Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффективность комбинированной терапии блокатором кальциевых каналов с нитровазодилататорами у больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией

На правах рукописи

ВОРОБЬЕВА

Елена Викторовна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ БЛОКАТОРОМ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ С НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРАМИ У БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПОТЕНЗИЕЙ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинсхих наук

Томск - 2004

Работа выполнена в ГОУВПО Сибирском государственном медицинском университете, ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный руководитель: Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук Идрисова Елена Михайловна

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Карпов Ростислав Сергеевич

доктор медицинских наук, профессор

Мордовии Виктор Федорович

доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАЕН Удут Владимир Васильевич

Новосибирская государственная медицинская академия

Защита состоится " " июня 2004 г. в час на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111/а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан мая 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Ворожцова И.Н

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее распространённым неинфекционным заболеванием большой медико-социальной значимости в связи с высоким уровнем нетрудоспособности, инвалидности и смертности населения (В.И.Метелица, 1988). Проведение вторичной медикаментозной профилактики ИБС у больных с артериальной гипотензией представляет собой сложную и до настоящего времени во многом нерешенную проблему (A.Schneeweiss, 1990). Сложность проблемы лечения стенокардии у данной категории больных обусловлена возможностью ухудшения течения коронарной и церебро-васкулярной недостаточности на фоне чрезмерного гипотензивного эффекта проводимой антиангинальной терапии (П.А.Ангелуца, 1992; П.Клейст, 1993; Е.М.Идрисова, 2000). Целью терапии больных стабильной стенокардией является полное или почти полное устранение ангинозных приступов и возвращение нормальной активности (R.J.Gibbons, 1999). При проведении монотерапии антиангинальными средствами примерно у трети больных ИБС с артериальной гипотензией наблюдали сохранение ангинозных болей (Н.В.Боровкова, 1997; А.А.Еощенко, 2000; Е.М.Идрисова, 2000; Р.С.Карпов, 1996; Е.А.Кладиева, 1999).

Результаты исследований, проведенных Е.М.Идрисовой, Н.В.Боровковой (2000) показали достаточно низкую эффективность нитратов у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией с развитием толерантности к их действию в ранние сроки - через 1-2 недели терапии у 70% больных с высоким процентом (14%) тахифилаксии. Альтернативная терапия молсидомином у больных ИБС с артериальной гипотензией обеспечила высокую антиангинальную эффективность в течение годового курса и сопровождалась улучшением систолической функции миокарда левого желудочка без развития толерантности к его антиангинальному и гемодинамическому эффектам. Анализ же побочных эффектов показал плохую переносимость нитратов и молсидомина при артериальной гипотензии (Е.А.Кладиеза, 1999; Н.В.Боровкова, 1997). Применение верапамила у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией, обеспечивает высокую эффективность терапии с развитием кумуляции антиангинального эффекта к 12-й неделе курсового приема (Н.В.Боровкова, 1997; Е.М.Идрисова, 2000). В связи с отсутствием эффекта монотерапии у многих больных часто приходится решать вопрос о комбинированном применении антиангинальных средств (W.Klein, 2001).

Работ, посвященных комбинированной антиангинальной терапии ИБС на фоне артериальной гипотензии с индивидуальной оценкой эффективности сочетанного применения препаратов, с обоснованием рекомендаций по выбору антиангинапьных препаратов, нет. Это и послужило поводом для проведения даннфгрсисашдовэдпюнАЯ

БИБЛИОТЕКА СПепр О» »0

fJSo

3

Цель исследования:

Изучить в сравнительном аспекте антиангинальную эффективность и переносимость, влияние на состояние центральной и внутри-сердечной гемодинамики комбинированной антиангинальной терапии верапамилом с изосорбида динитратом и верапамилом с молсидомином ретард у больных со стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией. Разработать научно обоснованные рекомендации по выбору комбинированной терапии у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией.

Задачи исследования:

1. Сравнить антиангинальную эффективность разового приема индивидуально подобранных доз верапамила, изосорбида динитрата, мол-сидомина ретард и комбинаций верапамила с изосорбида динитратом и верапамила с молсидомином ретард у больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии и нормального артериального давления (АД).

2. Изучить в сравнительном аспекте эффективность и переносимость комбинированной терапии верапамилом с изосорбида динитратом и верапамилом с молсидомином ретард у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД в рамках длительного, рандомизированного контролируемого с вводным курсом плацебо исследования одиночным слепым перекрестным методом.

3. Сопоставить антиангинальный эффект комбинаций верапамила с изосорбида динитратом и верапамила с молсидомином ретард с их влиянием на параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики по результатам эхокардиограсрии (ЭхоКГ) при разовом и курсовом приеме препаратов.

4. Сопоставить антиангинальный эффект комбинаций верапамила с изосорбида динитратом и верапамила с молсидомином ретард с их влиянием на комплекс параметров суточного мониторирования АД (СМАД) у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией.

5. Разработать научно обоснованные рекомендации рационального выбора комбинированной антиангинальной терапии у больных со стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией.

Научная новизна исследования

Впервые были изучены в сравнительном аспекте антиангиналь-ная эффективность разового приема индивидуально подобранных доз верапамила, изосорбида динитрата, молсидомина ретард и комбинаций верапамила с изосорбида динитратом и верапамила с молсидомином ретард у больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной

гипотензии и нормального АД. Впервые проведена оценка клинической эффективности и переносимости комбинированной антиангинальной терапии верапамилом с изосорбида динитратом и верапамилом с молси-домином ретард при длительном курсовом лечении больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией. У больных ИБС с артериальной гипотензией выявлена низкая оптимальность комбинированной терапии верапамилом с изоссрбида динитратом вследствие высокой частоты развития церебральных побочных эффектов в острой лекарственной пробе. Впервые проведено сопоставление антианги-нального эффекта комбинаций с их влиянием на параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики по результатам ЭхоКГ, что позволило выявить особенности реализации механизмов антиангинального эффекта данных комбинаций у больных с артериальной гипотензией при коронарной недостаточности. Разработаны количественные критерии индивидуальной оценки оптимальности комбинированной терапии вера-памилом с изосорбида динитратом и верапамилом с молсидомином ретард с помощью ЭхоКГ в В-, допплер-режимах. Показана высокая информативность и прогностическая значимость ненагрузочного метода ЭхоКГ раздельно и совместно с парными велоэргометриями (ВЭМ) в оценке и прогнозе оптимальности курсового лечения комбинациями препаратов. Выявлено 2 типа реакции гемодинамики на прием неоптимальных комбинаций верапамила с изосорбида динитратом и с молсидомином ретард у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензи-ей. Впервые проведено сопоставление антиангинального эффекта комбинаций верапамила с изосорбида динитратом и верапамила с молси-домином ретард с их влиянием на комплекс параметров СМАД у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией. Установлена высокая эффективность комбинации верапамила с молсидомином ретард при разовом и курсовом приеме у больных ИБС с артериальной гипотензией. Однако следует учитывать возможность развития утраты антиангинального эффекта данной комбинации по механизму вторичной резистентности у больных ИБС с артериальной гипотензией и частое развитие церебральных побочных эффектов.

Практическая значимость

На основании комплекса методов исследования ЭхоКГ в В-, доп-плер-режимах для больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и фракцией выброса (ФВ) более 50% предложены критерии индивидуальной оценки оптимальности комбинированного лечения верапамилом с молсидомином ретард и верапамилом с изосорбида ди-нитратом, позволяющие оценить сомнительные результаты парных ВЭМ, особенно у больных без депрессии сегмента ST при физической нагрузке, и значительно увеличить информативность и прогностическую значимость парных ВЭМ. При наличии противопоказаний для проведения парных ВЭМ или затруднений в интерпретации их результатов нена-

грузочный метод ЭхоКГ может иметь самостоятельное значение. Установлена высокая частота церебральных побочных эффектов требующих отмены комбинации верапамила с изосорбида динитратом у 64% больных ИБС с сопутствующей артериальной гипотензией. Установлена высокая эффективность комбинации верапамила с молсидомином ретард при курсовом приеме у больных ИБС с артериальной гипотензией на фоне снижения среднесуточного и среднедневного минимального диастолического АД (ДАД). Однако следует учитывать возможность развития утраты антианги-нального эффекта данной комбинации по механизму вторичной резистентности у 16% больных ИБС с артериальной гипотензией и частое развитие церебральных побочных эффектов.

Положения, выносимые на защиту

1. Антиангинальный эффект индивидуально подобранных доз верапамила, молсидомина ретард и изосорбида динитрата по результатам острых проб сопоставим с эффектом комбинации верапамила с молси-домином ретард и верапамила с изосорбида динитратом у больных со стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией. Следует учитывать возможность развития синергизма у 16% больных при приеме комбинаций препаратов.

2. Терапия комбинацией верапамила с молсидомином ретард у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией обеспечивает высокий антиангинальный эффект в течение 3 месяцев курса. Установлена возможность развития вторичной резистентности к комбинации в 16% случаев.

3. Оптимальность комбинированной терапии верапамилом с изо-сорбида динитратом значительно уступает комбинации верапамила с молсидомином ретард при ИБС в сочетании с артериальной гипотензией. Развитие головной боли и (или) головокружения в острой лекарственной пробе требует отмены комбинации верапамила с изосорбида динитратом у 63% больных и верапамила с молсидомином ретард - у 23% больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией.

4. Снижение среднедневного минимального ДАД на 8,6% и увеличение индекса времени гипотонии за день на 147% на фоне комбинированной терапии верапамилом с молсидомином ретард у больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией не приводят к утрате стабильного высокого антиангинального эффекта и к ухудшению циркадианного ритма АД

Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 при ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (протокол № 198 от 15 апреля 2004 г.). Диссертация рекомендована к защите.

Основные положения диссертации доложены на 4-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2003), 4-м конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003).

