Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Синдром отмены нитратов и антагонистов кальция и его клинические проявления у больных стабильной стенокардией напряжения

Министерство здравоохранения и медицинской пром ы тленности Российской Федерации Государственный научно-нсследовательскнй центр профилактической медицины

Г Г С;]

11 [пп //а правах рукописи

с с ДПР 'Шо УДК616.12-009.72:615.015.156

КУТИШЕНКО Наталья Петровна

СИНДРОМ ОТМЕНЫ НИТРАТОВ И АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ И ЕГО КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ

(Кардиология 14.00.06)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1996

Работа выполнена в Государственном научно-исследовательском Центре профилактической медицины МЗ и МП РФ.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук С.Ю. МАРЦЕВИЧ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Л.Б. ЛАЗЕБНИК доктор медицинских наук, профессор В.П. МАЗАЕВ

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Кардиологический научный центр РАМН

Защита диссертации состоится «_» _1996 г. в _час

на заседании Диссертационного совета (Д 074.18.01) Государственного научно-исследровательского Центра профилактической медицины МЗ и МП РФ (101953, Москва, Петроверигский переулок, 10).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале Государственного научно-исследовательского Центра профилактической медицины МЗ и МП РФ.

Автореферат разослан «_»_ 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук Н.В. КИСЕЛЕВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Синдром отмены лекарственных препаратов - явление, с которым сталкивается каждый практический врач. Он возникает в ответ на прекращение действия лекарственного средства. Под синдромом отмены обычно подразумевают не просто возвращение к состоянию, наблюдавшемуся до лечения, а появление более резких и даже качественно новых признаков заболевания [С.А.Когепу а1., 1986].

Хорошо известно о существовании синдрома отмены многих лекарственных препаратов самого различного механизма действия - психотропных средств, глю-кокортикоидов, гепарина, многих гипотензивных препаратов. Широкая распространенность синдрома отмены и многообразие его проявлений свидетельствуют о том, что это явление носит не частный характер, а является общебиологической реакцией организма в ответ на прекращение внешнего воздействия (т.е. воздействия, вызванного приемом лекарственных препаратов).

Из антиангинальных препаратов доказано существование синдрома отмены бе-та-адреноблокаторов [Е.АИегшап е1 а!., 1974, ГМ1.МШег е1 а!., 1975]. О существовании синдрома отмены нитратов известно достаточно давно. Наличие этого синдрома было продемонстрировано у здоровых лиц, контактировавших с большими дозами нитратов на производстве взрывчатых веществ. Он проявлялся в виде типичных приступов стенокардии, развития инфаркта миокарда, а иногда и внезапной смертью при резком прекращении контакта с нитратами. Клиническая значимость этого синдрома для больных ишемической болезнью сердца до сих пор ставится под сомнение [ХАЬгагт, 1980, и.Е1кауат е1 а1., 1982]. О синдроме отмены антагонистов кальция имеются лишь единичные и противоречивые сообщения [R.M.Engelman ег а1., 1984, Ь.Ор1е, 1990].

Вопрос о возможности развития синдрома отмены антиангинальных препаратов, в частности нитратов и антагонистов кальция, представляет не только теоретический интерес. В практике лечения больных ишемической болезнью сердца синдром отмены может встретиться при прекращении приема лекарственных препаратов по инициативе врача вследствие их малой эффективности или развития побочных явлений, при самостоятельном отказе больного от проводимого лечения (такое встречается нередко). При некоторых видах регулярной терапии также возможно появление синдрома отмены. Он может иметь место при назначении различных схем прерывистой терапии (в частности нитратами), которые в настоя--щее время широко используются для предотвращения развития толерантности. Однако до сих пор не ясно, насколько безопасны такие способы назначения антиангинальных препаратов, каков риск появления синдрома отмены при их использовании.

Все сказанное свидетельствует о большой клинической значимости вопросов, - ~ -связанных с различными формами синдрома отмены антиангинальных препаратов, и делает их изучение весьма актуальным.

Целью настоящей работы была разработка методов выявления различных фор!, синдрома отмены нитратов и антагонистов кальция и оценка их клинической зна чимости у больных ишемической болезнью сердца, страдающих стабильной стено кардией напряжения.

Зала чи исследования были следующими:

1. Разработать методические подходы к изучению различных форм синдром: отмены антиангинальных препаратов.

2. Сравнить выраженность синдрома отмены нитратов и нифедипина после пре кращения длительного регулярного приема.

3. Оценить возможность возникновения синдрома отмены при кратковременно! применении различных лекарственных форм нитратов.

4. Изучить возможность появления бессимптомной ишемии миокарда на фот отмены антиангинальных препаратов.

Научная новизна работы

1. Разработаны методы объективной оценки синдрома отмены нитратов и анта гонистов кальция у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стено кардией напряжения.

2. Показана возможность развития синдрома отмены нифедипина у больны: стабильной стенокардией напряжения и проведено сравнительное изучение выра женности синдрома отмены нифедипина и нитратов.

3. Впервые показано, что одним из проявлений синдрома отмены нитратов и ан тагонистов кальция является появление бессимптомной ишемии миокарда.

4. Продемонстрировано отсутствие связи между развитием толерантности ] нитратам и к нифедипину и выраженностью синдрома отмены этих препаратов.

Практическая значимость работы

1. Показаны основные клинические проявления синдрома отмены нитратов и ан тагонистов кальция.

2. Продемонстрирована зависимость синдрома отмены от сроков лечения, мето дов назначения, используемой лекарственной формы препарата.

3. Показано, что риск появления синдрома отмены выше у больных с более тя желым течением ишемической болезни сердца.

4. Даны рекомендации по наиболее безопасному применению нитратов и нифе дипина у больных ишемической болезнью сердца, позволяющие свести к миниму му риск появления синдрома отмены.

Внедрение

Материалы диссертации использованы для подготовки 2 лекций для практиче ских врачей, 2 отчетов в Фармакологический комитет МЗ и МП РФ о клиниче ских испытаниях новых антиангинальных препаратов.

Апробация

Апробация диссертации состоялась 27 февраля 1996 г.

Материалы диссертации докладывались на Всемирном конгрессе кардиологов (Берлин, 1994 г.), на заседании секции клинической фармакологии Московского городского терапевтического общества.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ (в международных и отечественных •куриалах).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, библиографического указате-ш, включающего 121 источник (отечественный и иностранный). Диссертация из-южена на 95 страницах, иллюстрирована 14 таблицами, 19 рисунками, 2 схемами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Настоящая работа по изучению синдрома отмены антиангинальных препаратов остояла из 4 самостоятельных частей, каждая часть исследования проведена в оответствии со специально разработанным протоколом. Клиническая характери-тика и состав больных, принявших участие в каждой части исследования значи-ельно не различались. Основные принципы отбора пациентов, методика проведе-ия исследований, методы оценки эффективности препаратов и выраженности лндрома отмены оставались неизменными.

'ольные

Всего в исследование было включено 37 больных (мужчины) в возрасте 44-65 ;т с ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения 2-го человек) или 3-го (30 человек) функционального класса (по классификации Ка-1дской ассоциации кардиологов). Давность заболевания составляла от 1 года до 26 ;т. В прошлом 20 больных перенесли инфаркт миокарда. Диагноз ишемической лезни сердца во всех случаях был подтвержден либо данными коронароангио-афии, которая была проведена 23 больным, либо доказанным перенесенным рае инфарктом миокарда, либо и тем и другим. При проведении коронароангио-афии во всех случаях было выявлено наличие стеноза на 75% или более по тайней мере в 1 основной коронарной артерии.

