Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Современный подход к антибактериальной терапии А-стрептококкового тонзиллита как основа первичной профилактики острой ревматической лихорадки

РГБ ОД

1 О ДПР 2П02

На правах рукописи

Гришаева Татьяна Петровна

СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ А-СТРЕПТОКОККОВОГО ТОНЗИЛЛИТА КАК ОСНОВА ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРОЙ РЕВМАТИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ

14.00.39 - ревматология 14.00.31 - химиотерапия и антибиотики

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2002 г.

Работа выполнена в Институте Ревматологии РАМН

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится «15» марта 2002г. в часов на заседании Диссертационного Совета Д 001.018.01 при Институте Ревматологии РАЖ (115522, г. Москва, Каширское шоссе, д.34а).

С диссертацией молшо ознакомиться в библиотеке Института Ревматологии РАМН

Автореферат разослан «//)> февраля 2002 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Кандидат медицинских наук

Сидоренко С.1 Белов Б.С.

Гусева Н.Г., Фомина И.П.

рбмл-'./^-' п

Дыдыкина И.'

V) VI \ о \ - V ^

! ' * I

Актуальность проблемы

В настоящее время накоплено достаточное количество фактических дан-свидетельствующих о важнейшей роли р-гемолитичсского стрептококка тпы А (БГСА) в возникновении острой ревматической лихорадки (OPJI) ражеско Н.Д.,1950; Нестеров А.И.,1975; Насонова В. А. и соавт.,1978; Со-1 A. F. и соавт.,1935]

С середины прошлого века частота развития ОРЛ резко снизилась и уже в ; годы в развитых странах она стала редким явлением. Тем не менее, в неко-ых развивающихся странах ревматическая болезнь сердца (РБС) составляет о всей сердечно-сосудистой патологии и является наиболее частой причиной рти среди больных с сердечно-сосудистыми болезнями в первые 4 десятиле-их жизни [Report of a WHO Study Group,1988]. Кроме того, с середины 0-х годов в США, стране с наиболее высоким уровнем жизни и первокласс-системой медицинского обслуживания, вновь были зарегистрированы ышки ОРЛ. Среди причин развития данных вспышек указывалось на ослаб-ие настороженности врачей в отношении ОРЛ, недостаточное знание ими нической симптоматики острого периода болезни, неполноценное обследо-ие и неадекватное лечение больных с А-стрептококковым тонзиллитом )llerman G.H.,1997];. В это же время зафиксировано увеличение частоты речаемости высоковирулентных штаммов БГСА. [Efstratiou А.,2000; Marconi М.,1994; Shulman S.Т.,1994]. В России за последние годы также отмечена лагоприятная тенденция в отношении ОРЛ. В 1994г., по сравнению с пре-гущим годом, зарегистрирован рост первичной заболеваемости ОРЛ до 3%о. Это обстоятельство, в основном, явилось следствием повышения дет-й заболеваемости ОРЛ на Северном Кавказе (до 0,92 %о) [Фоломеева О.М. и вт.,1996]. При первичном анализе данных возник вопрос о возможности статической ошибки. Однако ухудшение социально- экономических условий »кивания населения и качества медико-профилактических мероприятий в ;ельных регионах России не исключает развитие вспышек ОРЛ.

В соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ от 1988г. и 1999г., ос-юй первичной профилактики ОРЛ является своевременная, адекватная анти-.териальная терапия острой А-стрептококковой инфекции глотки [Report of /НО Study Group,1988; Acliutti A. и соавт.,1992; WHO model prescribing innation, 1999]. В конце 1940-х годов проведено единственное плацебо-[тролируемое исследование, в котором показано, что успешная антибактери-ная терапия А-стрептококковой инфекции глотки, приводящая к эрадикации ZA, снижает риск развития ОРЛ до 0,3% случаев, в то время как при отсут-ии соответствующего лечения тот же показатель составляет 2,8% [Denny /. и соавт.,1950]. В настоящее время критерием для оценки эффективности ибактериалыюго препарата в предотвращении развития ОРЛ является опре-гение его способности элиминировать БГСА из организма человека [Report a WHO Study Group,1988; WHO model prescribing information, 1999; Dajani A оавт.,1995; Bisno A.L. и соавт.,1997; Peter G., 1992].

Пенициллин, применяемый парентерально или перорально, считае «золотым стандартом» терапии острой БГСА-инфекции глотки и рассматри ется как эталон при испытании других схем лечения. Однако, несмотря на что БГСА по-прежнему сохраняет высокую чувствительность к пеницилли вым антибиотикам, в последние годы появились определенные проблемы в рапии тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. Частота неудач при; нения феноксиметилпенициллина при данных нозологических формах дости ет 38% [Holm S.E., 1994].

Кроме того, обращают на себя вниманий многочисленные данные, пос пающие из многих стран мира, о нарастании частоты резистентности БГСу эритромицину и другим макролидам - препаратам резерва для пациентов с переносимостью пенициллина [Bassetti М. и соавт.,2000; Alos J.I и соавт, 20 Seppala Н. И соавт.,1991; Cornaglia G.1998],

Исходя из вышесказанного, можно утверждать, что проблема рациона ной антибактериальной терапии А-стрептококковой инфекции глотки сохра ет свою актуальность и в настоящее время. Наличие большого арсенала ан бактериальных препаратов расширяет возможности лечения этой инфекц При этом практический врач должен быть хорошо осведомлен об определ ных свойствах многочисленных антибиотиков: спектре действия, фармакоки тике, побочных эффектах, а также ориентироваться в вопросах антибиоти чувствительности БГСА. К настоящему времени накоплен определенный ог применения антимикробных средств при А-стрептококковой инфекции гло' [Dajani А и соавт.,1995; Scaglione F. и соавт.,1997; Klein J.O.,1994; Shuln S.Т.,1996]. За рубежом проведено множество сравнительных исследован оценивающих эффективность и переносимость антибиотиков разных клас при лечении этой патологии. В России подобные исследования у подростко взрослого контингента пациентов в течение последних 15 лет практически проводились. В связи с этим на современном этапе назрела необходимост проведении сравнительного анализа эффективности и переносимости наибо часто используемых в лечении А-стрептококковой инфекции глотки антибак риапьных препаратов с оценкой регионального уровня антибиотикочувст тслышсти пиогенных стрептококков, что позволило бы уточнить наиболее тимальные схемы терапии данного заболевания в Московском регионе.