Внедрение в практику

Комплексное применение парных ВЭМ и ЭхоКГ для индивидуального подбора антиангинальнсй терапии, разработанные ЭхоКГ-критерии индивидуальной оценки оптимальности комбинированной терапии вера-памилом с изосорбида динитратом и с молсидомином ретард внедрены в практику работы клиники факультетской терапии Сибирского государственного медицинского университета. Результаты работы используются в учебном процессе в рамках курса клинической фармакологии на старших курсах лечебно-профилактического факультета названного университета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура и объём диссертации

Работа изложена на 217 страницах машинописного текста (собственно текста 158 страниц), содержит 35 таблиц и 16 рисунков. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 309 источников (94 отечественных и 215 иностранных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных больных. Обследовано 109 мужчин со стенокардией напряжения II-lll функциональных классов (ФК). Обязательными условиями включения больных в исследование были:

1. Наличие ИБС, верифицированной коронарографией и/или Рубцовыми изменениями на ЭКГ.

2. Появление на пике ВЭМ воспроизводимого ангинозного приступа и/или депрессии сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа глубиной 1 мм и более на расстоянии 0,08 с от точки j.

3. Наличие артериальной гипотензии или нормального АД. Критериями артериальной гипотензии считали при "офисном" измерении АД 105/65 мм рт. ст. и ниже для лиц моложе 50 лет; АД равное (50+возраст)/65 мм рт. ст. и ниже - для лиц 50 лет и старше (Гембицкий Е.В., 1997). Критерием гипотензии по данным СМАД служило наличие не менее 5 эпизодов снижения АД в дневное время ниже 101/61 мм рт. ст. (Staessen J.A. et al., 1994).

Комбинированная терапия индивидуально подобранных доз препаратов была назначена 51 пациенту со стенокардией напряжения II-III ФК. По уровню АД все пациенты были разделены на две группы. 1-ю группу составили 26 больных ИБС с артериальной гипотензией, 2-ю - 25 больных с нормальным АД.

1-я и 2-я группы закономерно отличались по уровню систолического АД (САД) - 103.3±4.7 и 127.2±11.4 мм рт. ст. (р<0.001) и ДАД -72.7+7.8 и 82.2±5.6 мм рт. ст. (р<0.001) соответственно. По возрасту, полу, стажу стенокардии, наличию инфаркта миокарда в анамнезе группы были однородны (р>0.05). В 1-й и 2-й группах частота ангинозных приступов (40.4±23.5 и 32.9±18.9 соответственно) и количество потребляемого нитроглицерина (29.0±21.9 и 19.0±14.5 соответственно) в неделю были сопоставимы (р>0.05). Толерантность к физической нагрузке (ТФН) в исходном состоянии составила в 1-й группе 43.8±15.3 Вт, во 2-й -45.6±15.3 ВТ (р>0.05), при этом воспроизводимую депрессию сегмента ST при контрольных ВЭМ регистрировали у 12 (46%) и 10 (40%) обследуемых соответственно. Диагноз ИБС у всех больных без депрессии сегмента ST на пике ВЭМ был верифицирован на основании рубцовых изменений на ЭКГ, результатов коронарографии. Всего коронарная ангиография проведена 28 (55%) больным 1-й и 2-й групп. Распространенность коронарного атеросклероза в группах была сопоставима. Инфаркт миокарда в прошлом перенесли 16 (62%) больных 1-й группы и 14 (56%) больных 2-й группы. В 1-й группе по сравнению со 2-й группой чаще наблюдали остеохондроз позвоночника - 25 (96%) против 14 (56%) случаев соответственно (р<0.001).

В исследование не включали больных, имеющих любые противопоказания к серии ВЭМ; инфаркт миокарда и/или эпизод нестабильной стенокардии в анамнезе с давностью менее года; клинику сердечной недостаточности и/или инструментальные признаки недостаточности кровообращения; тяжелые сопутствующие заболевания, требующие обязательного приема лекарственных препаратов; а также лица старше 60 лет.

Схема исследования. Проведено длительное, рандомизированное, контролируемое, с вводным курсом плацебо, сравнительное исследование одиночным слепым, перекрёстным методом с курсами комбинированной терапии верапамилом с изосорбида динитратом и верапамилом с молсидомином ретард по 3 месяца. Был изучен эффект следующих препаратов: изосорбида динитрат (Нитросорбид, фирма "Ю^', Россия); молсидомин (Корватон ретард, фирма "Хёхст Мэрион Руссель ГмбХ", Германия), верапамил (Верапамил, фирма "Ю^', Россия). Продолжительность вводного курса плацебо составила 2 недели.

Рандомизацию больных осуществляли в 3 этапа:

1. Деление на 8 подгрупп по 3 рандомизирующим признакам: 1) наличию или отсутствию артериальной гипотензии; 2) наличию или отсутствию Рубцовых изменений на ЭКГ; 3) наличию или отсутствию депрессии сегмента ST на пике ВЭМ.

2. Формирование контрольной группы - каждый второй больной из 8 подфупп проходил периоды лечения плацебо и индивидуально подобранными комбинациями препаратов, "служа сам себе контролем". В контрольную группу было включено 13 больных с артериальной гипо-

тензией и 12 пациентов с нормальным АД. Остальным пациентам назначали только комбинированную терапию индивидуально подобранными дозами препаратов. 3. Деление 1-й и 2-й групп случайным образом на подгруппы: подгруппа "А" - первоначальное лечение комбинацией верапамила с изосорбида динитратом, а затем верапамила с молсидомином ретард; подгруппа "Б" - первоначальное лечение комбинацией верапамила с молсидомином ретард, а затем верапамила с изосорбида динитратом.

Контрольными точками исследования служили 2, 4, 8 и 12-я недели курсового приема комбинаций препаратов, когда больным проводили оценку клинической эффективности по количеству приступов стенокардии и таблеток потребляемого нитроглицерина в неделю; измерение уровня АД; ВЭМ и ЭхоКГ в В-, Допплер-режимах на максимуме действия лекарственных средств. Через 4 недели курсового приема комбинаций препаратов выполняли СМАД.

Инструментальные методы исследования. Дозы препаратов подбирали индивидуально методом парных ВЭМ на велоэргометре "Ergofit 8000" (Германия) методом непрерывной ступенчатой нагрузки, начиная с мощности 30 Вт с последующим увеличением на 30 Вт через каждые 3 мин (В.И.Метелица, 1989,1991). Дозу препарата считали эффективной при увеличении времени пороговой нагрузки (ATst) и/или общей продолжительности ВЭМ до развития ангинозного приступа средней интенсивности (AT) не менее чем на 120 с по сравнению с исходной ВЭМ. Измеряли САД, ДАД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), рассчитывали продолжительность ВЭМ (Т) и время псроговой нагрузки (Tst), двойное произведение (ДП). Переходу на другую комбинацию препаратов предшествовал период отмены до восстановления исходных показателей ТФН.

Эхокардиографическое исследование в В- и Допплер-режимах проводили с помощью ультразвуковой системы "Sim-5000 Plus" ("Esaote-Biomedica", Италия-Россия) аннулярным фазово-электронным датчиком с частотой 3,5 МГц в положении пациента лежа на левом боку из апикального доступа (2-, 4- и 5-камерное сечение) по общепринятой методике (N.B.Schiller, 1991). Измеряли и рассчитывали конечно-систолический (КСИ), конечно-диастолический (КДИ) и ударный (УИ) индексы в мл/м2, ФВ в %, общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) в дин-ссм'5, пиковые и интегральные скорости трансмитрального кровотока в фазу раннего диастолического наполнения (Е. см/с и Ei, см) и во время систолы предсердий (А, см/с и Ai, см) и их соотношение (Е/А и Ei/Ai), время изоволюмического расслабления ЛЖ, нормированное на RR (ФИР) в с.

24-часовое мониторивование АД (СМАД) осциллометрическим методом осуществляли с помощью системы "Space Labs Medical 90207" (США) с регистрацией показателей АД и ЧСС в дневное время (с 7 до 23

часов) каждые 15 минут, в ночное время (с 23 до 7 часов) - каждые 30 минут. Анализировали средние и минимальные значения САД, ДАД, ЧСС, ДП, среднего гемодинамического АД (СрАД), вариабельность (ВАР; как среднеквадратичное отклонение от средних значений САД, ДАД, СрАД и ЧСС) за 24 часа, день и ночь. "Гипотоническую нагрузку" оценивали по индексу времени (ИВГ) и индексу площади (ИПГ) гипотонии. ИВГ определяли как процент измерений, при которых значения АД были ниже 98/58 мм рт. ст. за сутки, 108/68 мм рт. ст. - в дневные часы и 87/50 мм рт. ст. - в ночные часы (O'Erien Е et al., 1991). ИПГ рассчитывали за сутки, день и ночь как площадь под кривой, ограниченной снизу графиком зависимости уровня АД от времени у конкретного пациента, сверху - линией пороговых значений АД, аналогичных таковым при определении ИВГ. Циркадианные колебания артериального давления оценивали по степени ночного снижения АД (СНС АД). На основании значений СНС АД выделяли группы "dippers" (10%<=CHC<22%), "non-dippers" (СНС<10%), "over-dippers" (CHC=>22%) и "night-peakers" - лиц, у которых ночное АД превышало дневное. Утренний подъем АД (УП АД) и скорость утреннего подъема АД (СУП АД) оценивали в промежуток с 4 до 10 часов утра.

Полученные результаты обрабатывали с помощью программы "STATISTICAfor Windows", версия 5.0 (StatSoft Inc., США) на персональном компьютере с использованием средних величин и их стандартных отклонений - M+SD; парного и непарного t критериев Стьюдента, критериев Манна-Уитни, Вилкоксона, х2- Применяли дисперсионный анализ, корреляционный анализ, метод ранжирования непараметрических данных. Различия величин оценивали как достоверные при уровне р<0.05 (Гланц С., 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты разового и курсового приема комбинации индивидуально подобранных доз верапамила и молсидомина ретард у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД

Скрининг разовых доз верапамила и молсидомина ретард с помощью парных ВЭМ проведен у 109 больных со стенокардией напряжения II-III ФК: 71 больного с гипотензией (1-я группа) и 38 - с нормальным АД (2-я группа). Индивидуальный подбор эффективных доз верапамила был возможен у 57 (80%) больных 1-й группы и 31 (82%) больного 2-й группы (р>0.05). Эффективные дозы молсидомина ретард были подобраны у 65 (92%) и 36 (95%) больных, соответственно (р>0.05).

