Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Создание конструкции иммунолипосомы и изучение иммунолипосомальной формы противоопухолевого препарата "Доксорубицин"

ДИССЕРТАЦИЯ
Создание конструкции иммунолипосомы и изучение иммунолипосомальной формы противоопухолевого препарата "Доксорубицин" - диссертация, тема по медицине
Толчева, Елена Викторовна Москва 2007 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.14
 
 

Оглавление диссертации Толчева, Елена Викторовна :: 2007 :: Москва

Виедснне--------------—. .~— У

Часть I. Обтер литературы . .

Глаш I Лииосимы строение, свойства и области их применения.

Глава 2. Л нпосомы кпк средство доставки биологически активны* молекул к клеткам-мишеням. ..

Глава 3, Лмганды дм влираияемнмо транспорта липоеом.

Глава 4. Модификация поверхности липосом,-..,

Часть II. Собственные исследования,„

Глава I, Материалы и методы нмледоишнщ.

Глава 2. Получение лиганд-полнттяенгляколь-липндного коньюгатв. , „ 5ft

Глава 3, Получение 1СОЯО-иым\]10.типосом, нагр\ женкых докеорубищяюм.—.—.

Глава А. Проверка специфической активности 1С080-нммунол Илотам, нагруженных доксорубнцином. в системе in vitro...—.

Выводы

Свнслк литературы,.,.,

 
 

Введение диссертации по теме "Онкология", Толчева, Елена Викторовна, автореферат

Актуальность проблемы

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Создание конструкции иммунолипосомы и изучение иммунолипосомальной формы противоопухолевого препарата "Доксорубицин""

1 Разработан оригинальный и простои метод получения полиэтиленгликоль липидного коньюгата твердофазным способом на основе орнитина в качестве гидрофильной группировки заключающийся в последовательном присоединении к смоле орнитина и стеариновой кислоты и снятии готового продукта со смолы Наличие полиэтиленгликоля присоединенного к смоле делает синтез гидрокси полиэтил енгликоль Л^ [дистеароил орнитин] простым двух стадийным процессом Преимуществом данного метода является простота выделения и очистки получаемого продукта 2 Подобрань условия (концентрации исходных компонентов рН среды температура реакции) получения лиганд поли этилен гликоь липидных коньюгатов для направленной доставки липосом к клеткам мишеням Предложенный метод позволил в одну стадию присоединять лиганды содержащие аминофуппы (например белки или пептиды) к концам цепей полиэтиленгликоля на поверхности липосом используя его амфифильную производную п нитрофенилкарбонил полиэтиленгляколь фосфатиди лэтанолам и н 3 Предложенный метод позволяет присоединять несколько десятков молекул антител к липосоме диаметром 100 200 нм с сохранением их специфической активности Этот метод применим не только для присоединения белков и пептидов к полиэтил енгликоль липиду но и липндов другой природы нерастворимых в водной среде с целью получения адресных поли этиле нгли коль липидных коньюгатов 4 Сконструированы иммунолипосомы содержащие на дистальных концах цепей полиэтиленгликоля моноклональные антитела ICO80 направленные против антигена CD5 ICO80 иммунолипосомы селективно связываются с CDS+ клеточными линиями M0LT4 Jurkat и Т лимфоцитами периферической крови здоровых доноров но не связьгваются с В клеточной линией Raji и граиулоцитами Кокьюгация антител с липидом не повлияла на их способность специфически связываться с CD5+ клетками 5 1СО80-иммунолипосомы, нагруженные доксорубицином (концентрация доксорубицина I 2 мг/мл), обладают большим цитотоксическим эффектом при тестировании на CD5+ клеточной линии Jurkat, чем нагруженные доксорубицином ненаправленные липосомы

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Толчева, Елена Викторовна

1. Барсуков Л И Липосомы // СоросовскиЯ образовательный журнал- 1998 № 10 -С 2-8

2. Барышников А Ю , Тоневицкий А Г Мо но клепальные антитела в л-чборатории и клинике / М ВНТИЦ, 1997 - 212 С

3. Березов Т Т , Яглова Н В , Чехонин В П и др Липосомапьньое формы антрациклиновьх антибиотиков // Биомедицинская химия - 2004 - Т 50, №5 - С 411