Цель исследования

Сравнительное изучение эффективности и переносимости различных тибактериальных препаратов при острых А-стрептококковых тонзиллита; подростков и лиц молодого возраста.

Задачи исследования

1. Выявить наиболее характерные клинические признаки острого А-стреп коккового тонзиллита и оценить их прогностическую значимость.

Изучить клипико-бактериологическуго эффективность антибактериальных препаратов различных классов (феноксиметилпенициллина, амоксициллина, цефадроксила, кларитромицина) при лечении острого А-стрептококкового тонзиллита у угрожаемого по развитию OPJI контингента пациентов. Определить значимость вышеуказанных средств в первичной профилактике ОРЛ.

Изучить чувствительность выделенных штаммов БГСА к антибактериальным препаратам.

Оценить переносимость изучаемых препаратов.

Научная новизна

В настоящей работе впервые оценена прогностическая значимость кли-этеских критериев Centor у пациентов с острым БГСА-тонзиллитом как с икробиологической, так и серологической верификацией диагноза.

Впервые в России в ходе сравнительного исследования оценена эффектность и переносимость различных антибактериальных средств при лечении лрого А-стрептококкового тонзиллита и определена возможность их исполь-шания в первичной профилактике OPJI (по данным катамнестического обсле-эвания).

Впервые получены современные данные о региональной чувствительно-"и St. pyogenes к антибактериальным препаратам разных классов, что позволя-- планировать рациональную антибиотикотерапию острой БГСА-инфекции ютки для первичной профилактики ОРЛ в условиях Московского региона.

Практическое значение

В результате проведенного исследования выделены наиболее характерные клиническе признаки острого А-стрептококкового тонзиллита что позволяет с большой степенью вероятности диагностировать А-стрептококковую инфекцию глотки в амбулаторных условиях при отсутствии возможности проведения микробиологических методов обследования и начать своевременную антибактериальную терапию для предотвращения развития осложнений этого заболевания.

Апробированы современные наиболее оптимальные схемы антибактериальной терапии острого А-стрептококкового тонзиллита у угрожаемого по развитию ОРЛ контингента пациентов.

Полученные сведения по антибиотикочувствительности БГСА при А- стрептококковой инфекции глотки в Московском регионе являются основой для выбора адекватной эмпирической антибиотикотерапии данной нозологии.

Положения, выносимые на защиту

Исследованные нами антибактериальные препараты (феноксиметилпени-циллин, амоксициллин, цефадроксил, кларитромицин) являются высокоэф-

фективными и безопасными средствами при лечении острого стрептококкового тонзиллита и могут быть рекомендованы для псрвич! профилактики ОРЛ.

> ß-гемолитический стрептококк группы А в Московском регионе сохран; полную чувствительность к ß-лактамным антибиотикам и линкосамидам.

> Наметившаяся тенденция к росту частоты встречаемости устойчивых к м рол идам штаммов БГСА, достигающей в Московском регионе 20,5%, тре1 ет более осмотрительного подхода при назначении этих препаратов для чения A-стрептококковой инфекции глотки.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику Института ревматоло] РАМН, а также используются при чтении лекций курсантам ФУВа ММА : И.М. Сеченова и в рамках областных терапевтических семинаров.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ: 3 статьи и 3 те

сов.

Апробация работы

Материалы работы доложены на III Всероссийском съезде ревматоло (май 2001г.) и научно-практической конференции Института ревматоло РАМН (февраль 2002 г.). Первичная экспертиза диссертации проведена на з; дании Ученого совета Института ревматологии РАМН (декабрь 2001г.)

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и cocí из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характерш ки пациентов используемых методов исследования, результатов работы, их суждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, держащего 19 отечественных и 192 зарубежных источников. Диссертация люстрирована 14 таблицами, 8 рисунками, содержит 3 клинических примера Работа выполнена на базе отдела изучения механизмов и коррекции а; иммунитета (руководитель - профессор Балабанова P.M.) Института Ревм; логии РАМН, лаборатории микробиологического контроля (руководител профессор Сидоренко C.B., научный сотрудник - к.м.н. Зубков М.М.) Госу; ственного научного центра по антибиотикам МЗ РФ, микробиологической боратории 7 ГКБ (зав. - к.м.н. Стерхова Г.В.), поликлиники № 75 СВАО г. сквы (гл. врач - Назарова Р.В).

Материалы и методы исследования

В период с сентября 1998г. по май 2001г. нами проведено скришшговое Зследование 588 амбулаторных пациентов с симптомами острой инфекции гатки. В соответствии с критериями отбора, в настоящее исследование вклго-;по 80 больных обоего пола с диагнозом «Острый А-стрептококковый тонзил-гг» р. 03.0.)

Диагноз острого тонзиллита был выставлен на основании не менее 3-х из х клинических критериев СеМог, которые включают в себя повышение тем-гратуры тела, увеличение и болезненность при пальпации подчелюстных шфатических узлов, гиойно-экссудативпые явления в области миндалин, от-'тствие кашля.

Клиническая характеристика пациентов приведена в таблице 1.

Таблица 1.

Клиническая характеристика больных.

Признаки Абсолютное число пациентов, (%)

Пол:

М 35 (43,75)

Ж 45 (56,25)

Возраст, годы: д ± и (медиана) 17,8 + 4,3 (16)

лнтсльиость болезни, дин: ц ± а 2,7 ± 0,5

(медиана) (3)

Форма тоизнллнта:

Катаральная 12(15)

Фолликулярная 17(21,25)

Лакунарная 51 (63,75)

Степень тяжести состояния

пацнента:

I 28 (35)

II 47 (58,75)

III 5 (6,25)

3 критерия Ccntor 17(21,25)

4 критерия Ccntor 63 (78,75)

В исследование не включались пациенты с аллергической реакцией на збой из оцениваемых препаратов; при наличии у больного таких симптомов к конъюнктивит, ринит, кашель; признаков печеночной и/или почечной пе-статочности; женщины в период беременности или лактации; а также паци-ты, у которых проводилась антибактериальная терапия по поводу острой ин-:кции глотки в пределах 48-72 часов до момента осмотра больного.