Комбинированная терапия эффективных, индивидуально подобранных доз верапамила и молсидомина ретард была назначена 51 больному со стенокардией напряжения II-III ФК: 26 пациентам 1-й группы

10

и 25 больным 2-й группы. При этом эффективные разовые дозы вера-памила составили в среднем 87.7±22.7 мг - в 1-й группе и 83.2±11.1 мг во 2-й группе (р>0.05). Различий в распределении эффективных доз ве-рапамила при артериальной гипотензии и нормальном АД не выявлено: доза 80 мг была эффективна у 23 (88%) и 23 (92%) больных, соответственно, 120 мг - у 1 (4%) и 2 (8%), 160 мг - у 2 (8%) и 0 (0%). Эффективные разовые дозы молсидомина составили в среднем 2.15±0.54 мг в 1-й группе и 2.32+0.74 мг во 2-й группе (р>0.05). Различий в распределении эффективных доз молсидомина ретард при артериальной гипотензии и нормальном АД не выявлено. Доза 2 мг была эффективна у 24 (92%) больных 1-й группы и 21 (84%) больного 2-й группы, 4 мг - у 2 (8%) и 4 (16%) больных, соответственно. Эффективную комбинацию индивидуально подобранных доз верапамила и молсидомина ретард в острых тестах удалось подобрать 24 (92%) пациентам 1-й группы и 25 (100%) больным 2-й группы. Оптимальной для курсового приема комбинация верапамила с молсидомиом ретард была у 20 (83%) больных с артериальной гипотензией и 22 (88%) больных с нормальным АД. Оптимальной считали комбинацию препаратов, которая была эффективной по данным ВЭМ-тестов, хорошо переносимой и приемлемой для больного. Так, у 4 (17%) больных 1-й группы и у 2 (8%) больных 2-й группы эффективная комбинация была отменена вследствие развития в остром тесте выраженной головной боли на фоне снижения АД и у 1 (4%) больного 2-й группы - вследствие появления атонического запора. Сравнение эффективности разового приема индивидуально подобранных доз верапамила. молсидомина ретард и их комбинации. По результатам острых лекарственных тестов в обеих группах наблюдали сопоставимое, достоверное по сравнению с плацебо и исходом (р<0.001), увеличение продолжительности общей и пороговой нагрузок при приеме верапамила, молсидомина ретард и комбинации данных препаратов (рис.1).

Наличие взаимодействия между разовыми дозами препаратов при их совместном однократном назначении оценивали с помощью дисперсионного анализа. Для оценки взаимодействия препаратов в комбинации использовали следующие типы взаимодействия лекарственных средств (Кукушкин С.К., 1994): антагонизм - тип взаимодействия препаратов, при котором эффект комбинации препаратов был слабее максимального из эффектов отдельных составляющих этой комбинации; аддитивность - случай, когда эффект комбинации препаратов не отличался от суммы эффектов отдельных препаратов, составляющих изучаемую комбинацию; синергизм - тип взаимодействия препаратов, при котором эффект комбинации препаратов был больше, чем сумма отдельных эффектов всех препаратов, входящих в комбинацию. Для индивидуальной оценки типа взаимодействия использовали эмпирически найденный критерий равный 45 сек (Кукушкин С.К., 1994). По результатам дисперсионного анализа взаимодействие индивидуально подобранных

доз верапамила, молсидомина ретард и их комбинации в обеих группах было статистически незначимым ^=3,60 в 1-й группе, F=2,97 во 2-й группе; р>0,05), т.е. в среднем по группе не выявлено ни достоверного синергизма, ни антагонизма при совместном назначении препаратов.

При индивидуальном анализе взаимодействия препаратов наиболее часто наблюдали аддитивный тип взаимодействия препаратов в комбинации: в 1-й группе у 20 (77%) больных, во 2-й группе - у 20 (80%) пациентов; синергизм - у 4 (15%) и у 5 (20%) больных соответственно; антагонизм - только у 2 (8%) больных 1-й группы.

Рис. 1. Продолжительность пороговой нагрузки ^^ при разовом приеме индивидуально подобранных доз верапамила, молсидомина ретард и их комбинации (В+МР) в зависимости от исходного уровня АД.

Примечание. * - р<0,001 - достоверные различия по сравнению с плацебо, # - р<0,001 - по сравнению с исходным показателем.

При курсовом приеме комбинации верапамила с молсидомином ретард через 2 недели терапии у больных 1-й группы наблюдали уменьшение количества приступов стенокардии в 49 раза (р<0,001) и потребления нитроглицерина в 7.3 раза (р<0 001) по сравнению с исходным состоянием, в 40 (р<0 001) и 56 раза (р<0 001), по сравнению с эффектом плацебо, соответственно (рис 2) Полный антиангинальный эффект был достигнут у 11 (55%), частичный - у 9 (45%) больных 1-й группы. При дальнейшем курсовом приеме доля пациентов с полным

антиангинальным эффектом комбинации верапамила с молсидомином ретард возрастала с 55% до 75% к 12-й неделе терапии.

Во 2-й группе лечение комбинацией верапамила с молсидомином ретард вызывало уменьшение количества приступов стенокардии в 4.3 раза (р<0,001), потребление таблеток нитроглицерина — в 5.8 раза (р<0,001). Эффект препаратов превышал эффект плацебо (р<0,01) и был стабильным в течение 12 недель терапии (рис. 2). Через 2 недели терапии полный антиангинальный эффект комбинации получен у 11 (50%), частичный — у 11 (50%) больных. При дальнейшем курсовом приеме доля пациентов с полным антиангинальным эффектом комбинации верапамила с молсидомином ретард возрастала с 50% до 73% к 12-й неделе терапии.

Рис. 2. Динамика приступов стенокардии на фоне лечения индивидуально подобранной комбинацией верапамила с молсидомином ретард в зависимости от исходного уровня АД.

Примечание: *** - р<0,001 - достоверные различия по сравнению с исходным показателем.

Результаты парных ВЗМ подтверждали динамику клинических проявлений стенокардии при курсовом лечении комбинацией верапами-ла с молсидомином ретард (рис. 3). У больных 1-й группы в остром тесте комбинация верапамила с молсидомином ретард приводила к значительному росту всех показателей ТФН по сравнению с исходными данными (р<0.001) и плацебо (р<0 01). Эффект комбинации препаратов был стабильным в течение 12 недель лечения. При индивидуальном анализе у 16 (84%) больных 1-й группы эффект данной комбинации сохранялся стабильным (ДТ>120 с) на протяжении 3 месяцев терапии. УЗ (16%) пациентов 1-й группы через 8 недель курса обнаружено умеренное ослаб-

ление действия данной комбинации (60 с<ДТ<120 с), что расценено как частичная утрата эффекта. По результатам повторного острого лекарственного теста после отмены препаратов продолжительность ВЗМ у всех 3 больных до начала и после отмены терапии была сопоставима, что исключало факт прогрессирования ИБС как причину ослабления эффекта при курсовом приеме. У данных больных к 8-й неделе курса наблюдали снижение САД с 98-95 мм рт. ст. до 82-80 мм рт. ст. Усиление гипотензивного действия препаратов в данном случае указывает на развитие вторичной рефрактерности к антиангинальному действию данной комбинации по механизму вторичной резистентности.

У больных 2-й группы в остром тесте приросты Т и Tst составили 179.2±51.5 с (р<0.001) и 206.3±82.5 с (р<0.001), соответственно, и были стабильными в течение всего курса (рис. 3). Случаев развития вторичной резистентности к антиангинальному действию комбинации препаратов во 2-й группе не было.

Рис. 3. Продолжительность пороговой нагрузки ^^ при курсовом лечении индивидуально подобранной комбинацией верапамила с молсидомином ретард в зависимости от исходного уровня АД.

Примечание: *** - р<0,001 -достоверные различия по сравнению с исходным показателем.

Изменения показателей гемодинамики под действием комбинации верапамила с молсидомином ретард с помощью ЭхоКГ в В- и доп-плер-режимах изучены у 26 больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и 25 пациентов с нормальным АД.

Комбинация эффективных доз верапамила с молсидомином ретард в остром тесте у больных ИБС с артериальной гипотензией вызывала в среднем по группе достоверное по сравнению с плацебо и исходным состоянием изменение САД на -6,3±6,9% (р<0,001) и ДАД на -7,6±11,3% (р<0,01) (табл.1). Динамика данных показателей в среднем по группе была обусловлена однонаправленным влиянием верапамила и молсидоми-на ретард на САД и ДАД по результатам острых тестов. Так, при разовом приеме молсидомина ретард наблюдали уменьшение САД на 6,0±7,7% (р<0,01), ДАД на 5,0±16,2% (р<0,05); при разовом приеме верапамила — на 2,3±4,3% (р<0,05) и на 1,8±16,3% (р>0,05), соответственно.

Через 2 недели курсового приема верапамила с молсидомином ретард в 1-й группе наблюдали достоверное увеличение КДИ на 8,7+14,8% (р<0,05), УИ на 11,3±19,8% (р<0,05), СИ на 14,5+22,0% (р<0,05), сохраняющееся до окончания курса терапии. Периферическое артериолодилатирующее действие было выражено слабо: отмечали лишь тенденцию к снижению САД на 0,7±8,8%, ДАД на 2,0±12,6% (р>0,05). ОПСС достоверно уменьшалось только к 12-й неделе терапии на 12,9±10,1% (р<0,05). При курсовом приеме комбинации изменения КСИ, ФВ, Е/А ЧСС были статистически недостоверными ввиду разнонаправленного действия верапамила и молсидомина ретард на данные показатели при курсовом приеме, что согласуется с литературными данными (Н.В.Боровкова,1997; Е.А.Кладиева, 1999).

