Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка эффективности применения пролонгированного изосорбида-5-мононитрата при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 60 лет

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правахрукописи

АКСЁНОВА ЕЛЕНА АНАТОЛЬЕВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ИЗОСОРБИДА-5-МОНОНИТРАТА ПРИ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ У БОЛЬНЫХ СТАРШЕ 60 ЛЕТ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Новосибирск, 2005

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Дёмин Александр Аристархович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ким Юрий Олегович

Гафаров Валерий Васильевич

Ведущая организация:

Государственное учреждение научно-исследовательский институт патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина МЗ РФ, Новосибирск

Защита диссертации состоится ьЛ^Л-^аЛК 2005 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.062.02 при Новосибирской государственной медицинской академии (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии (Новосибирск, Красный проспект, 52).

Автореферат разослан АхГ января 2005 г.

я

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Дробышева В.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. На фоне общемировой тенденции постоянного повышения уровня заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС) в нашей стране увеличивается не только количество больных, страдающих данной патологией, но и растет доля этой нозологической группы в общей статистике смертности [«Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения за 1999», 2000].

Проблемы лечения ИБС в современной России определяются экономической невозможностью большинства населения оплачивать эффективные, но дорогостоящие операции аортокоронарного шунтирования и коронарной ангиопластики. Так, по данным исследования ATP Survey, в различных регионах России в 2001 году операции аортокоронарного шунтирования выполнены только 3,75% больным стабильной стенокардией напряжения, а процедуры ангиопластики - не более чем 1% больных. Такая недоступность хирургических методов лечения ИБС требует особого внимания к методам медикаментозной терапии, значительную часть которой составляет лечение нитратами [Марцевич С.Ю.,2002].

Задачами фармакотерапии ИБС являются устранение ишемии миокарда со стенокардией и улучшение качества жизни больного. [Моисеев B.C., Белоусов Ю.Б. и соавт., 2000].

Надежность антиангинального или, точнее, антиишемического эффекта нитратов позволяет рассматривать их в качестве основных средств патогенетической терапии ИБС, купирования и предупреждения приступов стенокардии. В настоящее время из обширной группы нитровазодилятаторов, наиболее широкое применение в медицинской практике находят нитроглицерин, изосорбида динитрат, а также изосорбид-5-мононитрат, который является метаболитом изосорбида динитрата.

Новая лекарственная форма нитратов, пролонгированный изосорбид-5-мононитрат, обладает улучшенными фармакокинетическими параметрами -100% биодоступностью и более длительным периодом полувыведения. Актуальной проблемой терапевтической практики является оценка применения препарата у больных ИБС старше 60 лет, особенности течения болезни и образ жизни которых значительно отличаются от больных меньшего возраста. Проводившиеся исследования этой проблемы недостаточно полны и доказательны.

В связи с этим представлялось актуальным проверить интересную гипотезу: обладает ли новая лекарственная форма нитратов с потенциально улучшенными фармакокинетическими показателями, пролонгированный изосорбид-5-мононитрат, большей терапевтической эффективностью при стабильной стенокардии напряжения по сравнению с ранее проводимой терапией по данным наиболее её доказательных современных критериев - суточного мониторирова-ния ЭКГ и динамики показателей качества жизни.

Цель исследования: оценить эффективность применения пролонгированного изосорбида-5-мононитрата при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 60 лет.

Задачи исследования:

1. Изучить терапевтическую эффективность и безопасность пролонгированного изосорбида-5-мононитрата при стабильной стенокардии Ш-1У функциональных классов у больных старше 60 лет с использованием доказательных современных критериев.

2. По данным суточного мониторирования ЭКГ изучить ишемическую реакцию больных в динамике фармакотерапии пролонгированным изосорби-дом-5 -мононитратом.

3. Исследовать динамику показателей качества жизни больных в динамике фармакотерапии пролонгированным изосорбидом-5-мононитратом.

Научная новизна исследования

Впервые с использованием доказательных современных критериев подтверждена гипотеза о том, что новая лекарственная форма нитратов с улучшенными фармакокинетическими показателями, изосорбид-5-мононитрат ретард, является терапевтически эффективным и безопасным препаратом при стабильной стенокардии Ш-1У функциональных классов у больных старше 60 лет. По данным суточного мониторирования ЭКГ установлено, что фармакотерапия пролонгированным изосорбидом-5-мононитратом уменьшает депрессию сегмента 8Т, предотвращая эпизоды болевой и безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией этого возрастного контингента.

Выявлена положительная динамика показателей качества жизни больных стабильной стенокардией высоких функциональных классов в динамике фармакотерапии.

Практическая значимость работы.

Выявлена эффективность применения новой лекарственной формы нитратов, пролонгированного изосорбида-5-мононитрата, у тяжёлых больных стенокардией старше 60 лет с целью снижения частоты и интенсивности приступов стенокардии.

Показана целесообразность суточного мониторирования ЭКГ у больных этого возрастного контингента для документирования наличия болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда, установления особенностей её проявления, индивидуализации фармакотерапии, обеспечения максимальной терапевтической эффективности и снижения риска нежелательных эффектов.

Продемонстрирована важность определения динамики показателей качества жизни у больных старше 60 лет со стабильной стенокардией высоких функциональных классов для определения эффективности антиангинальной (антиишемической) фармакотерапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изосорбид-5-мононитрат ретард является терапевтически эффективным и безопасным препаратом при стабильной стенокардии напряжения Ш-1У функциональных классов у больных старше 60 лет, снижая частоту болевых приступов и дополнительного применения нитроглицерина.

2. Фармакотерапия пролонгированным изосорбидом-5-мононитратом, по данным суточного мониторирования ЭКГ, уменьшает депрессию сегмента 8Т, предотвращая эпизоды болевой и безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией этого возрастного контингента.

