Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Диагностические и прогностические маркеры ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме

На правах рукописи

СОЛОВЬЕВА Ирина Анатольевна

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПРАВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА ПРИ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

14.01.04 — внутренние болезни 14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология, медицинские науки

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 т 2014

Красноярск — 2014

005547760

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Черняк Борис Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой клинической аллергологии и пульмонологии, г. Иркутск

Ненашева Наталья Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры клинической аллергологии, г. Москва

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины, г. Томск

Защита диссертации состоится 22 мая 2014 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.01 на базе ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России по адресу: 660022, Россия, Красноярский край, г. Красноярск, улица Партизана Железняка, дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной медицинской библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, http://www.krasgmu.ru.

Автореферат разослан «го» апреля 2014 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.037.01 доктор медицинских наук, доцент

доктор медицинских наук, доцент доктор медицинских наук

Демко Ирина Владимировна Собко Елена Альбертовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, являющееся причиной временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности [Чучалин А.Г., 2001; Holems J.H., 2009].

Ведение больных с атопической БА (АБА) у взрослых нередко осложняется как сопутствующими заболеваниями, так и взаимодействием лекарственных средств, принимаемых при этом [Masoli М, 2008].

Периодические приступы заболевания сопровождаются гипоксемией различной продолжительности, что нередко является основной причиной артериальной вазоконстрикции [Авдеев С.Н., 2009; Струтынский A.B., 2009; Leuchte H.H., 2006]. Хроническое воспаление в дыхательных путях, лежащее в основе БА, может приобретать черты системного, что способствует быстрому прогрессированию вентиляционных и гемодинамических расстройств [BroideD.H., 2013]. Доказано повреждающее действие провоспалительных цитокинов на эндотелий сосудов [Лысикова М.М., 2004; Hazarika S., 2010; Meyer N., 2013]. В связи с этим особый интерес представляет вопрос о соотношении иммуновоспалительной активации и состояния сосудистого эндотелия у больных АБА. Параметры вазорегулирующей функции эндотелия в комплексе с определением уровня молекул межклеточной адгезии в плазме крови могут быть полезными иммунологическими маркерами для своевременной оптимизации терапии и раннего выявления лиц с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Остеопонтин (ОП) является гликопротеином, который может функционировать как в качестве молекулы внеклеточного матрикса, так и плейотропного цитокина [Kohan М., 2009]. Показано, что ОП индуцирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, фибробластов, стимулирует выработку коллагена [Ogata Т., 2007], опосредует межклеточные взаимодействия, стимуляцию экспрессии Thl цитокинов иангиогенез [WeberС.Е., 2012; Wai P.Y,, 2013]. Повышение экспрессии ОП ассоциируется с внеклеточным накоплением фибриллярного коллагена и манифестацией диастолической дисфункции миокарда [Yu Q., 2009]. В настоящее время недостаточно изучено значение остеопонтина в патогенезе АБА. Возможно, именно ОП является связующим звеном между провоспалительной активацией и нарушением релаксационной способности миокарда.

При БА правые отделы сердца начинают страдать на ранних стадиях заболевания, чему может способствовать гиперинфляция легких и высокое сопротивление дыхательных путей. Кроме того, в ряде работ показана роль воспаления, бронхиальной обструкции и гипоксемии в формировании эндотелиальной дисфункции (ЭД) у больных БА [Даушева А.Х., 2008; Рощина A.A., 2011; Собко Е.А., 2013; Fabio L.M., 2013].

На фоне большого количества исследований, посвященных различным аспектам патогенеза АБА, имеется ограниченное число работ по комплексной

оценке функционального состояния кардио-респираторной системы. Поиск эффективных маркеров ЭД и изучение нарушений диастолической функции правого желудочка необходимы для выявления степени риска развития кардиальных осложнений астмы и своевременной их коррекции.

Цель исследования

Оценить значение клинико-функциональных показателей, системного воспаления и эндотелиальной дисфункции в формировании ремоделирования правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой для выявления ранних признаков нарушения гемодинамики малого круга кровообращения.

Задачи исследования

1. Изучить уровень контроля, клинические проявления и основные параметры функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.

2. Провести комплексное исследование показателей цитокинового статуса (ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5, ОП) у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и уровня контроля заболевания.

3. Изучить вазорегулирующую функцию эндотелия в комплексе с определением уровней sVCAM-1 и sPECAM-1 в плазме крови больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести.

4. Выявить морфометрические изменения миокарда правого желудочка и рассчитать функциональные параметры легочной гемодинамики у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.

5. Оценить диастолическую функцию правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и уровня контроля заболевания.

6. Изучить взаимосвязь структурно-функциональных показателей правых отделов сердца с эндотелиальной дисфункцией, системным воспалением и показателями функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.

Новизна исследования

В результате выполнения данной работы получены новые теоретические знания, касающиеся патогенетических механизмов формирования структурно-функциональных изменений миокарда правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой.

Впервые доказано, что высокая информативность ACQ-5 теста коррелирует с функциональными показателями, уровнем ФНО-а, ИЛ-4 в плазме крови и маркером эндотелиальной дисфункции sCD31 /sPECAM-1.

Выявлены особенности цитокинового статуса у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от тяжести течения заболевания: увеличение уровня ИЛ-5 и ИНФ-у при легком течении заболевания; повышение содержания в плазме крови ФНО-а, ИЛ-4 и ИЛ-5 с одновременным снижением уровня ИЛ-10 при среднетяжелом и тяжелом течении атопической астмы. Особенностью неконтролируемого течения АБА является значимое повышение

уровня ФНО-а и ИЛ-4 в плазме крови, взаимосвязанного с выраженностью бронхиальной обструкции и увеличением легочных объемов.

Впервые показана высокая чувствительность определения уровня остеопонтина в плазме крови иммуноферментным методом (ИФА) для прогнозирования развития диастолической дисфункции правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой.

Впервые доказано значение системного воспаления, бронхиальной обструкции в развитии эндотелиальной дисфункции, прогрессирующей с тяжестью заболевания, отсутствием контроля. Выявлено, что артериальная гипертензия является дополнительным фактором, усугубляющим дисфункцию эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой.

Впервые показано, что основными патогенетическими факторами диастолической дисфункции у больных атопической бронхиальной астмой являются увеличение уровня остеопонтина более чем 36 нг/мл (0111=67,2), давность основного заболевания более 5 лет (ОШ=5,8), снижение показателя ОФВ] более чем на 10% от должного (0111=3,8), снижение эндотелийзависимой вазодилатации менее 10% (ОШ=3,1).

Практическая значимость

Доказана высокая эффективность и необходимость использования АСО-5 теста для определения уровня контроля астмы и прогноза возможных обострений на всех уровнях медицинской помощи, включая первичное звено.

Обоснована целесообразность определения растворимых форм молекул сосудисто-клеточной адгезии — эСОЗ 1/зРЕСАМ-1 и бУСАМ-1, с целью раннего выявления эндотелиального повреждения у больных атопической бронхиальной астмой.

Показана диагностическая значимость определения содержания ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-10 в плазме крови у больных с неконтролируемым течением атопической бронхиальной астмы для оптимизации противовоспалительной терапии.

Доказана высокая чувствительность определения остеопонтина в плазме крови для прогнозирования развития диастолической дисфункции правого желудочка. Обследование больных с атопической бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения должно дополняться эхокардиографическим исследованием с цветным допплеровским картированием с целью раннего выявления изменений со стороны сердечнососудистой системы и профилактики кардиоваскулярных осложнений.