Проба с физической нагрузкой у всех больных была положительной (типичный иступ стенокардии в сочетании с депрессией сегмента БТ горизонтального или сонисходящего типа более чем на 1 мм). Стандартную нагрузочную пробу прово-ли по ступенчатому протоколу, продолжительность каждой стадии составляла 3 нуты. Перед проведением физической нагрузки больных знакомили 3-х бальной ассификацией ангинозной боли: 0 - отсутствие загрудинной боли; 1 балл - ела-

бая, но четко ощущаемая боль, не требующая прекращения физической нагрузки; 2 балла - умеренная загрудинная боль, требующая прекращения нагрузки или снижения ее интенсивности; 3 балла - сильная загрудинная боль, требующая приема нитроглицерина. После проведения стандартной пробы каждому больному подбирали такую исходную ступень пробы с физической нагрузкой, чтобы продолжительность нагрузки была не менее 3 и не более 7 мин, так как нагрузки такой продолжительности обладают наилучшей воспроизводимостью.

Обязательным условием для включения больного в исследование было наличие воспроизводимых результатов нагрузочных проб на тредмиле. Кроме того в исследование были включены только те больные, у которых нитраты и антагонисты кальция, по данным предварительных исследований, были эффективными и оказывали достоверный антиангинальный эффект.

В исследование не включались: 1) больные с нестабильной стенокардией; 2) больные, перенесшие инфаркт миокарда менее чем за 6 мес до начала исследования; 3) больные с артериальной гипертонией, требовавшей регулярного приема гипотензивных средств; 4) больные с клиническими признаками застойной сердечной недостаточности; 5) больные с тяжелыми нарушениями ритма и проводимости; 6) больные с пороком сердца; 7) больные с дыхательной недостаточностью; 8) больные с нарушенной функцией печени и почек; 9) больные с серьезными сопутствующими заболеваниями; 10) больные, имеющие противопоказания к длительному назначению нитратов и антагонистов кальция.

Методы изучения синдрома отмены

Для объективного изучения последствий отмены нитратов и антагонистов кальция были использованы 2 метода: метод проведения повторных нагрузочных проб на тредмиле и метод 24-часового холтеровского ЭКГ-мониторирования.

Нагрузочные пробы проводились на фоне приема антиангинальных препаратов (как разового так и регулярного) и в строго определенные сроки после их отмены. Критерий прекращения всех нагрузочных проб был строго одинаков и заключался в достижении типичного приступа стенокардии средней интенсивности (2 балла). Фармакодинамические исследования проводили на специальной системе, состоящей, из тредмила, электрокардиографа и персонального компьютера (System Excess П, фирмы Siemens), позволявшей с высокой точностью (до 0.1 мм) оценивать величину смещения сегмента ST одновременно в каждом из 12-ти отведений ЭКГ. При проведении каждого нагрузочного теста учитывалась выраженность приступа стенокардии и глубина депрессии сегмента ST во всех 12-ти отведениях.

Для 24-часового ЭКГ-мониторирования использовались ЭКГ-мониторы фирмы Del Mar Avionics модели 445В и 447, запись велась в биполярных отведениях, которые соответствовали отведению V2 к одному из левых грудных отведений (чаще всего V5), в котором при выполнении проб с физической нагрузкой регистрировалась наибольшая депрессия сегмента ST. Запись ЭКГ просматривали на специальной компьютеризированной системе "Holter Management System Model 750A Innovator" фирмы Del Mar Avionics. За эпизод ишемии миокарда принимали отрезок времени , в течение которого величина депрессии сегмента ST на расстоянии 0.08 с от точки "j" составляла 1.0 мм и более при условии, что продолжительность

этого эпизода ишемии была не менее 1 мгасуты При этом самый короткий интервал между двумя эпизодами ишемии миокарда составлял не менее 1 минуты.

Во время проведения суточного ЭКГ-мониторирования больных просили строго соблюдать стандартный режим физической активности. В дальнейшем оценивали связь между физической активностью, эпизодами ишемии миокарда и болевыми ощущениями.

Протоколы исследования

При выполнении исследования строго соблюдались следующие принципы:

1) Добровольность участия больного в исследовании.

2) Тщательное клиническое обследование больных для уточнения тяжести ише-мической болезни сердца и особенностей ее течения, которое проводилось в условиях стационара.

3) Во время контрольного периода обязательная отмена всех антиангинальных препаратов, кроме сублингвальных таблеток нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. В этот период больные получали плацебо.

4) Контролируемость исследования и объективизация его результатов. Антиан-гинальный эффект и выраженность синдрома отмены оценивали с помощью нагрузочных проб на тредмиле или с помощью холтеровского ЭКГ-мониторирования. На протяжении всего исследования больные вели дневники, в которых ежедневно указывали количество приступов стенокардии и принятых таблеток нитроглицерина, регистрировали уровень физической активности. При посещении клиники больных подробно расспрашивали о течении заболевания, проводили физикальный осмотр, снимали ЭКГ.

5) Наличие рандомизации. Вид рандомизации зависел от протокола исследования.

Протокол №1

Выраженность синдрома отмены после длительного 5-ти недельного курса лечения антиангинальными препаратами в амбулаторных условиях изучалась с помощью рандомизированного перекрестного метода, при этом для выявления синдрома отмены был использован метод повторных нагрузочных проб на тредмиле. Исследование заключалось в проведении у каждого больного 2-х курсов монотерапии изосорбида динитратом (нитросорбидом) и нифедипином (коринфаром) (рис.1). Эффективные дозы препарата подбирались заранее, индивидуально для каждого больного, с помощью фармакодинамического исследования (до приема препарата и через 2 час после его приема). Препарат считали эффективным в том случае, если прирост продолжительности физической нагрузки до развития приступа стенокардии средней интенсивности по сравнению с контрольной нагрузкой составлял не менее 120 сек.

За неделю до начала исследования больным отменялись все антиангинальные препараты , кроме приема нитроглицерина при приступах стенокардии и назначалось плацебо сроком на 1 неделю (1-й контрольный период).

Рис.|. Протокол (V1) изучения синдрома о1мены после длительною (1 \м?<) назначения изосорбида динитрата (ИД) и нифедипина (НФ). -О - пробы с физической нагрузкой. Горизонтальные стрелки - лечение ИД и НФ. Вертикальные стрелки - отмена препаратов.

Нагрузочные пробы на тредмиле поводились в конце 1 периода плацебо (До), в начале терапии антиангинальным препаратом (Д[), на фоне постоянной терапии антиангинальным препаратом (Д2а), в первый день отмены антиангинального препарата (Д35) и в конце 2-го периода плацебо (2-й контрольный период). Время проведения всех нагрузочных проб на протяжении всего исследования оставалось неизменным: 11:00; 14:00 и 17:00. В (До) нагрузочные пробы поводились до приема (11:00) и через 2 ч (14:00) и 5 ч (17:00) после приема плацебо, которое пациент принимал в 12:00. Соответственно, в (Д)) нагрузочные тесты проводились до приема первой дозы препарата (11:00) и через 2 ч (14:00) и 5 ч (17:00) после ее приема в 12:00. Последовательность назначения изосорбида динитрата и нифедипина определялась путем рандомизации. В дальнейшем больной регулярно принимал ан-тиангинальный препарат в строго определенные часы (7:00; 12:00; 17:00; 22:00) в течение 5-ти недель. Через 4 недели (Дге) повторяли нагрузочный тест на тредмиле, при этом утреннюю дозу препарата (7:00) больной не принимал, а нагрузочные пробы проводили в те же часы: в 11:00 (через 13 ч после последнего приема препарата) и через 2 ч (14:00) и 5 ч (17:00) после приема антиангинального препарата в 12:00.