3. Фармакотерапия изосорбидом-5-мононитратом ретард положительно влияет на показатели качества жизни у больных стабильной стенокардией высоких функциональных классов.

Реализация результатов работы.

Фармакотерапия стенокардии пролонгированным изосорбидом-5-мононитратом внедрена в практику работы МУЗ МКБСМП №2 г. Новосибирска. Материалы диссертации получили отражение в учебном процессе кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии лечебного факультета НГМА.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на ежегодных конференциях студентов и молодых ученых «Авиценна 2003» и «Авиценна 2004» (Новосибирск 2003), на 14-ой научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск 2004).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 1 - в центральной печати.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 100 страницах, состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 17 таблиц и 14 рисунков. Библиография включает 74 отечественных и 48 иностранных авторов. Весь представленный материал получен, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования: открытое проспективное пострегистрационное (фаза IV клинических испытаний) исследование (рис. 1) пролонгированного ИМН в одной группе больных стенокардией напряжения в динамике терапии через 3 и 8 недель лечения (табл. 1). План и дизайн исследования утверждены этическим комитетом НГМА от 31.01.03 г., протокол №4).

Рис. 1. Дизайн исследования. Оценка эффективности применения пролонгированного изосорбида - 5 - мононитрата при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 60 лет

Критерии включения: больные стенокардией напряжения, ФК Ы1-1У (классификация Канадского кардиологического общества, 1981), в возрасте старше 60 лет, ранее не принимавшие ИМН.

Критерии исключения: больные с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией; сердечной декомпенсацией, имеющие противопоказания к назначению ИМН.

Клиническая характеристика больных: Работа выполнена на базе кардиологического отделения терапевтической клиники НГМА и МУЗ МКБСМП №2 г. Новосибирска. В исследование включены 33 больных (13 мужчин, 20 женщин), средний возраст - 65 лет, длительность стенокардии - более 5 лет, стенокардией напряжения ФК III (26 больных) и ФК IV (7 больных) (табл. 2).

Среди сопутствующих заболеваний встречались артериальная гипертен-зия, П-Ш степени тяжести (по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999), инфаркт миокарда в анамнезе; сахарный диабет 2 типа; недостаточность кровообращения 23 ФК (по КУНА), нарушения ритма (табл. 3).

Таблица 1

План организации исследования

Процедура Осмотр 1 Осмотр 2 (3 нед.) Осмотр 3 (8 нед.)

Критерии включения/ исключения X

Информированное согласие X

Физическое обследование X X X

Показатели жизнедеятельности:

Рост X

Масса тела X X X

ЧСС X X X

АД X X X

Курение (ежедневно) X X X

Алкоголь (регулярно) X X X

Сопутствующие заболевания:

Продолжительность стенокардии до начала исследования (месяцы) X

Сопутствующая терапия: X X X

Нежелательные явления X X X

Расход нитроглицерина (таб/сутки) X X X

Кол-во приступов стенокардии в сутки X X X

Суточное мониторирование ЭКГ X X

Опросник КЖ MOS - SF 36 X X X

Двадцать девять больных ранее получали нитровазодилататоры группы ИДН (нитросорбид), нитроглицерин. Расход нитроглицерина в неделю до начала терапии ИМН составлял, в среднем, 15.4±2.2 таблеток (2.0±0.3 таб/сут). Число приступов стенокардии в сутки, в среднем, 4.6±0.3.

Таблица 2

Характеристика больных ишемической болезнью сердца_

Показатель Значение

Количество больных (п) 33

Мужчины 13

Женщины 20

Средний возраст больных (лет) 65.5±0.9

Средний рост (см) 163.8±1.2

Средняя масса тела (кг) 79.2±2.2

Длительность стенокардии (мес.) 64.5±12.5

Стенокардия напряжения ФКIII 26

Всем больным назначали ИМН (Оликард 40 ретард, капсулы «Solvay Pharma») в дозе 40 мг/сут, при неэффективности - сохранение приступов стенокардии через 3 дня, дозу препарата увеличивали до 80 мг/сут в 2 приёма.

Таблица 3

Сопутствующие заболевания у больных стабильной стенокардией (п =33)

Сопутствующие заболевания N

Артериальная гипертензия Ист. 10

Артериальная гипертензия III ст. 23

Инфаркт миокарда в анамнезе 9

Сахарный диабет 2 типа 5

Недостаточность кровообращения (КУНА):

1 1

2 16

3 16

Нарушения ритма сердца 9

ОНМК по ишемическому типу в анамнезе 2

Преходящее нарушение мозгового кровообращения 1

в анамнезе

Дисциркуляторная энцефалопатия II ст. 30

В комбинации с ИМН-ретард больные получали также антиагреганты, ингибиторы АПФ (26 больных), бета-блокаторы (19), диуретики (24), антагонисты кальция группы нифедипина (8), верапамила (1), антиаритмические препараты (3).

Методы исследования.

В работе использованы клинические и инструментальные методы оценки состояния больных. Антиангинальную эффективность ИМН-ретард оценивали по динамике клинических проявлений ИБС - по количеству приступов стенокардии, расхода нитроглицерина, АД и ЧСС.

Всем больным проводили суточное мониторирование (СМ) ЭКГ в течение 24 часов на системе «Кардиотехника - 4000» (фирма ИНКАРТ, Санкт-Петербург) в начале лечения и через 3 недели на фоне применяемой терапии с оценкой ишемических изменений сегмента ST.

При проведении первого СМ ЭКГ у всех больных была зарегистрирована диагностически значимая депрессия сегмента ST. Все больные во время проведения СМ ЭКГ вели дневник пациента, где отмечали физические и эмоциональные нагрузки, время отдыха, приема пищи, лекарств, характер болевого синдрома, неприятные ощущения, возникавшие при физической нагрузке и в покое, время отхода ко сну и пробуждение.