Внедрение в практику

Материалы диссертации использованы для написания учебного пособия для врачей пульмонологов, аллергологов, терапевтов, организаторов здравоохранения «Ведение больных с обострением бронхиальной астмы» и применяются в учебном процессе для курсантов цикла ПО «Аллергология и иммунология».

Получены приоритетные справки на патенты: заявка на патент 2013137284/15(056256) «Способ прогнозирования эффективности терапии тяжелой бронхиальной астмы». Приоритет от 08.08.2013 г.; заявка на патент

2013150433/15(078586) «Способ прогнозирования развития диастолической дисфункции миокарда правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой». Приоритет от 12.11.2013 г.

Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО в программах обучения студентов и курсантов ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту

1. С увеличением тяжести течения атопической бронхиальной астмы наблюдается прогрессивное увеличение уровня провоспалительных и снижение противовоспалительных цитокинов. Отмечены особенности, характерные для степени тяжести заболевания: снижение уровня ФНО-а и увеличение содержания ИНФ-у в плазме крови при легком течении заболевания, повышение концентраций в плазме крови ФНО-а и ИЛ-4 с одновременным снижением уровня ИЛ-10 при среднетяжелом и тяжелом течении атопической бронхиальной астмы. Нарастание системного воспаления взаимосвязано с бронхиальной обструкцией.

2. Функциональное состояние эндотелия при атопической бронхиальной астме нарушено у 38% больных с легким, у 63% со среднетяжелым и 74% с тяжелым течением заболевания, что проявляется снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации в сочетании со статистически значимым повышением уровней бСОЗУбРЕСАМ-! и бУСАМ-1 в плазме крови.

3. У больных атопической бронхиальной астмой отмечается нарушение диастолической функции правого желудочка, нарастающей с тяжестью заболевания. В патогенезе развития ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме существенная роль принадлежит структурным изменениям легочных объемов, хроническому персистирующему системному воспалению, эндотелиальной дисфункции. Уровень остеопонтина повышается параллельно тяжести заболевания и взаимосвязан с диастолической дисфункцией правого желудочка.

4. Основными патогенетическими предикторами диастолической дисфункции у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести являются давность основного заболевания более 5 лет, снижение показателя ОФВ[ более 10% от должного, увеличение уровня остеопонтина более 36 нг/мл, снижение эндотелийзависимой вазодилатации менее 10%.

Личный вклад автора в исследование

Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (ректор - д.м.н., проф. Артюхов И.П.) по основному плану НИР, номер государственной регистрации — 01200907000.

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

Большая благодарность за помощь в проведении функциональных методов исследования — Рязановой Н.Г. (КГБУЗ ККБ г. Красноярск).

Апробация результатов работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции Красноярской краевой клинической больницы, г. Красноярск, 2013 г.; на 77-й итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, г. Красноярск, 2013г.; на 78-й итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, г. Красноярск, 2014 г.; XXIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, г. Казань, 2013 г.; Конгрессе Европейского респираторного общества (ERS), г. Барселона, 2013 г.; IV Сибирском конгрессе «Человек и лекарство», г. Красноярск, 2014 г.; IX научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения», г. Ростов-на-Дону, 2014г.; 88 Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, г. Казань, 2014г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 монография, 1 учебное пособие для врачей пульмонологов, аллергологов, терапевтов, организаторов здравоохранения.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 183 страницах машинописного текста, иллюстрирован 32 рисунками, 26 таблицами. Работа состоит из введения, пяти глав; заключения; выводов; практических рекомендаций; списка литературы. Список литературы состоит из 252 источников, в том числе 62 отечественных и 190 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Протокол исследования (№ 42 от 12 сентября 2012 г.) одобрен Локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России.

Клиническая характеристика обследованных больных

При отборе больных учитывались критерии включения и исключения из исследования. От всех больных и здоровых добровольцев было получено информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: персистирующая атопическая БА легкого, среднетяжелого и тяжелого течения; возраст от 18 до 70 лет с ранее установленным диагнозом атопической бронхиальной астмы; подтвержденная данными спирографии бронхиальная обструкция, носящая обратимый характер (прирост ОФВ| > 12% и > 200 мл от исходного уровня после пробы с 400 мкг сальбутамола); возможность правильного использования базисных препаратов; адекватная оценка своего состояния (по мнению исследователя); адекватная визуализация структур и камер сердца при проведении ЭхоКГ исследования.

Критерии исключения: обострение атопической БА легкого, среднетяжелого и тяжелого течения; неаллергическая БА; прием системных

глюкокортикостероидов; наличие цереброваскулярных заболеваний (острые нарушения мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки); заболевания сердца (за исключением артериальной гипертензии (AT) I-II стадии); толщина комплекса интима-медиа более 0,9 см; злокачественные новообразования; тяжелая почечная и печеночная недостаточность; беременные и кормящие грудью женщины; сахарный диабет; хроническая обструктивная болезнь легких.

Согласно поставленным задачам, обследовано 188 человек: 148 больных с персистирующей атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести в возрасте от 18 до 70 лет с длительностью заболевания не менее 12 месяцев, 40 практически здоровых людей.

Больные, независимо от тяжести течения заболевания, при включении в исследование находились в стабильном состоянии, вне обострения заболевания в течение последних двух месяцев, и получали базисную терапию.

Больные, включенные в исследование, были разделены на три группы (табл. 1): 1-ю группу составили пациенты с персистирующей АБА легкого течения, во 2-ю группу вошли больные с персистирующей АБА среднетяжелого течения, в 3-ю группу — пациенты с персистирующей АБА тяжелого течения. Группу контроля составили 40 практически здоровых респондента, среди них мужчин — 20 (50±7,91%) и женщин — 20 (50±7,91%), медиана возраста составила 38 [32;48] лет.

В группах больных со среднетяжелым и тяжелым течением АБА преобладали женщины, тогда как в 1-й группе чаще встречались мужчины

Таблица 1 — Характеристика исследуемых групп

Признаки Единицы измерения АБА легкого течения (п=40) АБА средне-тяжелого течения (п=62) АБА тяжелого течения (п=46) Значимость различий

1 2 3

Пол муж. Абс/% 24/60 21/34 7/15,2 Pi.2=0,009; pi.3<0,001 ры=0,029

жен. Абс/% 16/40 41/66 39/84,8 pi.2=0,009; pi.3<0,001 Рг-з=0,029

Возраст, годы Me[Q,;Q3] 22 f20;251 37 [28;48] 48 [39;531 Pi.2<0,001; Pi-3<0,001 р,.з<0,001

Давность БА, годы Me[Q,;Q3] 7 [2; 12] 4 П;12] 14 [10;19] p i.2=0,667; p,.3=0,001 Р2-з<0,001

ОФВь % от должного Me[Q,;Q3] 94,4 [86,0; 104.4] 79,6 [73,6;86,6] 72,1 [70,0;73,8] Pi.2=0,648; р,.з<0,001 p2_3<0,001

Примечания. Множественное межгрупповое сравнение выполнено методом Краскела-

Уоллиса. Различия между группами по количественным признакам проводились

с использованием критерия Манна-Уитни; различия по качественным признакам проводились с использованием критерия

Методы обследования Клинико-анамнестические методы. Изучение анамнеза осуществлялось путем анализа медицинской документации, опроса больных при амбулаторном осмотре. Выраженность бронхиальной обструкции клинически оценивалась по

количеству приступов удушья в течение дня, частоте ночных симптомов, количеству ингаляций (Зг-агонистов в сутки [Чучалин А.Г., 2007]. Для оценки текущего клинического контроля использовались критерии GINA 2011 г.