Через 1 неделю (Д35) больному снова проводили нагрузочные тесты на тредмиле, при этом последнюю дозу препарата пациент принимал накануне исследования в 17:00. Нагрузочные тесты проводили в 11:00 (т.е. через 18 ч после последнего приема препарата), в 14:00 (через 21 ч) и 17:00 (через 24 ч). Таким образом, у каждого больного были проведены нагрузочные тесты на тредмиле через 13, 18, 21 и 24 ч после отмены препарата. После этого больному вновь назначалось плацебо сроком на 1 неделю - (2-й контрольный период). Через неделю больному снова повторяли нагрузочные тесты на тредмиле в те же самые часы (11:00; 14:00 и 17:00'

с приемом плацебо в 12:00. Этот недельный период был одновременно контрольным как для 1-го курса терапии (позволял оценить стабильность состояния больного в течение первых 5-ти недель терапии), так и для 2-го курса терапии уже с другим препаратом.

Протокол №2

Изучение выраженности синдрома отмены при кратковременном назначении нитратов проводилось в условиях стационара с использованием метода 24-часового холтеровского ЭКГ-мониторирования (Рис.2). Исследование проводилось рандомизированным, перекрестным, контролируемым плацебо методом. По крайней мере за 1 нед до начала исследования больным отменяли все антиангинальные препараты. В течение контрольного периода проводили серию тестов с физической нагрузкой на тредмиле для доказательства стабильности переносимости физической нагрузки и определения эффективной разовой дозы изосорбида динитрата по методике, описанной ранее. Кроме того, проводили суточное ЭКГ-мониторирование. В исследование включались лишь больные, у которых при суточном ЭКГ-мониторировании возникали эпизоды ишемии миокарда.

После этого больным с помощью рандомизированного перекрестного метода назначали либо изосорбида динитрат в эффективной дозе (10-30 мг) 4 раза в день в течение 3 дней либо плацебо 4 раза в день в течение такого же срока. Все таблетки больные принимали в строго определенные часы: 7:00; 12:00; 17:00 и 22:00 ч, все исследования начинались в 7:00 с приема утренней дозы препарата (или-плацебо). Через 3 дня препарат (или плацебо) отменяли и изучали возможность появления синдрома отмены в течение первых суток отмены терапии. С этой целью проводились 2 ЭКГ-мониторирования: первое - на 3-й день регулярного приема изосорбида динитрата или плацебо и второе - в первые сутки их отмены. После периода отмены, продолжавшегося 3-5 дней, больным, получавшим изосорбида динитрат, назначали плацебо, а больным, получавшим плацебо - изосорбида динитрат.

Кроме того, на второй день лечения проводились 2 пробы с физической нагрузкой: в 9:00, т.е. через 2 ч после приема утренней дозы препарата (нитросорбида или плацебо) и в 16:30, т.е. через 4.5 ч после приема дневной дозы нитросорбида или плацебо. Эти исследования проводились с целью поверки эффективности выбранной дозы препарата и примерной оценки продолжительности ее действия.

При оценке результатов ЭКГ-мониторирования определяли общее количество и продолжительность всех эпизодов ишемии миокарда за сутки у каждого больного, количество и продолжительность болевых и бессимптомных эпизодов ишемии миокарда и их связь с физической активностью больного, а так же максимальную глубину депрессии сегмента БТ (мм) и частоту сердечных сокращений, при которой она возникала. Кроме того, фиксиррвали все нарушения ритма и проводимости во время проведения ЭКГ-мониторирования. Обязательным условием были строгое соблюдение больным фиксированного дневника физической активности в 1-е и 2-е сутки ЭКГ-мониторирования, регистрация всех болевых ощущений, возникавших в этот период.

ИЗОСОРБИДА ИЗОСОРБИДА

ДИНИТРАТ ДИНИТРАТ

и © © 0 © Ф

, Отмена Огмрня

« II® / \ { ^

X и ©/*© \ и ®у ®

ПЛАЦЕБО ПЛАЦЕБО

Дни: .

-10 0 2 3 4 8 10 11 12

У - нагрузочный тест на тредмиле, ф - Холтеровское ЭКГ-

мониторирование

Рис 7. Протокол изучения синдрома отмены при кратковременном назначении изо-сорбида динитрата.

Протокол №3

Изучение выраженности синдрома отмены после кратковременного (однократного) назначения различных лекарственных форм нитратов было проведено на примере трансдермальной лекарственной формы нитроглицерина (препарат нитродерм-ТТБ фирмы С1ВА-СЕ1СУ или препарат нитроперкутен отечественного производства) и буккальной лекарственной формы нитроглицерина (пластинки тринитролонга) соответственно у 19 и 12 больных. Данные лекарственные формы были выбраны не случайно: с их помощью можно воспроизвести быструю отмену препарата, сняв пластырь с кожи или пластинку с десны, и тем самым сразу прекратить поступление препарата в кровь больного. Исследование проведено с помощью рандомизированного контролируемого плацебо метода. Действие препаратов и влияние их отмены оценивали с помощью проб с физической нагрузкой на тредмиле, которые проводили до назначения препарата, на фоне действия препарата и в различные сроки после их снятия с десны или кожи.

При использовании трансдермальной формы нитроглицерина (доза 10-20 мг/сут) нагрузки проводили через 3 и 24 ч после ее аппликации, а также через 1 ч после се снятия с кожи. При использовании буккальной формы нитроглицерина (доза 1-2 мг) нагрузки проводили через 2 ч после приклеивания пластинки на десну, а также через 1 и 3 ч после ее снятия с десны.

Для каждого препарата проводили исследование с плацебо с использованием такого же протокола. Последовательность назначения препарата и плацебо была случайной.

При оценке результатов нагрузочных проб определяли общую продолжительность пробы с физической нагрузкой (Т2, с), время до начала приступа стенокардии (Т], с) и время до достижения сегментом БТ депрессии в 1.0 мм (Тщ, с).

Протокол Nq4

Изучение возможности возникновения синдрома отмены при однократном применении различных лекарственных форм изосорбида-5-мононитрата проводилось с использованием таблеток обычной продолжительности действия (4-6 ч), содержащих 20 мг изоорбид-5-мононитрата (препарат элантан), и капсул пролонгированного действия (10-12 ч), содержащих 50 мг препарата (препарат элантан-ретард). Исследование проводилось с помощью простого слепого, рандомизированного, контролируемого плацебо метода. Пробы с физической нагрузкой проводились до приема препарата или плацебо и через 1, 3, 7 и 24 ч после его однократного назначения.

При анализе результатов этого исследования определяли общую продолжительность пробы с физической нагрузкой (Tj, с), время до появления приступа стенокардии (Т1( с), время до достижения сегментом ST депрессии в 1.0 мм (Тю, с), а так же глубину смещения ST во всех 12-ти отведениях в момент появления загру-динной боли, в момент приступа стенокардии средней интенсивности и в момент прохождения боли.

Статистическая обработка результатов

Все результаты представлены как М±т. Для оценки стабильности исходных параметров и исключения "carry-over" эффекта использовали одномерный дисперсионный анализ. Достоверность различий между средними величинами оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента. Различия, при которых величина р была меньше 0.05, рассматривались как статистически значимые.