Возраст больных колебался от 14 до 30 лет, при этом превалировали i циенты подросткового возраста (14-17 лет), которые составили 77,5% от оби го количества обследуемых. Продолжительность заболевания до начала ант бактериальной терапии составила 1-3 дня (в среднем 2,6 ± 0,5 дней).

В целом, среди всех больных чаще наблюдалась лакунарная форма тс зиллита - у 51 человека, значительно реже - катаральная и фолликулярная -12 и 17 пациентов, соответственно.

У большинства больных (47 человек) выявлена II степень тяжести бол< ни, I и III степени зарегистрированы у 28 и 5 пациентов, соответственно

Антибиотики назначали на основании клинической картины после взят мазка из зева. В зависимости от схемы лечения пациенты были последовате; но распределены на 4 группы (по 20 человек в каждой).

I группа пациентов получала мегациллин орал (феноксиметилпеницилл в форме калиевой соли), производство фирмы Grunenthal (Германия), Змлн.Е (1863мг)/сут. в 3 приема;

II группа пациентов получала амоксициллин, производство фнрь Hemofarm (Югославия), 1,5г/сут. в 3 приема

III группа пациентов получала дурацеф (цефадроксил), производст фирмы Bristol- Myers Squibb Company (Великобритания), 1г/сут. в 2 приема;""

IV группа пациентов получала клацид (кларитромицин), производст фирмы Sanofi (Франция), 0,5г/сут в 2 приема.

Во всех группах курс лечения составил 10 дней

Клиническое, микробиологическое и электрокардиографическое о белел вание проводили перед включением пациента в исследование (1 визит); через 2 дня после завершения курса терапии (2 визит) и дважды в катамнестическс периоде наблюдения на 12-16 (3 визит) и 25-30 (4 визит) день после лечеш Лабораторное обследование проводилось во время 1,2 и 4 визитов пациент ЭХО-КГ проводилась во время 4 визита пациента. Через 6 месяцев после з вершения терапии (5 визит) пациенты были обследованы клинически для выя ления РБС. При необходимости проводилось повторное электрокардиограф ческое и эхокардиографическое обследование.

Клиническую и микробиологическую эффективность оценивали во вре> 2,3 и 4 визитов пациента в соответствии с рекомендациями Европейского общ ства клинической микробиологии и инфекционных болезней (European gude lies for clinical evaluation of anti-infective drug products,1993)

Во время проведения антибактериальной терапии все пациенты заполн ли дневники, где отмечали динамику температуры тела, интенсивности боли горле и общего самочувствия. Кроме того, общее самочувствие оценивало» больными по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на 1-й, ! й, 5-й и 10-й день терапии.

Для исключения развития острой ревматической лихорадки, латентно1 формирования порока сердца особое внимание было обращено на состоят сердечно-сосудистой системы. При этом оценивались: изменение аускульт тивной картины сердца; результаты электрокардиографии; данные эхокарди графического обследования.

Лабораторное обследование включало: клиническое исследование крови, лочи, анализ основных биохимических показателей крови (биллирубин, тран-;аминазы, креатинии, мочевина, серомукоид, общий белок). В иммунологичс-жое обследование входило определение титров -антистрептолизина-О (ЛСЛО) i С-реактивного белка (СРБ).

Микробиологические методы исследования включали:

1. морфологическую и серологическую идентификацию БГСА;

2. определение антибиотикочувствителыюсти выделенных штаммов БГСА;

3. выделение S.aureus, продуцирующего [3-лактамазы.

Для определения серологической группы выделенных штаммов (3-емолитических стрептококков проводили тест на определение чувствителыю-;ти их к бацитрацину, а также использовали латекс-тест агглютинации PASTOREX ©STREP) фирмы Sanofi (Франция).

Для выделения Р-лактамазопродуцирующих штаммов золотистого стафи-юкокка использовали маннитно-солевой агар, селективный для Staphylococcus lureus. Учитывая способность Staphylococcus aureus коагулировать плазму кро-!и, с подозрительными колониями проводили тест па коагулазу. Для определе-шя способности выделенных штаммов Staphylococcus aureus продуцировать (3-тктамазы использовали тест с применением дисков с нитроцефином. При из-юненип окраски диска с белой на розовую тест считали положительным.

Для последующего определения чувствительности к антибиотикам все наделенные БГСА-штаммы сохраняли при температуре - 70 0 С.

В нашем исследовании мы определяли чувствительность St.pyogenes к юнициллину, эритромицину, азитромицину, кларитромицину, спирамицину, шиндамицину, доксициклииу, хлорамфеииколу, офлоксацину, моксифлокса-щну, левофлоксацину.

Антибиотикочувствительность определяли методом серийных микрораз-¡едений в бульоне в соответствии с рекомендациями Национального комитета ю клиническим лабораторным стандартам США [NCCLS, 2000г.].

При интерпретации результатов оценки чувствительности БГСА к анти-¡иотикам использовали критерии NCCLS [NCCLS 2000г.], рекомендации французского общества микробиологов (для сшграмицшш) [SFM, 1996г.] и течественных авторов (для доксициклина) [С.М. Навашин и И.П. Фомина, 982г].

Все побочные реакции, возникающие у пациента во время курса лечения, ыли запротоколированы. При наличии побочных явлений указывали их связь с сследуемым препаратом (определенная, невозможно оценить, отсутствует); ущность; выраженность этих реакций (легкая, средняя, тяжелая); длитель-ость; а также необходимость использования противодействующих мер. Кроме того, учитывали любые клинически значимые изменения лабораторных иссле-ований. Переносимость препаратов оценивали следующим образом: хорошая - отсутствие побочных реакций;

- удовлетворительная - развитие быстропроходящих побочных явлений, i требовавших снижения дозы или отмены препарата;

- неудовлетворительная - развитие побочных реакций, которые потребова. снижения дозы или отмены препарата.

