

Длительность стенокардии, годы 9,9±2,5 9,1±1,5

Вес (кг) 80,1±3,5 80,3±2,6

Используемые дозы препаратов.

Используемые дозы Оликард-ретард в дозе 40 мг/сут был эффективен (в соответствии

с принятыми критериями) у 7 больных, 19 больным доза Оликарда-ретард была повышена до 60 мг/сут Кардикет у 7 больных был эффективен в дозе 40 мг/сут, 19 больным доза повышена до 60 мг/сут В таблице 6 показано, каким образом распределились дозы исследуемых препаратов у одних и тех же ботьных Видно, что у большинства больных эффективной была доза 60 мг/сут

Таблица 7

Распределение доз исследуемых препаратов

Доза Оликарда (мг/сут) Доза Кардикета (мг/сут) Количество больных

60 40 3

60 60 16

40 60 3

40 40 4

Гемодинамические показатели

По средним данным, ни один из исследуемых препаратов не вызывал статистически достоверного снижения САД, измеренного в покое через 2 ч после приема очередной дозы препарата (таблица 8) через неделю лечения и через 4 недели лечения

Таблица 8

Значения САД в различные периоды исследования (мм рт ст)

Контрольный период Оликард-ретард Кардикет

для Оликарда для Кардикета 1-я неделя 4-ая неделя 1-я неделя 4-ая неделя

САД 136±3,2 135,4±2,6 131,6±3,5 133,4±3,8 131,9±3,8 131,4±2,7

Оликард относительно плацебо несколько увеличивал ЧСС, измеренную в состоянии покоя перед проведением пробы с ФН, но эти различия не были статистически

достоверными (таблица 9)

Таблица 9

Значения ЧСС в различные периоды исследования (уд/мин)

Контрольный период Оликард Кардикет

для Оликарда для Кардикета 1-я неделя 4-ая неделя 1-я неделя 4-ая неделя

ЧСС 67,1±1,8 68Д±1,9 70,2±1,8 68,2±1,7 69,Ш,9 67,8±1,8

Клиническая эффективность.

Оценка клинического эффекта по количеству приступов стенокардии

Во время контрольного периода перед началом лечения Оликардом-ретард количество приступов ССН в среднем составляло 11,6±2,4 в неделю, в течение первой недели лечения Оликардом-ретард количество приступов ССН составило 8,8±2,4 (р=0,22) в неделю, за следующие 3 недели количество приступов ССН снизилось до 5,4±1,6 (р=0,003) Во время контрольного периода перед курсом лечения Кардикетом количество приступов ССН в неделю составляло 11,2±2,9, в течение первой недели лечения Кардикетом этот показатель снизился до 8,2±2,4 (р=0,03), в течение следующих 3-х недель лечения количество приступов ССН составило 6,2±2,0 (р=0,03) При сравнении исследуемых препаратов между собой по этому показателю статистически значимых различий получено не было ни в один из оцениваемых периодов (рисунок 4)

Оценка клинического эффекта по количеству принятых таблеток НГ.

3 контрольном периоде перед курсом лечения Ошкардом-ретард количество НГ. используемого больными за неделю, в среднем составило 7,8±2,0, в течение первой недели лечения Оликардом-ретард этот показатель снизился до 5,б±1,8 (р=0,03), а в последующие 3 недели составлял 4,9±2,1(р=0.01). В контрольном периоде перед курсом лечения Кардикетом количество НГ, используемого больными за неделю, в среднем составило 8,5±2,1, в течение первой недели лечения Кардикетом этот показатель снизился до 6,6±2,1 (р=0,08), а в последующие 3 недели составлял 4,9±1,9(р^0,03). При сравнении исследуемых препаратов но этому показателю статистически значимых различий получено не было ни в один из оцениваемых периодов (рисунок 5).

□ Оли кард

□ Кя рди кет

контроль 1-й пел 3-Н IС ц

Примечание: * - р< 0.05 - достоверность различий с контрольным периодом

Рис, 5 Потребность в НГ (количество таблеток и Неделю) на фокс приема исследуемых препаратов в разные периоды исследования.