Индивидуальный анализ

У каждого больного проводился индивидуальный анализ эффективности изучаемых препаратов и влияния их отмены. Препарат считался эффективным, если продолжительность физической нагрузки до развития приступа стенокардии средней интенсивности, проведенной через 2 ч после его приема, возрастала по сравнению с исходной нагрузкой на 120 с и более.

Наличие синдрома отмены при проведении нагрузочных тестов регистрировали в том случае, если продолжительность нагрузки до развития приступа стенокардии средней интенсивности уменьшалась по сравнению нагрузкой, проведенной во время приема плацебо, на 1 мин и более.

Развитие толерантности к препарату регистрировали в том случае, если на фоне длительной регулярной терапии продолжительность нагрузки до развития приступа стенокардии средней интенсивности уменьшалась на 1,5 мин и более по сравнению с результатами, полученными в первый день приема препарата.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение синдрома отмены нифедипина и изосорбида динитрата после длительного регулярного применения (Протокол №1)

Анализ показал отсутствие статистически достоверных различий между средними показателями артериального давления, частоты сердечных сокращений, T¡ T2i Тю перед началом лечения и после его окончания. Это свидетельствовало о стабильности клинического состояния данной группы больных в течение всего исследования, а также о том, что полученные статистически достоверные отличия при проведении нагрузочных тестов в период исследования можно было отнести за счет действия нифедипина и изосорбида динитрата и влияния их отмены.

Изосорбида динитрат

Эффективная разовая доза изосорбида динитрата составила 10 мг у 6 больных, 20 мг - у 9 больных, 30 мг - у 3 больных.

Однократное назначение изосорбида динитрата приводило к достоверному улучшению всех показателей его эффективности. Через 2 ч отмечено существенное и статистически достоверное увеличение Tj, Т2 и Tí o, через 5 ч влияние препарата на эти показатели было менее выраженным, но также статистически достоверным (табл.1).

Прием изосорбида динитрата в первый день исследования вызывал достоверное уменьшение систолического артериального давления в покое и увеличение максимально достигнутой частоты сердечных сокращений при нагрузке, это действие было статистически значимым через 2 и 5 ч.

Во время регулярного приема изосорбида динитрата его влияние на продолжительность физической нагрузки несколько уменьшалось. Тем не менее через 2 ч после приема препарата оно оставалось статистически значимым (в сравнении с приемом плацебо). Через 5 ч после приема изосорбида динитрат уже не оказывал статистически значимого антиангинального и антиишемического действия (табл.1). Отмечалось также уменьшение влияния изосорбида динитрата на систолическое артериальное давление в покое и на максимальную частоту сердечных сокращений при физической нагрузке.

Таким образом, при длительном приеме изосорбида динитрата было очевидным развитие толерантности к его антиангинальному, антиишемическому и гемодина-мическому действию.

Отмена изосорбида динитрата по средним данным не вызывала статистически значимого ухудшения переносимости физической нагрузки. Отмечена лишь тенденция к уменьшению основных показателей переносимости физической нагрузки (Ть Т2, Tí o) через 13 и 18 ч (табл.1, рис.3).

Систолическое артериальное давление в покое и максимальная частота сердечных сокращений при физической нагрузке после отмены изосорбида динитрата возвращались к значениям, зарегистрированным при приеме плацебо.

Индивидуальный анализ продемонстрировал, что изосорбида динитрат при однократном назначении был эффективен у 15 из 18 больных через 2чиу6из 18

Таблица 1. Продолжительность физической нагрузки до начала приступа стенокардии (А), до появления депрессии сегмента БТ в 1 мм (Б) и до развития приступа стенокардии средней интенсивности (В) в различные периоды исследования у 18 больных.

Период исследо- Изосорбида динитрат Нифедипин

вания

Время проведения ФН Время проведения ФН

11:00 14:00 17:00 11:00 14:00 17:00

П А 3,7*0,3 3,7=1=0,7 3,3*0,2 3,6*0,3 4,1*0,3 3,5*0,3

Б 4,3*0,3 4,0±0,3 3,6*0,2 4,2*0,3 4,4*0,3 3,6*0,2

В 4,7*0,3 4,8*0,3 3,9*0,2 4,8*0,3 5,2*0,3 4,4*0,3

(0 ч) (2 ч) (5 ч) (0ч) (2 ч) (5 ч)

Н А 3,8*0,3 6,8*0,5" 4,4±0,4* 3,6*0,3 6,7*0,5** 5,2*0,4**

Б 4,0±0,3 7,6*0,5" 4,4*0,4* 4,2*0,3 7,5*0,3** 5,6*0,4**

В 4,5*0,3 8,3*0,3" 5,5*0,4** 4,7*0,3 8,2*0,3** 6,4*0,4**

(0 ч) (2 ч) (5 ч) (0 ч) (2 ч) (5 ч)

К А 3,8*0,3 6,0*0,4** 4,1*0,3* 3,6*0,3 6,2±0,4** 4,1*0,3

Б 3,8*0,4 8,2*0,4" 4,1*0,3 3,7*0,3 6,1*0,4« 4,2*0,3

В 4,4*0,3 7,0*0,3** 4,6*0,3* 4,4*0,3 7,3*0,3** 4,9*0,2

(13 ч) (2 ч) (5 ч) (13 ч) (2 ч) (5 ч)

О А 3,6±0,3 3,9*0,3 3,4*0,2 3,6*0,3 3,6*0,2** 3,1*0,3**

Б 4,0*0,3 4,0*0,8 3,6*0,3 4,0*0,3 3,5*0,3** 3,0*0,2*

В 4,5±0,3 4,8*0,3 4,2*0,2 4,6*0,3 4,4*0,3** 3,9*0,3"

(18 ч) (21 ч) (24 ч) (18 ч) (21ч) (24 ч)

по А 3,6±0,3 4,1*0,3 3,5*0,3 3,4*0,3 3,6*0,3 3,2*0,3

Б 4,3*0,2 4,3*0,3 3,6*0,1 4,3*0,2 4,3*0,3 3,8*0,2

В 4,7±0,3 5,1*0,3 4,3*0,3 4,3*0,3 4,6*0,4 4,1*0,3

(0 ч) (2 ч) (5 ч) (0 ч) (2 ч) (5 ч)

Условные обозначения: П - на фоне приема плацебо. Н - в 1-й день лечения. К - через 4 нед после начала терапии. О - в первый день огмены. ПО - через 7 дней после отмены препарата.. Звездочками обозначена достоверность различий с периодом приема плацебо: одна звездочка - р<0.05. две звездочки - р<0.01. Цифры в скобка* обозначают время, прошедшее после последнего приема препарата. ФН - проба с физической нагрузкой.

больных через 5 ч. На фоне регулярного приема эффект изосорбида динитрата через 2 ч сохранялся у 10 больных, а через 5ч- всего у 2 больных.

На фоне отмены изосорбида динитрата у некоторых больных отмечалось существенное уменьшение переносимости физической нагрузки. Так, через 13, 18, 21 и 24 ч после приема последней дозы препарата уменьшение переносимости физической нагрузки до достижения приступа стенокардии средней интенсивности (Т2) на 1 мин и более регистрировалось соответственно у 5, 4, 3 и 1 больного. Таким образом, результаты индивидуального анализа подтвердили отмеченную при анализе средних данных тенденцию к ухудшению переносимости физической нагрузки через 13 и 18 ч после приема последней дозы изосорбида динитрата.

Нифедипин

Эффективная разовая доза нифедипина при однократном приеме составила 20 мг у 16 больных и 30 мг у 2 больных.