Комплаентность пациентов оценивали путем подсчета возращенных пуст! упаковок по окончании лечения. Кроме этого, пациенты заполняли дневник, г, ежедневно отмечали количество выпитых таблеток.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на перс нальном компьютере с использованием программ Excel 97 и Statistica 5,0. Пр менялись следующие методы: описательной статистики; при сравнении знач ний между группами - критерий Крускала - Уоллиса, точный критерий Фише и критерий %2 (хи-квадрат) с поправкой Йейтса, при сравнении наблюдений , и после лечения - критерий Уилкоксона. Достоверным считались результа-при уровне р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Последовательное (по мере обращаемости) включение больных в исс; дование не отразилось на их демографической и клинической характеристик* четырех сравниваемых группах (таблица 2).

Таблица

Сравнительная характеристика пациентов

Параметры Группа

I II III IV

Пол: п

М 11 8 8 8

Ж 9 12 12 12

Возраст, годы: ц, 15,8 17,5 19,5 18,4

(вариации) (14-17) (15-25) (14-30) (14-29)

Длительность бо- 2,9+0,8 2,9+0,8 3,0±0,9 2,9±0,8

лезни, дни: ц+ст

Форма ангины,п:

катаральная 3 3 2 4

лакунарная 13 10 14 14

фолликулярная 4 7 4 2

Степень тяжести

состояния пациен-

тов, п (%):

I 9(45) 6(30) 6(30) 7(35)

II 11(55) 12 (60) 12 (60) 12 (60)

III 0 2(10) 2(10) 1(5)

Нами не выявлено статистически значимых различий между распределением тциентов по группам в зависимости от пола (р=0,2), возраста (р=0,3), длитель-гасти болезни (р=0,9), клинической форме тонзиллита (р=0,2) и степени тяже-:ти состояния пациентов (р=0,2).

1. Клинико-лабораторпая оценка эффективности проведенной терапии.

Из 80 пациентов полный курс лечения закончили 77 человек. Побочные ффекты, развившиеся на 6-7 дни терапии, потребовали прекращения лечения у | пациентов: 2 в I группе и 1 во II группе. В связи с тем, что у них в течение ■казанного срока лечения было достигнуто субъективное и объективное улуч-иение состояния, мы сочли возможным включить этих больных в общую оцен-;у клинической и бактериологической эффективности.

При первом обращении к врачу все пациенты предъявляли жалобы на по-;ышение температуры, боль в горле и/или чувство «першения» при глотании.

Частота встречаемости диагностических критериев СегИог у обследуемых [ациентов представлена на рисунке 1.

IV

группа

Н лихорадка □ лимфаденопатия

гнойно-экссудативные явления Н отсутствие кашля

Рисунок 1. Частота диагностических критериев СиИог у больных острым БГСА-тонзиллнтом.

Значения температуры тела до начала лечения варьировали от 37,3° С до 0° С, достигая >38° С у большинства пациентов (65%) и составили в среднем 8,1 ± 0,4°С. Во всех случаях при объективном обследовании имели место ги-еремия зева и увеличение миндалин. Гнойно-экссудативные явления в области индалин и регионарная лимфаденопатия (увеличение и болезненность при

пальпации подчелюстных лимфатических узлов) наблюдались у 68 (85%) и (94%) пациентов, соответственно.

В исследуемой группе пациентов повышение титров АСЛО более 250 обнаружено в 94% случаев. Из них у половины больных (46%) в мазках из 3( выделен БГСА. У 6% пациентов А-стрептококковая этиология тонзиллита П1 тверждена только микробиологически (рисунок 2.)

Рисунок 2. Серологическое и микробиологическое подтверждсш БГСА-пнфекции.

Оценка клинического состояния пациентов под влиянием антибактериальной терапии.

Уже на вторые сутки от начала антибиотикотерапии у большинства пацг тов (70%) наблюдалось уменьшение выраженности одного или более симг мов инфекции: снижение температуры тела, уменьшение боли в горле и г знаков интоксикации. Максимальное время, необходимое для полной регрес клинических симптомов составило 7 дней.

Наиболее динамичной оказалась температурная реакция, её нормализа констатирована у 69% больных - в течение 48 часов, у остальных на 3-5 д терапии (в среднем на 2,4 ± 0,7 день).

Исчезновение боли в горле было достигнуто также в пределах 2-5 дней рапии (в среднем на 3,0 ± 0,8 день).

Признаки интоксикации, которые включали в себя общую слабость, сни ние или потерю аппетита, нарушение сна в виде бессонницы или, наоборот, вышенной сонливости, головную боль, миалгии, у большинства пациег (97,5%) исчезли в течение 2-6 дня терапии (в среднем на 3,5 ± 1,5 день). Лип одного пациента I группы и одного больного II группы на 6-7 день лечения хранялись небольшая слабость и повышенная сонливость.

Как видно из таблицы 3 различия динамики клинических показателей между группами были статистически не значимы. К концу терапии клиническая эффективность достигнута у всех пациентов.

Таблица 3.

Дннамнка клинических симптомов инфекции.

ГРУППЫ

Параметры: ц, (вариации) I И III IV Р

День нормализации температуры 2,6 (2-5) 2,5 (2-4) 2,2 (2-3) 2,3 (2-4) 0,4

День исчезновения боли /«першения» в горле 3,4 (2-5) 2,9 (2-4) 3,0 (2-5) 2,8 (2-4) 0,3

День исчезновения признаков интоксикации 3,7 (2-8) 3,4 (2-7) 3,6 (2-6) 3,3 (2-6) 0,8

Результаты лабораторного обследования.