У 4 (15%) больных ИБС с артериальной гипотензией появление выраженной головной боли, головокружения на разовый прием комбинации требовало отмены терапии. Данные пациенты не отличались по возрасту, стажу и тяжести стенокардии, показателям ТФН от больных с оптимальной комбинацией. У больных 1-й группы с плохой переносимостью терапии наблюдали следующие изменения гемодинамики. У 3 больных на фоне значительного снижения САД на 16-20% и ДАД на 1518% отмечали развитие симпатикотснической контррегуляции с повышением ЧСС на 27-30%, ФВ на 2-3% и СИ на 13-18%. На фоне активации симпатоадреналовой системы происходило ухудшение диастоличе-ской функции левого желудочка (ЛЖ) с уменьшением Е/А на 11-15%. Данные изменения гемодинамики сопровождались появлением у больных слабости, сердцебиения, головной боли пульсирующего характера. У 1 больного выявлено нарушение всех компенсаторных механизмов контррегуляции со снижением САД на 21,1%, ДАД - на 15,4%, ЧСС на 4,8%, ослаблением сократимости миокарда ЛЖ и усугублением исходной диастолической дисфункции ЛЖ.

С целью выявления механизмов вторичной рефрактерности к комбинации верапамила с молсидомином ретард у 3 (16%) больных ИБС с артериальной гипотензией, проведен индивидуальный анализ показателей гемодинамики в исходе и при курсовом приеме комбинации. В исходном состоянии пациенты с утратой эффекта на курсе имели более

Таблица 1.

Сравнение показателей гемодинамики при лечении комбинацией верапамила с молсидомином ретард у больных ИБС с хронической артериальной гипотензией (1-я группа) и нормальным АД (2-я группа) (курс терапии - 3 месяца)

М±БО

Показатели Исход Острый тест 2 недели курса 4 недели курса 8 недель курса 12 недель курса

1-Я ф. 2-я гр. 1-Я ф. 2-я ф. 1-Я ф. 2-я ф. . 1-Я ф. 2-я ф. 1-Я ф. 2-я ф. 1-Я ф. 2-я ф.

КСИ 20.0±3.8 20.5±2.6 19.5±3.3 19.7±3.2 21.4±4.0 19.112.1 21.913.3 19.912.7 22.112.7 20.512.6 22.013.7 20.313.0

КДИ 54.71 9.8 57.61 6.5 54.3± 9.4 57.1± 8.6 60.5± 9.8* 55.31 5.8 58.21 9.1* 56.51 7.4 59.01 9.6* 56.91 5.1 60.91 10.2* 57.91 8.0

УИ 34.71 7.3 37.11 5.0 34.91 4.4 37.31 7.5 39.1± 8.0* 36.21 4.9 38.31 7.4* 36.61 5.7 38.91 9.4* 36.41 3.9 38.91 7.4* 37.71 8.1

СИ 2.27± 0.44 2.54± 0.52 2.321 0.46 2.56± . 0.53 . 2.681 0.57* 2.571 0.69 2.661 0.64* 2.581 0.56 2.671 0.83* 2.531 0.31 2.721 0.72* 2.621 0.77

ФВ, % 63.1±5.1 64.413.1 63.616.5 65.1±4.8 64.416.0 65.413.5 62.115.0 64.713.4 61.716.7 63.913.6 63.813.7 64.516.4

Е/А, усл. ед. 0.97± 0.16 1.08± 0.20 0.96± 0.24 0.94± 0.29" 0.961 0.26 0.931 0.25** 0.971 0.22 0.971 0.27** 0.901 0.24 0.961 0.27" 0.901 0.23* 0.961 0.15"

ОПСС 1498.81 267.6 1586.3± 267.3 1442.81 277.2 1375.61 331.1" 1386.81 295.6 1402.81 302.5** 1410.71 305.5 1366.11 244.5" 1380.81 378.9 1330.21 206.2" 1345.31 274.0* 1345.91 295.0**

ЧСС, уд/мин 66.3± 7.3 68.61 12.0 67.4± 5.5 69.3± 11.5 68.91 7.1 70.71 14.7 67.41 8.4 70.41 9.8 68.41 7.8 70.51 10.6 69.81 12.1 68.71 10.8

САД 97.91 5,3### 123.6± 9.8 91.9±6.5 ###*" 106.4± 9.0*" 97.31 9.7 ## 105.01 6.5*" 94.31 9.7## 103.31 5.8*** 94.51 7 ЛШ 104.21 10.3*" 95.61 7.5 ## 105.51 7.2*"

дед 67.31 л ЛЛЛЛ 6.6 ### 75.6± 5.1 61.8± 4 •Т»ч^ТГ7ПГ 68.2± 6.3*" 65.01 6.3# 69.31 4.6" 63.31 7.7#* 70.91 5.3* 61.31 6.3 ##" 67.71 5.9" 64.41 5.7# 69.01 3.9"

Примечание: ### - р<0.001, ## - р<0.01, # - р<0.05 - достоверные различия между группами; *** - р<0.001, ** - р<0.01, * - р<0.05 - по сравнению с показателями исхода; КДИ, КСИ, УИ, СИ - в мл/м2, САД, ДАД - в мм рт.ст.; ОПСС - в дин*см*с"5

тяжелую систолическую гипотензию: 96.3±3.5 мм рт. ст. по сравнению со 103.5±4.5 мм рт.ст. у пациентов со стабильным эффектом (р<0.05). При ослаблении эффекта комбинации у больных 1-й группы наблюдали усугубление артериальной гипотензии и нарастание отрицательного ино-тропного действия комбинации с увеличением КСИ на 21%, уменьшением ФВ и УИ на 12% и 11% соответственно. Следовательно, у больных с артериальной гипотензией отсутствовала реализация гемодинамиче-ских эффектов комбинации верапамила с молсидомином ретард в анти-ангинальное действие. Такой механизм утраты эффекта соответствует развитию вторичной резистентности к препаратам.

Динамика Е/А САД и ОПСС отражала выраженность и стабильность антиангинального эффекта комбинации на курсе в обеих группах. Методом ранжирования результатов парных ВЭМ и ЭхоКГ были разработаны количественные критерии индивидуальной оценки оптимальности комбинации верапамила с молсидомином ретард у больных ИБС с артериальной гипотензией. Критерием оптимальности данной комбинации у больных 1-й группы в острой лекарственной пробе было параллельное уменьшение ОПСС не более чем на 10% и Е/А не более чем на 7%.

У больных ИБС с нормальным АД комбинация верапамила и мол-сидомина ретард вызывала сопоставимые с 1-й группой гемодинамиче-ские эффекты. Но гипотензивный эффект комбинации во 2-й группе был более выраженным по сравнению с 1-й: Д%САД составил 14,5±7,8% против 6,3±6,9% (р<0,001), Д%ДАД - 11,8±9,4% против 7,6±11,3% (р>0,05). Во 2-й группе при приеме комбинации препаратов наблюдали ухудшение диастолическсй функции ЛЖ, проявляющееся в уменьшении соотношения Е/А в острой пробе на 11,9+16,3% (р<0,01), к 12 неделе курса-на 15,2±13,3% (р<0,01).

Влияние комбинации верапамила с молсидомином ретард на суточный профиль АД изучено у 15 больных ИБС с артериальной гипотензией и 23 больных ИБС с нормальным АД.

До лечения уровень среднесуточных значений САД составил 115.8±7.5 мм рт. ст. в 1-й группе и 126.2±7.5 мм рт. ст. во 2-й группе (р<0.001), ДАД - 74.1 ±5.7 мм рт. ст. и 81.0±5.7 мм рт. ст. (р<0.001) соответственно. На фоне лечения комбинацией верапамила с молсидомином ретард достоверных изменений САД и ДАД по сравнению с исходными данными за все реферируемые периоды у больных обеих групп не выявлено. Комбинация верапамила с молсидомином ретард не влияла на минимальные уровни САД за сутки, день и ночь в обеих группах, однако уменьшала среднесуточное минимальное ДАД с 51.6±5.4 мм рт. ст. до 45.4±2.4 мм рт. ст. (р<0.01) в 1-й группе и с 57.3±5.6 мм рт. ст. до 53.2±7.5 мм рт. ст. (р<0.01) во 2-й группе, что является крайне неблагоприятным фактором, ведущим к ухудшению перфузии миокарда. У больных 1-й группы наблюдали преимущественное уменьшение мини-

мального ДАД в дневное время с 55.8± 9.6 мм рт. ст. до 50.1 ± 3.9 мм рт. ст. (р<0.01), а у больных 2-й группы - в ночное время с 60.0±9.5 мм рт. ст. до 57.0±9 2 мм рт. ст. (р<0.05). Продолжительность и выраженность систолической гипотензии в течение суток у больных обеих групп на фоне терапии изменялась недостоверно. Комбинация верапамила с мол-сидомином ретард приводила в 1-й группе к увеличению среднесуточного ИВГ по ДАД с 28.2±16.1% до 41.4±19.9% (р<0.05), среднедневного ИВГ по ДАД с 23.8±16 6% до 41.5±22.4% (р<0.05) и не влияла на эти показатели во 2-й группе. ИПГ по ДАД за все периоды суток в обеих группах достоверно не изменялся. На фоне терапии комбинацией верапамила и молсидомина ретард достоверных изменений вариабельности САД и ДАД в обеих группах за все реферируемые периоды по отношению к исходу не зыявлено, все значения сохранялись в нормальных пределах. Комбинация верапамила с молсидомином ретард достоверно снижала величину подъема САД с 42.9±9.9 мм рт.ст. до 35 4±13.4 мм рт.ст. (р<0.05) и скорость подъема САД в утренние часы с 9.6+2.2 мм рт.ст./ч до 7.9±3.0 мм рт.ст./ч (р<0.05) у пациентов 1-й группы и достоверно не изменяла их у больных 2-й группы. УП и СУП ДАД в обеих группах изменялись недостоверно. Терапия комбинацией верапамила с молсидомином ретард достоверно не влияла на циркадианные ритмы САД и ДАД у больных ИБС обеих групп.

Развитие побочных эффектов комбинации верапамила с молсидомином ретард наблюдали у 81% больных 1-й группы; во 2-й группе -в 2 раза реже (р<0.01): у 40% больных. Наиболее часто наблюдали появление церебральных нарушений в виде головной боли: у 56% больных 1-й группы против 16% пациентов 2-й группы (р<0.01). Исключительно больные 1-й группы отмечали появление головокружения в 31% случаев, обычно сочетающегося с головной болью и снижением АД (р<0.01). Крайней степенью выраженности гипотензивного эффекта препаратов было развитие коллаптоидной реакции в остром тесте с комбинацией препаратов у 2 больных 1-й группы. Не выявлено различий между группами по частоте развития атриовентрикулярных блокад, прети-биальных отеков, сердцебиения, запоров. Случаев прогрессирования ИБС при приеме данной комбинации не зафиксировано. Побочные эффекты служили причиной отмены комбинации верапамила и молсидомина ретард у 6 больных (23%) 1-й группы и 3 больных (12%) 2-й группы. В 1-й группе комбинация была отменена из-за появления выраженной головной боли у 4 (15%) больных, коллаптоидной реакции у 2 (8%) пациентов после проведения острых тестов. Во 2-й группе причинами отмены было развитие головной боли у 2 (8%) пациентов и появление атонического запора у 1 (4%) больного.