Олнократное назначение нифедипина приводило к существенному улучшению всех показателей переносимости физической нагрузки. Через 2 ч после приема препарата отмечалось статистически достоверное увеличение Ti, Т2, Тщ. Менее выраженным, но также статистически достоверным было изменение этих показателей через 5 ч после приема препарата (табл.1).

После однократного приема нифедипина наблюдали существенное снижение систолического артериального давления в состоянии покоя. Максимальная частота сердечных сокращений, достигнутая во время нагрузки, увеличивалась.

При регулярном приеме нифедипина отмечена отчетливая тенденция к уменьшению выраженности и продолжительности его действия, что, видимо, было следствием развития толерантности к препарату. Через 2 ч после приема влияние нифедипина на показатели переносимости физической нагрузки сохранялось (в сравнении с плацебо), но заметно ослабевало по сравнению с первым приемом препарата. Через 5 ч показатели переносимости физической нагрузки были несколько лучше, чем после приема плацебо, однако это отличие не было статистически значимым (табл.1).

Одновременно с уменьшением выраженности антиангинального и антиишемиче-¿¡кого действия нифедипина при его регулярном приеме отмечалось уменьшение влияния на систолическое артериальное давление в состоянии покоя и на максимальную величину частоты сердечных сокращений во время физической нагрузки.

Таким образом, при регулярном приеме нифедипина также отмечалось развитие толерантности к его антиангинальному, антиишемическому и гемодинамическому действию.

Отмена нифелипина приводила к существенному ухудшению всех показателей переносимости физической нагрузки, причем это ухудшение было выражено в наибольшей степени через 21 ч после последнего приема препарата: в это время отмечалось статистически значимое уменьшение продолжительности физической нагрузки до начала приступа стенокардии, развития приступа стенокардии средней интенсивности и появления депрессии сегмента ST в 1 мм (табл.1, рис.3). Через 24 ч после отмены нифедипина ухудшение показателей переносимости сохранялось, однако было несколько менее выраженным, чем через 21 ч.

Следует отметить заметное уменьшение максимальной частоты сердечных сокращений при физической нагрузке, проведенной на фоне отмены нифедипина

Инливилуальный анализ показал, что достоверный эффект нифедипина при однократном приеме регистрировался у 15 из 18 больных через 2 ч и у 9 из 18 больных через 5 ч. На фоне регулярной терапии нифедипин был эффективен через 2 ч у 9 из 18 больных, через 5ч- всего у 2 из 18 больных. Эти данные подтверждают факт развития толерантности к нифедипину у части больных.

Через 21 ч после отмены нифедипина ухудшение переносимости физической нагрузки (Т2) на 1 мин и более по сравнению с плацебо определялось у 7 больных (38,9%), а снижение антиишемического эффекта (Tí o) "У 8 больных (44,4%). Таким образом, у части больных регистрировались отчетливые признаки синдрома отме-1 ны нифедипина после прекращения длительного лечения.

Сравнение выраженности синдрома отмены нифедипина и изосорбида динитрата

ИЗОСОРБИДА ПИ НИТРАТ

НИФЕДИПИН

2 ч С ч 13 ч 1S ч 21 ч 24 ч

2 ч вч 13 ч 1S4 21 ч 24 ч

По средним данным, как отмечалось выше, отмена изосорбвда динитрата вызывала лишь тенденцию к ухудшению переносимости физической нагрузки через 13 и 18 ч после приема последней дозы препарата. Отмена нифедипина, напротив, вызывала статистически достоверное ухудшение переносимости физической нагрузки через 21 и 24 ч (рис.3).

Весьма интересным представляется анализ связи между появлением ангинозной боли и признаками ишемии миокарда в различньге периоды исследования и в частности на фоне отмены нифедипина и изосорбида динитрата. На фоне приема плацебо появление приступа стенокардии при физической нагрузке (Ti), как правило, предшествовало появлению депрессии сегмента ST в 1 мм (Тщ). Аналогичным было взаимоотношение между этими показателями при применении изосор-5ида динитрата и на фоне его отмены. При однократном применении нифедипина шгинозная боль во время физической нагрузки также появлялась раньше, чем репрессия сегмента ST в 1.0 мм. На фоне регулярного применения нифедипина шгинозная боль и депрессия сегмента ST появлялись практически одновременно. Яа фоне отмены нифедипина признаки ишемии миокарда (Тю) появлялась раньше, чем появлялась ангинозная боль (Ti). Иными словами, в период отмены нифе-ргаина отмечалось как бы снижение чувствительности больного к ишемии мио-сарда.

Время после прммм последней дозы пр*лар«п

Рис.5. Сравнение выраженности синдрома отмены изосорбида динитрата и нифедипина у 18 больны*. По оси ординат - изменение продолжительности нагрузки в сравнении с плацебо." • р<0.05.

По данным индивидуального шализа (рис.4) количество >ольных, у которых хотя бы >дин раз регистрировался :индром отмены нифедипина, юставило 12 (72%), а количест-ю больных, у которых хотя бы дан раз регистрировался синцом отмены изосорбида ди-гитрата, - всего 5 (27,8%).

Индивидуальные данные о [астоте синдрома отмены в за-исимости от времени, прошед-

Изосорбида димитрат

72.2%

33,34

ЯЕсть СООНвт СО

Рис.,4. Частота синдрома отмены после прекращения 5-недельного лечения у 18 больны*. СО - синдром

ОТМЕНЫ.

шего после приема последней дозы препарата, полностью подтверждают отмеченные выше закономерности, полученные при анализе средних величин. Синдром отмены изосорбида динитрата чаще регистрировался через 13 и 18 ч (у 5 и у 4 больных соответственно), синдром отмены нифедипина - через 21 и24ч(у7и5 больных соответственно).

Связь между выраженностью синдрома отмены, эффективностью препарата и развитием толерантности к нему

Анализ, проведенный с использованием критерия х2. показал, что ни в случае приема изосорбида динитрата, ни в случае приема нифедипина не было обнаружено статистически значимой зависимости между степенью ослабления антианги-нальнного и эффекта препаратов при их регулярном приеме (т.е. развитием толерантности к ним) и выраженностью синдрома отмены. Эти данные приведены в Табл. 2. Аналогично, не было выявлено связи между выраженностью синдрома отмены и эффективностью препарата, зарегистрированной через 4 нед его регулярного приема.

Табл. 2. Связь между развитием толерантности и возникновением синдрома отмены. Данные индивидуального анализа.

Наличие синдрома отмены

Изосорбида динитрат Нифедипин

есть нет есть нет

Развитие есть 4 4 3 3

толерантности нет 1 9 6 6

Примечание: цифры обозначаю! количес!во больных.

Индивидуальный анализ показал, что синдром отмены возникал как у больных с выраженным эффектом препарата (как изосорбида динитрата, так и нифедипина), так и у больных, у которых эффект препарата при длительном лечении был слабым или отсутствовал.

Бьша также проанализирована связь Между эффективностью препарата и выраженностью синдрома отмены количественно, путем расчета коэффициентов корреляции между приростом продолжительности нагрузки под действием препарата (в сравнении с плацебо) и уменьшением продолжительности нагрузки после отмены препарата. Ни в одном случае, однако, корреляционная связь не бьша тесной и статистически значимой.