Перед началом антибактериальной терапии у всех больных показатели общего анализа крови, общего анализа мочи и биохимического анализа крови, за исключением острофазовых показателей (СОЭ, лейкоциты, се-ромукоид, СРВ) были в пределах нормы.

У большинства пациентов отмечалось повышение одного или нескольких лабораторных показателей, отражающих общую воспалительную активность инфекционного процесса.

Клиническая эффективность проведенной антибактериальной тера-1ии подтверждена динамикой показателей воспалительной активности во зсех группах, что отражено в таблице 4, из которой видно, что за период зечеиия достигнуто их статистически достоверное снижение.

Изменений уровня гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, АЛТ, \СТ, биллнрубина, креатинина, мочевины не отмечено, что свидетельст-зует об отсутствии негативного влияния исследуемых антибиотиков (в терние 10-дневного курса терапии) на кроветворение и функцию основных эрганов (печень, почки), осуществляющих метаболизм и элиминацию пре-таратов из организма.

Таблица

Динамика лабораторных показателей на фоне 10-дневного курса лечения антибиотиками (ц±ст)

Показатель ГРУППА

I II III IV

Гемоглобин, 139,0 ±9,4** 136,0 ± 10Д 1 43,0 1 9,6Т* 132,0 ± 9,5 т. 1:1 10.5** 133.2 ± 13,1 "132.7 ±14.3** ,133,2+13,0

Эритроциты, х 10,2\л 4,4 ± 0,4** 4,3 ± 0,3 4,3 ±0,3** 4,3 ± 0,3 4.4 ±0.3** 4,2 ± 0,3 4.2 ±0,4** 4,2 ± 0,4

Тромбоцит::: ты, х Ю'\л 236,1 ± 53,9** 220.0 ± 36.6** 238.2 + 41,2** 235.1 ± 42.1**

шш&шш 225 Д ± 44,1 24? ()± Р,1 1111111111;

Лепкоци-ты х109\л 8.9 ± 1,0* 5,6 ±1,0 9.5 ±2.1* 5,5 ± 1,0 8.5±1.1* 5,2± 0,9 8.2 ± 2.6* 5,1 ± 1,9

ПалочКоя- дерные пеГпрофи-лы,% 2,6 ±1,0 1111111111 2,8 + 1,3 7,9 - 1.6* 2,4.1 0,9 11111ЙШ111 11Щ1ЙЦ

СОЭ, мм\ч 19.5 ±3.7 * 10,8 ±3,1 19.5±3.1* 10,4 +3,1 18.4+3.9* 10,0 ±3,1 17.4±3.4* 10,3 + 4,0

Общин белок, г\л ШШШЗШё 74,3 ± 6,6 75.2 ^ 7,4** 73.5 л 6.2 11Ш1ШШ1 1111111111

Мочевина, ммоль\л 4,7 ± 1,4** 4,6 ±1,4 4.7 ± 1.2** 5,1 ±1,0 4,6 ± 0,9 ** 4,8 ±1,5 4.8 ± 1.1** 4,7 ± 0,8

Креати- шш, мкмольУл :Ц|111Н штш9жшё 111111Ш111 72.0+Ш** 72,8 +13,8 66.3 ± 13.1** , 67,9 ±11,4

ЛЛТ, сд\л 18.5 ±5.8** 19,3 ±6,2 16.4 ±5.7** 16,3 ±5,3 15.9 ±6.5** 17,7 ±7,2 13.5 ±4.4** 14,6 ±5,9

АСТ, ед\л 26,5 ± 10,4 20.6 ±9.2** 20,9 ± 7,8 19,7 - 4,9** 23,1 22^6 1 8.3*' \'22,9±_-

Биллиру-бни общий, мкмоль\л 16.2 ±7.2** 13,9 ±5,0 11.6 + 3.8** 12,4 ±4,2 9.6 + 2.8** 10,5 ± 2,9 11.3 ±3.9** 13,2 ± 1,5

Ссромуко-ПД, СД. 0,19 + 0,06 0.31 ±0.03* 0,2 ±0,04 0,2210 0.^.1 0 07" 0,23 + 0,03

СРБ, мг% 1.80 ±0.60' 0,40 ± 0,26 1.64+0,66* 0,37±0,26 1.63+0.87* 0,37 ±0,33 1.68 ±0.78* 0,33 ±0,16

Примечание: числитель - до лечения; знаменатель - после курса лечения

*р< 0,001, ** р>0,05

Оценка динамики титров АСЛО.

Перед началом лечения (на 1-4 день болезни) увеличение титров АСЛО. зарегистрировано у 20 пациентов

Во время 2 визита (на 10-14 день от начала болезни) у 55 (69%) человек выявлено повышение АСЛО. У 13 больных (16%), несмотря на тенденцию к снижению титров АСЛО, их значение превышало 250 ед. У небольшого числа пациентов - 7 человек (9%)- сохранялись те же повышенные значения титров АСЛО, что и при первом визите.

На 40-й день наблюдения (40-43 день от начала болезни) у 3 пациентов (4%) сохранялись повышенные титры АСЛО, которые нормализовались в течение последующего месяца.

Значения повышенных титров АСЛО колебались в пределах от 313 до 1250 ед. Однако, максимальный показатель (1250ед.) зарегистрирован лишь у одного пациента, в то время как у 63 человек (79%) отмечались умеренно повышенные титры АСЛО (не больше 413 ед.).

2. Оценка состояния сердечно-сосудистой системы пациентов.

При обследовании пациентов особое внимание мы уделили состоянию сердечно- сосудистой системы. При этом учитывались жалобы больных, результаты клинического, электро- и эхокардиографического обследований.

Анамнестически у 5 пациентов имело место поражение сердца, подтвержденное ЭХО-КГ исследованием. В двух случаях это был врожденный порок сердца - дефект межпрсдсердной перегородки оперированный в детском возрасте) и комбинированный порок сердца: недостаточность клапана лёгочной артерии с регургитацией 1 степени + пролапс митрального клапана 1 степени без регургитации. У трёх больных диагностирован идиопатический пролапс митрального клапана (ПМК). Эти пациенты жаловались на непостоянные колющие боли в области сердца без четкой связи с физической нагрузкой.