Результаты разового и курсового приема комбинации индивидуально подобранных доз верапамила и изосорбида динитрата у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД

Скрининг разовых доз верапамила. изосорбида динитрата и их комбинации с помощью парных ВЭМ проведен у 71 больного ИБС с артериальной гипотензией и 38 больных с нормальным АД. Эффективность верапамила не зависела от исходного уровня АД и была сопоставима в обеих группах: у 57 (80%) и 31 (82%) человек, соответственно. Индивидуальный подбор эффективных доз изосорбида динитрата был возможен у 35 (49%) больных 1-й группы и 31 (82%) больного 2-й группы (р<0.001).

Комбинированная терапия индивидуально подобранных доз верапамила и изосорбида динитрата была назначена 25 больным 1-й группы и 25 больным 2-й группы. При этом эффективные разовые дозы верапамила составили в среднем 88.2±21.6 мг - в 1-й группе и 83.2±11.1 мг во 2-й группе (р>0.05). Различий в распределении эффективных доз верапамила при артериальной гипотензии и нормальном АД не выявлено: доза 80 мг была эффективна у 22 (88%) и 23 (92%) больных, соответственно, 120 мг - у 1 (4%) и 2 (8%), 160 мг - у 2 (8%) и 0 (0%). Эффективные разовые дозы изосорбида динитрата составили в среднем 10.8±2.8 мг в 1-й группе и 11.2±3.3 мг во 2-й группе (р>0.05). Различий в распределении эффективных доз изосорбида динитрата при артериальной гипотензии и нормальном АД не выявлено. Доза 10 мг была эффективна у 23 (92%) больных 1-й группы и 22 (88%) больных 2-й группы, 20 мг - у 2 (8%) и 3 (12%) больных, соответственно. Эффективная комбинация индивидуально подобранных доз верапамила с изосорбида ди-нитратом в острых тестах была подобрана 24 (96%) пациентам 1-й группы и 25 (100%) больным 2-й группы. Однако оптимальную комбинацию, которая была бы хорошо переносимой и приемлемой для больного, удалось назначить лишь 9 (37%) больным с артериальной гипотензией и 23 (92%) больным с нормальным АД. Так, у 2 (8%) больных 2-й группы и 9 (38%) больных 1-й группы эффективная комбинация была отменена вследствие развития в остром тесте выраженной головной боли и головокружения на фоне снижения АД.

Сравнение эффективности разового приема индивидуально подобранных доз верапамила, изосорбида динитрата и их комбинации по результатам острых ВЭМ-тестов в обеих группах выявило сопоставимое (р>0.05) увеличение продолжительности общей и пороговой нагрузок при приеме верапамила, изосорбида динитрата и комбинации данных препаратов, достоверное по сравнению с плацебо и исходным показателем (р<0.001) (рис.4).

По результатам дисперсионного анализа взаимодействие индивидуально подобранных доз верапамила, изосорбида динитрата и их ком-

бинации в обеих группах было статистически незначимым ^=2,66 в 1-й группе и F=2,96 во 2-й группе; р>0,05), т.е. в среднем по группе не выявлено ни достоверного синергизма, ни антагонизма при совместном назначении препаратов.

При индивидуальном анализе типа взаимодействия препаратов антагонизм установлен у 1 (4%) больного 1-й группы и 6 (24%) больных 2-й группы, аддитивный эффект- у 20 (80%) и у 16 (64%), синергизм - у 4 (16%) и 3 (12%) больных соответственно.

Рис. 4. Продолжительность пороговой нагрузки ^^ при разовом приеме индивидуально подобранных доз верапамила, изосорбида динитрата и их комбинации (В+ИД) в зависимости от исходного уровня АД.

Примечание: * - р<0,001 - достоверные различия по сравнению с плацебо, # - р<0,001 - по сравнению с исходным показателем.

При курсовом приеме комбинации верапамила с изосорбида ди-нитратом в течение 1-й недели терапии у 6 (25%) больных ИБС с артериальной гипотензией наблюдали усиление головной боли, в связи с чем, комбинированная терапия у них была отменена. Т.о. группа больных стенокардией о сочетании с артериальной гипотензией утратила репрезентативность в свяси с выбыванием с курса 15 (63%) больных по причине появления церебральных побочных эффектов.

У больных 2-й группы через 2 недели терапии наблюдали уменьшение количества приступов стенокардии в 4.9 раза (р<0.001) и потребления нитроглицерина в 6 6 раза (р<0.001) по сравнению с исходным со-

20

стоянием, в 3.0 (р<0.01) и 4.1 раза (р<0.01) - по сравнению с эффектом плацебо соответственно (рис.5). Полный антиангинальный эффект был достигнут у 10 (43%), частичный - у 13 (57%) больных 2-й группы. При дальнейшем курсовом приеме доля пациентов с полным антиангиналь-ным эффектом комбинации верапамила с изосорбида динитратом возрастала с 43% до 77% к 12-й неделе терапии.

Рис. 5. Динамика приступов стенокардии на фоне лечения индивидуально подобранной комбинацией верапамила с изосорбида ди-нитратом в зависимости от исходного уровня АД.

Примечание: *** - р<0,001 - достоверные различия по сравнению с исходным показателем.

Результаты парных ВЭМ подтверждали динамику клинических проявлений стенокардии при курсовом лечении комбинацией верапамила с изосорбида динитратом больных ИБС с нормальным АД (рис. 6). В остром тесте комбинация индивидуально подобранных доз верапамила и изосорбида динитрата приводила к значительному росту всех показателей ТФН по сравнению с исходными данными (р<0.001), плацебо (р<0.01). Эффект комбинации препаратов был стабильным з течение 12 недель лечения. К 4-й неделе приема комбинации-верапамила с изосорбида динитратом терапия была отменена у 1 (4%) больного 2-й группы с полным антиангинальным эффектом по причине появления у него побочного действия верапамила в виде атонического запора.

У 9 больных 1-й группы, завершивших полный курс терапии, наблюдали стабильный антиангинальный эффект комбинации верапамила с изосорбида динитратом с уменьшением количества приступов стенокардии с 40.4±23.5 до 8.3±7.8 в неделю (р<0.001), потребления нитро-

глицерина с 29 0+21.9 до 4.0±5 0 таблеток в неделю (р<001) и увеличением Tst с 267.8±63.8 с до 464 2±74.3 с (р<0 001) Полный антиангиналь-ный эффект был достигнут у 6, частичный - у 3 больных ИБС с артериальной гипотензией и сохранялся стабильным в течение 12 недель терапии. Приросты общей и пороговой нагрузки были стабильными на протяжении всего курса.

Рис. 6. Продолжительность пороговой нагрузки ^^ при курсовом лечении индивидуально подобранной комбинацией верапамила с изосорбида динитратом в зависимости от исходного уровня АД.

Примечание: *** - р<0,001 -достоверные различия по сравнению с исходным показателем.

Изменения показателей гемодинамики под действием комбинации верапамила с изосорбида динитратом с помощью эхокардиографии в В- и допплер-режимах изучены у 25 больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и 25 пациентов с нормальным АД.

Комбинация эффективных доз верапамила и изосорбида динитра-та в остром тесте у больных ИБС с артериальной гипотензией вызывала достоверное по сравнению с плацебо и исходным состоянием снижение САД на 7,2±8,1% (р<0,001), ДАД на 9,5±6,6% (р<0,001) и ОПСС на 8,6±19,0% (р<0,05) (табл. 2) Динамика данных показателей в среднем по группе была обусловлена однонаправленным влиянием верапамила и изосорбида динитрата на САД, ДАД и ОПСС по результатам острых тестов. Так, при разовом приеме изосорбида динитрата наблюдали

Таблица 2.

Сравнение показателей гемодинамики при лечении комбинацией верапамила с изосорбида динитратом у больных ИБС с хронической артериальной гипотензией (1-я группа) и нормальным АД (2-я группа) (курс терапии - 3 месяца)

М±БО

Показатели Исход Острый тест 2 недели курса 4 недели курса 8 недель курса 12 недель курса

1-я гр. 2-я гр. 1-я гр. 2-я ф. 1-Я ф. 2-я гр. 1-Я ф. 2-я гр. 1-Яф. 2-я ф. 1-Я ф. 2-я гр.

КСИ 20.6±3.4 20.5±2.6 20.9±5.1 20.613.2 - 20.3±4.3 - 20.615.0 - 21.1±6.2 - 20.713.2

КДИ 55.0± 10.2 58.3± . 7.2 58.0± 15.1 59 21 95 - 59.7± 6.7 - РО 9± 8.9 - 59.51 10.3 - 61.31 9.1

УИ 34.41 7.5 37.8± 58 37.0± 11.5 34.3± ' 7.4 - 34.4± 4.4* - 36.3± 7.0 - 37.4 ± 6.2 - 35.61 7.0

СИ 2.26± 0.46 2.55± 0.52 2.53± . 0 81 2.45± 0.72 - 2.45± 0.63* - 2.611 0.87 - 2.56± 0.72 - . 2.461 0.50 .