Данные клинического наблюдения

При регулярном приеме изосорбида динитрата у 1 больного отмечалась умеренная головная боль, постепенно самостоятельно прошедшая через 1 неделю терапии. Прием изосорбида динитрата в эффективной дозе 4 раза в день привел к

существенному уменьшению количества приступов стенокардии напряжения и сокращению потребности в дополнительном приеме таблеток нитроглицерина. Некоторые больные перестали ощущать приступы стенокардии при их обычной физической активности. Однако 3 из 18 больных продолжали периодически отмечать помимо приступов стенокардии напряжения, приступы стенокардии покоя, возникавшие в ночное время.

После отмены изосорбяда динитрата в первые 1-3 дня у 1 больного отмечалось повышение цифр систолического и диастолического артериального давления, у 1-го больного на ЭКГ было зарегистрировано снижение амплитуды положительных зубцов Т в отведениях У4 и (в последующем через год у этого больного развился мелкоочаговый инфаркт миокарда в области верхушки сердца), у 2 больных, по сравнению с контрольным периодом, отмечалось существенное учащение приступов стенокардии и увеличение потребности в нитроглицерине (Табл.3).

Регулярный прием нифелипина больные в целом переносили хорошо. У 3-х больных было отмечено появление претибиальных отеков, не потребовавших ни отмены, ни уменьшения дозы препарата, у 2-х больных в течение всего периода наблюдения после приема очередной дозы препарата отмечались чувство жара в верхней половине туловища, покраснение лица, ощущение "ломоты" во всем теле, на учащенное мочеиспускание пожаловались 2 больных.

У большинства больных на фоне регулярного приема нифедипина значительно сократилась частота приступов стенокардии, уменьшилась потребность в нитроглицерине. Ранее отсутствующие приступы стенокардии покоя (ночные приступы), несмотря на хороший эффект препарата в течение дня, появились у 3-х больных. Еще у 2-х больных после короткого периода клинического улучшения отмечено заметное ослабление действия препарата, выразившееся в значительном увеличении частоты приступов стенокардии напряжения и потребности в нитроглицерине по сравнению с первым контрольным периодом.

После отмены нифелипина у 2-х больных вскоре (через 1-3 дня) отмечалось повышение цифр систолического и диастолического артериального давления. В первые 1-3 дня после отмены нифедипина у 8-ми больных из 18 зарегистрировано существенное по сравнению с контрольным периодом увеличение частоты приступов стенокардии и потребности в дополнительном приеме таблеток нитроглицерина, причем у 3-х больных в этот период регистрировались приступы стенокардии покоя, возникавшие в ночное время (Табл.3).

Табл. 5. Клинические проявления синдрома отмены.

Проявления Изосорбида динитрат Нифедипия

Учащение приступов стено- 2 8

кардии напряжения (>25%)

Появление приступов стено- 0 3

кардии в покое

Увеличение АД (>20/10 1 2

мм.рт.ст.)

Изменения конечной части 1 1

желудочкового комплекса

Примечание: цифры обозначаю! количество больных.

Изучение синдрома отмены после кратковременного назначения изосорбида динитрата с помощью ЭКГ■мониторирования (Протокол №2)

В эту часть исследования были включены 12 больных. У всех больных этой группы регистрировали стенокардию напряжения 3-го функционального класса. Разовая эффективная доза изосорбида динитрата составила 10 мг у 10 больных, 20 мг - у 1 больного, 30 мг - у 1 больного.

Изосорбида динитрат вызывал существенное увеличение (в сравнении с плацебо) продолжительности физической нагрузки (Т[, Т2, Т10) через 2 ч после приема, через 5 ч действие препарата не было статистически достоверным.

На фоне регулярного приема изосорбида динитрата наблюдалось некоторое уменьшение количества эпизодов ишемии миокарда - ЭИМ (как сопровождавшихся болевыми ощущениями, так и бессимптомных) и их продолжительности, однако этот эффект оказался статистически незначимым (Рис. 5). Максимальная глубина депрессии сегмента БТ во время ЭИМ несколько уменьшалась при приеме изосорбида динитрата, однако и в этом случае эффект не был статистически значимым

Отмена плацебо, по данным суточного ЭКГ-мониторирования, практически не влияла на частоту возникновения ЭИМ, их продолжительность и глубину депрессии сегмента БТ во время их возникновения. Отмена изосорбида динитрата, напротив, способствовала существенному учащению ЭИМ и увеличению их продолжительности (рис. 5). Анализ показал, что этот отрицательный эффект был значим лишь для бессимптомных ЭИМ. Хар&к-

КолмчаспоЭИМ

Продол жиг. ЭИМ, мин

liliil

Л*ч Отм Лоч От

Лвч От Л*ч Огм

пл

т

ПЛ

т

Рис.>. Количество эпизодов ишемии мио карда {слева) и их продолжительность (справа при приеме изосорбида динитрата (ИД) и пла цебо (ПЛ) и на фоне их отмены у 12 больны) (по данным 24-часового ЭКГ-мониюрирования Достоверность различий между периодами лечения и отмены: "-р<0.05.

1 2

-3,5 А

ST, мм Плацебо

Изосорбида дишгграт

Рис. 6. Максимальная глубина депрессии сегмента 81 (мм) при ЭИМ на фоне приема плацебо и изосорбида динитрата (I) и на фо не их отмены (2) у 12 больных по данным 2-1 часового ЭКГ-мониторирования. !емны( столбики - ЭИМ. сопровождающиеся присту пом стенокардии, светлые столбики - бессим томные ЭИМ." р<0.05.

терно, что на фоне отмены изосор-бида динитрата наблюдалось статистически достоверное увеличение глубины депрессии сегмента БТ именно при бессимптомных ЭИМ (рис.6).

Данные индивидуального анализа показали, что при приеме плацебо и на фоне его отмены бессимптомные ЭИМ возникали у 9 из 12 обследованных больных. При приеме изо-сорбида динитрата они сохранялись у 8 больных. На фоне отмены изо-сорбида динитрата бессимптомные ЭИМ возникали у всех 12 больных. Отмена изосорбида динитрата давала неодинаковый эффект у разных больных. У некоторых больных ее влияние было незначительным, у других, напротив, отмена изосорбида динитрата вызывала резкое учащение количества ЭИМ.

Следует отметить, что ни у одного из больных во время приема плацебо не наблюдалось появления ЭИМ в покое. На фоне же отмены изосррбида динитрата их появление зафиксировано у 4 человек, причем у 3 больных эти ЭИМ в покое были только бессимптомными, а у одного - как сопровождающимися стенокардией, так и бессимптомными.

На рис.7 представлен пример, когда отмена изосорбида динитрата вызвала у больного резкое учащение ЭИМ. Особенно характерно, что после отмены препарата у больного появились эпизоды бессимптомной ишемии, отсутствовавшие при приеме плацебо.

Изучение возможности появления синдрома отмены после однократного назначения трансдермального нитроглицерина

Фармакодинамические исследования с разовыми дозами трансдермального нитроглицерина и плацебо были проведены у 19 больных. Нагрузочные пробы, как отмечалось ранее, проводились до наклеивания препарата (или плацебо), затем через 3 и 24 ч после его однократного наклеивания и, кроме того, через 1 ч после :нятия препарата с кожи.

Как следует из рис. 8, плацебо не оказывало существенного влияния на про-цолжительнссть физической нагрузки на тредмиле. Трансдермальный нитроглицерин вызывал достаточно значительный прирост продолжительности физической «грузки через 3 ч (в среднем на 2,5 мин). Через 24 ч эффект трансдермального штроглицерина практически отсутствовал, что, видимо, свидетельствовало о раз-)итии быстрой толерантности к препарату. Через 1 ч после отмены препарата на-

12 Количество ЭИМ

Приам Отана

Плацебо

Приам Отана

Изосорбида динитрат

Рис.7. Пример учащения ЭИМ на фоне отмены изосорбида динитрата. по данным 24-часового ЭКГ-мониторирования. По оси ординат -количество ЭИМ за сути. Темные столбики - ЭИМ. сопровождавшиеся приступом стенокардии. светлый столбик - бессимптомные ЭИМ.