Шесть больных с диагнозом вегето-сосудистой дистопии пубертатного периода (ВСД) предъявляли жалобы на непостоянные кардиалгии, не связанные с физической нагрузкой, участившиеся во время острой инфекции глотки, сердцебиение. Изредка их беспокоило чувство «нехватки воздуха», которое могло возникнуть как при физической нагрузке, так и в покое.

При первом обращении к врачу 12 (15%) пациентов предъявляли жалобы на сердцебиение.

При аускультации сердца у 26 (32,5%) пациентов отмечены нарушения ритма, впоследствии зарегистрированные иа ЭКГ, в том числе синусовая тахикардия - у 16 человек-20% и синусовая аритмия - у 10 человек-12%. Приглушение тонов сердца выявлено у 27 (34%) пациентов, расщеп-

ление II тона на лёгочной артерии - у 7 (9%) человек. У 4 (6%) больных выслушивался III тон на верхушке

У трех пациентов впервые был обнаружен непостоянный короткий тихий систолический шум, усиливающийся после физической нагрузки, не проводящийся в другую область и не сопровождавшийся другими признаками поражения клапанов (ослабление I тона). Данный шум был расценен как функциональный. У двух пациентов этот шум выслушивался над легочной артерией (II - III межреберье слева от грудины), у одного пациента - на верхушке.

При перкуссии расширение границ сердца не отмечено ни у одного больного.

По данным электрокардиограммы, у 37 (46%) пациентов при 1 визите были выявлены те или другие признаки гипоксии миокарда (уплощение зубца Р, высокие зубцы Т и нарушения внутрижелудочковой проводимости, преимущественно по типу неполной блокады правой ножки пучка Ги-са или замедления внутрижелудочковой проводимости). У двух больных с ВСД имело место сочетание высокого зубца Т в правых грудных отведениях с приподнятым интервалом S-T, что нередко встречается среди больных с вегетативной дистонией. У одного пациента с ПМК 2 степени с ре-гургитацией зарегистрированы признаки гипертрофии левого желудочка и в одном случае (оперированный ДМПП) - гипертрофия правого предсердия

Во время 2 визита чувство «дискомфорта» в области сердца или кратковременные кардиалгии сохранялись у 4 (5%) человек, в том числе у 3 пациентов с ранее выявленной патологией сердца. Приглушённость тонов сердца обнаружена у 9 (11%) человек. У 15 (19%) реконвалесцентов сохранились изменения электрокардиограммы в виде нарушений внутрижелудочковой проводимости, высоких зубцов Т, синусовой аритмии.

На 40-й день наблюдения у пациентов без врожденной патологии сердца и признаков вегето-сосудистой дистонии клинические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, а также нарушения ЭКГ купировались.

Следует заметить, что ни у одного пациента за всё время наблюдения не было зафиксировано значительных изменений электрокардиограммы, свидетельствующих о развитии миокардита или миокардиодистрофии (уплощение, уширение и зазубренность зубца Р, уплощение или инверсия зубца Т; нарушение атриовентрикулярной проводимости: удлинение интервала PQ более 0,2с; серьезные нарушения ритма сердца; нарушение функции автоматизма - узловой ритм, миграция ритма).

В течение катамнестического периода появление новых или изменение уже существующих шумов в сердце, а также расширение границ сердца не зарегистрировано ни в одном случае.

По результатам эхокардиографии, проведенной на 40-й день наблюдения, характерных для ревматического эндокардита изменений клапанного аппарата сердца не выявлено ни у одного пациента. Также не обнаруже-

но отрицательной динамики ЭХО-КГ- изменений у пациентов с выявленным ранее поражением сердца.

В течение катамнестического периода наблюдения (6 месяцев) ни у одного пациента не выявлено патологии со стороны костно-суставной системы, кожи и нервной системы, что могло бы свидетельствовать о развитии OPJI.

По результатам лабораторного обследования на 40-й день наблюдения, повышение показателей лабораторной активности не отмечено.

Таким образом, сопоставление результатов клинико-лабораторного и инструментального обследования и динамическое наблюдение за больными позволило исключить развитие острой ревматической лихорадки, латентное формирование порока сердца, а также другие осложнения острого А-стрептококкового тонзиллита у обследуемых пациентов.

3. Бактериологичекап эффективность проведенной терапии и аптибиотикограмма выделенных тталшов БГСА.

Бактериологическая эффективность.

При бактериологическом исследовании, проведенном у всех пациентов, в 42 случаях (52,5%) в мазках из зева был выделен БГСА. При этом в I группе обнаруженоЮ штаммов, во II-10 , в III -11, в IV-11. На рисунке 3 представлены результаты бактериологического обследования

1 визит 2 визит 3 визит 4 визит

□ I группа ВII группа Dill группа HIV группа

Рисунок 3. Результаты бактериологического обследования.

После завершения курса антибактериальной терапии (2 визит) у одной пациентки I группы вновь был выделен БГСА. Учитывая, что у этой больной была достигнута полная клиническая эффективность и при последующем микробиологическом обследовании во время 3 и 4 визита БГСА не определялся, данный эпизод был расценен как транзиторная колониза-

ция микроорганизма. Повторной антимикробной терапии у этой пациентки не проводилось.

Через 14 дней после антибиотикотерапии (3 визит) во II группе зарегистрирован один случай микробиологического рецидива. При этом у пациентки имелись клинические признаки острого тонзиллита, в связи с чем данный эпизод был расценён как реинфекция. Пациентке назначена в/м инъекция бензатинпенициллина (экстенциллин) 2,4 млн. ед. На 30-й день после курса лечения БГСА не выделен ни у одного из пациентов.

Одной из возможных причин неэффективности пенициллинотерапии в отношении БГСА может явиться присутствие в ротоглотке ко-патогенов, в частности St. aureus, продуцирующего специфические ферменты р-лактамазы. В связи с этим проведено целенаправленное микробиологическое обследование пациентов на наличие упомянутых микроорганизмов.