Примечание: * - р< 0, щ - достоверность различий с контрольным периодом. ** - р< 0,01 -достоверность различий с контрольным периодом.

Рис. 4 Количество приступов стенокардии в неделю на фоке приема исследуемых

препаратов в разные периоды исследования.

контроль 1-я пел 3-и им

О .. ' I р I О К ярд л кет

Переносимость препарата и побочные действия

Во время исследования у 8 пациентов, лечившиеся Оликардом-ретард, возникла головная боль. На фоне лечения Кардикегом головная боль зарегистрирована также у 8 пациентов. Причем у 4 из этик пациентов головная боль возникла на фоне лечения обоими исследуемыми препаратами (у 3-х на фоне приема препаратов в дозе 60 мг, у 1-го - на фоне лечения в дозе 40 мг обоими препаратами). Тошнота возникла у 1 пациента на фоне приема Оликарда-ретард. У одного пациента на фоне лечения Кардикегом возникло головокружение, у 2-х пациентов - избыточное снижение АД ( САД < 105 мм.рт.ст.)

Влияние исследуемых препаратов на частоту возникновения и интенсивность головной Лол и

Частота эпизодов. В контрольном периоде перед приемом Оликарда-ретард количество эпизодов головной боли в неделю составляло 2,3±0,8, в течение первой недели приема Препарата этот показатель возрос до 4,4±0,9 (р=0,005), в течение следующих 3-х недель лечения количество эпизодов головной боли снизилось и составило в среднем 3,5±0,9 и уже статистически достоверно не отличалось от контрольного периода (р=0,21).

Во время контрольного периода перед курсом лечения Кардикегом количество эпизодов головной боли в неделю составляло 2,8±0,7, в течение первой недели приема препарата этот показатель возрос до 4,5±1,3(р=0,08) а в течение следующих 3-х недель лечения снизился до 2,7±0,8(р~0,9) (рисунок 6).

ЕЭОлмкард

□ Кардикет

контроль 1-я нел

Примечание: ** - р< 0,01 ~ достоверность различий с контрольным периодом.

Рис. 6 Количество эпизодов головной боли в неделю на фоне приема исследуемых препаратов в разные периоды исследования.

Интенсивность головной бот Перед началом лечения Оли кар дом-ре гард средняя интенсивность эпизодов головной боли, возникающей у больных, в среднем составляла 1,4±0,4, в течение первой недели лечения она достоверно увеличилась до - 2,7±0,5 (р=0,006),

в следующие 3 недели интенсивность эпизодов головной боли продолжала оставаться повышенной 3,3±0,8 (р=0,04).

Для Кардикета средняя интенсивность эпизодов головной боли на фоне контрольного периода составляла 2,4±0,5, в течение первой недели приема препарата этот показатель возрос до 3,7±0,6(р~0,05), а в течение следующих 3-х недель лечения оставался повышенным 3,2±0,6 (р=0,05) (рисунок 7).

КО И тр ОЛЬ

р = о,о;

1-я 1145 д

^О лик ард ["¡Кардн кст

3-в неп

Примечание: ** - р< 0,0] - достоверность различий с контрольным периодом; * - р< 0.05 -достоверность различий с кокифодьньии периодом.

Рис. 7 Интенсивность головной боли на фоне приема исследуемых препаратов в разные периоды исследования.

Заключение

Таким образом, про ее ленное нами исследование еще раз подтвердило высокую антиангин ал ьную эффективность нитратов у больных ИБС, страдающих ССН, Это выражалось в существенном улучшении переносимости Ф11 (по данным проб на тредмиле), уменьшению количества приступов ССН и снижении потребности в приеме таблеток НГ для их курирования.

Было показано, что современные ЛФ ИД и ИМН пролонгированного действия по выраженности антиангин ал ьно! о эффекта не уступают стандартному препарату ИД короткого действия - Нитросорбиду. Вместе с тем были выявлены количественные различия в эффективности разных препаратов ИМН пролонгированного действия, по-видимому, связанные с особенностями их изготовления и биодоступностыо лекарственного препарата из них. Эти различия, с нашей точки зрения, должны учитываться при назначении терапии нитратами больным ИБС.