ФВ, % 62.3±4.2 64.2±2.8 63.416.1 62.5±4.5 - 64.2±5.3 - 63.7±6.7 - 64.715.5 - 64.213.9

Е/А. усл.ед 0.95± 0.13 1.051 0.20 0.881 0.24 0.92± 0.17* - 0.94± 0.22** - 0.87± 0.17*** - 0.94± 0.19" - 0.971 0.13*

ОПСС 1588.6± 304.2 1557.71 262.4 1407.3± 209.1* 1362.2± 301.6** - 1395.81 174.6* - 1410.4± 429.3* - 1395.51 349.8* - 1409.81 190.1*

ЧСС, уд/мин б6.5± 7.6 67.7± 11.9 69.1± 6.5 70.71 10.1 - 70.4± 12.6 - 73.9± 16.6 - 69.3± 14.4 - 65.71 9.9

САД 97.1± 5.9 ### 118.9± 15.3 89 8±5.3 ###*** 102.8± 9.7*** - 108.61 13.1* - 103.8± 8.8*** - 106.01 15.9* - 106.41 13.7*

ДАД 67.31 5.3### 74.7± 5.0 - 60.7± 5.9 ##*** 67.6± 7.4*** - 71.4± 8.4* - 68.8± 4.9** - 69.21 7.6* - 66.91 5.9***

Примечание: ### - р<0 001, ## - р<0 01, # - р<0.05 - достоверные различия между группами; *** - р<0.001, ** - р<0.01, * - р<0.05 - по сравнению с показателями исхода; КДИ, КСИ, УИ, СИ - в мл/мг, САД, ДАД - в мм рт.ст.; ОПСС -в дин*см*с5

достоверное уменьшение САД на 6,2±4,7% (р<0,001), ДАД на 5,9±9,8% (р<0,001), ОПСС на 8,8±30,5% (р>0,05); при разовом приеме верапамила - на 2,3±4,3% (р<0,05), на 1,8±16,3% (р>0,05) и на 4,2+22,0% (р>0,05), соответственно Отсутствие значимой динамики в среднем по группе в отношении КДИ, УИ, СИ, Е/А и ЧСС обусловлено разнонаправленным влиянием верапамила и изосорбида динитрата на данные показатели по результатам острых тестов.

После проведения острых тестов группа больных с артериальной гипотензией утратила репрезентативность в связи с выбывание из группы 15 (63%) больных по причине появления побочных действий. Пациенты, у которых не удалось подобрать оптимальную комбинацию верапамила с изосорбида динитратом и больные, прошедшие 3-месячный курс терапии, не отличались по возрасту, стажу и тяжести стенокардии, показателям ТФН. Изучение состояния гемодинамики позволило выявить дифференциальные различия. Так, у больных с неоптимальной комбинацией было выявлены два типа реакции на прием изосорбида динитрата с верапамилом (рис.7). При А типе на фоне значительного снижения САД на 9,5±4,3% (р<0,001) и ДАД на 13,8±5,3% (р<0,001) отмечали развитие симпатикотонической контррегуляции с повышением ЧСС на 6,5±13,9% (р>0,05), что предотвращало уменьшение сократимости ЛЖ %ДФВ и СИ (+4,6±10,1% и +2,5±2,2%, соответственно; р>0,05) На фоне активации симпатоадренаповой системы происходило ухудшение диастолической функции ЛЖ: %Д Е^А составил -4,5+16,1% (р>0,05), за счет усугубления исходно нарушенной диастолической функции у 5 больных и появления диастолической дисфункции у 3 пациентов с исходно нормальной ЭхоКГ. При Б (ваговазальном) типе реакции гемодинамики выявлено нарушение всех компенсаторных механизмов контррегуляции, ведущее к достоверному снижению САД на 8,9±9,9% (р<0,05), ДАД - на 10,3+2,8% (р<0,001), ЧСС на 3,3±2,5% (р<0,05), ослаблению сократимости миокарда Л Ж (%ДФВ на -4,6±11,0%; р>0,05 %ДСМ а -10,7±3,5%; р<0,05). Все больные имели исходную диастолическую дисфункцию ЛЖ, усугубляющуюся при приеме комбинации изосорбида динитрата с верапамилом, с уменьшением Е/А на 6,1 ±12,3% (р>0,05). Данные типы можно трактовать как гемодинамически неблагоприятные, поскольку активация симпатоадреналовой системы способствует повышению потребности миокарда в кислороде, а уменьшение САД, ДАД и ударного объема приводит к снижению перфузионного давления в системе коронарных артерий, что не изменяет, либо снижает порог появления ишемии.

Методом ранжирования результатов парных ВЭМ и ЭхоКГ были разработаны количественные критерии индивидуальной оценки оптимальности комбинации верапамила с изосорбида динитратом у больных ИБС с артериальной гипотензией Критерием оптимальности комбинации у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией было

Рис. 7. Типы гемодинамики (А, Б) у больных ИБС с артериальной гипотензией (n=16) с неоптимальной комбинацией верапамила с изосорбида динитратом.

параллельное уменьшение ОПСС в пределах от 4 до 14% и Е/А не более чем на 9% в острой лекарственной пробе.

У больных ИБС с нормальным АД комбинация вераламила и изо-сорбида динитрата в острой пробе оказывала выраженное артериоло-дилатирующее действие со снижением САД на 11,7±8,6% (р<0,001), ДАД на 8,9±9,1 % (р<0,001) и ОПСС на 11,7±13,2% (р<0,01) (табл.2). Динамика Е/А, САД и ОПСС отражала выраженность и стабильность антианги-нального эффекта комбинации на курсе во 2-й группе. Реализация анти-ангинального эффекта комбинации при курсовом приеме во 2-й группе происходила как за счет прямого коронародилатирующего действия, так и за счет периферической вазодилатации.

Влияние комбинации верапамила с изосорбида динитратом на суточный профиль АД изучено у 9 больных ИБС с артериальной гипо-тензией и 17 больных ИБС с нормальным АД в связи с прерыванием терапии после проведения острых тестов у 64% больных 1-й группы и 8% больных 2-й группы по причине развития побочных эффектов.

До лечения в 1-й и 2-й группе уровень среднесуточных значений САД составил 116.0±9.1 мм рт. ст. и 126.8±6.1 мм рт. ст. (р<0,01), ДАД -73.2±7.2 мм рт. ст. и 80.2±4.9 мм рт. ст. (р<0,01) соответственно. На фоне 4-недельного лечения комбинацией верапамила с изосорбида динитратом выявлено достоверное (р<0.05) снижение ДАД у больных ИБС с артериальной гипотензией и нормальным АД, сопоставимое в обеих группах: на 7.5±8.3% и 5 0±10.4%, соответственно. Динамика среднесуточного ДАД была обусловлена преимущественно снижением ДАД в дневное время с 75.4+8.5 мм рт. ст. до 68.5±2.7 мм рт. ст. (р<0.05) в 1 -и группе и с 82.0±4.7 мм рт. ст. до 77.3±6.4 мм рт. ст. (р<0.05) во 2-й группе. Достоверных изменений САД и средненочного ДАД по сравнению с исходными данными у больных обеих групп не выявлено. Комбинация верапамила с изосорбида динитратом не влияла на минимальные уровни САД за всэ реферируемые периоды в обеих группах, однако значимо снижала (р<0.01) минимальные уровни ДАД за сутки, день и ночь во 2-й группе. Продолжительность и выраженность систолической гипотензии в течение суток у больных обеих групп на фоне терапии изменялась недостоверно. Комбинация верапамила и изосорбида динитрата достоверно увеличивала ИВГ по ДАД за сутки в обеих группах: с 36.9+ 28.2% до 63.5± 9.2% (р<0.05) в 1-й группе и с 12.6+11.4% до 23.1±13.6% (р<0.05) во 2-й группе. Это в основном было связано с увеличением ИВГ по ДАД в дневные часы (р<0.05) на 327.5±352.3% в 1-й группе и 422.7±569.9% - во 2-й группе. ИПГ по ДАД за все периоды суток в 1-й группе достоверно не изменялся, во 2-й группе наблюдали достоверное увеличение ИПГ по ДАД за сутки с 16 2±16.2 мм рт. ст.хч до 40.4±38 5 мм рт. ст.хч (р<0.05) и ИПГ по ДАД за день с 12.0±12.9 мм рт. ст.хч до 30.3±29.0 мм рт. ст.хч (р<0.05) На фоне терапии комбинацией верапамила с изосорбида динитратом достоверных изменений вариабельности

ДАД во 2-й группе и САД в обеих группах за все реферируемые периоды не выявлено. В 1-й группе наблюдали снижение среднесуточной (р<0.01) и среднедневной (р<0.001) вариабельности ДАД и повышение вариабельности средненочного ДАД, не превышающее нормальные показатели. Комбинация верапамила с изосорбида динитратом не влияла на величину и скорость подъема САД и ДАД в утренние часы у пациентов обеих групп. Терапия комбинацией верапамила с изосорбида динитратом достоверно не влияла на циркадианные ритмы САД и ДАД у больных ИБС обеих групп. Отсутствие достоверных изменений показателей у больных 1-й группы связано, по-видимому, с малым количеством наблюдений.

Развитие побочных эффектов при приеме комбинации верапамила с изосорбида динитратом наблюдали у 84% больных 1-й группы и у 48% больных 2-й группы (р<0.01). Наиболее часто наблюдали появление церебральных нарушений в виде головной боли: у 80% больных 1-й группы против 20% пациентов 2-й группы (р<0.001). Исключительно больные 1-й группы отмечали появление головокружения в 20% случаев, обычно сочетающегося с головной болью и снижением АД (р<0.05). Крайней степенью выраженности гипотензивного эффекта препаратов было развитие коллаптоидной реакции в остром тесте с комбинацией препаратов у 1 больного 1-й группы. Не выявлено различий между группами по частоте развития атриовентрикулярных блокад, претибиальных отеков, сердцебиения, запоров. Случаев прогрессирования ИБС, фатальных и нефатальных инфарктов миокарда во время приема данной комбинации не зафиксировано. Побочные эффекты служили причиной отмены комбинации верапамила и изосорбида динитрата у 16 (64%) больных с артериальной гипотензией и 3 (12%) - с нормальным АД. В 1-й группе комбинация была отменена из-за появления выраженной головной боли у 14 (56%) больных, коллаптоидной реакции у 1 (4%) пациента и атрио-вентрикулярной блокады I степени в сочетании с головной болью - у 1 (4%) больного. Во 2-й группе причинами отмены терапии служили головная боль у 2 (8%) больных и появление атонического запора у 1 (4%) больного.

ВЫВОДЫ

1. Комбинация верапамила с молсидомином ретард по результатам острых проб приводит к развитию синергизма антиангинального эффекта препаратов у 15% больных, аддитивности - у 77%, антагонизма - у 8% больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией.