До начала антибактериальной терапии было выявлено 18 (22,5%) штаммов St. aureus, продуцирующих р-лактамазы

У пациентов с бактериологической неудачей в I группе и микробиологическим рецидивом во II группе St. aureus не выявлялся.

Определение чувствительности БГСА к антибиотикам.

Все выделенные штаммы БГСА (44) тестировались для определения чувствительности и резистентности к антибактериальным препаратам разных классов.

Распределение исследуемых штаммов БГСА по чувствительности к антибиотикам представлено в таблице 5.

Полученные данные свидетельствуют о сохранении 100% чувствительности БГСА к пенициллину и клиндамицину.

В то же время зарегистрирована повышенная частота встречаемости резистентных штаммов БГСА к 14- и 15-членным макролидам: к эритромицину- 8 штаммов (18,2%), к кларитромицину- 7 (15,9 %), к азитромицину- 9 (20,46%), что может быть следствием широкого неконтролируемого использования этих антибиотиков при инфекциях различной локализации в нашей стране.

При этом наблюдается перекрестная резистентность между 14-членными и 15-членными представителями этой группы, так как все штаммы резистентные к эритромицину (8) были устойчивы к другому 14- членному макролиду (кларитромицину) и 15-членному макролиду (азитромицину).

С другой стороны, все штаммы, БГСА резистентные к этим препаратам, сохраняли чувствительность к клиндамицину и 16-членному макролиду - спи-рамицину, что свидетельствует об М-фенотипе резистентности.

Выявленная в настоящем исследовании крайне низкая частота чувствительности БГСА к доксициклину (только 4,5% чувствительных штаммов) ещё раз подчеркивает нецелесообразность использования препаратов группы тетрациклина при лечении А-стрептококковой инфекции глотки.

Таблица 5.

In vitro чувствительность выделенных штаммов БГСЛ к антибиотикам

антибиотик Диапазон МПК, мг\л Чувствн-тель-ные штаммы: МПК, мг\л (%шт.) Умеренно чувствительные штаммы МПК, мг\л (%шт.) Резистентные штаммы МПК, мг\л (%шт.)

Пенициллин 0,003-0,06 <0,12(100) 0,12<-<4(0) g AI

Эритромицин 0,003-16 <0,25(81,8) 0,25<-<1(0) >1(18,2)

Кларнтромн-цин 0,003-8 <0,25(79,5) 0,25<-<1 (4,55) >1(15,9)

Азнтромнцин 0,003-16 <0,5(77,27) 0,25<-<1 (2,27) >1(20,46)

Клиндамн-цнн 0,003-0,25 <0,25(100) 0,25<-<1(0) >1(0)

Докснциклин 0,06-32 <0,1(4,55) 0,1 <-<1,6 (27,27) >1,6(68,18)

Спирамицин 0,12-4 <0,1(70) 0,1 <-<4 (30) >4 (0)

Хлорамфеникол 1-64 < 8(86,36) 8<-<32 (0) >32(13,64)

Офлоксацнн 0,5-8 <2(77,5) 2<-<8 (10) S8 (12,5)

Левофлокса-цнн 0,25-2 < 2 (97,5) 2<-<8 (2,5) >8(0)

Моксифлоксацин 0,06-1 < 1 (100) 1 <-<4 (0) >4 (0)

Хлорамфеникол in vitro проявляет высокую активность в отношении БГСА (более 86% чувствительных штаммов), однако клиническое применение данного препарата ограничено в связи с его высокой токсичностью, особенно с негативным действием на функцию костного мозга.

Обнаружена высокая активность фторхинолонов II поколения (левофлок-сацин, моксифлоксацин), в отношении БГСА (97-100% чувствительных штаммов). Однако, упомянутые препараты могут вызывать побочные эффекты со стороны опорно- двигательного аппарата и сердечно- сосудистой системы ( удлинение интервала QT на электрокардиограмме), в связи с чем FDA не рекомендует назначение фторхинолонов детям и подросткам, то есть контингенту пациентов, наиболее подверженному развитию ОРЛ. Кроме того, использование этих препаратов ограничено в силу их высокой стоимости.

Оценка переносимости антибактериальных препаратов.

В целом переносимость изучаемых препаратов была хорошей (рисуиок 4) Серьезных побочных реакций, приводящих к госпитализации или угрожающи? жизни пациента, отмечено не было. Выявленные нежелательные явления вс всех случаях были расценены как определенно связанные с терапией (начале этих явлений по времени совпадало с приемом изучаемых препаратов, не былс выявлено связи с другими факторами, после отмены препарата все побочны« реакции уменьшались).

У 2-х пациентов I группы и 1-го пациента II группы антибактериальные препараты были отменены из-за развития побочных явлений. В I группе у 1 пациентки в связи с развитием болей в животе препарат отменен на 7 день и еще у одной - на 6 день из-за появления тошноты. Во II группе отмена препарата потребовалась в одном случае в связи с развитием крапивницы с зудом на 6 день терапии. Выявленные различия по частоте встречаемости побочных явлений в исследуемых группах были статистически не значимыми. (р>0,05).

100

го н о

ь

го X

80

60

40

20

III

IV

Группы

-Э«Г-

□ хорошая ■ удовлетворительная Ш плохая

0

Рисунок 4. Оценка переносимости препаратов.

Для (5-лактамных антибиотиков (феноксиметилпенициллин, амокси-циллин, цефадроксил) наиболее характерными побочными явлениями были желудочно-кишечные расстройства и крапивница, для кпаритромици-на- изменения со стороны нервной системы (таблица 6).

Таблица 6.

Спектр побочных явлении изучаемых препаратов.

Побочные ГРУППА: п,%

реакции I II III IV

Боли в животе 1(5) 1(5) 1(5) нет

Тошнота 2(Ю) нет нет нет

Крпппвшща нет К5) нет нет

Головная боль нет нет нет 1(5)

Головокружение нет нет нет 1(5)

Всего: 3(15) 2(10) 1(5) 2(10)

Оценка комплаентности пациентов.