Продемонстрировано, что нет принципиальных различий в действии самого эффективною из изученных нами препаратов ИМН пролонгированного действия -

Оликарда-ретард и препарата ИД пролонгированного действия - Кардикета Это подтверждает закрепленную в Международных рекомендациях (но оспариваемую некоторыми учеными) точку зрения о том, что между препаратами ИД и ИМИ не существует принципиальных различий

Частота приступов головной боли в начале лечения была существенно выше при назначении ИД короткого действия (Нитросорбида) в сравнении с ИМИ пролонгированного действия Вместе с тем при продолжении лечения частота приступов головной боли при использовании всех изученных нитратов существенно уменьшалась, через 4 недели постоянного приема приступы головной боли исчезали у большинства больных Не выявлено различий в частоте приступов головной боли и их интенсивности при использовании препаратов ИД и ИМН пролонгированного действия

Регулярное назначение препаратов ИД и ИМН пролонгированного действия 1 раз в день в течение 1 месяца не вызывало развития привыкания (толерантности) к ним, что еще раз свидетельствует о надежности прерывистой схемы использования нитратов Важно, что привыкание к головной боли, продемонстрированное в нашем исследовании, не сопровождалось развитием привыкания к их антиангинальному эффекту

Выводы

• Различные препараты изосорбида мононитрата пролонгированного действия существенно отличаются между собой по эффективности, из изученных наиболее эффективным оказался препарат Оликард-ретард, наименее эффективным - Пектрол

• Препараты нитратов пролонгированного действия назначаемые 1 раз в день утром, обеспечивают достаточный антиангинальный эффект в течение дня

• Не выявлено принципиальных различий в эффективности и переносимости (по частоте и интенсивности эпизодов головной боли) препаратов пролонгированного действия изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата

• Наиболее частое нежелательное явление - головная боль в начале лечения регистрировалась значительно чаще при терапии изосорбида динитратом короткого действия, чем при терапии изосорбида мононитратом пролонгированного действия

• При продолжении лечения всеми изученными лекарственными формами нитратов количество эпизодов гочовной боли постепенно снижалось, через 1 месяц эпизоды головной боли исчезли у большинства больных, отмена терапии потребовалась 3 пациентам

• Ослабление или исчезновение эпизодов головной боли при лечении нитратами не сопровождалось развитием привыкания к их антиангинальному эффекту

Практические рекомендации

1 Для обеспечения достаточного и продолжительного ангиангинального эффекта больным ССН II-III ФК препараты ИД и ИМИ пролонгированного действия должны назначаться в индивидуально подобранных дозах

2 С целью улучшения приверженности к лечению, при назначении длительной терапии больным ССН II-III ФК следует отдавать предпочтение препаратам ИД и ИМН пролонгированного действия, так как они более удобны в применении и реже вызывают головную боль

3 Следует учитывать существенные различия в эффективности разных препаратов ИМН пролонгированного действия, выявленные в нашем исследовании

4 При развитии на фоне приема нитратов умеренной головной боли не следует отказываться от проводимой терапии, т к это нежелательное явление в большинстве случаев обратимо и проходит ко второй неделе лечения

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Марцевич С Ю, Егоров В А Козырева М П, Кутишенко Н П Сравнение эффективности и переносимости лекарственных форм нитратов короткого и пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения Российский национальный конгресс кардиологов Сборник тезисов конгресса 2002, 254

2 Марцевич С Ю , Егоров В А Козырева М П, Кутишенко Н П Поиск оптимальных схем назначения нитратов рандомизированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм - обычных таблеток изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003,2 53-57

3 Марцевич С Ю , Козырева М П , Егоров В А Рандомизированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм нитратов - обычных таблеток Изосорбида Динитрата (Ннтросорбид) и Изосорбида-5-мононитрата пролонгированного действия (Оликард) у больных стабильной стенокардией напряжения Российский нанациональный конгресс кардиологов Материалы конгресса Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003,2, 3 (прил) 203

4 Егоров В А, Семенова Ю Э Роль нитратов в современной терапии хронической ишемической болезни сердца Лечащий врач 2005,4 39-41

Заказ № 547. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www postator.ru