Качество жизни оценивали при первом осмотре, через 3 недели и через 8 недель с помощью опросника - MOS-SF 36 (Medical Outcomes Study-Short Form) [Ware J.E., 1992]. MOS-SF 36 состоит из 36 вопросов, 11 разделов и включает 8 шкал, которые позволяют оценить субъективную удовлетворенность больного своим физическим и психическим состоянием, социальным функционированием, а также отражает самооценку степени выраженности болевого синдрома. Ответы на вопросы перекодируются в баллы от 0 до 100. Большее количество баллов соответствует более высокому уровню КЖ.

Полученные данные были подвергнуты статистической обработке на IBM-совместимом компьютере с процессором Intel Pentium-4.1 с применением пакетов прикладных программ "Биостат" и Statistica 6.0. Для данных с параметрическим распределением использовали t-критерий Student (при наблюдениях в различных группах) и парный t-критерий Student (при повторных наблюдениях в одной группе). При непараметрическом распределении для повторных наблюдений использовали парный критерий Wilcoxon и критерий Kruskal-Wallis. Вычислялась степень прямой и обратной линейной корреляции. Достоверность коэффициентов различий принимали при значении р <0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Оценка терапевтической эффективности пролонгированного изосорбида-5-мононитрата при стабильной стенокардии.

Анализ клинических проявлений ИБС показал, что число приступов стенокардии снизилось за сутки в течение первых трёх недель лечения с 4.1±0.34

до 1.1±0.19 (р< 0.0001) и до 0.8±0.13 (р<0.0001) через восемь недель лечения ИМН-ретард. Недельный расход нитроглицерина через 3 недели после начала фармакотерапии уменьшился с 15.36±2.21 таблеток (2аО2Ь0.?9с у т ) до 3.5±0.77 (0.5±0.П таб/сут) (р<0.0001) и через 8 недель до 1.2±0.34 (0,2±0,05

таб/сут) (р<0.0001) (табл. 4).

Таблица 4

Динамика расхода нитроглицерина (НГ) н приступов стенокардии

п=33 1-й осмотр ч/з 3 недели ч/з 8 недель

Расход НГ (таб/сут) 2.2±0.32 0.5±0.11* 0.2±0.05**

Кол-во приступов стенокардии (сут) 4.1±0.34 1.ШШ* 0.8±0.12**

Доза ИМН, 40 мг/сут (больных) 30 19 19

Доза ИМН, 80мг/сут (больных) 3 14 14

Примечание:

* р < 0.0001 при сравнении с первым осмотром

** р < 0.0001 при сравнении с осмотром через 8 недель

У 30 больных начальная доза ИМН-ретард составляла 40 мг/сут, а трём, учитывая высокий класс стенокардии, препарат назначали в дозе 80 мг/сут. У 11 больных, получавших 40 мг/сут ИМН в течение трёх суток, сохранялись приступы стенокардии, и доза препарата была увеличена до 80 мг/сут. Таким образом, через 3 недели из 33 больных 19 получали 40 мг/сут ИМН, а 14 - 80 мг/сут, такие же дозы препарата сохранились и через 8 недель наблюдения (рис.2).

Рис. 2. Динамика приступов стенокардии и расхода нитроглицерина при фармакотерапии изосорбидом-5-мононитратом ретард

Кроме того, при оценке эффективности ИМН-ретард отдельно рассматривали динамику частоты приступов стенокардии и расхода дополнительного НГ в сутки в зависимости от дозы препарата. Таким образом, в группе больных (30 чел.), получавших 40 мг/суг ИМН, при первом осмотре, в среднем, наблюдалось приступов стенокардии в сутки, а расход НГ составлял таб/сут. Через 3 недели в этой группе осталось 19 больных (остальные 14 принимали ИМН в дозе 80 мг/сут) и отмечалась положительная динамика в виде уменьшения частоты приступов до 0.7±0.27 (р< 0.0001) и расхода НГ до 0.5±0.16 таб/сут (р< 0.0001), через 8 недель на фоне проводимой терапии сохранялась тенденция к улучшению состояния (частота приступов составила 0.5±0.16, р> 0.062 и расход НГ 0.2±0.07, р= 0.01) (табл. 5).

Таблица 5

Динамика частоты приступов стенокардии и расхода нитроглицерина

у больных, получающих изосорбид-5-мононитрат ретард, 40 мг/сут.

Осмотры Количество больных Частота приступов стенокардии Расход дополнительного нитроглицерина

1 осмотр 30 4.5±0.37 2.2±0.35

через 3 нед. 19 0.7±0.27* 0.5±0.16*

через 8 нед. 19 0.5±0.16** 0.2±0.07*+*

Примечание:

*р<0.0001 при сравнении с первым осмотром, **р> 0.062 при сравнении с осмотром через 8 недель, *** р = 0.01 при сравнении с осмотром через 8 недель

В начале исследования группа больных, получавших ИМН-ретард 80 мг/суг, составляла 3 человека. У этих больных со стенокардией ФК1У частота приступов была в сутки, расход нитроглицерина, в среднем,

таб/сут, к третьей неделе фармакотерапии ИМН в дозе 80 мг/сут получали 14 человек, у которых на фоне приема препарата отмечалось снижение частоты приступов стенокардии до 1.6±0.23 (р=0.005) и расхода НГ дС^±СЫб / с у т (р< 0.042). Через 8 недель терапии сохранялась положительная динамика: число приступов стенокардии сократилось до 1.2±0.11 (р<0.062) и расхода дополнительного НГ до 0.2±0.06 таб/сут(р<0.003) (табл.6).