Изменение продолжительности нагрузки, мин

блюдалось достаточно заметное (более чем на 0,5 мин) и статистически достоверное уменьшение продолжительности физической нагрузки. Это исследование, таким образом, еще раз продемонстрировало, что синдром отмены может возникать при прекращении неэффективного лечения (или лечения, эффект которого уменьшился из-за развития толерантности)..

Индивидуальный анализ показал, что выраженность синдрома отмены колебалась довольно значительно у разных больных. У 5 больных продолжительность физической нагрузки до развития приступа стенокардии через 1 ч после отмены трансдермального нитроглицерина уменьшилась более чем на 1 мин.

Интересно также, что на фоне отмены трансдермального нитроглицерина наблюдалось статистически достоверное увеличение величины депрессии сегмента БТ во время развития приступа стенокардии (Табл. 4).

Таким образом, отмена однократно назначенного трансдермального нитроглицерина вызывала у части больных существенное снижение переносимости физической нагрузки и увеличение выраженности ишемии миокарда при ней.

3 ч

Рис. 8. Изучение синдрома отмены фансдер-мального нитроглицерина у 19 больных. По оси абсцисс -время после приема препарата (5 и 24 ч) и время после ето снятия с кожи Ю1М-1 ч). По оси ординат - изменение продолжительности физической натрузки (по сравнению с контрольной но-трузкой) в мин. Светлые столбики - плацебо. 1емные столбики - транедермальный нитроглицерин. Достоверность различий с кошрольной нагрузкой: р<0.05.

Табл. 4. Величина депрессии сегмента БТ во время развития вызванного нагрузкой приступа стенокардии после назначения трансдермального нитроглицерина и на фоне его отмены.

Величина депрессии сегмента БТ, мм

До приема препарата через 3 ч через 24 ч ч 1 ч после отмены '

Плацебо (1) Транедермальный нитроглицерин (2) Р 1-2 1,73±0,11 1,78±0,12 н.д. 1,81±0,10 1,80±0,12 Н.Д. 1,85±0,15 1,70±0,17 н.д. 1,61±0,12 2,07=1=0,16* <0,05

Примечание: н.д. - р>0,05; * р<0,05 в сравнении с контрольной нагрузкой.

Изучение возможности появления синдрома отмены после однократного назначения буккального нитроглицерина

Изучение возможности появления синдрома отмены после однократного назначения буккального нитроглицерина с помощью проб с физической нагрузкой было проведено у 12 больных

Через 1 ч после аппликации на десну буккального нитроглицерина наблюдалось значительное (более чем в 2 раза) увеличение продолжительности физической нагрузки (рис. 9) до развития приступа стенокардии в 2 балла. Примерно в такой же степени возросла продолжительность нагрузки до появления приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента БТ в 1 мм. Ни через 1, ни через 3 ч после снятия с десны пластинки буккального нитроглицерина не было отмечено

уменьшения ни одного из показателей переносимости физической нагрузки.

Таким образом, в отличие от отмены однократно назначенного трансдермального нитроглицерина, отмена однократно назначенного буккального нитроглицерина, по средним данным, не вызвала появления синдрома отмены. По-видимому, это объяснялось кратковременностью действия буккального нитроглицерина (2 ч), который не успевал вызвать в организме изменения, необходимые для последующего развития синдрома отмены.

Индивидуальный анализ показал, однако, что у 2 больных стенокардией напряжения 3-го функционального класса после снятия с десны буккального нитроглицерина наблюдались явные признаки синдрома отмены (значительное снижение переносимости физической нагрузки, появление бессимптомной ишемии миокарда). Это позволило нам сделать вывод о том, что появление синдрома отмены после снятия с десны буккального нитроглицерина хотя и маловероятно, но все же возможно.

Рис. 9. Изучение синдрома отмены буккального нитроглицерина у 12 больных. Темные столбики - плацебо, светлые столбики - буккальный нитроглицерин. По оси абсцисс -время после приема препарата или плацебо и их отмены. По оси ординат - продолжительность физической нагрузки до развития приступа стенокардии средней интенсивности. Достоверность различий с контрольной нагрузкой:" - р<0.05.

Д*пр*ссия 57 при ПС

Концентрация И-Ь-МН

Изучение возможности развития синдрома отмены на фоне однократного применения различных лекарственных форм изосорбид-5- мононитрата

У 14 больных были проведены совместные фармакодинамические и фармакоки-нетические исследования после однократного применения двух лекарственных форм изосорбид-5-мононитрата - обычного действия (таблетки элантана по 20 мг) и пролонгированного действия (таблетки элантан-ретарда по 50 мг). Эффект обеих этих лекарственных форм продолжался более 7 ч. Однако в динамике их эффекта выявлены различия: после приема элантана эффект быстро достигал максимума и затем начинал довольно быстро спадать, хотя и оставался достоверным к 7-му ч. Максимум эффекта элантан-ретарда достигался через 3 ч, после этого эффект начинал уменьшаться, однако это происходило не столь быстро, как при применении элантана.

Изучение взаимоотношения между вызванной нагрузкой ангинозной болью и депрессией сегмента БТ показало, что после приема элантан-ретарда приступ стенокардии появлялся при примерно одних и Тех же значениях депрессии сегмента БТ, т.е. при примерно одной и той же выраженности ишемии миокарда (рис. 10). После приема обычных таблеток изосорбид-5-мононитрата -элантана - указанное выше соотношение менялось. Видно, что через 3 и 7 ч

после применения элантана (но не элантан-ретарда!) приступ стенокардии возникал при достоверно больших 'значениях депрессии сегмента БТ, т.е. при достоверно большей ишемии миокарда. Это совпадало с довольно резким снижением концентрации препарата в крови.

Таким образом, в ответ на быстрое уменьшение концентрации изосорбид-5-мононитрата в крови (при применении лекарственной формы обычного действия) развивается как бы синдром отмены препарата, выражающийся в уменьшении чувствительности больного к боли (при тех же болевых ощущениях степень ише-

12 15 18 21 24

Рис. 10. Связь между скоростью уменьшения концентрации изосорбид-5-мононитрата в крови и выраженностью ишемии миокарда при физической нагрузке. В левой части рисунка - максимальная величина депрессии сегмента 51 во время развития приступа стенокардии средней интенсивности, вызванного физической нагрузкой, в различные сроки после приема препарата. Серые столбики - плацебо, белые столбики - обычные таблетки изосорбид-5-мононитрага 1ИМН). черные столбики - капсулы изо-сорбид-5-мононитрата пролонгированного действия (ИМН-Р). В правой части рисунка • изменения концентрации препарата в крови. ПС - приступ стенокардии в 2 балла. Достоверность различий с плацебо. ' р<0.05.

мии миокарда достоверно увеличивается). Такого не наблюдается при применении лекарственной формы пролонгированного действия, когда концентрация препарата в крови снижается более плавно.

Заключение

Таким образом, данные проведенного исследования показали принципиальную возможность появления синдрома отмены нитратов и антагонистов кальция у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения при резком прекращении приема этих препаратов. Синдром отмены может проявляться снижением переносимости физической нагрузки (ниже исходных значений, наблюдавшихся до назначения терапии), усугублением ишемии миокарда при физической нагрузке, появлением бессимптомной ишемии миокарда, иногда - появлением приступов стенокардии в покое.

Безусловно, клиническая значимость синдрома отмены нитратов и антагонистов кальция требует уточнения. Однако можно предполагать, что у больных с более тяжелым течением ишемической болезни сердца последствия отмены нитратов и антагонистов кальция могут оказаться более серьезными. Нельзя исключить, что возможность увеличения смертности и частоты повторного инфаркта миокарда у зольных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда при приеме нифедипина, отмеченное в некоторых исследованиях [ЕигЬе^ е! а1., 1995], по крайней мере отчасти объясняется развитием синдрома отмены, возникающего на £оне лечения лекарственными формами нифедипина короткого действия. Наши данные свидетельствуют о принципиальной возможности появления синдром отмены нифедипина в том случае, если интервал между приемами очередных его 1оз достаточно велик.

Мы полагаем, что лучшая профилактика синдрома отмены нитратов и антагони-;тов кальция заключается в назначение этих препаратов с учетом тяжести ише-лической болезни сердца и особенностей ее течения, выборе оптимальной схемы «значения этих препаратов в течение дня, а также в выборе наиболее приемлемой для данного больного лекарственной формы препарата. Отмена этих препара-"ов после длительного регулярного лечения должна, как правило, осуществляться юстепенно.

ВЫВОДЫ

1. Повторные дозированные физические нагрузки, критерии прекращения ко-1 орых строго одинаковы, а также 24-часовое холтеровское ЭКГ-мониторирование, югут быть использованы для выявления синдрома отмены нитратов и антагони-тов кальция у больных стабильной стенокардией напряжения.

2. Возникновение синдрома отмены нитратов и нифедипина у больных ишеми-еской болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения вполне реально в линической практике. Синдром отмены нитратов и нифедипина проявлялся меньшением переносимости физической нагрузки, увеличением признаков ише-

мии миокарда при ней или появлением бессимптомной ишемии миокарда, учащением по сравнению с исходным состоянием (до лечения) приступов стенокардии напряжения, учащением или появлением впервые приступов стенокардии в покое, повышением артериального давления в покое.

3. Выраженность проявлений синдрома отмены нитратов и нифедипина не зависела от эффективности препарата перед его отменой и от степени развития толерантности к нему. Наличие синдрома отмены регистрировалось как у больных с выраженным эффектом препарата, так и у больных, у которых эффект препарата перед отменой был слабым или отсутствовал.

4. По средним данным, резкая отмена нифедипина приводила к достоверному снижению переносимости физических нагрузок по сравнению с отменой изосорби-да динитрата. Синдром отмены нифедипина максимально проявлялся через 21-24 ч, а синдром отмены изосорбида динитрата - через 13-18 ч после приема последней дозы препарата.

5. Выявлены значительные индивидуальные различия в выраженности синдрома отмены изучаемых антиангинальных препаратов у разных больных после прекращения регулярного 5-недельного лечения: синдром отмены нифедипина регистрировался примерно у 2/3 больных, синдром отмены изосорбида динитрата - примерно у 1/3 больных в первые сутки отмены препарата.

6. Синдром отмены может наблюдаться через 1 ч после снятия с кожи однократно назначенного трансдермального нитроглицерина и значительно реже - после снятия с десны однократно назначенного буккального нитроглицерина.

7. Резкое снижение в крови концентрации изосорбида-5-мононитрата при использовании лекарственных форм обычной продолжительности действия может привести к снижению порога болевой чувствительности и увеличению выраженности ишемии миокарда при физических нагрузках, что не наблюдается при использовании лекарственных форм, обеспечивающих плавный спад концентрации препарата в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо учитывать возможность развития синдрома отмены при резком прекращении приема нитратов и нифедипина у больных стабильной стенокардией напряжения. Риск появления синдрома отмены этих препаратов наиболее вероятен в первые сутки после прекращения лечения.

2. Последствия синдрома отмены могут быть наиболее неблагоприятными у больных с более тяжелым течением стенокардии: низкой переносимостью физической нагрузки, частыми приступами стенокардии, приступами стенокардии в покое, нестабильной стенокардией. В связи с этим отмена длительного лечения нитратами и нифедипином должна проводится постепенно, в течение 2-3 дней вне зависимости от эффективности препарата перед его отменой.

3. Учитывая потенциальный риск развития бессимптомной ишемии миокарда в период отмены антиангинальной терапии, следует ограничить в этот период физическую активность (даже при удовлетворительном самочувствии) больным стабильной стенокардией напряжения.

4. Принимая во внимание возможность развития "синдрома отрицательного последействия", целесообразно рекомендовать больным снижение физической активности в конце действия лекарственных форм нитратов, дающих резкий спад концентрации препарата в крови (т.е. таблеток обычной продолжительности действия).

5. Прерывистое назначение нитратов (без сопутствующей терапии другими ан-тиангинальными препаратами) нежелательно у больных с частыми приступами стенокардии, приступами стенокардии в покое (к этой категории больных относятся лица со стенокардией напряжения 3-го и 4-го функционального класса) и, конечно же, у больных с нестабильным течением стенокардии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Марцевич С.Ю., Метелица В.И., Кутишенко Н.Н. Синдром отмены нитратов. Обзор литературы и данные собственных исследований//Тер.арх- 1992.- № 12.- С. 73-76.

2. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Козырева М.П., Благодат-ских С.В., Симхаев Л.С., Сластникова И.Д., Вакуловская М.К. Эффективность двух новых лекарственных форм изосорбид-5-мононитрата у больных стабильной стенокардией напряжения//Тер.арх- 1994.- № 8.- С. 22-25.

3. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П., Кутишенко Н.П., Вакуловская М.К., Благодатских С.В. Клиническая значимость толерантности и рефрактерное™ к нитратам и различные способы их предупреждения//Карднологня-1995,- № 4,- С. 71-72.

4. Марцевич С.Ю. Кутишенко Н.П., Метелица В.И. Синдром отмены нифедипи-на у больных стабильной стенокардией напряжения// Тер.арх- 1995.- № 6.- С.8-10.

5. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Метелица В.И. Возникновение безболевой ишемии миокарда как проявление синдрома отмены нитратов у больных ишемиче-ской болезнью сердца// Тер.арх. - 1996.- №5,- С.

6. Martsevich S.Yu., Koutishenko N., Metelitsa V.I. Nifedipine withdrawal phenomenon in patients with stable angina pectoris//Europ.Heart J.- 1994.- Suppl.-P. 300.

7. Martsevich S.Yu., Koutishenko N.P., Metelitsa V.I. Rebound increase in silent ischemia after abrupt cessation of isosorbide dinitrate in patients with stable angina pectoris//J.Ambulatory Monitoring- 1994 - Vol.7. - P.122-123.

8. Martsevich S.Yu., Koutishenko N., Metelitsa V.I. Withdrawal phenomenon after abrupt cessation of nifedipine in stable angina pectoris I / IntJ.Cardiol.- 1993.- Vol.42.-P. 298-301.

9. Martsevich S.Yu., Metelitsa V.I., Koutishenko N.P. The syndrom of nitrate withdrawal. A review of the literature and personal observational data J/Sov.Arch. InternMed.- 1992,- Vol.64..- P. 689-692.

10. Martsevich S.Yu., Koutishenko N., Metelitsa V.I. Abrupt cessation of short-term continuous treatment with isosorbide dinitrate may cause a rebound increase in silent myocardial ischemia in patients with stable angina pectoris// Heart- 1996,-Vol. - P.