2. Результаты острых проб с комбинацией верапамила с изосорби-да динитратом показали развитие синергизма антиангинального эффекта препаратов у 16% больных, аддитивности - у 80%, антагонизма - у

4% больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной ги-потензией.

3 Терапия комбинацией верапамила с молсидомином ретард больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией обеспечивает высокий антиангинальный эффект в течение 3 месяцев курса. Установлена возможность развития вторичной резистентности к комбинации в 16% случаев.

4. Оптимальность комбинированной терапии верапамилом с изо-сорбида динитратом значительно уступает комбинации верапамила с молсидомином ретард при ИБС в сочетании с артериальной гипотензи-ей. Развитие головной боли и (или) головокружения требует отмены комбинации верапамила с изосорбида динитратом у 63% больных и ве-рапамила с молсидомином ретард - у 23% больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией.

5. Критериями индивидуальной оценки оптимальности комбинированной терапии методом парных ЭхоКГ у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией являются: для комбинации верапамила с молсидомином ретард - уменьшение СПСС не более чем на 10% и Е/А не более чем на 7%; для комбинации верапамила с изосорбида ди-нитратом - уменьшение ОПСС в пределах от 4 до 14% и Е/А не более чем на 9% на фоне прироста времени пороговой нагрузки на 120 с и более.

6. Снижение среднедневного минимального ДАД на 8,6% и увеличение индекса времени гипотонии за день на 147% на фоне комбинированной терапии верапамилом с молсидомином ретард у больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией не приводят к утрате стабильного высокого антиангинального эффекта и к ухудшению циркадианного ритма АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапия комбинацией верапамила с молсидомином ретард эффективна у 84% больных стенокардией с хронической артериальной ги-потензией в течение 3 месяцев курсового приема. Следует учитывать возможность развития вторичной рефрактерности к данной терапии у 13% больных, побочных эффектов - у 81% больных, при этом требующих отмены терапии - у 23% больных.

2. Комбинированная терапия верапамилом с изосорбида динитра-том не является оптимальной ввиду развития у 63% больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией церебральных побочных эффектов, требующих отмены терапии.

3. При наличии затруднений в интерпретации результатов парных ВЭМ или противопоказаний для их проведения рекомендуется самостоятельное применение ненагрузочного метода ЭхоКГ для оценки оп-

тимальности терапии комбинациями верапамила с изосорбида динитра-том и с молсидомином ретард.

4. Для контроля безопасности комбинированной терапии верапа-милом с изосорбида динитратом и верапамилом с молсидомином ретард у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией желательно проведение суточного монирорирования АД. Положительный ан-тиангинальный эффект терапии комбинацией верапамила с молсидоми-ном ретард сохраняет стабильность несмотря на снижение среднедневного минимального ДАД на 8,6% и не сопровождается ухудшением цир-кадианного ритма АД у больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Изосорбида динитрат и молсидомин пролонгированного действия при лечении стенокардии напряжения у больных с артериальной гипотонией // Тер. архив. - 2002. - № 6. - с.63-66 (соавт. Идрисова Е.М., Кладиева Е.А., Боровкова Н.В., Чернов В.И., Карпов Р.С.).

2. Комбинированная терапия верапамилом с изосорбида динитратом и мслсидомином ретард больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии // Тез. докл. и сообщ. Научные труды 4-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». - Москва. - 2003. - с.74-75 (соавт. Баранник СВ., Идрисова Е.М., Боровкова Н.В.).

3. Сравнение эффективности молсидомина ретард и триметазиди-на у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // В сб.научных работ Сибирского государственного медицинского университета «Актуальные проблемы медицины и биологии». - Томск. -2003. - выпуск 2. - с. 308 (соавт. Идрисова Е.М., Кладиева Е.А., Шишкина А.А., Боровкова Н.В., Халзанова А.В.).

4. Эффективность верапамила и изосорбида динитрата у больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии // В сб. научных работ Сибирского государственного медицинского университета «Актуальные проблемы медицины и бислогии». - Томск. - 2003. -выпуск 2. - с.269-270 (соавт. Боровкова Н.В., Идрисова Е.М., Кладиева Е.А., Карпов Р.С.).

5. Эффективность и переносимость комбинированной терапии вера-памилом с изосорбида динитратом и молсидомином ретард у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к стандартам лечения». - Москва. - 2003. - Кардиоваску-лярная терапия и профилактика 2003; 2;3 (приложение). - с.69-70 (соавт. Боровкова Н.В., Идрисова Е.М., Кладиеза Е.А., Карпов Р.С.).

6. Эффективность и безопасность терапии верапамилом, изосорбида динитратом и их комбинацией больных со стабильной стенокардией в соче-

тании с артериальной гипотензией // Тез. докл. X юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» - Тюмень. - 2003. - с.57 (соавт. Идрисова Е.М., Боров-кова Н.В.).

7. Эффективность верапамила, молсидомина ретард и их комбинации у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // Тез. докл. и сообщ. 4-го Международного конгресса молодых ученых и специалистов. - Томск. - 2003. - с. 33-34 (соавт. Калашникова Т.П., Бурыхина М.А., Халзанова А.В.).

8. Эффективность верапамила, изосорбида динитрата и их комбинации у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипогензией // Тез. докл. и сообщ. 4-го Международного конгресса молодых ученых и специзлистов. - Томск - 2003. - с.36-37 (соавт. Де-мочко А.В., Калашникова Т.П., Баранник С.В., Халзанова А.В.).

9. Результаты суточного мониторирования артериального давления // Тез. докл. 6-го ежегодного Всероссийского научного форума «Кардиология». - Москва -2004. - с.21 (соавт. Идрисова Е.М., Бощенко А.А., Бо-ровкова Н.В., Шишкина А.А., Гузеева Т.В., Демешева И.В., Попонина Ю.С., Халзанова А.В.).

10. Сравнение эффективности терапии верапамилом, изосорбида динитратом и их комбинацией у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным артериальным давлением // Тез. докл. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва - 2004. - с.94 (соавт. Боровкова Н.В., Идрисова Е.М., Гу-сеева Т.В., Демочко А.В., Демешева И.В., Попонина Ю.С., Баранник С.В.).

11. Сравнение эффективности терапии молсидомином ретард и амлодипином у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным артериальным давлением // Тез. докл. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва -2004. -с.173-174. (соавт. Идрисова Е.М., Кладиева Е.А., Бощенко А.А., Боровкова Н.В., Чернов В.И., Гузеева Т.В., Демешева И.В., Попонина Ю.С., Майер И.В.).

Размножено 100 экз. Копировальный центр «Южный», г. Томск, ул. 15-й Гвардейской дивизии, 75 тел. 41-34-47

04-14744

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее распространённым неинфекционным заболеванием большой медико-социальной значимости в связи с высоким уровнем нетрудоспособности, инвалидности и смертности населения [86]. Проведение вторичной медикаментозной профилактики ИБС у больных с артериальной гипотензией представляет собой сложную и до настоящего времени во многом нерешенную проблему [260]. Сложность проблемы лечения стенокардии у данной категории больных обусловлена возможностью ухудшения течения коронарной и цереброваскуляр-ной недостаточности на фоне чрезмерного гипотензивного эффекта проводимой антиангинальной терапии [3,38]. Вместе с тем, большинство научных исследований посвящено изучению антиангинального эффекта препаратов у больных с нормальным артериальным давлением (АД) или с эссенциальной гипертонией [58,70,74,78,84,184,347,348] и только единичные работы касаются сочетанных форм ИБС с гипотоническими состояниями, по-существу ставящие эту проблему [260,269]. Однако распространенность артериальной гипотензии достаточно высока — до 12-15% и достигает 30% и выше в гериатрической популяции [16,19,79,90,207,134,269].

Сложность проблемы лечения больных ИБС, отягощенной артериальной гипотензией, обусловлена тем, что все антиангинальные препараты обладают гипотензивным эффектом. При этом p-адреноблокаторы и антагонисты кальция являются гипотензивными препаратами 1-й линии [71,84,243,260,283]. Даже нитраты, которые не входят в классификацию гипотензивных средств, эффективны при изолированной гипертензии пожилых [138,251,252]. В результате чрезмерного гипотензивного эффекта проводимой антиангинальной терапии не исключена возможность ухудшения течения коронарной и цереброваскулярной недостаточности у больных с ИБС, протекающей в сочетании с артериальной гипотензией [3,228]. Хотя гипотензивный эффект препаратов пропорционален уровню АД до лечения, они могут снижать его у пациентов с исходно нормальными значениями АД [266].

Результаты исследований, проведенных Е.М.Идрисовой, Н.В.Боровковой [9,30,34] показали, достаточно низкую эффективность нитратов у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией с развитием толерантности к их действию в ранние сроки - через 1-2 недели терапии у 70% больных с высоким процентом (14 %) тахифилаксии. Альтернативная терапия молсидо-мином, в качестве методов борьбы с толерантностью< к нитратам, у больных ИБС с артериальной гипотензией обеспечила высокую антиангинальную эффективность в течение годового курса и сопровождалась улучшением систолической функции миокарда левого желудочка без развития толерантности к его антиангинальному и гемодинамическому эффектам. Анализ же побочных эффектов показал плохую переносимость нитратов и молсидомина при артериальной гипотензии- [9,30,34,37]. Применение верапамила у больных ИБС в, сочетании с артериальной гипотензией, обеспечивает высокую эффективность (80%) терапии с развитием кумуляции-антиангинального эффекта к 12-й неделе курсового приема [9*30]. При проведении монотерапии антиан-гинальными средствами примерно у трети больных ИБС с артериальной'гипотензией наблюдали сохранение ангинозных болей [9,12,30,34,37]. Целью терапии больных стабильной стенокардией является полное или почти полное устранение ангинозных приступов и возвращение нормальной активности [162,214]. В связи с отсутствием эффекта монотерапии у многих больных часто приходится решать вопрос о комбинированном1 применении антиангинальных средств[198].