В группе больных, получавших ИМН 40 мг/сут, 4 больных изначально не принимали дополнительно НГ. Через 3 недели у 12 из 19 больных не отмечались приступы стенокардии, а 7 - не нуждались в приеме НГ дополнительно, к 8 неделе приступы стенокардии были купированы у 13 больных, не пользовались дополнительно НГ - 11.

Таблица 6

Динамика частоты приступов стенокардии и расхода нитроглицерина у больных, получающих изосорбид-5-мононитрат ретард, 80 мг/сут

Осмотры Количество больных Кол-во приступов стенокардии Расход нитроглицерина

1-й осмотр 3 5.3±0.67 2.4±1

ч/з 3 недели 14 1.6±0.23* 0.5±0.15**

ч/з 8 недель 14 1.2±0.11*** 0.2±0.06****

Примечание:

• р = 0.005 при сравнении с первым осмотром, **р< 0.042 при сравнении с осмотром через 8 недель, *•* р < 0.062 при сравнении с осмотром через 8 недель, **** р< 0.003 при сравнении с осмотром через 8 недель

В таблице 7 показано, что в группе больных, получавших 80 мг/сут, количество приступов стенокардии сократилось. Полного исчезновения болевого синдрома не было, но к 3-й неделе трое больных не нуждались в дополнительном НГ, а к 8 неделе - пятеро.

Таблица 7

Динамика приступов стенокардии и расхода нитроглицерина (НГ) у больных, получающих ИМН-ретард

Осмотры ИМИ 40 мг/сут имн 40 мг/сут ИМН 80 мг/сут ИМН 80 мг/сут

Приступы стенокардии НГ Приступы стенокардии НГ

1 осмотр 0 4 0 0

ч/з 3 недели 12 7 0 3

ч/з 8 недель 13 11 0 5

На фоне применяемой терапии в группе исследуемых больных величина САД в начале исследования составляла 165.3±5.19 мм рт. ст., ДАД 91.2±3.22 мм рт. ст., ЧСС 79±2.77 (табл. 8, рис. 3). Через 3 недели стационарного лечения САД снизилось до 142.3±2.38 мм рт. ст. (р< 0.001), ДАД 88.3с±1.67 м рт. ст. (р< 0.015), ЧСС до 75.3±0.91 (р<0.096).

Таблица 8

Динамика артериального давления и частоты сердечных сокращений _на фоне терапии изосорбидом-5-мононитратом ретард_

показатели (п=33) 1-й осмотр Осмотр ч/з 3 нед. Осмотр ч/з 8 нед.

ЧСС (уд. в мин) 79 03±2.77 75.3±0.91* 72.7±0.74***

САД (мм рт.ст.) 165.3±5.19 142.3±2.38* 132.9±1.57»«*

ДАД (ммрт ст.) 91.2±3.22 83 3±1.67** 81.2±0.76***

Примечание

* р< 005 при сравнении с первым осмотром ** р<0096 при сравнении с первым осмотром ***р< 0 05 при сравнении с осмотром через 8 недель

Рис 3 Динамика показателей частоты сердечных сокращений,

артериального давления на фоне терапии изошрбвдом-5-мононшрагом ретард

Через 8 недель гемодинамика сохранялась в пределах целевых значений -САД 132.9il.57 мм рт.ст. (р<0.001), ДАД 81.2±0.76 ммрт. ст. (р=0.004), ЧСС 72.7±0.74 (р=0.013).

При применении пролонгированного ИМН у 35 больных со стенокардией напряжения аллергических реакций на ИМН отмечено не было Гипотензию наблюдали у 1 пациента впервые 3-е суток с последующей стабилизацией АД. Головную боль отмечали у пяти пациентов: у трех потребовалась отмена препарата на вторые сутки с исключением из дальнейшего исследования, у двух незначительная головная боль прошла к 3-4 суткам терапии (табл. 9).

Таким образом, показано, что при стабильной стенокардии ФК Ш-1У у больных старше 60 лет применение пролонгированного ИМН 40 мг/сут и 80 мг/сут было клинически эффективным: наблюдалась положительная динамика

состояния больных с достоверным уменьшением приступов стенокардии, снижением потребности в приёме дополнительного нитроглицерина.

Таблица 9

Побочные действия пролонгированного изосорбида-5-мононитрата

Побочные действия Количество больных

Артериальная гипотензия 1

Головная боль 5

Не было побочных реакций 30

Исключены из исследования 3

Гемодинамические показатели сохранялись стабильные: цифры АД, повышенные при первом осмотре, к 3 неделе лечения достигли целевых значений при нормосистолии. Через 8 недель у больных отмечена хорошая приверженность к терапии и тенденция к снижению клинических проявлений стенокардии напряжения. ИМН ретард переносился хорошо, побочные реакции отмечены у 16.6% больных.

2. Оценка суточного мониторирования ЭКГ в динамике фармакотерапии пролонгированным изосорбидом-5-мононитратом при стабильной стенокардии напряжения.