4. Брагика И А Миронов А Ф Мембранология / М ИПЦ МИТХТ 2002 98 С

5. Дудниченко А С, Краснопольский Ю М, Швец В И Липосомальные лекарственные препараты в эксперименте и в клинике / Харьков «РЛ-Каравелла»-2001 -143 С

6. Ивков В Г, Берестовский ГН Динамическая структура лнпидного бислоя / М Наука, 1981 - 296 С

7. Каплун А П, Ле Банг Шон, Краснопольский Ю М, Швец В И Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ//Вопросы медицинской химии-1999 - Т 45,Nol - С 3-16

8. Кортава М А, Палкина Т Н, Толчева Е В, Заботина Т Н , Полозкова А П Орлова О Л Шпрах 3 С, Суровой А Ю, Барышников А Ю // Подходы к созданию иммунолипосом на примере доксорубицина // Российский Биотерапевтический Журнал - 2003 - Т 2, № 1 - С 6

9. Кортава М А Рябова А В, Игнатьева ЕВ и др Изучение эффективности включения Фотосенса в пространственно стабилизированные липосомы//Российский Биотерапевтическии Журнал-2005 - Т 4, №4 С 96-101

10. Мееровнч И Г , Оборотова НА Применение липоеом в фотохимиотерапии 1 Липосомы в ФДТ // Российский Биотерапевтический Журнал-2003 - Т 2 №4 - С З 8

11. Оборотова Н А Виланская А А, Прокофьева В И Термочувствите1ьные липосомальньЕе лекарствешиле формы в экспериментальной онкологии // Российский Биотерапевтический Журнал - 2006 - Т 5,№1 - С 62-70

12. Смирнова 3 С, Кубасова И Ю, Макарова О А и др Доклиническое изучение эффективности липосомальной лекарственной формы Фотосенса для фотс1Динамической терапии // Российский Биотерапевтнческий Журнал - 2003 - Т 2, №4 - С 40-44

13. Сорокоумова Г М , Селишева Д А , Каплун А П , Швец В И Фосфолипиды Методы их выделения, обнаружения и изучения физико- химических свойств липидных дисперсий в воде//М ИПЦМ1ТГХТ 2000 - 68 С

14. Стойлова Т Б , Толчева Е В , Егорова Н С , Суровой А Ю // Пэгилирование пептидов и липидов // Российский симпозиум по химии и биологин пептидов Тезисы стендовых сообщений - 2003 - С 96

15. Суровой А Ю , Егорова Н С , Гребенникова Ж О , Шамборант О Г Твердофазный метод синтеза катионных липидов // Биоорганическая химия - 1999 Т 25, No 2 - С 153

16. ЧикиневаН Л , Смирнова 3 С, Орлова О Л , Оборотова Н А, Барышников А Ю // Создание и изучение липосомальной лекарственной формы цифелина // Химико фармацевтический журнал - 2001 - Т 4, № 8 - С 19

17. Экспериментальная онкология на рубеже веков Под ред Давыдова М И и Барышникова А Ю / М издательская группа РОНЦ им НН Блохина РАМН, 2003 -552 С

18. Яглова ИВ Стерически стабилизированные иммунолипосомы, специфичные к клеткам глиомы С 6 крыс // Материалы третьей международной конференции «Болезни цивилизации в аспекте учения В И Вернадского» - Москва - 2005 - С 347

20. Ahmad I Longenecker M, Samuel J et al Antibody-targeted delivery of doxorubicin entrapped in stencally stabilized liposomes can eradicate lung cancer m mice//Cancer Res -1993 -Vol 53 - P 1484-1488

21. Allen Т М Long-circulating (stencally stabilized) liposomes for targeted drug delivery//Trends Pharmacol Sci -1994 -Vol 15. No 7 - P 215- 220

22. Allen T M Brandeis E Hansen С В et al A new strategy for attachment of antibodies to stencaily stabilized liposomes resulting in efficient targeting to cancer cells//Biochim Biophys Acta-1995 -Vol 1237 - P 99- 108

23. Allen T M, Moase E H Therapeutic opportunities for targeted liposomal drug dehvery//Adv Drug Del Rev -1996 -Vol 21 - P 117-133