Оценка уровня контроля с помощью теста ACQ-5. Для количественной оценки уровня контроля над симптомами АБА использовали ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire 5) тест. Пациентам предлагалось самостоятельно заполнить русскоязычную версию опросника. ACQ-5 состоит из 5 вопросов с 6-балльной шкалой ответов. Общий балл ACQ-5 вычисляется как среднее арифметическое для 5 ответов: < 0,75 — хороший контроль, 0,75-1,5 — промежуточный контроль, >1,5 — неконтролируемая астма.

Аллергологическое обследование. Все пациенты имели документально подтвержденную атопическую форму БА. Проводили скарификационные кожные пробы с неинфекционными аллергенами по общепринятым методикам [Горячкина Л.А., 1989]: сбытовыми, эпидермальными, пыльцевыми аллергенами. Учитывались результаты не меньше умеренно выраженных (++, +++, ++++). Сомнительные и слабоположительные результаты в расчет не принимались.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) включало в себя:

проведение спирометрии (измерение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ0, модифицированного индекса Тиффно (ОФВ]/ФЖЕЛ) и проведение пробы с бронхолитиком;

проведение общей бодиплетизмографии (измерение функциональной остаточной емкости легких (ФОБЛ), определение жизненной емкости легких (ЖЕЛ), общей емкости легких (ОЕЛ), остаточного объема легких (ООЛ).

Исследование ФВД проводилось на аппарате общей плетизмографии Erich Eger (Германия) с компьютерной спирометрией согласно рекомендациям ERS [Официальный отчет Европейского респираторного общества, 1993; Lannert А., 2007]. Проба на обратимость бронхиальной обструкции выполнялась согласно стандартам для проведения бронходилятационных тестов и считалась положительной в случае увеличения ОФВ1 более чем на 12%.

Сосудодвигательная функция эндотелия исследовалась линейным датчиком с фазированной решеткой и частотой сканирования 7 МГц на плечевой артерии (ПА) на ультразвуковом аппарате Vivid™-S6 (GS Healthcare Ultrasound, Freiburg, Germany) по методике, основанной на измерении диаметра сосуда и скорости кровотока в периферических сосудах и описанной Celermaier D.S. и соавторами [Celermajer D.S., 1992]. Стимулом эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), вызывающей зависимую от эндотелия дилатацию периферической артерии, явилась реактивная гиперемия (РГ). Рассчитывалось напряжение сдвига на эндотелии в покое (т0, дин/см2) и в первые секунды реактивной гиперемии (xL дин/см2), коэффициент чувствительности ПА к напряжению сдвига (К, условных единиц).

Для оценки эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД) проводилась проба с нитроглицерином (НТГ). Изменения диаметра ПА при отсутствии кровотока во время пробы с реактивной гиперемией и после приема НТГ

оценивались в процентном отношении к исходной величине. Кроме того, были введены два индекса: отношение эндотелийнезависимой дилатации к эндотелий-зависимой (ЭНВД/ЭЗВД) и соотношение между изменением скорости кровотока в ПА и относительным изменением ее диаметра в ответ па РГ (РГ/ЭЗВД).

Эхокардиографическое исследование сердца проводилось из доступов, рекомендованных American Society of Echocardiography [Henry W.L., 1980; Sahn D.J., 1978], на аппарате цифровой компьютерной сонографии SEQUOIA-512 фирмы Acusón (США) с использованием мультичастотных датчиков секторального типа с частотой сканирования 2,5-3,5 МГц. Обследование больных проводилось по стандартной методике согласно рекомендациям [Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца, Eur J Echocardiography, 2006], из парастернального (по длинной и короткой осям) и апикального доступов. Были исследованы линейные размеры камер и стенок правых отделов сердца, объемные и гемодинамические параметры функции правого желудочка, легочной артерии, показатели диастолической и систолической функции правого желудочка.

В исследовании использовался индекс производительности миокарда (ИПМ) ПЖ, или индекс Tei:

Индекс Tei = (ВИС+ВИР)/ ET (1)

где ВИС — время изоволюметрического сокращения;

ВИР — время изоволюметрического расслабления;

ET— время выброса.

Измерения параметров сокращения синхронизировали с дыханием.

Иммуноферментный анализ: цитокины ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИНФ-у в плазме крови были определены согласно инструкции по применению фирмы-производителя иммуноферментной тест-системы (Platinum ELISA, eBioscience, USA); единица измерения: пг/мл. Определение остеопонтина в плазме крови проводилось согласно инструкции по применению фирмы-производителя иммуноферментной тест-системы (ELISA, eBioscience, USA); единица измерения: нг/мл. Определение растворимых сосудисто-клеточных молекул адгезии типа 1 — sCD31/sPECAM-l и sVCAM-1 в плазме крови проводилось согласно инструкции по применению фирмы-производителя иммуноферментной тест-системы (human sPECAM-1, ELISA, eBioscience, USA; human sVCAM-1, ELISA, eBioscience, USA); единица измерения: нг/мл. Определение уровня общего IgE в плазме крови осуществлялось согласно инструкции по применению (ООО «Укрмедсервис», г. Донецк); единица измерения: МЕ/мл.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлена с помощью пакета прикладных программ Statistica-6.0 for Windows. Количественные значения представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного интервала [Qi;Оз], где Qi — 25 процентиль, СЬ — 75 процентиль. Качественные переменные описаны абсолютными значениями и в виде процентных долей и их стандартных ошибок. В случае отклонения от нормального распределения выборок, определяемого по методу Колмогорова-

и

Смирнова и критерию Шапиро-Уилка, в сравнительном анализе групп по количественным признакам использован непараметрический U-критерий Манна-Уитни. В случае сравнения более двух групп достоверность определялась с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Качественные признаки оценивались с помощью критерия с поправкой Йетса. Для оценки связи признаков применен корреляционный анализ с расчетом корреляции по методу Спирмена. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.

Для прогнозирования изменения параметров диастолической функции ПЖ при изменении факторных переменных использовался метод построения множественной линейной регрессии. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05. С помощью ROC-анализа (Receiver Operating Characteristic) [Hanley J. A., 1982] оценена прогностическая ценность показателей для диагностики диастолической дисфункции ПЖ.

Результаты собственных исследований

Изучен спектр сенсибилизации у больных АБА различной степени тяжести. Отмечено, что наиболее частыми аллергенами являлись бытовые, пыльцевые и эпидермальные. Так, в 1 -й группе чаще регистрировалась пыльцевая сенсибилизация (45±7,87% случаев), во 2-й и 3-й группах преобладала повышенная чувствительность к бытовым аллергенам (74,2±5,56% и97,8±2,15% случаев соответственно). При детальном изучении спектра сенсибилизации было выявлено наличие поливалентной сенсибилизации, частота встречаемости которой нарастала с тяжестью заболевания.

Во всех группах регистрировалось повышение содержания в плазме крови общего IgE в сравнении с контролем (р < 0,05). Между группами значимых различий не выявлено (р > 0,05).

По результатам исследования отмечена высокая частота сочетания АБА и аллергического ринита (АР) — у 145 (98±1,16%) больных, причем у 97 (65,5±3,91%) больных АР предшествовал АБА, медиана периода времени от начала АР до дебюта АБА составила 6,25 [2;7] года. У остальных больных данные о начале АР отсутствовали. Артериальная гипертензия регистрировалась во 2-й группе в 19,4±5,02%, а в 3-й группе в45,7±7,34% случаев. Зафиксировано более частое обнаружение патологии желудочно-кишечного тракта, а именно ГЭРБ, в группе больных АБА тяжелого течения (26,1 ±6,47%), по сравнению с больными 1-й (2,5±2,27%) и 2-й (1,61±1,6%) групп (р < 0,05). Таким образом, с тяжестью течения АБА нарастает и частота встречаемости сопутствующих заболеваний.

При изучении характера противовоспалительной базисной терапии показано, что в группе больных АБА легкого течения большая часть пациентов — 87,5±5,23% получала монотерапию ИГКС, тогда как больные АБА среднетяжелого и тяжелого течения чаще использовали фиксированную комбинацию (ИГКС+ДДБА) (41 (66,2±6,01%) и 32 (69,6±6,78%) человек соответственно). Обращает на себя внимание низкий процент больных, получавших АСИТ. Лишь 44 (29,7±3,76%) пациентам проводилась АСИТ с хорошим эффектом, причем у большинства этих больных (30 человек) была легкая АБА.

Оценка уровня контроля астмы с помощью теста АСО-5 показала, что практически все больные 1-й группы — 36 (90±4,74%) человек — имели контролируемое течение астмы и только у 4 (10±4,74%) больных было зарегистрировано частично контролируемое течение. Во 2-й и 3-й группах контролируемое течение заболевания регистрировалось у 17 (27,4±5,67%) и 6 (13±4,97%) пациентов соответственно, частично контролируемое течение отмечалось у 31 (50±6,35%) и 25 (54,4±7,34%) больных соответственно, неконтролируемое течение было зарегистрировано у 14 (22,6±5,31%) и 15 (32,6±6,91%) человек соответственно.

Показатель АС<3-5 теста связан с функциональными маркерами контроля БА и, прежде всего, с ОФВ] (г=0,48, р=0,012), и это очень важная связь, так как до настоящего времени не во всех медицинских учреждениях возможно проведение спирометрического исследования, а проведение тестирования с помощью опросника АСО-5 не требует никакого дополнительного оборудования.

Показано, что с тяжестью течения заболевания нарастает снижение функции легких и усугубляется бронхиальная обструкция. Так, в 1-й группе больных не выявлено изменений, отражающих наличие значимой бронхообструкции. В группе больных АБА среднетяжелого течения регистрировались легкие проявления бронхообструктивного синдрома (БОС). В группе больных с тяжелым течением АБА выявлено снижение ряда показателей, таких как ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ, и модифицированного индекса Тиффно, по сравнению с показателями контрольной группы (р < 0,05).

При легком течении АБА не выявлено изменений в показателях БПГ. Однако с возрастанием тяжести течения заболевания регистрируется увеличение показателей ОЕЛ, ООЛ, отношения ООЛ/ОЕЛ и ФОЕЛ, в сравнении с аналогичными параметрами практически здоровых (р < 0,05). Наиболее выраженные изменения отмечены при тяжелом течении АБА. Одновременно с этим, параллельно тяжести заболевания, увеличивается аэродинамическое сопротивление дыхательных путей, наиболее высокие показатели СДПвыд регистрировались у больных 3-й группы. Различия статистически достоверны между 1-й и 2-й, 1-й и 3-й, 2-й и 3-й группами (р < 0,05).

Для оценки цитокинового статуса у больных АБА исследованы следующие маркеры в плазме периферической крови: провоспалительные цитокины ФНО-а, ИЛ-6; ТЫ-зависимые — ИЛ-2, ИНФ-у, ТЬ2- зависимые — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 (табл. 2).

При изучении цитокинового профиля в исследуемых группах выявлены однотипные изменения: увеличение уровня ИЛ-5 в плазме периферической крови по сравнению с показателем практически здоровых (р < 0,05).

В то же время отмечен ряд особенностей в изменении содержания цитокинов в плазме крови у больных АБА в зависимости от тяжести течения заболевания. Так, в группе больных АБА легкого течения регистрировалось повышение уровня ИНФ-у и снижение концентрации ФНО-а в сравнении с контролем. Вероятно, повышение уровня ИНФ-у в периферической крови при

нормальных значениях ИЛ-4 у больных АБА легкого течения с достигнутым контролем над заболеванием может быть дополнительным критерием оценки эффективности проводимой терапии.

В группах больных АБА среднетяжелого и тяжелого течения наблюдалось повышение содержания в плазме крови ФНО-а и ИЛ-4 как в сравнении с контролем, так и с показателями больных 1-й группы. Кроме того, в этих группах регистрировалось снижение уровня ИЛ-10 в плазме крови.

Таблица 2 — Уровень цитокинов в периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

Показатель АБА легкого течения (п=25) АБА средне-тяжелого течения (п=40) АБА тяжелого течения (п=20) Контроль (п=40) Значимость различий

1 2 3 4

МеГО,;(Ъ] Ме[<21;(М Ме[0,;0?1 МеГд,;0?1

ФНО-а, пг/мл 0,5 П,0;2,31* 18,6 Г14,1;23,11* 15,2 [8,4;26,81* 7,4 [2,8; 10,71 р1.2<0,001;р1.3<0,001 р,.,=0,684

ИЛ-6, пг/мл 0,9 [0,5;1,6] 0,8 [0,2;2,5] 0,8 [0,5;2,6] 1,6 [0,7;4,51 Р1_2=0,235; р,.3=0,970 Рг.1=0,455

ИЛ-4, пг/мл 1,8 [0,9;3,61 4,8 Г4,4;5,61* 4,8 [3,7;5,21* 1,9 [0,6;3,31 Р1.2=0,001; р,.з=0,007 Р2.1=0,756

ИЛ-5, пг/мл 4,3 Г3,3;7,61* 5,4 [2,9;8,11* 5,7 Г3,3;6,61* 3,4 [2,5;3,9[ Рь2=0,753; р,.3=0,589 р2.,=0,905

ОП, нг/мл 11,6 Г6,2;67,21 65,3 [38,3;92,5]* 58,3 Г20,9;90,21* 9,8 [8,3;36,8] р,.2=0,025; р,_з=0,029 р, ,з=0,905

ИЛ-10, пг/мл 3,7 [3,2:4,81 3,3 [2,3;3,6]* 3,2 [2,б;3,11* 3,8 [3,0;4,61 Р1.2=0,025; рьз=0,037 р,.з=0,210

ИНФ-у, пг/мл 7,3 [5,3;8,81* 5,7 [3,9;6,51 6,7 Г6,9;7,11 5,6 Г2,2;8,41 Р 1-2=0,173; р,.з=0,229 р2.з=0,482

Примечания. Множественное межгрупповое сравнение выполнено методом Краскела-Уоллиса. Значимость различий между группами рассчитана с помощью критерия Манна-Уитни. * — достоверность различий исследуемых групп с контролем при р < 0,05.

Известно, что ИЛ-4 и ФНО-а являются мощными регуляторами функции эндотелиальной клетки через стимуляцию повышенной экспрессии адгезивных молекул на лейкоцитах и эндотелиальных клетках, в связи с чем повышение их уровней в плазме крови может свидетельствовать о выраженности процессов системного воспаления и дисфункции эндотелия.

Проведен анализ концентрации цитокинов в плазме периферической крови в зависимости от уровня контроля заболевания. Показано, что при неконтролируемом течении АБА наблюдается повышение содержания ФНО-а до 24,1 [14,7;49,7] пг/мл и ИЛ-4 — 5,1 [4,8;6,2] пг/мл в плазме крови, тогда как при достигнутом контроле эти показатели составили 2 [0,2; 18,5] пг/мл (р < 0,001) и 2,7 [1,5;5,2] пг/мл (р=0,039) соответственно. Более того, текущий уровень контроля астмы, оцениваемый по опроснику АСС>-5, коррелирует с уровнями ФНО-а и ИЛ-4 в плазме крови (г=0,57, р < 0,0001; 1=0,33, р=0,020 соответственно).

Не установлено различий в содержании цитокинов в плазме крови в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии.

Отмечено нарастание уровня остеопонтина (ОП) в периферической крови с тяжестью течения астмы (табл. 2). Статистически значимые различия зарегистрированы между показателями больных 1-й и 2-й (р=0,025), 1-й и 3-й групп (р=0,029). Кроме того, уровень остеопонтина в плазме крови статически значимо увеличивался в сравнении с контролем при среднетяжелом (р=0,003) и тяжелом течении АБА (р=0,017).

В группе больных АБА тяжелого течения установлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем ОП и содержанием эозинофилов периферической крови (1=0,64; р=0,032), что подтверждает роль остеопонтина в формировании воспаления за счет его способности увеличивать хемотаксис эозинофилов и их миграцию в область воспаления.

Проведенный корреляционный анализ показал взаимосвязь маркеров системного воспаления с показателями ФВД (рис. 1).

Рисунок 1 — Корреляционные взаимосвязи уровня цитокинов в периферической крови и параметров функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой Характер данных взаимосвязей свидетельствует о том, что увеличение уровня ФНО-а и снижение содержания ИЛ-10 в плазме периферической крови ассоциируется со снижением показателей ФВД, усилением бронхиальной обструкции и увеличением легочной гиперинфляции.

Уровень системного воспаления при легком течении АБА поддерживается ИЛ-5. При среднетяжелом и тяжелом течении заболевания основными цитокинами, участвующими в поддержании воспалительного процесса, являются ОП, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10.

При изучении сосудодвигательной функции эндотелия установлено достоверное снижение прироста диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии (ЭЗВД) в группах больных АБА среднетяжелого и тяжелого течения, медианы соответственно составили 5,1 [2,3;8,0]% и 4,5 [0;7,7]%, что соответствует II степени тяжести эндотелиальной дисфункции.

Кроме того, зарегистрировано снижение сосудорасширяющей реакции на нитроглицерин (ЭНВД) в этих группах, медианы составили 6,9 [4,5; 16,2]% и 5,2 [0;10,5]% соответственно, что было значимо ниже в сравнении с показателями практически здоровых и пациентов 1-й группы.

Напряжение сдвига на эндотелии в фазу реактивной гиперемии было выше у больных 1-й группы - 117,02 [103,1;131,2] дин/см2 - по сравнению с показателями больных 2-й - 78,6 [56,8; 104,7] дин/см2 - (р=0,005) и 3-й групп -88,7 [64,9; 100,3] дин/см2 - (р < 0,001).

Сопоставление таких индексов, как соотношение показателей ЭНВД/ЭЗВД и РГ/ЭЗВД, с показателями контроля свидетельствует о сохранении чувствительности эндотелия к экзогенным нитратам при снижении эндотелийзависимой релаксации, опосредуемой эндогенным N0, независимо от тяжести заболевания.

Артериальная гипертензия усугубляет выраженность эндотелиальной дисфункции при среднетяжелом течении АБА. Так, в этой группе у больных АБА в сочетании с АГ чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига составила -0,04 [-0,14;0,04] и была значимо ниже, чем у нормотензивных пациентов — 0,2 [0;1,07] (р=0,032). В группе больных АБА тяжелого течения независимо от наличия или отсутствия АГ значимых различий не установлено, что может быть связано с применяемой антигипертензивной терапией, а также наиболее выраженной бронхиальной обструкцией и активным системным воспалением.

При изучении изменений основных показателей вазорегулирующей функции эндотелия в зависимости от уровня контроля АБА показано, что пациенты, имеющие ЭЗВД менее 10%, достоверно чаще показывали низкий уровень контроля (суммарный балл АССЗ-5 > 0,75) как в группе больных со среднетяжелым течением 12,91, р < 0,001), так и в группе больных с тяжелым течением заболевания (х2=5,25, р=0,022).

Значимым фактором в формировании нарушений вазорегулирующей функции эндотелия является системное воспаление, опосредованное повышенными уровнями ФНО-а, ИЛ-4 и снижением содержания ИЛ-10 в периферической крови, что подтверждается результатами корреляционного анализа. Так, в группе АБА легкого течения установлена отрицательная связь между показателем ЭЗВД и уровнем ФНО-а в плазме крови (г=-0,41; р=0,027), а также положительная — между содержанием ИЛ-10 в крови и показателем ЭНВД (г=0,39; р=0,045). В группе больных АБА среднетяжелого течения выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи между напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии и содержанием ИЛ-4 в плазме крови (г=-0,82; р=0,023). Показано, что уровень был отрицательно связан с коэффициентом чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (г=-0,62; р=0,043). В группе АБА тяжелого течения регистрировались отрицательные взаимосвязи между напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии и содержанием общего 1§Е в плазме крови (г=-0,55; р=0,041). Кроме того, отмечались положительная взаимосвязь между коэффициентом чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии и уровнем ИЛ-10 (г=0,75; р =0,042).

Персистирующее воспаление в дыхательных путях с формированием бронхиальной обструкции взаимосвязано с нарушениями сосудодвигательной функции эндотелия. Так, в группе больных АБА легкого течения установлена

отрицательная сильная корреляционная взаимосвязь между показателем ФОЕЛ и напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии (г=-0,80; р=0,014). В группе больных АБА тяжелого течения также регистрировалась отрицательная взаимосвязь между показателями ФОЕЛ и напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии (г=-0,34; р=0,05) и положительная корреляционная взаимосвязь между показателем ФЖЕЛ и напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии (г=0,47; р=0,047).

Подтверждением наличия эндотелиальной дисфункции у больных АБА, независимо от тяжести заболевания, является и повышение уровня растворимых форм молекул клеточной адгезии — 8СВ31/зРЕСАМ-1 и вУСАМ-1 в плазме крови в сравнении с контролем (рис. 2).

900 800 700 600 500 400 300 200 100 о

иг/мл

р=0,003

р<0,001

:

ж

АБА легкого АБА АБА тяжелого

течения среднетяжелого течения течения

НРЕСАМ-1 5'ЛАМ-1

Контроль

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. * — достоверность различий исследуемых групп с контролем при р < 0,05; —» — достоверность различий между исследуемыми группами при р < 0,05.

Рисунок 2 — Уровень бУСАМ-1 и 8СОЭ1/РЕСАМ-1 в периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой

Более того, содержание 8СВ31/зРЕСАМ-1 увеличивается при неконтролируемом течении заболевания и составляет 98,02 [79,5; 133,1 ] нг/мл против 75,3 [68,3; 87,0] нг/мл при достижении контроля (р=0,018). Установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем контроля, определяемым по показателю теста АС0-5, и содержанием 8С031/5РЕСАМ-1 в плазме крови (г=-0,36, р=0,007).

В то же время не выявлено значимых влияний АГ на уровень растворимых форм молекул сосудисто-клеточной адгезии (5РЕСАМ-1 и зУСАМ-1).

Исследование линейных размеров правых отделов сердца показало, что у больных АБА, главным образом, изменяется базальный диаметр ПЖ, причем указанные изменения имеют зависимость от степени тяжести заболевания и статистически значимы только при тяжелом течении АБА (табл. 3).

Кроме того, отмечено статистически значимое увеличение толщины передней стенки правого желудочка (ТПСПЖ) в группах больных АБА среднетяжелого и тяжелого течения в сравнении с контролем (р < 0,001) и группой больных АБА легкого течения (р < 0,05).

Корреляционный анализ позволил выявить положительные взаимосвязи между поперечным размером правого предсердия (ПП), верхне-нижним размером ПП и давностью заболевания у больных АБА легкого течения (г=0,52, р=0,046 и г=0,71, р=0,003 соответственно).

Таблица 3 — Морфометрические показатели правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

Изучаемые параметры АБА легкого течения (п=17) АБА среднетяжелого течения(п=30) АБА тяжелого течения(п=21) Контроль (п=27)

1 2 3 4

Me[Q,;Q,] MeiQ,;Q3l MefOuQil MefQ,;Q,l

ПРПП, см 3,1 [2,8;3,6] 2,9 [2,7;3,3] 3,1 [2,8;3,4] 3,3 [2,8;3,4]

ПрРПП, см 4,1 [3,9;5,0] 4,0 [3,5;4,41 3,9 [3.7;4,4] 4,0 [3,7;4,31

БДПЖ, см 2,3 Г2,0;2,21 2,1 [2,0;2,21** 2,3 [2,1;2,4"|*,** 2,1 [2,0;2,21

ПРПЖ, см 7,2 Г6,8;7,9] 7,2 |"6,9;8,0] 7,4 [6,8;7,91 7,3 [6,8;7,81

ТПСПЖ, см 0,4 [0,3;0,51** 0,5 [0,5;0,5"|*,** 0,5 [0,5;0,51*,** 0,4 [0,4;0,51

Примечания. Множественное межгрупповое сравнение выполнено методом Краскела-Уоллиса. Значимость различий между группами рассчитана с помощью критерия Манна-Уитни; * — значимость различий между исследуемыми группами с контролем при р < 0,05; ** — значимость различий между исследуемыми группами при р < 0,05.

По мере утяжеления заболевания отмечено нарушение параметров легочной гемодинамики: значимое повышение показателей СрДЛА во 2-й и 3-й группах больных, КДДЛА и СДЛА у лиц с тяжелым течением заболевания.

В группе АБА легкого течения только у 2 (11,8±7,81%) человек наблюдалось снижение соотношения E/A ПЖ менее 1 усл. ед. Вместе с тем отмечено удлинение времени изоволюмического расслабления ПЖ (ВИР ПЖ), медиана которого составила 83 [75;87] мс по сравнению с 75 [63;80] мс в контрольной группе (р=0,025). В группах больных АБА среднетяжелого и тяжелого течения параллельно тяжести заболевания отмечено увеличение значения А ПЖ , снижение отношения E/A ПЖ, удлинение ВИР ПЖ и ВИС ПЖ. В группе с тяжельм течением заболевания отмечено и удлинение DT в сравнении с практически здоровыми (р < 0,001).

Не выявлено взаимосвязи между возрастом и показателями ДД ПЖ, но зарегистрированы положительные корреляционные взаимосвязи между давностью заболевания и параметрами ДД ПЖ в группах больных АБА (рис. 3).

Рисунок 3 — Корреляционные взаимосвязи между нарушением диастолической функции правого желудочка и давностью основного заболевания

Рассчитан индекс производительности миокарда (ИПМ) — индекс Те1, который является параметром оценки глобальной функции, отражающий как

систолу, так и диастолу [Т(м С., 1995]. Увеличение индекса Те1 отмечается при дисфункции ПЖ [Те1 С., 1996]. Результаты проведенного анализа показали статистически значимое увеличение данного индекса параллельно тяжести заболевания. Так, в 1-й группе индекс Те1 составил 0,41 [0,39;0,46], во 2-й — 0,47 [0,44;0,54], и в 3-й — 0,55 [0,44;0,64] против 0,37 [0,35;0,42] в группе контроля. Различия достоверны между 1-й и 2-й группами (р=0,002), 1-й и 3-й группами (р <0,001).

Не выявлено значимых отличий структурно-функциональных параметров в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии. В зависимости от уровня контроля основного заболевания не получено значимых различий между частично контролируемым (0,75 < /\CQ-5 < 1,5 балла) и неконтролируемым течением заболевания (АС<3-5 > 1,5 балла) в изучаемых группах.

Результаты корреляционного анализа продемонстрировали четкую взаимосвязь между нарушением показателей ФВД и ремоделированием правых отделов сердца (рис. 4).

АБА легкого течения

г=-0^70; р=(ЦМ7 '

АБА легкого течения

АБА среднетяжелого течения

пММО; рт<М>04 !

АБА среднетяжелого течения 1 г^-038; рй)1>43 '

АБА среднетяжелого течения

А ПЖ

Прирост ОФВ1 (мл)

ВИР ПЖ

ЖЕЛ

ТПСПЖ

ОФВ!

Индекс Те!

Прирост ОФВ1 (%)

ТПСПЖ

СДЛА

Е/АПЖ

1=0,26; [1=0,0« АБА тяжелого течення

г=-(М5; р=0Д)34 1

АБА среднетяжелого течення г=-(М4; р=0Д)45 :

ОЕЛ

ФЖЕЛ

СДПвыд

Рисунок 4 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой

Проведенный корреляционный анализ показал, что изменение вазорегулирующей функции эндотелия также может быть фактором ремоделирования правых отделов сердца. Так, в группе в группе больных АБА легкого течения, установлена отрицательная связь между ТПСПЖ и ЭЗВД (г=-0,63, р=0,017) и положительная связь между значением максимальной скорости раннего наполнения (Е) ПЖ и ЭЗВД (г=0,53, р=0,049). В группе больных АБА среднетяжелого течения зарегистрированы отрицательные взаимосвязи между показателями СДЛА и коэффициентом, характеризующим чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (К) (г=-0,48, р=0,044); значением максимальной скорости раннего наполнения (Е) ПЖ идилатацией ПА, вызванной нитроглицерином (г=-0,51, р=0,041). В группе АБА тяжелого течения отмечены отрицательные корреляционные взаимосвязи между показателями ТПСПЖ и изменением диаметра плечевой артерии через 90

секунд реактивной гиперемии (г=-0,40, р=0,047), СрДЛА и коэффициентом, характеризующим чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (г=-0,42, р=0,047).

Системное воспаление, прогрессирующее с тяжестью течения заболевания, также вносит свой вклад в ремоделирование ПЖ. Так, в 1-й группе зарегистрированы отрицательные взаимосвязи между показателем ТПСПЖ и уровнем ИЛ-10 в плазме крови (г=-0,85; р=0,007); во 2-й группе установлена положительная корреляционная взаимосвязь между индексом Tei и содержанием ФНО-а в крови (r=0,54; р=0,047), а также отрицательная взаимосвязь между показателем КДДЛА и уровнем ИЛ-10 (г=-0,85; р=0,003); в 3-й группе отмечена сильная отрицательная взаимосвязь между уровнем ИЛ-10 и индексом Tei (г=-0,9, р=0,037).

Результаты проведенного исследования показали, что уровень остеопонтина в плазме крови повышается у больных АБА с нарушенной функцией ПЖ. Так, при показателе E/A ПЖ менее 1,1 медиана остеопонтина составила 70,6 [61,9; 108,5] нг/мл, тогда как при отсутствии ДД ПЖ медиана ОП была равна 11,6 [7,8;53,4] нг/мл (р < 0,0001). Таким образом, повышение содержания остеопонтина в плазме крови ассоциировано с нарушением ДД ПЖ, что подтверждается и результатами корреляционного анализа (рис. 5).

Рисунок 5 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и уровнем остеопонтина периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой

Для прогнозирования развития диастолической дисфункции при изменении других переменных использовался метод построения множественной линейной регрессии. В качестве возможных предикторов оценивались пол, возраст, давность заболевания, индекс массы тела, показатели внешнего дыхания, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-5, ОП, ЭЗВД, ЭНЗВД, зРЕСАМ-1, бУСАМ-1.

Для прогнозирования изменения диастолической функции ПЖ получена модель:

у = 1,093-0,004x1 + 0,005x2 - 0,01х3 (2)

где у — прогнозируемое значение диастолической функции ПЖ, х, — ОП (Ь = -0,004), Х2—ОФВ1 (Ь = 0,005), х3 — ЭЗВД (Ь = -0,010) при константе = 1,093.

При этом скорректированный коэффициент детерминации Я2 = 0,339, что указывает на долю вариации значений диастолической функции, сложившуюся под влиянием указанных признаков, на 33,9%.

Наибольшими прогностическими свойствами при низкой стандартной ошибке ИОС-кривой при ДД ПЖ (8ЕА1*еа< 0,05) обладают остеопонтин (1ЮСаюа=0,76) и ОФВ1 (ЯОСЛ[?ра=0,74). Именно эти показатели являются основными прогностическими маркерами диастолической дисфункции ПЖ. Рассчитано, что при значении ОП более либо равном 38,16 нг/мл можно прогнозировать развитие ДД ПЖ с чувствительностью 88,5% и специфичностью 82,3%. Кроме того, рассчитано значение ОФВ[ — 68,9%, при значении равном или меньше указанного можно прогнозировать развитие ДД ПЖ с чувствительностью метода 80,6% и специфичностью 89,1%.

Основными патогенетическими факторами диастолической дисфункции у больных атопической бронхиальной астмой являются увеличение уровня остеопонтина более чем 36 нг/мл (ОШ=67,2), давность основного заболевания более 5 лет (ОШ=5,8), снижение показателя ОФВ1 более чем на 10% от должного (ОШ=3,76), снижение эндотелийзависимой вазодилатации менее 10% (ОШ=3,1).

Таким образом, прогрессирование АБА с развитием значительных изменений в бронхиальном дереве и более выраженным повреждающим действием гипоксемии в сочетании с медиаторами воспаления усугубляет эндотелиальное повреждение и способствует нарушению гемодинамики и сократительной способности миокарда ПЖ. Результаты проведенного исследования показали диагностическую и прогностическую роль остеопонтина в выявлении диастолической дисфункции ПЖ.

ВЫВОДЫ

1. С тяжестью течения атопической бронхиальной астмы увеличивается число больных, имеющих неконтролируемое течение заболевания (22,2% и 32,2% при среднетяжелом и тяжелом течении соответственно). Результаты АСО-5 теста коррелируют с функциональными показателями (ОФВ]), уровнем ФНО-а и ИЛ-4 в плазме крови.

2. Для атопической бронхиальной астмы, независимо от степени тяжести в период стабильного состояния, характерно повышение уровня ИЛ-5 в периферической крови. При легком контролируемом течении астмы наблюдается увеличение в 1,3 раза содержания ИНФ-у. При среднетяжелой и тяжелой АБА выявлены повышенные концентрации ИЛ-4 и ФНО-а и снижение уровня ИЛ-10 в плазме крови. Неконтролируемое течение заболевания сопровождается более высоким содержанием ФНО-а и ИЛ-4 в плазме крови. Содержание остеопонтина нарастает с тяжестью течения заболевания.

3. Функциональное состояние эндотелия при атопической бронхиальной астме нарушено у 38% больных с легким, у 63% — со среднетяжелым и 74% — с тяжелым течением заболевания, что проявляется снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации в сочетании со статистически значимым повышением уровня яСОЗ 1/зРЕСАМ-1 изУСАМ-1 в плазме крови.

4. Морфометрические изменения правых отделов сердца и нарушение функциональных параметров легочной гемодинамики выявлены у 67% больных атопической бронхиальной астмой. Степень их выраженности зависит от тяжести и длительности заболевания.

5. Предпосылки к развитию диастолической дисфункции миокарда правого желудочка имеются уже при легком течении атопической бронхиальной астмы, что выражается в удлинении времени изоволюмического расслабления. Наиболее значимые функциональные нарушения выявлены при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания, что проявляется в увеличении максимальной скорости кровотока в период позднего наполнения правого желудочка, уменьшении отношения линейных скоростей кровотока фазы раннего и позднего наполнения правого желудочка в диастолу, удлинении времени изоволюмического расслабления и сокращения, удлинении времени замедления потока.

6. Структурно-функциональные изменения правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме различной степени тяжести ассоциированы с выраженностью нарушения функции внешнего дыхания, эндотелиальной дисфункции и активностью системного воспаления. Структурные изменения правых отделов сердца сочетаются с развитием диастолической дисфункции правого желудочка, что отражает единый процесс структурно-функционального ремоделирования правых отделов сердца.

7. Основные патогенетические предикторы диастолической дисфункции у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести включают давность основного заболевания более 5 лет, снижение показателя ОФВ| более 10% от должного, увеличение уровня остеопонтина более 36 нг/мл, снижение эндотелийзависимой вазодилатации. Построенная, с учетом уровня остеопонтина, ОФВь ЭЗВД модель прогнозирования детерминирует диастолическую дисфункцию на 33,9%. При значении ОП, равном либо большем 38,16 нг/мл, можно прогнозировать развитие ДЦ ПЖ с чувствительностью 88,5% и специфичностью 82,3%. При уровне ОФВь равном либо меньше 68,9%, можно прогнозировать развитие ДД ПЖ с чувствительностью метода 80,6% и специфичностью 89,1%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Внедрение теста АСО-5 для оценки контроля бронхиальной астмы в клиническую практику позволит увеличить точность оценки контроля заболевания и обеспечит оптимальный выбор терапии.

2. Динамическое мониторирование содержания ФНО-а, ИЛ-4 и ИЛ-10 в периферической крови у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, особенно при неконтролируемом течении заболевания, для оптимизации противовоспалительной терапии.

3. В комплекс обследования больных бронхиальной астмой, особенно со среднетяжелым и тяжелым течением или при отсутствии достижения контроля, рекомендуется включать определение уровня остеопонтина в периферической

крови для ранней диагностики диастолической дисфункции правого желудочка при его значении > 36 нг/мл.

4. С целью выявления доклинических признаков эндотелиального повреждения у больных БА, особенно со среднетяжелым и тяжелым течением, рекомендуется динамическое определение содержания растворимых форм молекул сосудисто-клеточной адгезии типа-1 — sPECAM-1 и sVCAM-1 в плазме крови.

5. С целыо выявления доклинических признаков диастолической дисфункции миокарда правого желудочка у больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения рекомендуется включение в программу обследования больных допплерэхокардиографии с цветовым доплеровским картированием.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Endothelial dysfunction and arterial rigidity in patients with bronchial asthma out of an exacerbation / A. Yu. Kraposhina, E. A. Sobko, S. V. Chubarova, I. V. Demko, A. B. Salmina, /. A. Soloveva И Eur Respir J. — 2013. — Vol. 42. — P. 877.

2. Vessel tome regulating function of endothelium in patients with bronchial asthma / E. A. Sobko, A. Yu. Kraposhona, O. P. Ischenko, N. G. Ryazanova, I. A. Soloveva, S. V. Chubarova, I. V. Demko, A. B. Salmina // Eur Respir J. — 2013. — Vol. 42, suppl. 57. — P. 866.

3. Аллергические заболевания у спортсменов / И. В. Демко, И. А. Соловьева, А. Ю. Крапошина, Е. А Собко, М. М. Локтионова // Технологии оздоровления, медицинской реабилитации и санаторно-курортного лечения в Сибирском регионе : материалы научно-практической конференции, г. Красноярск, 13-14 ноября 2013 г. — Томск : STT. — 2013. — С. 1—136.

4. Апоптоз лимфоцитов периферической крови при бронхиальной астме различной степени тяжести / С. В. Чубарова, И. А.Чернова, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, И. В. Демко, А. Б. Салмина, И. А. Малиновская // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2013. — № 48. — С. 28—33.

5. Ведение больных с обострением бронхиальной астмы / Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, И. В. Демко // Учеб. пособие для врачей пульмонологов, аллергологов, терапевтов, организаторов здравоохранения. — Красноярск : тип. «Стэнс». — 2013. — 100 с.

6. Взаимосвязь Р-гликопротеина и апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных бронхиальной астмой / С. В. Чубарова, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, Е. А. Собко, И. В. Демко // Сб. трудов XXIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Казань : ООО «ДизайнПресс». — 2013. — С. 40.

7. Значение CD38 в патогенезе бронхиальной астмы / И. А.Соловьева, Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И. В. Демко, А. Б. Салмина // Физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогеномика. — 2013. — Т. 13, № 7. — С. 14—19.

8. Изменение цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой тяжелого течения с ожирением / О. П. Ищенко, Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, Н. Г. Рязанова, С. В. Чубарова, Л. И. Волкова, И. В. Демко // Сб. трудов XXIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Казань : ООО «ДизайнПресс». — 2013. — С. 53-54.

9. Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия у больных бронхиальной астмой / Е. А. Собко, С. В. Чубарова, А. 10. Крапошина, Н. Г. Рязанова, О. П. Ищенко, И. А. Соловьева, И. В. Демко // Труды XII Конгресса «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (11-13 марта 2013 г., Москва). — Москва : Фармарус принт медиа. — 2013. — С. 267—269.

10. Роль р38 МАРК в развитии иммунного воспаления / И. А. Соловьева, И. В. Демко, Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, С. В. Чубарова, А. Б. Салмнпа // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2013. — 49. — С. 105—114.

11. Роль АТФ-зависимого трансмембранного белка в оптимизации базисной терапии при бронхиальной астме / С. В. Чубарова, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, И. В. Демко, Е. А. Собко // Первая краевая, 2013. — №2 (51). — С. 38—40.

12. Современные представления о роли CD38 в патогенезе бронхиальной астмы / И. А. Соловьева, Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И. В. Демко, А. Б. Салмнпа // Пульмонология. — 2013. —№ 5. — С. 81—84.

13. Изменение цитокинового профиля крови у больных бронхиальной астмой тяжелого течения с ожирением / Е. А. Собко, И. А. Соловьева, О. П. Ищенко, А. Ю. Крапошина, И. В. Демко, С. В. Чубарова, Н. Ю. Павлова // Рос. аллергол. журн. — 2013. — № 6. — С. 13—20.

14. Структурно-функциональное состояние миокарда правого желудочка у больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения / И. А. Соловьева, Е. А. Собко, A. IO. Крапошина, Н. Г. Рязанова, И. В. Демко // Сибирское медицинское обозрение. — 2014. — № 2 [принято в печать].

15. Соловьева, И. А. Патогенетические аспекты формирования диастолической дисфункции правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой : моногр. / И. А. Соловьева, И. В. Демко, Е. А. Собко. -Красноярск : тип. «Печатный двор», 2014. — 137 с.

Заявки на патент

16. Заявка на патент 2013150433/15(078586) Способ прогнозирования развития диастолической дисфункции миокарда правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой. Приоритет от 12.11.2013. Авторы: Соловьева И. А., Крапошина А. Ю., Собко Е. А., Ищенко О. П., Чубарова С. В., Демко И. В.

17. Заявка на патент 2013137284/15(056256) Способ прогнозирования эффективности терапии тяжелой бронхиальной астмы. Приоритет от 08.08.2013. Авторы: Соловьева И. А., Рязанова Н. Г., Крапошина А. Ю., Собко Е. А., Ищенко О. П., Чубарова С. В., Демко И. В.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АБА атопическая бронхиальная астма

АГ артериальная гипертензия

АР аллергический ринит

АСИТ аллерген-специфическая иммунотерапия

БА бронхиальная астма

БОС бронхообструктивный синдром

ВИРПЖ время изоволюмического расслабления правого желудочка

виспж время изоволюмического сокращения правого желудочка

ГЭРБ гастроэзофагально-рефлюксная болезнь

ДДПЖ диастолическая дисфункция правого желудочка

ДДЛА диастолическое давление в легочной артерии

ДДБА длительно действующие р2-агонисты

ЕПЖ максимальная скорость раннего наполнения правого желудочка

ЖЕЛ жизненная емкость легких

ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды

ИЛ интерлейкин

ИНФ-у интерферон гамма

ипм индекс производительности миокарда

ИФА иммуноферментный метод

КДДЛА конечно-диастолическое давление в легочной артерии

НТГ нитроглицерин

ОЕЛ общая емкость легких

ООЛ остаточный объем легких

оп остеопонтин

ОФВ! объем форсированного выдоха за первую секунду маневра ФЖЕЛ

ОФВ1/ФЖЕЛ модифицированный индекс Тиффно

ПА плечевая артерия

ПЖ правый желудочек

ПП правое предсердие

РГ реактивная гиперемия

сгкс системные глюкокортикостероиды

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

СДПвыд сопротивление дыхательных путей выдоха

СрДЛА среднее давление в легочной артерии

ТПСПЖ толщина передней стенки правого желудочка

ФВД функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких

ФОЕЛ функциональная остаточная емкость легких

ФНО-а фактор некроза опухоли а

эд эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД эндотелийзависимая вазодилатация

энвд эндотелийнезависимая вазодилатация

ACQ-5 Asthma Control Questionnaire

CD31/PECAM-1 молекула тромбоцитарно-эндотелиоцитарной клеточной адгезии

DT ПЖ время замедления потока правого желудочка

GINA Global Initiative for Asthma

VCAM-1 сосудистая молекула клеточной адгезии

Отпечатано: полиграфический центр «Печатный двор» 660041, г. Красноярск, ул. Марковского, д. 19 Тел.:+7 (391)294-91-04 Подписано в печать 18.03.2014. Формат 60x90/16. Печать офсетная 1,25 усл. п. л. Заказ № 04549. Тираж 100 экз.