У всех больных до начала лечения пролонгированным ИМН регистрировались ишемические изменения сегмента 8Т, характерные для стенокардии напряжения ФК Ш-ГУ. Известно, что болевые и безболевые эпизоды ишемии миокарда оказывают отрицательное влияние на прогноз у таких больных. Количество эпизодов ишемии при первом СМ ЭКГ составляло, в среднем, , длительность эпизодов ишемиимин., депрессия сегмента вТ,

3.5±0.37, 9.5±1.67

в среднем, составляла до начала терапии ИМН 2.2±0.17 мм (у 18 больных менее 2 мм, у 15 - более 2 мм). При анализе ишемических изменений на ЭКГ и сопоставлении их с данными дневников больных, которые они заполняли при проведении СМ ЭКГ до начала лечения пролонгированным ИМН, у 20 пациентов из 33 депрессия сегмента 8Т сопровождалась у 3 только одышкой, у 1 - одышкой и давящими болями за грудиной, у 12 - только давящими болями за грудиной, у 1 - колющими и давящими болями за грудиной, у 1 - усталостью, у 1 - усталостью и давящими болями за грудиной, у 1 - одышкой, давящими болями за грудиной и усталостью. Еще у 9 больных регистрировали безболевую ишемию: у одного из них ишемия была только при физической нагрузке, у двух - только в покое, у 6 как в покое, так и при физической нагрузке. У 4 больных депрессию сегмента 8Т наблюдали наряду с клинически проявляющейся ишемией, возникала и её безболевая форма. Через 3 недели фармакотерапии пролонгированным ИМН (табл. 10, рис. 4) у 13 (у 3 мужчин и 10 женщин) больных ишемические изменения сегмента 8Т сохранились, а у 20 больных не были зарегистрированы. Количество эпизодов ишемии умень-

шилось (р< 0.0001) до 2.1±0.31, их длительность через 3 недели составляла суммарно за сутки 4.1±0.88 мин. (р<0.0001), выраженность сохраняющейся депрессии сегмента 8Т в среднем 0.9±0.09 мм (р<0.0001).

Таблица 10

Динамика ишемических изменений сегмента 8Т по данным суточного мониторировання ЭКГ_

Показатель До начала терапии ИМН Ч/з 3 недели терапии ИМН

Кол-во больных с ишемиче-скими изменениями сегмента БТ ' 33 13

Длительность эпизодов ишемии (мин.) 9.5±1.67 4.1±0.88*

Выраженность депрессии сегмента БТ (мм) 2.2±0.17 0.9±0.09*

Кол-во эпизодов ишемии 3.5±0.37 2.Ш.31*

Примечание:

* р< 0.0001 при сравнении с данным СМ ЭКГ до начала фармакотерапии

число больных депрессия сегмента Количество Длительность 5Т,мм эпюодов ишемии ишемии, мия

Рис. 4. Динамика ишемических изменений сегмента ST по данным суточного мониторирования ЭКГ

При сравнении выраженности депрессии сегмента 8Т 13 больных, у которых при повторном суточном мониторировании ЭКГ сохранялись ишемиче-ские изменения, отмечалось её снижение (р< 0.03) с 2.6±0.31 до 2.3±0.32 мм

(у 7 больных менее 2 мм, у 6 более 2 мм) (рис. 5). При оценке безболевой ишемии, которая наблюдалась у 13 больных при проведении 1 СМ ЭКГ в среднем количество эпизодов безболевой ишемии 3.13± 0.76 (при физической нагрузке составило , в покое -

Через 3 недели отмечалось уменьшение эпизодов безболевой ишемии на фоне лечения ИМН до 1.2 ± 0.31 (0.4 ±0.21 при физических нагрузках и до 0.8 ± 0.31 - в покое), р < 0.048, которая сохранилась у 8 больных. Клинические проявления в виде давящих, колющих болей за грудиной и/или одышки сохранились у 5 больных.

Таким образом, показана целесообразность СМ ЭКГ у больных старше 60 лет со стабильной стенокардией ФК Ш-1У для документирования наличия болевых и

Рис. 8. Динамика депрессии сегмента 8Т 13 больных, у которых ишемические изменения сохранились при повторном СМ ЭКГ (р< 0.03)

безболевых эпизодов ишемии миокарда, установления особенностей её проявления, индивидуализации фармакотерапии, обеспечения максимальной терапевтической эффективности и снижения риска нежелательных побочных эффектов.

3. Оценка качества жизни больных стабильной стенокардией напряжения при лечении пролонгированным изосорбидом-5-мононитратом.

Качество жизни оценивалось в динамике при первом осмотре, через 3 и 8 недель по 8 шкалам, 2 компонентам - физического здоровья и психического здоровья. При первом осмотре по всем шкалам опросника отмечались низкие показатели качества жизни, причём показатели физического здоровья были гораздо ниже, чем психического. Суммарное физическое здоровье при первом осмотре составляло (табл. 11., рис. 6).

2.6

1 СМ ЭКГ

повторное СМ ЭКГ

Таблица 11

Динамика показателей физического компонента качества жизни у 33 больных

Баллы

Показатель Первый осмотр Осмотр ч/з 3 недели Осмотр ч/з 8 недель

Физическое функционирование PF 26.5±3.68 53.6±3.35* 59.3±3.36***

Роле-физическое функционирование RF 14.6±2.89 36.4±3.56* 46.Ш.28***

Боль BP 15.2±2.0 48.6±2.75* 46.9±3.03***

Общее здоровье GH 21±1.83 28.5±1.84** 30.Ш.62***

Суммарное физическое здоровье PCS 19.7±2.2 40.5±2.37* 45.7±222***

Примечание:

* р< 0.0001 при сравнении с данным первого осмотра ** р=0.007 при сравнении с данными первого осмотра *** р< 0.0001 при сравнении с данными осмотра через 8 недель

Рис. 6. Динамика физического компонента качества жизни через 3 и 8 недель фармакотерапии пролонгированным изосорбидом-5-мононитратом

Из шкал физического компонента наиболее низкие значения отмечали при оценке роле-физического функционирования (14,6±2.89), болевого восприятия (15.2±2.0), несколько выше показатели общего здоровья (21±1.83), физического функционирования (26.5±3.68) и роле-физического функционирования (14.6±2.89). При анализе психического компонента здоровья самые низкие по-

казатели качества жизни наблюдали по шкале жизнеспособности 22.7±3.28. По всем остальным шкалам также показатели были ниже 50 баллов. Так, социальное функционирование составило 23.7±3.21 баллов, эмоциональное функционирование - 41.7±4.24, психическое здоровье - 35.7±2.95. Суммарное психическое здоровье - 30.9±2.67.