26. Asai T, Shimizu K, Kondo M et al Anti-neovascular therapy by liposomal DPP-CNDAC targeted to angiogenic vessels // FEBS Lett - 2 002 - Vol 520 - P 167-170

27. Audoiiy S A de Ley L F Hoekstia D el al In vivo chdiacterisUcs of catiomc liposomes as delivery vectors for gene therapy // Pharm Res - 2002 - Vol 19 P 1599-1605

28. Bendas G, Krause A, Bakowsky U et a! Targetability of novel immunohposomes prepared by a nsw antibody conjugation lechnique // Int J Pharm - 1999 -Vol 181 - P 79 93

32. Bngnole С el al Targeted delivery system for antisense oligonucleotides a novel experimental strategy for neuroblastoma treatment // Cancer Lett -2003 -Vol 197 - P 231-235

33. Bungener L el al Virosome-mediated delivery of protein antigens to dendnlic cells//Vaccme-2002 -Vol 20 - P 2287-2295

35. Bungener L, Idema J , Veer W et al Virosomes in vaci.ine development induction of cytotoxic T-lymphocytes activity with virosome- encapsulated protein antigens//J Liposome Res -2002 -Vol 12 - P 155-163

36. Camon С de Madariaga M A , Domingo J С In vitro cytotoxic study of Immunoliposomal doxorubicin targeted to human CD34+ leukemic cells // Life Sciences - 2004 -Vol 75 - P 313-328

37. Carter P Improving the efficacy of antibody based cancer therapies // Nat Rev Cancer-2001 -Vol 1 - P 118-129

38. Coiffier В, Lepage E, Bnere J et аЗ CHOP chemotherapy plus ntuximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma//N Eng J Med -2002 -Vol 346 No4 - P 235-242

39. Corti A, Ponzoni M Tumor vascular targeting with Tumor Necrosis Factor-a and chemotherapeutic drugs//Ann NY Acad Sci -2004 -Vol 1028 - P 104-112

40. CrommelmDJA Bos J W Storm G Liposomes - successful carrier systems tor targeted delivery of drugs//Busmessbnefing Pharmatech 2003 - P 209-2!3

41. Cryan S Camer-based strategies for targeting protein and peptide drugs 10 the lungs//The AAPS Journal - 2003 -Vol 7,Nol -P 20-41

43. Drummond D С , Meyer О , Hong К et al Optimizing hposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors // Pharmacological Reviews - 1999 -Vol 51, No 4 - P 691-743

44. Emanuel N, Kedar E Boloim EM el al Preparation and charactenzation of doxorubicin-loaded stencally stabilized immunoliposomes '/ Phami Res - 1996 -Vol 13,No3 - P 352-359

45. Enoch HG Stnttmalter P Formation and properties of iOOO angstrom-diameter, single-bilayer phospholipids vesicles // Proc Natl Acad Sci - 1979 -Vol 76,Nol - P 145-149

46. Gabizon A, Papahadjopoulos D Liposome formulanons with prolonged circulation time in blood and enhanced uptake by tumors // Proc Natl Acad Sci USA-1988 -Vol 85,No 18 - P 6949-6953

47. Gabizon A , Shmeeda H , Horowitz AT et al Tumor cell targeting of liposome-en trapped drugs with phospholipid-anchored folic acid-PEG conjugates //Advanced Drug Delivery Reviews-2004 -Vol 56 - P 1177-1192 9S

48. Caspar М М , Perez Soler R, Cruz M E Biological charactenzation of L-asparaginase hposomal formulations//Cacer Chemother Pharmacol - 1996 -Vol 38 - P 373-377

49. GhetieMA GheUe V, Vitetta E S Ami-CDI9 antibodies inhibii the function of the P-gp pump in mulhdrug resistant В lymphoma cells // Clin Cancer Res - 1999 -Vol 5 - P 3920-3927

51. Goncalves A, Braud A С, Viret F et al Phase I study of pegylated hposomal doxorubicin (Caelyx) in combination with carboplatin in patients with advanced solid tumors//Anticancer Res -2003 -Vol 23, No 4 - P 3543-3548

52. Gore M Spectrophotometry and Spectrofluorimetry A Practical Approach // Oxford University Press, Incorporated (New York, NY) - 2000 - P б''

54. Goren D Horowitz AT Zahpsky S el al Targeting of stealth liposomes to егЬВ-2 (Her/2) receptor m vitro and in vivo studies // Br J Cancer - 1996.-Vol 74 - P 1749-1756

55. Greg T Hermanson Bioconjugate Techniques / Academic Press 1996-783 P

56. Hansen С В Као G У, Moase E Н, et al Attachment of antibodies to stencaliy stabilized liposomes evaluation, companson and optimization of coupling procedures//Biochim Biophys Acta -1995 -Vol 1239 - P 133-144

57. Harrington К J , Mohammadtaghi S, Uster PS et a. Effective targeting of solid tumors in patients with locally advanced cancers by radiolabeled pegylated liposomes//Chmcal Cancer Research-2001 -Vol 7 - P 243-254

60. Huwyler J Wu D Padridge WM Brain drug delivery of small molecules using immunohposomes//Proc Natl Acad Sci USA- 1996 -Vol 93 - P 14164-14169

61. Ichikawaa К, Hikitaa T, Maeda N et al Antiangiogemc photodynamic therapy (PDT) by using long-circulating liposomes modified with peptide specific to angiogenic \essels // Biochim Biophys Acta - 2005 - Vol 1669 - P 69-74

62. Iden D L, Allen T M In vitro and in vivo companson of immunohposomes made by conventional coupling techniques with those made by a new post-insertion approach//Biochim Biophys Acta -2001 -Vol 1513 P 207-216

63. Ishida О Maruyama К Okmaga К et al Liposomes beanng polyethylene glucol-coupled transfemng with intracellular targeting property to the solid tumors Ш vivo//Pharm Res -2001 -Vol 18 - P 1042-1048

64. Ishida T, Iden D L , Allen TM A combinatonal approach to producing stericallystabihzed (Stealth) Immunoliposomal drugs//FEBS Lett - 1999 -Vol 460 - P 129-133

65. Janssen A P, SchiHelers R M Hagen T et al Peptide targeted PEG hposomes in anti-angiogenic therapy//Int J Pharm 2003 -Vol 254 - P 55- 58

66. Kaneda Y Virosomes evoluhon of the liposome as a targeted drug delivery system//Adv DrugDeliv Rev -2000 -Vol 43 - P 197-205

67. Kim A, Yim M 0 , Oh Y К et al Phospholipid deformable vesichles for buccal delivery of msuiin // Chem Phar Bull (Tokyo) - 2002 - Vol 50 - P 749 751

68. Kirpotin D, Park J W, Hong, К et al Slerically stabilized anti HER2 Immunol tposomes design and targeting to human breast cancer cell ш vitro // Biochemistry- 1997 -Vol 36 - P 66 75

69. Kisel M A, Kulik L N Tsybovsky IS et al Liposomes with phosphatidylethanol as a earner for oral delivery of insulin studies in rat // Int J Pharm -2001 -Vol 2!6 - P 105-114

70. Klibanov A L , Maniyama К, Torchilin V P et al Amphipatic polyelhyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes // FEBS 1.eu - 1990 -Vol 268 - P 235-238

73. Leamon С P Cooper S R Hardee G E Folate liposome mediated antisense oligodeoxynucleotide targeting to cancer cells evaluation in vitro and in VIVO//BioconjugateChem -2003 -Vol 14 - P 738-747

74. Maruyama К , Takizawa T, Yuda T et al Targetability of novel Immunol Iposomes modified with amphipathic poly(ethylene glycol)s conjugated at their distal terminals to monoclonal antibodies//Biochim Biophys Acta- 1995 - Vol 1234 - P 74-80

75. Maslrobattista E, Crommelm D Wilschul J el al Targeted liposomes for dehvery of protem based drugs mio the cytoplasm of tumor cells // J 1.iposome Res -2002 -Vol 12 - P 57-65

76. Mastrobattista E, Koning G A, Bloois L et al Functional charactei ization of an endosome-disruptive peptide and its application in cytosolic delivery of Immunoliposome-entrapped proteins // J Biological Chemistry 2002 -Vol 277,No30 - P 27135-27143

77. Matsuura M Yamazaki Y Sugiyama M et al Polycauon liposome mediated gene transfer m vuo//Biochim Biophys ^cta 2003 Vol 1612 - P 136-143

78. Mayer L D , Cullis P R, Bally M В The use of transmembrane pH gradient-driven drug encapsulation in the pharmacodynamic evaluation of liposomal doxorubicin//J Liposome Res -1994 -Vol 4, Nol - P 529-553

79. Medina OP,Zhu Y,KairemoK Targeted hposomal drug delivery in cancer//Curr Pharm Design-2004 -Vol 10 - P 2981-2989

80. Mercadal М, Camon С, Domingo J С et al Preparation of immunoliposomes directed against CD34 antigen as target//Вlochim Biophys Acta-1998 -Vol 1371 - P 17-23

81. Mercadal M, Domingo J С, Petriz J et al Preparation of immunoliposomes beanng poly{ethylene glucol)-coupled monoclonal antibody linked via a cleavable disulfide bond for ex vivo applications // Biochim Biophys Acta -2000 -Vol 1509 - P 299-310

82. MemfieldRB Solid-phase peptide synthesis An improved synlhesis ofbradykimn//Biochemistry- 1964 -Vol 3 - P 1385-1390

83. Moreira J N , Ishida T, Caspar R et al Use of the post-insertion technique to insert peptide ligands into pre-formed stealth liposomes with retention ofbindingacfivity and cytotoxicity//Pharm Res -2002 -Vol 19 - P 265-269

84. Moser С, Metcalfe I С , Viret J F Virosomal adjuvanted antigen delivery systems//Expert Rev Vaccines - 2003 -Vol 2 - P 189-196

85. Noble С О Kirponn D В , Hayes М E et al Development of hgand- targetcd liposomes for cancer therapy // Expert 0pm Ther Targets - 2004 - Vol 8 - P 335-353

86. O'Shaughnessy J A Pegylated liposomal doxorubicin in the treatment ofbreast cancer//Clin Breast Cancer - 2003 -Vol 4 - P 318-328 2

87. Pan XQ, Wang H, Lee RJ Boron delivery to a murine lung carcinoma using folate receptor targeted liposomes // Anticancer Res 2002 - Vol 2 2 - P 1629-1633

88. Papahadjopoulos D, Gabizon A Liposomes designed lo avoid Ihe reticuloendothelial system//Prog Clin Biol Res -1990 -Vol 343 - P 85-93

89. Park J W, Hong К, Kirpotin D В et al Anti-HER2 immunohposomes enhancedefficacy attributable to targeted dehvery/ZChnical Cancer Research 2002 - Vol 8 - P 1172-^ 1181

90. Park J W Hong К KlфOtln D В et al Ami-HER2 imraunoliposomes for targeted therapy of human tumors // Cancer Lett - 1997 - Vo! 118 - P 153-160

91. Park J W, Kiфotm D В Hong К et al Tumor targeting using anli- her2 immunohposomes//J Controlled Release-2001 -Vol 74 - P 95-113

92. Pastonno F , Bngnole C, Manmpietn D et al Doxombicin-loaded Fab'- fragments of anti-disialoganghoside immunohposomes selectively inhibit the growth and dissemination of human neuroblastoma m nude mice // Cancer Res - 2003 Vol 63 - P 86-92

93. Pegram MD Konecny G E , OCallaghan С et al Rational combinations of trastuzumab with chemotherapeutic drugs used m the treatment of breast cancer//J Nat! Cancer Inst -2004 -Vol 96. No 10 - P 739 749

94. Pietras R J , Fendly В M, Chazm Y R et a! Antibody to HER-2/neu receptor blocks DNA repair after cisplatin in human breast and ovanan cancer cells //Oncogene-1994 -Vol 9 - P 1829-1838

95. Sapra P, Allen TM Internalizing antibodies are necessary for improved therapeutic efficacy of antibody targeted liposomal drugs // Canter Res -2002 -Vol 62 - P 7190-7194

96. Sapra P, Allen TM Ligand-targeted liposomal anticancer drugs // Progress m Lipid Research - 2003 - Vol 42 - P 439-462

97. Sarkar D P , Ramam K, Tyagi SK Targeted gene delivery by virosomes//Methods Mol Biol 2002 -Vol 199 - P 163-173

100. Schiffelers R M , Molema G, Hagen T Ligand-targeted liposomes directed against pathological vasculature//J Liposome Res -2002 -Vol 12 - P 129 135

101. Sclinyder A Krahenbuhl S Drewe J et al Targeting of daunomycm using biotmylated Immunoliposomes pharmacokinetics, tissue distribution and in vitro pharmacological effects//J Drug Target -2005 -Vol 13, No 5 - P 325- 335

102. Schnyder A Krahenbuhl S Torok M et al Targeting of skeletal muscle in vitro using bitmylated immune liposomes // Biocem J 2004 Vol 377 - P 61-67

106. Schwonzen М, Kurbacher CM Mallmannn P Liposomal doxorubicin and weekly paclitaxel in the treatment of metastatic breasl cancer // Anncancer Drugs - 2000 - Vol 11 P 681-685

107. Shahiman S Silvius J R A novel strategy atTords high yield couphng of antibody Fab'fragments to liposomes//Biochim Biophys Acta-1995 - Vo! 1239 - P 157-167

108. Singh M Transferrin As A targeting hgand for liposomes and anticancer drugs//Curr Pharm Design-!999 -Vol 5 - P 443-451

109. Sioud M, Sorensen DR Catiomc liposome mediated delivery of siRNAs Ш aduh mice//Biochem Biophys Res Commim -2003 -Vol 312 P 1220-1225

110. Storm G , Crommehn D J A Liposomes quo vadis''//Pharmaceutical Science & Technology Today-1998 -Vol 1 -P 19-31

111. StormG Nassanderи К , Vingerhoeds M H eta! Antibody targeted Uposomes to deliver doxorubicin to ovanan cancer cells // J Liposome Res - 1994 -Vol 4,No 1 - P 641-666

112. Surovoy A, Flechler I, Jung G Gene Therapy of Cancer New York Plenum- 1998 - P 000-000

113. Suzub S, Watanabe S , Uno S ei al Endosytosis does not necessarily augment the cytotoxicity of adriamycin encapsulated in Immunol iposomes // Biochim Biophys Acta- 1994 -Vol 1224 - P 445-453

114. Takeuchi Н Kojima Н , YamamotoH etal Evaluation of circulation profiles of liposomes coated with hydrophihc polymers having different molecular weights m rats//J Control Release-2001 -Vol 75 - P 83-91

115. Templeton N S Catiomc liposome-mediated gene delivery in vivo // Biosci Rep -2002 -Vol 22 - P 283-295

116. Torchihn V P Liposomesasdelivery agents for medical imaging// Mol Med Today- 1996 -Vol 2 - P 242-249

117. Torchilin VP Recent advances with liposomes as pharmaceutical camers//Nat Rev Drug Discov -2005 -Vo! 4 - P 145-160

118. Torchilm V P, Klibanov A L, Huang L etal Targeted accumulation of polyethylene glucol-coated immunoliposomes m infracted rabbit myocardium // FASEBJ - 1992 -Vol 6 - P 2716-2719

119. Torchilm V P , Levchenko T S , Whiteman KR et al Amphiphilic poly-N-vmylpyrrolidones, synthesis, properties and liposome surface modification //Biomatenals-2001 -Vol 22 - P 3035-3044

120. Waelti E, Wegmann N, Schwanmger R et al Targeting HER-2/neu with antirat neu virosomes for cancer therapy // Cancer Res - 2002 - Vol 62 - P 437-444

122. Whiteman KR Subr V, Ulbnch К et al Poly(HPMA) coated liposomes demonstrate prolonged circulation in mice // J Liposome Res - 2001 - Vol 11 - P 153-164

123. Wollma U , Dummer R, Brockmeyer N H et al Multicenter study of pegylated liposomal doxorubicin m patients with cutaneous T-cell lymphoma // Cancer-2003 -Vol 98,No5 - P 993-1001

124. Xu L Tang W.Huang С et al Systemic p53 gene therapy of cancer with Immunol ipop.exes targeted by anti-transfemn receptor scF\ // Molecular Medicine-200! -Vol 7,No 10 - P 723-734