Работ, посвященных комбинированной антиангинальной терапии ИБС на фоне артериальной гипотензии с индивидуальной оценкой эффективности сочетанного применения-препаратов, с обоснованием рекомендаций по выбору антиангинальных препаратов, нет. Это и послужило поводом для проведения данного исследования.

Цель исследования:

Изучить в сравнительном аспекте антиангинальную эффективность и переносимость, влияние на состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики комбинированной антиангинальной терапии верапамилом с изо-сорбида динитратом и верапамилом с молсидомином ретард у больных со стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией. Разработать научно обоснованные рекомендации по выбору комбинированной терапии у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией.

Задачи исследования:

1. Сравнить антиангинальную эффективность разового приема индивидуально подобранных доз верапамила, изосорбида динитрата, молсидомина ретард и комбинаций верапамила с изосорбида динитратом и верапамила с молсидомином ретард у больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии и нормального АД.

2. Изучить в сравнительном аспекте эффективность и переносимость комбинированной терапии верапамилом с изосорбида динитратом и верапамилом с молсидомином ретард у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД в рамках длительного, рандомизированного контролируемого с вводным курсом плацебо исследования одиночным слепым перекрестным методом.

3. Сопоставить антиангинальный эффект комбинаций верапамила с изосорбида динитратом и верапамила с молсидомином ретард с их влиянием на параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики по результатам эхокардиографии (ЭхоКГ) при разовом и курсовом приеме препаратов.

4. Сопоставить антиангинальный эффект комбинаций верапамила с изосорбида динитратом и верапамила с молсидомином ретард с их влиянием на комплекс параметров суточного мониторирования АД (СМАД) у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией.

5. Разработать научно обоснованные рекомендации рационального выбора комбинированной антиангинальной терапии у больных со стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией.

Научная новизна исследования

Впервые были изучены в сравнительном аспекте антиангинальная эффективность разового приема индивидуально подобранных доз верапамила, изосорбида динитрата, молсидомина ретард и комбинаций верапамила с изосорбида динитратом и верапамила с молсидомином ретард у больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии и нормального АД. Впервые проведена оценка клинической эффективности и переносимости комбинированной антиангинальной терапии верапамилом с изосорбида динитратом и ве-рапамилом с молсидомином ретард при длительном курсовом лечении больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией. У больных ИБС с артериальной гипотензией выявлена низкая оптимальность комбинированной терапии верапамилом с изосорбида динитратом вследствие высокой частоты развития церебральных побочных эффектов в острой лекарственной пробе. Впервые проведено сопоставление антиангинального эффекта комбинаций с их влиянием на параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики по результатам ЭхоКГ, что позволило выявить особенности реализации механизмов антиангинального эффекта данных комбинаций у больных с артериальной гипотензией при коронарной недостаточности. Разработаны количественные критерии индивидуальной оценки оптимальности комбинированной терапии верапамилом с изосорбида динитратом и верапамилом с молсидомином ретард с помощью ЭхоКГ в В-, допплер-режимах. Показана высокая информативность и прогностическая значимость ненагрузочного метода ЭхоКГ раздельно и совместно с парными велоэргометриями (ВЭМ) в оценке и прогнозе оптимальности курсового лечения комбинациями препаратов. Выявлено два типа реакции гемодинамики на прием неоптимальных комбинаций верапамила с изосорбида динитратом и с молсидомином ретард у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией. Впервые проведено сопоставление антиангиналь-ного эффекта комбинаций верапамила с изосорбида динитратом и верапамила с молсидомином ретард с их влиянием на комплекс параметров СМАД у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией. Установлена высокая эффективность комбинации верапамила с молсидомином ретард и при разовом и при курсовом приеме у больных ИБС с артериальной гипотензией. Однако следует учитывать возможность развития утраты антиангинального эффекта данной комбинации по механизму вторичной резистентности у больных ИБС с артериальной гипотензией и частое развитие церебральных побочных эффектов.

Практическая значимость

На основании комплекса методов исследования ЭхоКГ в В-, допплер-режимах для больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и фракцией выброса (ФВ) более 50% предложены критерии индивидуальной оценки оптимальности комбинированного лечения верапамилом с молсидомином ретард и верапамилом с изосорбида динитратом, позволяющие оценить сомнительные результаты парных ВЭМ, особенно у больных без депрессии сегмента ST при физической нагрузке, и значительно увеличить информативность и прогностическую значимость парных ВЭМ. При наличии противопоказаний для проведения парных ВЭМ или затруднений в интерпретации их результатов ненагрузочный метод ЭхоКГ может иметь самостоятельное значение. Установлена высокая частота церебральных побочных эффектов, требующих отмены комбинации верапамила с изосорбида динитратом у 64% больных ИБС с сопутствующей артериальной гипотензией. Установлена высокая эффективность комбинации верапамила с молсидомином ретард при курсовом приеме у больных ИБС с артериальной гипотензией на фоне снижения среднесуточного и среднедневного минимального ДАД. Однако следует учитывать возможность развития утраты антиангинального эффекта данной комбинации по механизму вторичной резистентности у 16% больных ИБС с артериальной гипотензией и частое развитие церебральных побочных эффектов.

Положения, выносимые на защиту

1. Антиангинальный эффект индивидуально подобранных доз верапамила, молсидомина ретард и изосорбида динитрата по результатам острых проб сопоставим с эффектом комбинации верапамила с молсидомином ретард и верапамила с изосорбида динитратом у больных со стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией. Следует учитывать возможность развития синергизма у 16% больных при приеме комбинаций препаратов.

2. Терапия комбинацией верапамила с молсидомином ретард больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией обеспечивает высокий антиангинальный эффект в течение 3 месяцев курса. Установлена возможность развития вторичной резистентности к комбинации в 16% случаев.

3. Оптимальность комбинированной терапии верапамилом с изосорбида динитратом значительно уступает комбинации верапамила с молсидомином ретард при ИБС в сочетании с артериальной гипотензией. Развитие головной боли и (или) головокружения в острой лекарственной пробе требует отмены комбинации верапамила с изосорбида динитратом у 63% больных и верапамила с молсидомином ретард - у 23% больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией.

4. Снижение среднедневного минимального ДАД на 8,6% и увеличение индекса времени гипотонии за день на 147% на фоне комбинированной терапии верапамилом с молсидомином ретард у больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией не приводят к утрате стабильного высокого антиангинального эффекта и к ухудшению циркадианного ритма АД.

Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии ТГ1Ц СО РАМН (протокол №198 от 15 апреля 2004 г.). Диссертация рекомендована к защите.

Основные положения диссертации доложены на 4-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2003), 4 конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003).

Внедрение в практику

Комплексное применение парных ВЭМ и ЭхоКГ для индивидуального подбора антиангинальной терапии, разработанные ЭхоКГ- критерии индивидуальной оценки оптимальности комбинированной терапии верапамилом с изосорбида динитратом и с молсидомином ретард внедрены в практику работы клиники факультетской терапии Сибирского государственного медицинского университета. Результаты работы используются в учебном процессе в рамках курса клинической фармакологии на старших курсах лечебно-профилактического факультета названного университета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура и объём диссертации

Работа изложена на 217 страницах машинописного текста (собственно текста 158 страниц), содержит 35 таблиц и 16 рисунков. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 309 источников (94 отечественных и 215 иностранных).

выводы

1. Комбинация верапамила с молсидомином ретард по результатам острых проб приводит к развитию синергизма антиангинального эффекта препаратов у 15% больных, аддитивности - у 77%), антагонизма - у 8% больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией.

2. Результаты острых проб с комбинацией верапамила с изосорбида динитратом показали развитие синергизма антиангинального эффекта препаратов у 16%) больных, аддитивности - у 80%), антагонизма - у 4% больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией.

3. Терапия комбинацией верапамила с молсидомином ретард больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией обеспечивает высокий антиангинальный эффект в течение 3 месяцев курса. Установлена возможность развития вторичной резистентности к комбинации в 16% случаев.

4. Оптимальность комбинированной терапии верапамилом с изосорбида динитратом значительно уступает комбинации верапамила с молсидомином ретард при ИБС в сочетании с артериальной гипотензией. Развитие головной боли и (или) головокружения требует отмены комбинации верапамила с изосорбида динитратом у 63% больных и верапамила с молсидомином ретард - у 23% больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией.

5. Критериями индивидуальной оценки оптимальности комбинированной терапии методом парных ЭхоКГ у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией являются: для комбинации верапамила с молсидомином ретард — уменьшение ОПСС не более чем на 10% и Е/А не более чем на 7%; для комбинации верапамила с изосорбида динитратом - уменьшение ОПСС в пределах от 4 до 14% и Е/А не более чем на 9% на фоне прироста времени пороговой нагрузки на 120 с и более.

6. Снижение среднедневного минимального ДАД на 8,6% и увеличение индекса времени гипотонии за день на 147%) на фоне комбинированной терапии верапамилом с молсидомином ретард у больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией не приводят к утрате стабильного высокого антиангинального эффекта и к ухудшению циркадианного ритма АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапия комбинацией верапамила с молсидомином ретард эффективна у 84% больных стенокардией с хронической артериальной гипотензией в течение 3 месяцев курсового приема. Следует учитывать возможность развития вторичной рефрактерности к данной терапии у 16% больных, побочных эффектов - у 81% больных, при этом требующих отмены терапии — у 23% больных.

2. Комбинированная терапия верапамилом с изосорбида динитратом не является оптимальной ввиду развития у 63% больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией церебральных побочных эффектов, требующих отмены терапии.

3. При наличии затруднений в интерпретации результатов парных ВЭМ или противопоказаний для их проведения рекомендуется самостоятельное применение ненагрузочного метода ЭхоКГ для оценки оптимальности терапии комбинациями верапамила с изосорбида динитратом и с молсидомином ретард.

4. Для контроля безопасности комбинированной терапии верапамилом с изосорбида динитратом и верапамилом с молсидомином ретард у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией желательно проведение суточного монирорирования АД. Положительный антиангинальный эффект терапии комбинацией верапамила с молсидомином ретард сохраняет стабильность несмотря на снижение среднедневного минимального ДАД на 8,6% и не сопровождается ухудшением циркадианного ритма АД у больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией.