Способы оценки контроля бронхиальной астмы

Назарова, Евгения Валерьевна

Диссертации по медицине → Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Способы оценки контроля бронхиальной астмы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Назарова, Евгения Валерьевна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Способы оценки контроля бронхиальной астмы

4842239

Назарова Евгения Валерьевна

СПОСОБЫ ОЦЕНКИ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 ДПР 2011

Москва - 2011 г.

4842239

Работа выполнена в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Курбачева Оксана Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Лусс Людмила Васильевна

доктор медицинских наук, профессор Намазова Лейла Сеймуровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «20» апреля 2011 г. в 14 часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.017.01 в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по адресу:

115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России.

Автореферат разослан « 17 » марта 2011 г.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук

Сеславина Л.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма (БА) является серьезной медико-социальной проблемой во всем мире. По результатам мета-анализа, проведенного Eagan, Brogger и соавт. БА страдает около 6% взрослого населения мира, при этом и отечественные, и зарубежные исследователи отмечают продолжающийся рост заболеваемости.

В различных регионах нашей страны распространенность БА варьирует от 2,6 до 20,3% (по данным 10 национального конгресса по болезням органов дыхания). По статистическим данным МЗиСР РФ в 2007 г. было зарегистрировано 1 283 921 больных БА, что превысило аналогичный показатель за 2002 г. на 208 921 человек. В структуре больных БА дети в возрасте до 14 лет составили 18,4%, подростки от 14-18 лет - 7,2 %, взрослые 74,4 %. Популяция пациентов, страдающих БА, представлена в основном лицами трудоспособного возраста.

БА - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с прогрессирующим течением. Отмечается рост числа больных с неконтролируемым течением заболевания. Частые обострения БА сопровождаются снижением качества жизни пациентов, повышением затрат на врачебные манипуляции, включая вызовы скорой помощи и стационарное лечение, а также ростом непрямых затрат на оплату листов нетрудоспособности.

Основной целью лечения астмы, пропагандируемой Глобальной стратегией по астме (GINA), является достижение и поддержание оптимального контроля. Понятие «контроль БА» включает в себя не только отсутствие клинических проявлений (симптомов, потребности в «спасательной» терапии, снижения функции легких), но также и предотвращение отдаленных рисков для пациента, таких как обострение и '

3 С

побочные эффекты терапии. Современные руководства по лечению БА утверждают, что большинство пациентов, страдающих БА могут достигать полного контроля астмы и вести нормальный образ жизни, который не ограничивают ни симптомы БА, ни побочные эффекты терапии.

Но по данным международных и российских исследований достичь контроля удается далеко не у всех. По данным мультицентрового исследования NHWS (the National Health and Wellness Survey), проведенного в Европе в 2007 г, в среднем 57% больных, получавших лечение, не контролируются: в Германии - 67%, в Италии - 67%, в Великобритании -51%, во Франции - 50%, в Испании - 47%.

Проведенная в 2006 г. Российская многоцентровая программа «БАЗИС» также продемонстрировала неутешительные результаты. Установлено, что 43% включенных в исследование пациентов не получали базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), 85% регулярно использовали коротко действующие /32-агонисты (КДБА), т.е. не имели контроля астмы.

Трудность назначения терапии в соответствии с результатами периодической оценки контроля астмы состоит в том, что у пациентов, ■врачей и в государственных структурах, осуществляющих организацию и контроль работы учреждений здравоохранения в России, имеются различные представления о том, что означает контроль астмы. Поэтому сохраняется необходимость поиска наилучшего способа оценки контроля астмы, с целью определения лечебных стратегий, гарантированно способствующих достижению и поддержанию этого контроля.

Факты изложенные выше, говорят об актуальности проводимой исследовательской работы.

Цель исследования: изучение информативности, клинической значимости и взаимосвязи современных способов оценки состояния больных БА и создание оптимального алгоритма оценки контроля БА на основе объективных и субъективных методов.

Задачи исследования:

1. Провести отбор пациентов, страдающих БА, не имеющих контроля БА на момент включения в исследование, соответствующих критериям включения и не имеющих критериев исключения.

2. Провести анализ причин отсутствия контроля БА у больных, включенных в исследование.

3. Провести оценку уровня контроля БА у пациентов, включенных в исследование, с помощью субъективных методов: сбор анамнеза, заполнение опросников: ACT, AQLQ.

4. Провести оценку уровня контроля БА у пациентов, включенных в исследование, с помощью объективных методов: функциональных тестов (ПСВ, ФВД), лабораторных исследований (определение содержания эозинофилов в мокроте, эозинофильного катионного протеина (ЭКП) в сыворотке крови, содержание эозинофилов в периферической крови).

5. Оценить информативность и клиническую значимость каждого из использованных способов оценки контроля.

6. Выявить корреляцию результатов субъективных и объективных методов оценки контроля БА.

7. Создать алгоритм оптимальной оценки контроля БА.

Научная новизна работы

Впервые проведен корреляционный анализ информативности и клинической значимости методов оценки контроля БА, основанных на объективных и субъективных данных.

В результате исследования было показано, что эозинофилия периферической крови не является диагностически значимым критерием оценки контроля БА.

Впервые в результате проведенного исследования был разработан оптимальный алгоритм оценки контроля бронхиальной астмы с

использованием сочетания клинических, лабораторных и функциональных методов и оценка их взаимосвязи между собой, информативности на различных стадиях заболевания и значимости для каждого больного БА.

Разработанный алгоритм индивидуальной оценки контроля БА позволяет осуществлять поиск возможных причин утраты контроля БА и принимать решение о коррекции объема базисной противоастматической терапии.

Научно-практическая значимость работы

Были выявлены основные причины отсутствия контроля БА: неадекватность базисной терапии (недостаточный объем, неправильное выполнение техники ингаляций, несоблюдение режима лечения) и наличие сопутствующих заболеваний, течение и терапия которых негативно сказываются на состоянии больного.

При проведении корреляционного анализа методов оценки контроля БА, была подтверждена практическая ценность методов, основанных на объективных данных по сравнению с субъективными данными.

Адекватный режим терапии, подобранный в соответствии со степенью тяжести заболевания, позволяет достичь контроля БА в абсолютном большинстве случаев (до 95%) независимо от выбора средств фармакотерапии.

Основные результаты работы и практические рекомендации внедрены в практику клинических отделений ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, а также используются в работе кафедры Клинической аллергологии и иммунологии ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ.

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы проведена на заседания секции № 3 Ученого совета ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России 20 января 2011 г.

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на следующих Всероссийских и Международных конгрессах, конференциях и

симпозиумах: X Международный конгресс "Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии" 2009г, Казань; Межрегиональный форум «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» 20 Юг, Санкт-Петербург; Международная конференция EAACI-GA2LEN Lifestyle interventions in allergy and asthma Allergy school, September 2010, Sardinia, Italy.

Полнота опубликования научных результатов по теме диссертации

Основные материалы диссертации изложены в 7 печатных работах, из них 3 статьи опубликованы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертационных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных и выводов. Библиографический указатель включает 105 источников, в том числе 26 отечественных и 79 зарубежных. Диссертация содержит 15 таблиц и 9 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Характеристика больных

Исследование проводилось на базе клиники ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России. В исследовании приняли участие 40 пациентов, соответствующие всем критериям включения и не имеющих критериев исключения.

Критерии включения пациентов в исследование:

- мужчины и женщины любой расовой принадлежности;

- возраст от 18 до 75 лет;

- больные с историей персистирующей бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения не менее 2х лет;

- необходимость коррекции проводимой базисной терапии (отсутствие контроля в соответствии с критериями США 2006);

- способность к адекватному сотрудничеству в процессе исследования.

Критерии исключения пациентов из исследования:

- беременность, лактация;

- гиперчувствительность к любому из компонентов применяемой противоастматической терапии;

- наличие тяжелой сопутствующей патологии;

- нежелание пациента принимать дальнейшее участие в исследовании;

- параллельное применение препаратов, которые могут оказать влияние на динамику показателей, использующихся для оценки эффективности терапии (/3-блокаторы, другие ИГКС, другие ДЦБА, другие комбинированные препараты (ИГКС+ДДБА), системные ГКС).

Всем пациентам была назначена противоастматическая терапия комбинированными препаратами (ИГКС+ДЦБА), в соответствии с критериями степени тяжести МЫЛ 2006, 20 пациентов получали лечение комбинацией бекламетазона дипропионата и формотерола (БДП/ФОР) в дозе 100/6 мкг по 1 или по 2 дозы 2 р/д, в зависимости от тяжести заболевания, 20 больным проводилась терапия препаратом будесонид и формотерол (БУД/ФОР) в дозе 200/12 или 400/12 мкг, период наблюдения составлял 6 месяцев.

Субъективные методы оценки контроля

• Сбор анамнеза: длительность заболевания, причины обострений, частота обострений, частота обращений к врачу.

• Анализ жалоб: наличие затрудненного дыхания, удушья, свистящего дыхания, кашля, мокроты (количество, цвет).

• Используемая терапия (дозы, кратность, длительность приема каждого средства).

• Сбор анамнеза и физикальный осмотр на наличие сопутствующей патологии (сердечно-сосудистая система, желудочнокишечный тракт, мочеполовая система, эндокринная система).

• Заполнение опросников: АСТ, AQLQ.

Опросник АСТ (Asthma Control Test) является краткой и доступной анкетой, содержит 5 вопросов с 5-бальной оценкой ответов. Сумма 25 баллов означают полный контроль БА, 20-24 - неполный контроль, 19 баллов и меньше - указывает на отсутствие контроля. С помощью АСТ оценивали уровень контроля БА за последние 4 недели.

Опросник по качеству жизни «Asthma Quality of Life Questionnaire» (AQLQ). Опросник относится к разряду специальных инструментов для оценки КЖ исключительно больных БА. Опросник содержит 32 вопроса, сгруппированных в 4 блока, затрагивающих наиболее значимые для больных БА области жизни (симптомы, ограничение активности, эмоциональная сфера, влияние окружающей среды). В зависимости от того, насколько часто в течение последних двух недель больной испытывал те или иные симптомы из-за БА, проводилась оценка в баллах по шкале Ликерта от 1 (все время) до 7 (никогда). Показатели по каждому разделу получали путем вычисления среднего значения. Высчитывался суммарный показатель КЖ, как среднее значение показателей по всем разделам. Количество баллов прямо пропорционально КЖ, то есть, чем больше показатель КЖ, тем выше КЖ.

Объективные методы оценки контроля

Функциональные тесты.

• Функция внешнего дыхания: для изучения ФВД использовали спирометрию; измерялись показатели кривой «поток-объем». Исследование проводилось на аппарате Jaeger Masterscreen Ios. Учитывались следующие показатели: объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ,), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), индекс Тиффно,

скорость экспираторного потока воздуха по бронхам крупного, среднего, мелкого калибра.

• Пикфлоуметрия: для самоконтроля пациенты использовали пикфлоуметр. Утром и вечером до использования базисной терапии пациенты проводили измерение пиковой скорости выдоха. Из трех проведенных попыток выбиралась наилучшая, которую пациент фиксировал в специальном дневнике.

Лабораторные исследования.

• Индуцированная мокрота: индуцированную мокроту получали в соответствии с общепринятой методикой проведения данной процедуры у больных Б А. Процедуры безопасности включали: перед индукцией мокроты проводилась премедикация сальбутамолом 200 мкг. Через 15-20 мин после премедикации проводилась ингаляция раствора NaCl. В ходе индукции использовались концентрации, начиная с 3% и последовательно увеличивающиеся до 4% и 5% NaCl. Ингаляции проводились с помощью ультразвукового небулайзера OMRON Micro AIR с мощностью распыления от 0.25 мл/мин, средним размером распыляемых частиц менее 5 мкм. Продолжительность ингаляции каждой концентрации составляла не менее 7 мин. Ингаляция прекращалась лишь в случае, когда появлялся кашель, либо когда пациент чувствовал, что готов к получению образца мокроты. Образцы мокроты собирались в стерильные контейнеры и отправлялись в клиническую лабораторию, где по стандартной методике приготавливался мазок и проводился подсчет клеток методом световой микроскопии.

• Эозинофильный катионный протеин: определение содержания ЭКП в сыворотке крови проводилось по стандартной методике с использованием иммунохемилюминисцентного метода на приборе "UniCAP 250" (Phadia, Швеция), с применением реагентов, согласно инструкции производителя.

• Для определения содержания эозинофилов в периферической крови использовался клинический анализ капиллярной крови, который проводился в клинической лаборатории ГНЦ Института иммунологии.

Проведение аллергологического обследования

• Сбор аллергологического анамнеза:

• Кожное аллергологическое тестирование проводилось с помощью скарификационных тестов со стандартными наборами бытовых, эпидермальных и пыльцевых аллергенов производства НПО «Биомед», Ставрополь, Россия. Скарификационные пробы осуществляли и оценивали согласно инструкциям по диагностическому использованию небактериальных аллергенов.

Статистический отчет

Результаты исследований статистически обработаны с использованием I - критерия Стьюдента и, при отсутствии признаков нормального распределения, с помощью непараметрических критериев (Вилкоксона и Манна-Уитни). Различия считали достоверными при р < 0,05. Вариационный анализ полученных результатов проводили с применением пакета прикладных программ «81айз1ка 6,0». В таблицах указаны среднее значение соответствующего параметра и его средняя ошибка (М±т). Для оценки корреляции использовался коэффициент корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При выяснении причин отсутствия контроля БА, на основании анамнестических данных были выделены две основные группы: неадекватная базисная терапия (отсутствие базисной терапии - 30%, недостаточный объем терапии - 70%, неправильная техника ингаляций -25%, несоблюдение режима терапии - 30%), наличие сопутствующей патологии и побочное влияние препаратов, использующихся для ее коррекции (патология сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, эндокринная патология, аллергопатология и др.).

Перед назначением базисной терапии все пациенты были проконсультированы у специалистов для назначения или коррекции терапии сопутствующей патологии при необходимости. Диагностика сопутствующей патологии и ее коррекция, в некоторых случаях, оказывается более важным шагом в достижение контроля Б А, нежели увеличение объема базисной терапии.

У большинства пациентов (32 пациента из 40) преобладала атопическая и смешанная формы бронхиальной астмы. При аллергологическом обследовании (включавшем сбор аллергологического анамнеза, кожные скарификационные пробы с аэроаллергенами, определение специфических IgE при необходимости) больных атопической или смешанной бронхиальной астмой, была выявлена сенсибилизация к бытовым аллергенам в 75% случаев, у 60% пациентов отмечалась эпидермальная сенсибилизация, у 78% - отмечалась различная пыльцевая сенсибилизация, 42% больных страдали лекарственной аллергией и 10% пищевой аллергией. С пациентами была проведена разъяснительная беседа о необходимости проведения элиминационных мероприятий и выданы памятки и инструкции. После достижения контроля, на фоне базисной терапии, пациентам советовалось пройти курс АСИТ причинно-значимыми аллергенами.

На каждом визите для субъективной оценки контроля БА использовался опросник ACT. На фоне терапии у большинства пациентов симптомы регрессировали уже к визиту 2 (30-й день терапии). К моменту последнего визита большинство пациентов достигло полного контроля по ACT и набрали 25 баллов (рис. 1).

Рис.1. Изменение уровня контроля БА на фоне терапии по данным ACT (Asthma Control Test), балл.

BO B1 В2 83__В4

Р<0.001 в сравнении с исходной величиной

Результаты заполнение ACT очень часто зависели от эмоционального настроя больных. Более точных результатов удавалось достигнуть при заполнении ACT в присутствии врача, разъясняющего каждый вопрос. Как в исследовании Turcotte и соавт., в нашем исследовании пациенты с одинаковыми показателями ФВД и аускультативной картиной, показывали значительно отличающиеся результаты по ACT. Таким образом, нельзя полагаться полностью только на результаты анкеты ACT, т.к. они являются достаточно субъективными в оценке контроля БА и зависят от множества факторов, в том числе, не имеющих отношения собственно к БА. Анкету ACT можно рассматривать как дополнительный инструмент для оценки контроля БА, не исключающий использование объективных методов обследования.

Для оценки качества жизни мы использовали опросник AQLQ, который пациенты заполняли на каждом визите, кроме визита I (через 14 дней). У всех пациентов до начала участия в нашем исследовании был низкий или средний уровень качества жизни. На фоне подобранной терапии у всех пациентов уровень жизни возрос в среднем с 2,5 до 3,9 баллов, выраженная положительная динамика отмечалась уже через 30 дней терапии (рис. 2).

Рис. 2. Изменение КЖ больных БА на фоне терапии по данным AQLQ (Asthma Qiiality of Life Questionnaire), баллы

бал 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 О

-Лт - RcO.OOl в сравнении с исходной величиной

Помимо опросников для субъективной оценки контроля БА на каждом визите больные опрашивались врачом на наличие дневных и ночных симптомов, таких как кашель, одышка, свистящее дыхание, затрудненное дыхание, ограничение дневной активности, переносимость физических нагрузок, ночные приступы. К визиту 2, т.е. через 30 дней после назначения терапии, 28 пациентов (70%) не предъявляли выше перечисленных жалоб.

Всем пациентам на каждом визите проводилась аускультация легких в соответствии со всеми правилами пропедевтики. На момент включения в исследование у всех пациентов выслушивались патологические изменения в легких. На фоне терапии у 50% пациентов уже на визите 2 (30-й день терапии) выслушивалось везикулярное дыхание без хрипов. К концу терапии (180 день терапии) у 85% пациентов хрипы не выслушивались, у 10% выслушивались единичные хрипы на форсированном выдохе, и у 5% выслушивались единичные хрипы в нижних отделах легких.

Мы проследили, что очень важную роль в улучшении контроля БА играет повышение организованности пациента и усиление врачебного контроля над выполнением назначений. В рамках проведенного исследования от пациентов требовался ежедневный самоконтроль,

включавший в себя регулярный прием препарата, мониторинг пикфлоуметрии и фиксация этих данных в специальных дневниках самоконтроля, которые проверялись врачом на каждом визите. Все эти процедуры очень дисциплинировали пациентов, что в свою очередь тоже приводило к улучшению контроля БА.

Мониторинг пикфлоуметрии проводился самостоятельно пациентами в домашних условиях, предварительно был проведен инструктаж на вводном визите. В ходе исследования на фоне терапии большинство пациентов в обеих группах улучшили утренние и среднесуточные показатели пикфлоуметрии (рис. 3). Средний показатель ПСВ вырос с 343±7.0 л/мин до 440±8,4 л/мин через 6 месяцев у больных получавших БДП/ФОР, и с 289.5±10.8 л/мин до 380±10.9 л/мин (р<0,001) на препарате БУД/ФОР. Выраженная положительная динамика была отмечена через месяц адекватной терапии ( БДП/ФОР: с 343 ± 7,0 до 343 ± 7,0 (л/мин); БУД/ФОР: с 289,5 ± 10,8 до 340,5 ± 10,1 (л/мин), р<0,001).

Рис.3. Динамика показателей пикфлоуметрии (ПСВ - пиковая

скорость выдоха, л/мин) у больных на фоне терапии.

ПСВ, Л/мин

- Р<0.001 в сравнении с исходной величиной

На каждом визите для объективной оценки контроля БА проводилась спирометрия для изучения ФВД, где измерялись показатели кривой «поток-

объем». На фоне терапии у всех пациентов наблюдался значительный прирост всех показателей ФВД уже на визите 2 (30-й день терапии), ФЖЕЛ

(БДП/ФОР с 83,7 ± 4,3% до 95,5 ± 3,8%; БУД/ФОР 75,2 ± 4,6% до 87,5 ± 3,7%), ОФВ1 (БДП/ФОР с 63,9 ± 3,6% до 85,6 ± 4,0%, БУД/ФОР с 62,7 ± 3,9% до 78,2 ± 4,0%), индекс Тиффно (БДП/ФОР с 64,6 ± 2,6% до 75,5 ± 2,8%, БУД/ФОР с 67,1 ± 3,6% до 76,6 ± 3,8%), р<0,001.

Важно, что период времени для угнетения различных признаков астмы варьирует, и краткосрочные изменения в симптомах могут слабо коррелировать с долгосрочными изменениями, связанными с респираторным воспалением и ремоделированием.

Подавление симптомов и нормализация функциональных показателей происходит через месяц адекватной терапии, в то время как воспаление бронхов продолжает сохраняться на фоне лечения на протяжении многих месяцев.

В нашем исследовании мы проводили цитологическое исследование индуцированной мокроты на каждом визите, кроме визита 1 (через 14 дней), для оценки воспаления стенки бронхов (рис. 4). Несмотря на нормализацию показателей ФВД и отсутствие жалоб, содержание эозинофилов в мокроте значительно уменьшалось только через 6 месяцев терапии (БДП/ФОР с 27 ± 5,6 до 2 ± 2,0; БУД/ФОР с 20,4 ± 5,1 до 0,2 ± 0,8).

Рис.4. Динамика содержания эозинофилов в индуцированной мокроте

у больных БА на фоне терапии, %.

* - р<0.05 о сравнении с исходной величинои ** - р<0,01 в сравнении с исходной величиной

У всех пациентов, которым удавалось индуцировать мокроту на протяжении всего исследования, можно было наблюдать уменьшение, и даже полное исчезновение, эозинофилов в мокроте на фоне проводимой терапии к визиту 4, т.е. через б месяцев терапии.

Эозинофильное воспаление в бронхах, о котором свидетельствует эозинофилия в индуцированной мокроте, разрешалось на фоне терапии значительно медленнее по сравнению с регрессом симптомов и нормализацией ФВД. Но не у всех пациентов причиной обострения и отсутствия контроля являлось эозинофильное воспаление в бронхах. У 10% пациентов в образцах полученной индуцированной мокроты преобладало нейтрофильное воспаление, что свидетельствовало об инфекционном генезе обострения и требовало назначения антибактериальных препаратов.

В нашем исследовании мы использовали еще один маркер эозинофильного воспаления - это эозинофильный катионный протеин (ЭКП), который мы определяли в сыворотке крови пациентов. На фоне терапии уровень ЭКП приходил в норму только к 3 месяцев терапии (БДП/ФОР с 23,3±4,2 мкг/л до 9,9±1,6 мкг/л, БУД/ФОР с 18,2±4,3 мкг/л до 13,6±2,6 мкг/л). Уровень ЭКП приходил в норму, несмотря на то, что повышенное содержание эозинофилов в мокроте сохранялось. Поэтому определение ЭКП в крови является значимым инструментом для верификации причины обострения, но для полной оценки контроля БА одного его было недостаточно.

В нашем исследовании мы также проводили мониторинг эозинофилии периферической крови на фоне терапии. Полученные данные показали, что эозинофилия крови не является клинически значимым маркером для оценки контроля БА, потому что не было получено значительных изменений в количестве эозинофилов в крови на фоне противовоспалительной терапии (БДП/ФОР с 5,5%± 1,7 до 3,1% ± 1,4; БУД/ФОР с 3,4% ± 2,0 до 3,4% ± 1,7).

В результате использования комплексного подхода к оценке контроля БА, из 40 больных с исходно неконтролируемым течением БА 70% пациентов достигли полного контроля БА, а в 25 % случаев удалось достичь частичного контроля. У 5% пациентов с тяжелым течением БА, контроль не был достигнут, хотя было отмечено улучшение индивидуальных показателей ПСВ, ОФВ| и ФЖЕЛ и снижение потребности в препаратах симптоматической терапии. Таким образом, адекватный режим терапии, подобранный в соответствии со степенью тяжести заболевания и длительный мониторинг, позволяют достичь контроля БА в абсолютном большинстве случаев (до 95%) независимо от выбора средств фармакотерапии.

В результате проведенного исследования с помощью определения различных параметров (показатели пикфлоуметрии и ФВД, данные ACT и AQLQ, уровень эозинофилии в индуцированной мокроте и ЭКП в сыворотке крови) было показано значительное и достоверное улучшение контроля над симптомами у больных БА на фоне назначения комбинированной терапии (ИГКС+ДЦБА). Однако при изучении взаимосвязи между индивидуальными параметрами, полученными при субъективной и объективной оценке, корреляционной зависимости выявлено не было. Так, при изучении взаимосвязи между данными, полученными с помощью ACT, и показателями утренней пикфлоуметрии и ОФВ1 коэффициент корреляции Спирмена составил г=0,17 (р=0,09) и г=0,21 (р=0,04), соответственно. Аналогично этому не было выявлено корреляционной зависимости между индивидуальными данными AQLQ и показателями утренней пикфлоуметрии и ОФВ1 (г=0,24; р=0,03 и г=0,15; р=0,19, соответственно). В тоже время, была выявлена положительная корреляция между показателями пикфлоуметрии, проводимой пациентами самостоятельно, и ОФВь определяемого врачом при спирометрии (коэффициент корреляции Спирмена составил г=0,52; р<0,001). Таким образом, пикфлоуметрия является важным и полезным методом

оценки контроля БА, который пациент может проводить самостоятельно в домашних условиях.

В ходе проведенного исследования было показано, что длительное применение комбинированной терапии (ИГКС+ДДБА) приводит к снижению содержания эозинофилов в мокроте, а также выброса ЭКП эозинофилами, причем нормализация этих показателей происходила намного позже (через 36 мес), чем восстановление параметров функции внешнего дыхания и клинического контроля над симптомами Б А (в среднем через 1-2 мес регулярной терапии). Тем не менее, следует стремиться к достижению нормального содержания эозинофилов в мокроте, так как именно этот показатель свидетельствует об активности воспаления в бронхах при БА, тем самым прогнозируя риск обострения в будущем. И хотя не было получено статистически значимой корреляционной взаимосвязи между уровнем эозинофилии индуцированной мокроты или ЭКП и параметрами ОФВ) (г= -0,16; р=0,16 и г= - 0,18; р=0,09, соответственно), определение этих биомаркеров может быть полезным для определения оптимального объема терапии с целью достижения контроля БА.

Проанализировав полученные результаты, и проведя корреляцию между субъективными и объективными способами оценки контроля, мы разработали алгоритм индивидуальной оценки уровня контроля БА, сочетающий в себе клинические, функциональные и лабораторные методы обследования.

Жалобы на симптомы БД - отсутствуют Аускультация - норма ПСВ-норма ОФВ^ норма

Эозинофилы в мокроте - отсутствуют

Терапия остается в прежнем объеме или уменьшается

Жалобы на симптомы БА - отсутствуют

Аускультация - выявляются патологические изменения

ПСВ - ниже нормы

ОФВ! - ниже нормы

Эозинофилы в мокроте-есть или нет

Возможен пересмотр объема терапии, анализ других причин ухудшения состояния больного

Жалобы на симптомы БА - отсутствуют Аускультация - норма ПСВ-норма ОФВ1 - норма

Эозинофилы в мокроте - отсутствуют

Противоастматическая терапия остается в прежнем объеме, анализ других причин ухудшения состояния больного

Жалобы на симптомы БА - есть

Аускультация - выявляются патологические изменения

ПСВ - ниже нормы

ОФВ[- ниже нормы

Эозинофилы 8 мокроте - есть или нет

Увеличение объема терапии, анализ других причин ухудшения состояния больного

Выводы:

1. Контроль Б А достижим у 95% больных при использовании длительного мониторинга с помощью субъективных и объективных методов оценок контроля БА, и назначения адекватного режима терапии, подобранного в соответствии со степенью тяжести, независимо от вида фармакологического воздействия.

2. Причинами отсутствия контроля БА является неадекватность базисной терапии (недостаточный объем, неправильное выполнение техники ингаляций, несоблюдение режима лечения) и наличие сопутствующих заболеваний, течение и терапия которых могут негативно сказываться на состоянии больного.

3. Адекватными методами оценки контроля БА являются объективные методы исследования (физикальный осмотр врача, исследование функции внешнего дыхания, изучение дневников ежедневной пикфлоуметрии (утро/вечер), определение содержания эозинофилов в мокроте).

4. Не выявлено корреляционной зависимости между индивидуальными данными ACT и показателями ПСВ и ОФВ) (г=0,17; р=0,09 и г=0,21; р=0,04, соответственно), а также индивидуальными показателями AQLQ и ПСВ и ОФВ, (г=0,24; р=0,03 и г=0Д5; р=0,19, соответственно). Субъективная оценка респондентом своего состояния может зависеть от множества факторов, не связанных собственно с БА, и является вспомогательным способом оценки состояния больного, дополняющим объективные методы обследования.

среднем через 1-2 мес регулярной противовоспалительной терапии). Эозинофилия периферической крови не является диагностически значимым критерием оценки контроля БА.

6. Анализ причин утраты контроля БА в каждом индивидуальном случае, усиление врачебного надзора за выполнением назначений и постоянное мониторирование позволяют избежать назначения чрезмерной фармацевтической нагрузки, минимизировать побочные эффекты терапии, быстрее достичь лучших результатов, оптимизировав затраты на лечение

7. Разработанный алгоритм индивидуальной оценки контроля БА позволяет осуществлять поиск возможных причин утраты контроля БА и принимать решение о коррекции объема базисной противоастматической терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Ильина Е.В., Курбачева О.М., Ильина Н.И. Как объективно оценить степень контроля БА? Российский аллергологический журнал, 2009, №1, выпуск 1, с. 82.

2. Ильина Е.В., Курбачева О.М., Ильина Н.И. Способы оценки контроля бронхиальной астмы. Российский аллергологический журнал, 2009, №2, с. 6-17.

3. Назарова Е.В., Курбачева О.М., Ильина Н.И. Алгоритм оценки контроля бронхиальной астмы. Российский аллергологический журнал, 2011, №2, с. 18-23.

4. Назарова Е.В., Ильина Н.И. Новая альтернатива в терапии астмы -фиксированная комбинация беклометазона дипропионата/формотерола. Справочник поликлинического врача, 2009, №6, с. 27-30.

5. Ильина Н.И., Козлов B.C., Павлова К.С., Ильина Е.В., Латышева Е.А., Чечнева Н.Г., Геогиевский И.В. Опыт применения флутиказона

пропионата у пациентов с аллергическим ринитом в России. Consilium medicum. 2008, с. 58-61.

6. Ильина Н.И., Козлов B.C., Павлова К.С., Ильина Е.В., Латышева Е.А. Флутиказона пропионат (назарел) новый топический назальный ГКС. Российский аллергологический журнал, 2009, №1, с. 85-89.

7. Ильина Н.И., Курбачева О.М., Павлова К.С., Ильина Е.В. Скрининговое эпидемиологическое исследование (GA2LEN) по выявлению аллергических заболеваний и болезней органов дыхания в России. Российский аллергологический журнал, 2009, №1, выпуск 1, с. 486.

СОКРАЩЕНИЯ

БА - бронхиальная астма

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ФВД - функция внешнего дыхания

ОФВ, - объем форсированного выдоха за первую секунду

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ПСВ - пиковая скорость выдоха

ACT - тест контроля астмы

AQLQ - анкета оценки качества жизни при астме

КЖ - качество жизни

ЭКП - эозинофильный катионный протеин

GINA - глобальная стратегия по астме

БДП - беклометазона дипропионата

БУД - будесонид

ФОР - формотерол

Подписано в печать 16. оз. 11 Формат 60X84/16

Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Заказ № 247 _

Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Оглавление диссертации Назарова, Евгения Валерьевна :: 2011 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Бронхиальная астма - серьезная медико-социальная проблема.

1.2. Можно ли достичь контроля БА?.

1.3. Способы оценки контроля БА.

1.3.1. Субъективная оценка симптомов БА как основа контроля.

1.3.1.1. Качество жизни больных БА, как критерий достижения контроля.

1.3.1.2. Взаимодействие врача и пациента, как основа достижения контроля.

1.3.2. Объективные способы оценки легочной функции у больных БА.

1.3.2.1. Функциональные тесты.:.

1.3.2.2. Цитологическое исследование мокроты как объективный способ оценки контроля воспаления.

1.3.2.3. Эозинофильный катионный протеин - маркер воспаления.

1.3.2.4. Содержание N0 в выдыхаемом воздухе как маркер активности воспаления дыхательных путей.

1.3.2.5. Объективная оценка гиперреактивности бронхов как маркер для оценки контроля астмы.

1.4. ИГКС — как основные средства противовоспалительного действия, применяемые при БА.

1.5. Воздействие на дистальные отделы дыхательных путей.

1.6. Режим гибкого дозирования в терапии БА.

1.7. БА и сопутствующие заболевания.

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Назарова, Евгения Валерьевна, автореферат

2. Провести анализ причин отсутствия контроля БА у больных, включенных в исследование.

5. Оценить информативность и клиническую значимость каждого из использованных способов оценки контроля.

6. Выявить корреляцию результатов субъективных и объективных методов оценки контроля БА.

7. Создать алгоритм оптимальной оценки контроля Б А. Предполагаемая новизна.

Разработка оптимального алгоритма оценки контроля бронхиальной астмы с использованием сочетания клинических, лабораторных и функциональных методов, оценка их взаимосвязи между собой, информативности на различных стадиях заболевания и значимости для каждого больного БА.

Практическая значимость.

Разработка алгоритма индивидуальной оценки уровня контроля БА позволит достичь лучших результатов в терапии и профилактике обострений данного заболевания, тем самым улучшить качество жизни пациентов и сократить затраты системы здравоохранения по мониторингу и лечению данной категории больных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Способы оценки контроля бронхиальной астмы"

Выводы:

1. Контроль БА достижим у 95% больных при использовании длительного мониторинга с помощью субъективных и объективных методов оценок контроля БА, и назначения адекватного режима терапии, подобранного в соответствии со степенью тяжести, независимо от вида фармакологического воздействия.

4. Не выявлено корреляционной зависимости между индивидуальными данными ACT и показателями ПСВ и ОФВ! (г=0,17; р=0,09 и г=0,21; р=0,04, соответственно), а также индивидуальными показателями AQLQ и ПСВ и OOBi (г=0,24; р=0,03 и г=0,15; р=0,19, соответственно). Субъективная оценка респондентом своего состояния может зависеть от множества факторов, не связанных собственно с БА, и является вспомогательным способом оценки состояния больного, дополняющим объективные методы обследования.

5. Уменьшение эозинофилии мокроты и содержание ЭКП в сыворотке крови являются чувствительными маркерами ответа на противовоспалительную терапию и сопряжено с высокой вероятностью достижения контроля БА. Нормализация этих показателей происходит намного позже (через 6 мес), чем восстановление функциональных показателей дыхания и клинического контроля симптомов БА (в среднем через 1-2 мес регулярной противовоспалительной терапии). Эозинофилия периферической крови не является диагностически значимым критерием оценки контроля БА.

7. Разработанный алгоритм индивидуальной оценки контроля Б А позволяет осуществлять поиск возможных причин утраты контроля БА и принимать решение о коррекции объема базисной противоастматической терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Назарова, Евгения Валерьевна

1. Варламов П.Н. Гастроэзофагальный рефлюкс при бронхиальной астме. Пульмонология. 2003; 2, с 90-93

2. Белевский А.С., Булкина JI.C., Княжеская Н.П. Обучение больных бронхиальной астмой. Бронхиальная астма. Под ред. Чучалина А.Г. -М., 1997, 2, с 375-393.

3. Белевский А.С., Княжеская Н.П., Новиков Ю.К. Оценка уровня контроля бронхиальной астмы с помощью АСТ-теста. Журнал Атмосфера. Пульмонология и аллергология. №1. 2007, с 11-15.

4. Водопьян А.В., Барсукова Л.М., Башкатов А.В. Патологические изменения верхнего отдела пищеварительного тракта у больных бронхиальной астмой. Пробл.туберкулеза. 2002; 2, с 90-93.

5. Вылегжанина Т.Г., Ильина Н.И. Беклазон Эко Легкое Дыхание -«золотой стандарт» базисной терапии бронхиальной астмы. Пульмонология, приложение, 2006, с 23-7.

6. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. М.: Атмосфера, 2002, с 160.

7. Даниляк И.Г. Хронические обструктивные заболевания легких и ишемическая болезнь сердца. Пульмонология. 1992; 2, с 22-23.

8. Дворецкий Л.И. Артериальная гипертония у больных ХОБЛ. Русский Медицинский Журнал, 2003, т. 11, 28, с 23-30.

9. Емельянов А.В., Федосеев Г.Б., Сергеева Г.Р. и др. Распространённость бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга. Аллергология. 2002; 2, с 10-15.

10. Княжеская Н.П. Эффективность и безопасность формотерола дозированного аэрозольного ингалятора ГФА-134а на основе технологии Модулит. Consilium medicum 2008; 10, No 3: с 80-85

11. Латышева Е.А. Выбор оптимальной гипотензивной терапии у больных с сочетанием гипертонической болезни и хронических обструктивныхзаболеваний легких (бронхиальная астма, ХОБЛ). Российский аллергологический журнал. 2005; 1, с 80-83.

12. Мещерякова Н.Н. Показатели качества жизни и кооперативности больных бронхиальной астмой при переходе на оптимизированные способы доставки дозированных аэрозолей. Автореф.диссертация кандидата мед.наук. М., 2004.

13. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики» М., 1997, с 93 .

14. Овчаренко С.И., Акулова М.Н., Смулевич А.Б. что может улучшить контроль течения бронхиальной астмы. Consilium medicum 2010; 12, No 3: с 62-67

15. Ребров А.П., Кароли Н.А. Особенности психологического статуса больных бронхиальной астмой. Аллергология. 2002; 2, с 34-37.

16. Сенкевич Н.Ю. качество жизни и кооперативность больных бронхиальной астмой. Автореф.диссертация доктора мед.наук. М., 2000.

17. Смирнов Н.А., Смоленов И.В. БА в Центральной и Восточной Европе: представления больных и реальная клиническая практика (результаты исследования AJRCEE). Аллергология. 2001; 4, с 3-9.

18. Федосеев Г.Б., Ровкина Е.И., Рудинский К.А., Филлипов А.А. , Коррекция повышенного артериального давления антагонистами кальция у пациентов с бронхиальной астмой и хроническим бронхитом. Новые Санкт-Петербургские ведомости. 2002, т. 4, 4, с 35-37.

19. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. Санкт-Петербург, 2006, с 30-56.

20. Федосеева Г.Б. «Механизм воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия» Под редакцией Нордмед-издат, С-Пб, 1998, с 687.

21. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Учебник для студентов медицинских вузов. Москва, Медицина, 2000, с432.

22. Цой А.Н. Фиксированная комбинация ультрамелкодисперсных дозированных аэрозолей беклометазона дипропионата/формотерола: слагаемые успеха. Приложение к журналу Consilium medicum, Пульмонология 2008; с 39-45

23. Чепурная М.М. Клиническая характеристика эволюции атопической бронхиальной астмы средней степени тяжести. Аллергология. 2004; 1, с 40-43.

24. Чучалин А.Г., Белевский А.С., Смоленов И.В. и др. Факторы, влияющие на качество жизни больных с бронхиальной астмой. Пульмонология. 2004; 1, с 69-83.

25. Чучалин А.Г., Огородова JI.M., Петровский Ф.И. и др. Мониторирование и лечение тяжелой бронхиальной астмы у взрослых. Результаты национального многоцентрового исследования НАБАТ. Тер.арх. 2005; 77 (3), с 36-43.

26. Adams PF, Marano MA. Current estimates from the National Health Interview Survey, 1994. Vital Health Stat, 1995, №10, p. 193

27. Adams RJ, Fuhlbrigge A, Guilbert T, Lozano P, Martinez F. Inadequate use of asthma medication in the United States: results of the asthma in America national population survey. J Allergy Clin Immunol 2002; 11, p 58-64.

28. American Lung Association. Trends in asthma morbidity and mortality? January 2003. Table 13: economic cost of asthma, direct medical and indirect expenditures, US 2002, p 20-32.

29. Ayres J.G. Oesofageal reflux and asthma. Monaldi Arch. Chest Dis. 1995; 50 (6): p 469-471

30. Barnes PJ. Blunted perception and death from asthma. N Engl J Med 1994;330, p 1383-1384.

31. Barnes PJ. Poorly perceived asthma. Thorax 1992;47, p 408-409.

32. Bateman E, Boushey H, Bousquet J, Busse W, Clark T, Pauwels R et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control Study Am JRespir Crit Care Med 2004; 170, p 836-844.

33. Bateman E. D., Bousquet J., Braunstein G. L. Is overall asthma controlbeing achieved? A hypotesis-generating study. Eur. Respir. J. 2001.1. Vol.17, p 589-595.

34. Boner A.L., Valetta E.A. Education in asthmatic children. Monaldi-Arch-Chest-Dis. 1994 Jun; 49 (3), p 250-3.

35. Bousguet J. Introduction. Modulite ®: simlifying the changeover. Respir Med 2002 Aug; 96 Suppl. D: p 1-2

36. Bousquet J, Cantini L. Clinical studies in asthmatic with a new non-extrafine HFA formulation of beclometasone dipropionate (BDP Modulite). Respir Med 2002; 96 (Suppl D): p 17-27

37. Carroll N, Cooke C, James A. The distribution of eosinophils and lymphocytes in the large and small airways of asthmatics. Eur Respir J 1997; 10: p 292-300.

38. Chiesi Pharmaceutic! SpA. Modulite®: the value of Chiesis technolgy in the treatment of asthma and COPD (online). Available from URL: hppt://www.chiesigroup.com {Accessed 2006 May 25}

39. Chipps BE, Spahn JD. What are the determinates of asthma control? J Asthma 2006; 43, p 567-572.

40. Chmelik F., Doughty A. Objective measurement of compliance in asthma treatment. Ann-Allergy. 1994. Dec; ,73(6), p 527-32.

41. Cochrane GM. Compliance and outcomes in patients with asthma. Drugs 1996; 52 (Suppl.6):p 12-19.

42. Dahl R, Johansson S-Ä. Importance of duration of treatment with inhaled budesonide on the immediate and late bronchial reaction. Eur JRespir Dis Suppl 1992;122,p 167-175.

43. Dahl R, Larsen BB, Venge P. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide or theophylline on lung function, airway reactivity and asthma symptoms. Respir Med 2002;96, p 432^138.

44. Deykin A, Lazarus SC, Fahy JV, Wechsler ME, Bouschey HA, Chincilli VM et al. Sputum eosinophil counts predict asthma control after discontinuation of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: p 720-727.

45. Dhillon S, Keating GM. Beclometasone dipropionate/formotherol. In an HFA-propelled pressurized metered-dose inhaler. Drugs 2006; 66: p 1475-83.

46. Eagan TM, Brogger JC, Eide GE, Bakke PS. The incidence of adult asthma: a review. Int J Tuberc Lung Dis. 2005 Jun, 9 (6), p 603-612.

47. Foresi A, Morelli MC, Catena E, on behalf of the Italian Study Group. Low-dose budesonide with the addition of an increased dose during exacerbations is effective in long-term asthma control. Chest 2000; 117: p 440-446.

48. Ganderton D, Lewis D, Davies R, et al. Modulite : a means of designing the aerosolos generated by pressurized metered dose inhalers. Respir Med 2002; 96(Suppl D): p 3-8

49. Gessner C. et al. Miflonide®/Foradil® via Aerolizer® Compared with Other Anti-Inflammatory and Anti-Obstructive Therapeutik Regimens. Pneumologie 2003; 57: p 137-143.

50. GINA. The Global Burden of Asthma Report 2006, p 21-88.

51. Green RH, Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Parker D, Bradding P et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360, p 1715-1721.

52. Hamid Q, Song Y, Kotsimbos TC et al. Inflammation of small airways in asthma. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: p 44-51.

53. Henriksen JM, Dahl R. Effects of inhaled budesonide alone and in combination with low-dose terbutaline in children with exercise-induced asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 128, p 993-997

54. Humbert M, Holgate S, Boulet L-P, Bousquet J. Asthma control or severity: that is the question. Allergy 2007; 62: p 95-101.

55. Janson S, Reed ML. Patients' perceptions of asthma control and impact on attitudes and self-management. J Asthma 2000;37, p 625-640.

56. JarjourNN, Wilson SJ, Koenig SM, Laviolette M, Moore WC, Davis WB et al. Control of airway inflammation maintained at a lower steroid dose with 100/50 microg of fluticasone propionate/salmeterol. J Allergy Clin Immunol 2006; 118, p 44-52.

57. Jatakanon A, Lim S, Kharitonov SA, Chung KF, Barnes PJ. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils, and methacholine responsiveness in patients with mild asthma. Thorax 1998;53, p 91-95.

58. Jayaram L, Pizzichini MM, Cook RJ et al. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbations. Eur Respir J2006;27, p 483-494.

59. Jones PW. Breathlessness perception in airways obstruction. Eur Respir J 1992;5,p 1035-1036.

60. Jones SL, Kittelson J, Cowan JO, Flannery EM, Hancox RJ, McLachlan CR et al. The predictive value of exhaled nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164, p 738-743.

61. Juniper EF, Bousquet J, Abetz L, Bateman ED, GOAL Committee. Identifying 'well-controlled' and 'not well-controlled' asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir Med 2006; 100, p 616-621.

62. Juniper EF, O'Byrne PM, Guvatt GH, Ferrie PJ, King DR. Development and validation of a questionnaire to measure asthma control. Eur Respir J. 1999 Oct; 14(4), p 902-7

63. Juniper EF, Svensson K, Mork AC, Stahl E. Measurement properties and interpretation of three shortened versions of the asthma control questionnaire. Respir Med 2005; 99, p 553-558.

64. Kheradmand F, Rishi K, Corry DB. Envirommental contributions to the allergic asthma epidemic. Environ Heaith Perspect 2002; 110 (Suppl. 4), p 55356.

65. Killian KJ, Watson R, Otis J, St Amand TA, O'Byrne PM. Symptom perception during acute bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162, p 490-496.

66. Kips J. Managing a variable disease. Pulm Pharmacol Ther 2002; 15, p 485490.

67. Kluijver J, Evertse CE, Schrumpf JA, van der Veen H, Zwindrman AH, Hiemstra PS et al. Asymptomatic worsening of airway inflammation during low-dose allergen exposure in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: p 294-300.

68. Laforest L, Van Ganse E, Devouassoux G, Chretin S, Bauguil G, Pacheco Y et al. Quality of asthma care: results from a community pharmacy based survey. Allergy 2005;60, p 1505-1510.

69. Lai CK, de Guia TS, Kim YY, Kuo SH, Mukhopadhyay A, Soriano JB et al. Asthma control in Asia-Pacific region: the Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific study. J Allergy Clin Immunol 2003; 111, p 263—268.

70. Leblanc A, Robichaud P, Lacasse Y, Boulet LP. Quantification of asthma control: validation of the Asthma Control Scoring System. Allergy 2007; 62, p 120-125.

71. Ley P. Toward better doctor -patient communication contributions from social and experimental psychology. London, Oxfort University P, 1997, 15, p 45-53.

72. Lonnkvist K Hellman C, Lundahl J, Hallden G, Hedlin G. Eosinophil markers in blood, serum, and urine for monitoring the clinical course in childhood asthma: impact of budesonide treatment and withdrawal. J Allergy Clin Immunol 2001; 107; p 812-817.

73. Lundbäck B, Rönmark E, Lindberg A, Jonsson A-C, Larsson L-G, Gor D et al. Sustained asthma control can eliminate airway hyperreactivity: a 3 year study. Eur Respir J 2006;28(Suppl. 50), p 218.

74. Lundbäck B, Rönmark E, Lindberg A, Jonsson AC, Larsson LG, Petavy F et al. Control of mild to moderate asthma over 1-year with the combination of salmeterol and fluticasone propionate. Respir Med 2006; 100, p 2-10.

75. Mariotti F, Poli G, Acerbi D, et al. Lung deposition of BDP/formoterol HFA pMDI in healthy volunteers, OPD patients {abstract}. Poster presented at the VIIIUIP National Congress, 2007

76. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. Global burden of asthma. 2004, p 56-79.

77. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dicssemination Comittee report. Allergy 2004; 59, p 469-78.

78. Meyer T et al. Depositionsverteilung von Steroiden bei Patienten mit Asthma bronchiale nach Inhalation von Formoterol Pneumologie 2004; 58: p 16.

79. Miller-Larsson A, Selroos O. Advances in asthma and COPD treatment: combination therapy with inhaled corticosteroids and long-acting beta 2-agonists. Curr Pharm Des 2006;12, p 3261-3279.

80. National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. (NIH Publ. N 95 -3659. 1995). Bethesda, 1995, p 34-56.

81. O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, Pistolesi M, Palmqvist M, Zhu Y et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am JRespir Crit Care Med 2005; 171, p 129136.

82. Papi A, Piggiaro PL, Nicolini G, et al. Beclomethasone/formoterol versus budesonide/formoterol combination therapy in asthma. Eur Respir J 2007;29: p 682-689

83. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O'Byrne P, Barnes PJ et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997;337, p 1405-1411.

84. Pedersen S. Budesonide plus formoterol for reliever therapy in asthma. Lancet 2006;368, p 707-708.

85. Potoczek A, Nizankowska-Mogilnicka E, Bochenek G, Szczeklik A. Links between panic disorder, depression, defence mechanisms, coherence and family functioning in patients from sever asthma. Psychiatr Pol 2006; 40 (6): p 10971116.

86. Rabe KF, Adachi M, Lai CKW, Soriano JB, Vermeire PA, Weiss KB et al. Worldwide severity and control of asthma in children and adults: the global Asthma Insights and Reality surveys. J Allergy Clin Immunol 2004; 114, p 4047.

87. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet 2006;368, p 744-753.

88. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J. 2000 Nov; 16(5), p 802-7.

89. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999; the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J2000; 16, p 802-807.

90. Reddel HK, Jenkins CR, Marks GB, Ware SI, Xuan W, Salome CM et al. Optimal asthma control, starting with high doses of budesonide. Eur Respir J 2000;16,p 226-235.

91. Revicki D, Weiss KB. Clinical assessment of asthma symptom control: review of current assessment instruments. J Asthma 2006; 43, p 481-487.

92. Rietveld S. Symptom perception in asthma: a multidisciplinary review. J Asthma 1998;35, p 137-146.

93. Tashkin DP. The role of small airway inflammation in asthma. Allergy Asthma Proc 2002; 23 (4): p 233-42.

94. Wagner EM, Lui MC, Wainmann GG et al. Peripheral lung resistance in normal and asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1990; 141 : p 584-8.

95. Wallenstein GV, Carranza-Rosenzweig J, Kosinski M, Blaisdell-Gross B, Gajria K, Jhingran P. A psychometric comparison of three patient-based measures of asthma control. Curr Med Res Opin 2007; 23, p 369-377.

96. Walters R et al. Is asthma a sorted out disease? Results of a European survey, EAACI Congress 2009, Abstract 167.

97. Ward C, Pais M, Bish R, Reid D, Feltis B, Johns D et al. Airway inflammation, basement membrane thickening and bronchial hyperresponsiveness in asthma. Thorax 2002;57, p 309-316.

98. Weibel ER. Morphometry of the Hnman lung. New York: Academic Press, 1963, p 26-28.

99. Wenzel SE, Szefler S J, Leung DY et al. Bronchoscopic evaluation of severe asthma. Persistent inflammation associated with high-dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 737-43.

100. Woolcock AJ. What are the important questions in the treatment of asthma? Clin Exp Allergy Rev 2001; 1, p 62-64.

101. World Health Organization. Fact sheet 206. Bronchial asthma. 200. (Accessed October 24, 2005), p 57-63.

102. Yawn BP, Brenneman SK, Allen-Ramey FC, Cabana MD, Markson LE. Assessment of asthma severity and asthma control in children. Pediatrics 2006; 118, p 322-329.