Через 3 недели достоверно отмечали улучшение показателей по всем шкалам физического здоровья: баллы, отражающие физическое функционирование, увеличились до 53.6±3.35 (р< 0.0001), роле-физического функционирования - до 36.4±3.6 (р< 0.0001), болевого восприятия - до 48.6±2.75 (р<0.0001), общего здоровья - до 28.5±2.75 (р=0.007). По суммарному физическому здоровью отмечалось улучшение показателей до 40.5±2.37 (р0.0001). Через 8 недель наблюдения сохранялась тенденция к улучшению качества жизни по шкалам физического компонента здоровья. Физическое функционирование составляло 59.3±3.36 баллов (р<0.0001), роле-физическое функционирование 46.1±3.28 (р<0.0001), болевое восприятие оставалось на прежнем уровне, что при осмотре через 3 недели приема пролонгированного ИМН (46.9±3.03, р=0.0001), общее здоровье при опросе через 8 недель терапии составило 30.1±1.62 (р<0.0001).

Суммарный компонент физического здоровья увеличился до 45.7±2.22 балла (р<0.0001). Через 3 недели при анализе опросника отмечали улучшение показателей качества жизни по всем шкалам психического компонента здоровья (табл. 12, рис. 7). Наиболее высокие показатели-наблюдали по шкале эмоционального функционирования до 57.4±4.04, социальное функционирование улучшилось до 55.7±3.44, жизнеспособность - до 37.9±3.03 и психическое здоровье - до 49.9±2.62. Суммарно психическое здоровье возросло до 50.4±2.701.

Таблица 12

Динамика показателей психического компонента качества жизни у 33 больных

Примечание:

р< 0.0001 при сравнении с данными первого осмотра р< 0.0001 при сравнении с данными осмотра через 8 недель

*

Рис 7 Динамика психического компонента качества жизни через 3 и 8 недель фармакотерапии пролонгированным изосорбид-5-мононитратом

Через 8 недель наиболее высокие показатели наблюдали по-прежнему по шкале эмоционального функционирования (67.3±4.37 балла), улучшилось качество жизни и по остальным параметрам психического здоровья - жизнсспоа б-ность - 42,1±2.75, социальное функционирование 63.2±3.12, психическое здоровье 56±2.41. Суммарное психическое здоровье - 57.5±2.67. По всем шкалам психического компонента здоровья улучшение показателей качества жизни было достоверное (р< 0.0001)

Выявлена высокая линейная корреляция суммарных компонентов качс т-ва жизни в динамике терапии (первый осмотр - г - 0.75, ч/з 3 нед - г =0.7 и ч/з 8 недель - г = 0 76), что определяет сильную связь физического и психического компонентов качества жизни больных.

Наблюдалась обратная корреляционная связь между количеством приступов стенокардии в сутки и болевой шкалой физического компонента здоровья, средняя по силе (г = 0.44), таким образом, при увеличении числа приступов стенокардии наблюдалось снижение качества жизни по болевому признаку при первом осмотре. Через 8 недель степень обратной корреляции этих признаков сохранялась (г = 0.41) средней по силе.

Пациенты со стабильной стенокардией напряжения обычно испытывают неудобства, связанные с ограничением двигательной активности, болью, психоэмоциональным дискомфортом. У большинства наших больных перед началом терапии ИМИ отмечали низкие показатели КЖ, физический компонент был ниже, чем психический. Наибольшую значимость имело повышение активности пациентов (работа, участие в общественной деятельности). На фоне терапии ИМН значительно снизился процент ограничения двигательной активности, болей за грудиной и количество психо-эмоциоиальных расстройств.

Таким образом, выявлена положительная динамика показателей качества жизни больных старше 60 лет со стабильной стенокардией Ш-^ функциональных классов в динамике фармакотерапии пролонгированным изосорбидом-5-мононитратом.

Итак, результаты проведенных исследований подтвердили начальную гипотезу о тот, что новая лекарственная форма нитратов с потенциально улучшенными фармакокинетическими показателями, пролонгированный ИМИ, обладает большей терапевтической эффективностью при стабильной стенокардии напряжения по сравнению с ранее проводимой терапией у больных старше 60 лет.

Как полученные данные изменяют наши представления о лечении стабильной стенокардии напряжения? По-видимому, выбор медикаментозных методов лечения или процедур реваскуляризации миокарда при стабильной стенокардии должен быть осуществлен без их противопоставления, исходя из клинической ситуации. Удобный однократный прием пролонгированного изосор-бида-5-мононитрата, эффективное купирование и предотвращение при его применении эпизодов ишемии, подтвержденное данными СМ ЭКГ и показателей качества жизни больных, являются показанием к предпочтению назначения пролонгированного изосорбида-5-мононитрата при лечении стабильной стенокардии напряжения нитровазодилататорами у больных старше 60 лет.

Дальнейшие исследования ответят на вопрос о способности новых пролонгированных нитратов при длительном лечении улучшать прогноз больных стабильной стенокардией.

ВЫВОДЫ

1. Изосорбид-5-мононитрат ретард (40-80 мг/сут) является терапевтически эффективным и безопасным антиангинальным препаратом при стабильной стенокардии напряжения Ш-^ функциональных классов у больных старше 60 лет, снижая частоту болевых приступов (от 4.1±0.34 до 0.8±0.13 в сутки, р< 0.0001) и применение дополнительного нитроглицерина (от 2.2±0.32 до 0.2±0.05 в сутки, р<0.0001).

2. Применение' пролонгированного изосорбида-5-мононитрата, по данным суточного мониторирования ЭКГ, уменьшает депрессию сегмента 8Т (от 2.2±0.17 до 0.9±0.09, р<0.0001), предотвращая эпизоды болевой и безболевой ишемии миокарда (от 3.5±0.37 до 2.1±0.31, р<0.0001) у больных старше 60 лет со стабильной стенокардией напряжения Ш-^ функциональных классов.

3. Фармакотерапия изосорбидом-5-мононитратом ретард улучшает показатели качества жизни при оценке физического (от 19.7±2.2 до 45.7±2.22, р<0.0001) и психического (от 30.9±2.67 до 57.5±2.67, р<0.0001) компонентов (опросник М08-8Р 36) больных со стабильной стенокардией Ш-^ функциональных классов старше 60 лет.

4. Нежелательные побочные действия (головная боль, гипотензия) при назначении препарата отмечены у 6 больных (16,6 %).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изосорбид-5-мононитрат ретард показан для применения при стабильной стенокардии напряжения Ш-1У функциональных классов у больных старше 60 лет с целью снижения частоты и интенсивности приступов стенокардии.

2. Суточное мониторирование ЭКГ следует использовать у больных для документирования наличия болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда, установления особенности её проявления, индивидуализации фармакотерапии, оценки её эффективности и снижения риска нежелательных побочных эффектов.

3. Для оценки состояния больного со стабильной стенокардией напряжения, наряду с клиническими и инструментальными методами, следует применять определение показателей качества жизни с использованием специального опросника.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Аксенова ЕА Применение пролонгированных нитратов при ише-мической болезни сердца // конкурс-конференция студентов и молодых ученых НГМА «Авиценна 2004», Новосибирск. - 2004. - С. 67.

2. , Аксенова ЕА, Демин АА Применение изосорбида-5-мононитрат при стабильной стенокардии напряжения // «Актуальные вопросы современной медицины» XIV научно-практическая конференция врачей, Новосибирск. -2004. - VI-!.

3. Аксенова ЕА, Демин АА Применение опросника М08-8Р 36 при оценке эффективности терапии больных ишемической болезнью сердца // «Актуальные вопросы современной медицины» XIV научно-практическая конференция врачей, Новосибирск. - 2004. - VI - 1 .

4. Аксенова ЕА, Дробышева В.П., Левченко О.П., Арутюнян И.В., Демин А.А. Оликард -40 (Изосорбид-5-мононитрат) в лечении ишемической болезни сердца // «Актуальные вопросы современной медицины» XIII научно-практическая конференция врачей, Новосибирск. - 2003. - С. 104.

5. Аксенова ЕА, Левченко О.П., Нестеренко ИА, Арутюнян И.В. Применение изосорбида-5-мононитрата при ишемической болезни сердца // конкурс-конференция студентов и молодых ученых НГМА «Авиценна 2003», Новосибирск. - 2003.

6. Демин АА, Аксенова ЕА, Дробышева В.П. Изосорбид-5-мононитрат в лечении ишемической болезни сердца // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва. - 7-11 апреля 2003. - С. 169.

7. Левченко О.П., Арутюнян И.В., Волкова ТА., Дробышева В.П., Аксенова Е.А., Демин АА. Влияние изосорбида-5-мононитрата на качество жизни больных ишемической болезнью сердца // «Актуальные вопросы со-

временной медицины» XII научно-практическая конференция врачей, Новосибирск.- 2002. - С 181.

Список сокращений:

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИДН - изосорбид динитрат

ИМН - изосорбид-5-мононитрат

КЖ - качество жизни

НГ - нитроглицерин

СД 2 - сахарный диабет второго типа

САД - систолическое артериальное давление

СМ ЭКГ - суточное мониторирование электрокардиограммы

ЧСС - частота сердечных сокращений

ФК - функциональный класс

ЭКГ - электрокардиограмма

MOS-SF 36 (Medical Outcomes Study-Short Forra)-

Краткая форма оценки здоровья

Соискатель: Аксёнова Е.А.

Подписано в печать 20.01.05. г. Формат 60 х 84 / 16 Усл. печ. л. 1.0. Тираж 100 экз. Заказ № 4п/05

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат»

630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, 52. Тел.: (383-2) 29-10-83'. E-mail: sibmedisdat@rambler.ru

16 ФЕВ 2005

Актуальность темы. На фоне общемировой тенденции постоянного повышения уровня заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС) в нашей стране увеличивается не только количество больных, страдающих данной патологией, но и растет доля этой нозологической группы в общей статистике • смертности [«Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения за 1999», 2000].

Проблемы лечения ИБС в современной России определяются экономической невозможностью большинства населения оплачивать эффективные, но дорогостоящие операции аортокоронарного шунтирования и коронарной ангиопластики. Так, по данным исследования ATP Survey, в различных регионах России в 2001 году операции аортокоронарного шунтирования выполнены только 3.75% больным стабильной стенокардией напряжения, а процедуры ангиопластики - не более чем 1% больных. Такая недоступность хирургических методов лечения ИБС требует особого внимания к методам медикаментозной терапии, значительную часть которой составляет лечение нитратами [Марцевич С.Ю., 2002].

Задачами фармакотерапии ИБС являются устранение ишемии миокарда со стенокардией и улучшение качества жизни больного. [Моисеев B.C., Белоусов Ю.Б. и соавт., 2000].

Надежность антиангинального или, точнее, антиишемического эффекта нитратов позволяет рассматривать их в качестве основных средств патогенетической терапии ИБС, купирования и предупреждения приступов стенокардии. В настоящее время из обширной группы нитровазодилататоров, наиболее широкое применение в медицинской практике находят нитроглицерин, изосорбида динитрат, а также изосорбид-5-мононитрат, который является метаболитом изосорбида динитрата.

Новая лекарственная форма нитратов, пролонгированный изосорбид-5-мононитрат, обладает улучшенными фармакокинетическими параметрами -100% биодоступностью и более длительным периодом полувыведения.

Актуальной проблемой терапевтической практики является оценка применения препарата у больных ИБС старше 60 лет, особенности течения болезни и образ жизни которых значительно отличаются от больных меньшего возраста. Проводившиеся исследования этой проблемы недостаточно полны и доказательны.

В связи с этим представлялось актуальным проверить интересную гипотезу: обладает ли новая лекарственная форма нитратов с потенциально улучшенными фармакокинетическими показателями, пролонгированный изосорбид-5-мононитрат, большей терапевтической эффективностью при стабильной стенокардии напряжения по сравнению с ранее проводимой терапией по данным наиболее её доказательных современных критериев -суточного мониторирования ЭКГ и динамики показателей качества жизни.

Цель исследования: оценить эффективность применения пролонгированного изосорбида-5-мононитрата при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 60 лет.

Задачи исследования:

1. Изучить терапевтическую эффективность и безопасность пролонгированного изосорбида-5-мононитрата при стабильной стенокардии III-IV функциональных классов у больных старше 60 лет с использованием доказательных современных критериев.

2. По данным суточного мониторирования ЭКГ изучить ишемическую реакцию больных в динамике фармакотерапии пролонгированным изосорбидом-5-мононитратом.

3. Исследовать динамику показателей качества жизни больных в динамике фармакотерапии пролонгированным изосорбидом-5-мононитратом.

Научная новизна исследования:

- впервые с использованием доказательных современных критериев подтверждена гипотеза о том, что новая лекарственная форма нитратов с улучшенными фармакокинетическими показателями, изосорбид-5мононитрат ретард, является терапевтически эффективным и безопасным препаратом при стабильной стенокардии III-IV функциональных классов у больных старше 60 лет,

- по данным суточного мониторирования ЭКГ установлено, что фармакотерапия пролонгированным изосорбидом-5-мононитратом уменьшает депрессию сегмента ST, предотвращая эпизоды болевой и безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией этого возрастного контингента, выявлена положительная динамика показателей качества жизни больных стабильной стенокардией высоких функциональных классов в динамике фармакотерапии.

Практическая значимость работы.

Выявлена эффективность применения новой лекарственной формы нитратов, пролонгированного изосорбида-5-мононитрата, у тяжёлых больных стенокардией старше 60 лет с целью снижения частоты и интенсивности приступов стенокардии.

Показана целесообразность суточного мониторирования ЭКГ у больных этого возрастного контингента для документирования наличия болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда, установления особенностей её проявления, индивидуализации фармакотерапии, обеспечения максимальной терапевтической эффективности и снижения риска нежелательных эффектов.

Продемонстрирована важность определения динамики показателей качества жизни у больных старше 60 лет со стабильной стенокардией высоких функциональных классов для определения эффективности антиангинальной (антиишемической) фармакотерапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изосорбид-5-мононитрат ретард является терапевтически эффективным и безопасным препаратом при стабильной стенокардии напряжения III-IV функциональных классов у больных старше 60 лет, снижая частоту болевых приступов и дополнительного применения нитроглицерина.

2. Фармакотерапия пролонгированным изосорбидом-5-мононитратом, по данным суточного мониторирования ЭКГ, уменьшает депрессию сегмента ST, предотвращая эпизоды болевой и безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией этого возрастного контингента.

3. Фармакотерапия изосорбидом-5-мононитратом ретард положительно влияет на показатели качества жизни у больных стабильной стенокардией высоких функциональных классов.

ВЫВОДЫ

1. Изосорбид-5-мононитрат ретард (40-80 мг/сут) является терапевтически эффективным и безопасным антйангинальным препаратом при стабильной стенокардии напряжения III-IV функциональных классов у больных старше 60 лет, снижая частоту болевых приступов (от 4.1±0.34 до 0.8±0.13 в сутки, р< 0.0001) и применение дополнительного нитроглицерина (от 2.2±0.32 до 0.2±0.05 в сутки, р<0.0001 ).

2. Применение пролонгированного изосорбида-5-мононитрата, по данным суточного мониторирования ЭКГ, уменьшает депрессию сегмента ST (от 2.2±0.17 до 0.9±0.09, р<0.0001), предотвращая эпизоды болевой и безболевой ишемии миокарда (от 3.5±0.37 до 2.1±0.31, р<0.0001) у больных старше 60 лет со стабильной стенокардией напряжения III-IV функциональных классов.

3. Фармакотерапия изосорбидом-5-мононитратом ретард улучшает показатели качества жизни при оценке физического (от 19.7±2.2 до 45.7±2.22, р<0.0001) и психического (от 30.9±2.67 до 57.5±2.67, р<0.0001) компонентов (опросник MOS-SF 36) больных со стабильной стенокардией III-IV функциональных классов старше 60 лет.

4. Нежелательные побочные действия (головная боль, гипотензия) при назначении препарата отмечены у 6 больных (16,6 %).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изосорбид-5-мононитрат ретард показан для применения при стабильной стенокардии напряжения III-IV функциональных классов у больных старше 60 лет с целью снижения частоты и интенсивности приступов стенокардии.

2. Суточное мониторирование ЭКГ следует использовать у больных старше 60 лет со стабильной стенокардией III-IV функциональных классов для документирования наличия болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда, установления особенности её проявления, индивидуализации фармакотерапии, оценки её эффективности и снижения риска нежелательных побочных эффектов.

3. Для оценки состояния больного со стабильной" стенокардией напряжения, наряду с клиническими и инструментальными методами, следует применять определение показателей качества жизни с использованием опросника MOS-SF 36.