Все пациенты вернули дневники и пустые блистеры после курса антибактериальной терапии. Не было выявлено заметных различий в комплаентности между четырьмя лечебными группами (р>0,05). Однако отмечено, что пациенты, принимавшие антибактериальный препарат трижды в сутки, несколько чаще пропускали очередную дозу препарата, чем пациенты, которые принимали лекарство дважды в день (таблица 7).

Таблица 7.

Комплаентность пациентов.

Число про- группы

пущенных I II III IV

ДОЗ (п=18) (п=19) (п=20) (п=20)

0 16(88,8%) 18 (94,74%) 19(95%) 19(95%)

1 0 0 1(5%) 1(5%)

2 1(5,6%) 1(5,26%) 0 0

3 1(5,6%) 0 0 0

Таким образом, по нашим данным, продемонстрирована клиническая и бактериологическая эффективность и хорошая переносимость исследуемых препаратов при лечении острого БГСА-тонзиллита. Оценка состояния сердечно-сосудистой системы пациентов в динамике позволила исключить развитие острой ревматической лихорадки за время наблюдения.

Определена прогностическая значимость отдельных клинических признаков острого тонзиллита, косвенно свидетельствующих об А-стрептокок-ковой этиологии этого заболевания.

Изучена локальная антибиотикочувствительность выделенных штаммов

БГСА, что является основой рациональной антибактериальной терапии А-

стрептококковой инфекции глотки.

ВЫВОДЫ.

1. Клинический скрининг всех взрослых пациентов с острым тонзиллитом на наличие 3-4 критериев Centor позволяет предположить этиологическую роль БГСА в развитии данного заболевания. Наиболее характерными для БГСА -тонзиллита признаками являются: повышение температуры тела >38°С , гнойно- экссудативные явления в области миндалин и регионарный лимфаденит , позитивная прогностическая значимость которых составляет 65, 85 и 93,75% соответственно.

2. Все исследуемые препараты (феноксиметилпенициллин, амоксициллин, це-фадроксил, кларитромицин) оказались высокоэффективными при лечении острого БГСА-тонзиллита, что подтверждено результатами микробиологического обследования

3. Переносимость изучаемых препаратов была хорошей. Частота развития нежелательных реакций в исследуемых группах составила не более 15%.

4. По результатам комплексного клинико- лабораторного, инструментального обследования и наблюдения за пациентами в динамике, после проведения адекватной антибактериальной терапии острого А-стрептококкового тонзиллита с использованием вышеуказанных антибиотиков ни у одного больного не были выявлены признаки развития острой ревматической лихорадки или латентно сформированного порока сердца, что свидетельствует о возможности применения данных средств для первичной профилактики OPJ1.

5. In vitro чувствительность выделенных штаммов БГСА оказалась:

• абсолютной (100 % чувствительных штаммов) - к пенициллину, клиндами-цину, моксифлоксацину

• высокой (100% чувствительных и умеренно-чувствительных штаммов) - к спирамицину и левофлоксацину

• умеренной (>75% чувствительных штаммов) - к эритромицину (81,8%), кла-ритромицину (79,5%), азитромицину (77,3%), хлорамфениколу (86,4%), оф-локсацину (77,5%)

• низкой (< 25% чувствительных штаммов)- к доксициклину- 4,5% .

6. Отмечена тенденция роста резистентности БГСА к макролидам (18,2-20,5% резистентных штаммов), что, по-видимому, вызвано широким, неконтролируемым применением этих антибактериальных средств. По результатам нашего исследования, в Московском регионе распространен М-фенотип резистентности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. A-стрептококковая инфекция глотки является абсолютным показанием для назначения антибактериальных препаратов с целыо предотвращения развития OPJI. Р" лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины I поколения) являются препаратами выбора при лечении этой инфекции.

2. При непереносимости (З-латсгамных антибиотиков альтернативными препаратами являются макролиды и линкосамиды.

3. Целесообразно проведение постоянного мониторинга за чувствительностью БГСА к макролидам, по возможности, с определением фенотипа резистентности. При выборе эмпирической антимикробной терапии необходимо учитывать локальные данные о частоте встречаемости резистентных к макролидам штаммов БГСА в конкретном регионе.

4. В связи с низкой чувствительностью БГСА к тетрациклинам (4,5% чувствительных штаммов), выявленной в нашем исследовании in vitro, эти препараты не рекомендуется назначать при лечении A-стрептококкового тонзиллита.

5. Несмотря на высокую чувствительность БГСА к фторхинолонам II поколения, выявленную в нашем исследовании in vitro (97,5-100% чувствительных штаммов), нецелесообразно использовать эти препараты при лечении А- стрептококковой инфекции глотки в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов, особенно среди детей, подростков и лиц молодого возраста, то есть категорий пациентов, наиболее угрожаемых по развитию ОРЛ.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Ревматологические аспекты острого стрептококкового тонзиллита и современные подходы к его антибактериальной терапии. Клиническая антимикробная химиотерапия.2000; 2 (2): стр.52-56. Соавторы: Белов Б.С., Насонова В.А.

2. A-стрептококковый тонзиллит: роль в ревматологии и современные подходы к антибактериальной терапии. Научно-практическая ревматология. 2000; 1: стр. 70-76.Соавторы: Белов Б.С., Насонова В.А., Страчунский JI.C.

3. Острая ревматическая лихорадка и A-стрептококковый тонзиллит: современное состояние проблемы, вопросы антибиотикотерапии. Антибиотики и химиотерапия. 2000; 45 (4): стр.22-27. Соавторы: Белов Б.С., Насонова В.А., Сидоренко C.B.

4. Современные подходы к антибактериальной терапии А-стрептококкового тонзиллита. Тезисы докл. VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 2000, стр. 206. Соавторы: Белов Б.С., Насонова В. А., Страчунский JI.C.

5. Сравнительная оценка различных антибактериальных препаратов в лечении А-стоептококковых тонзиллитов (предварительные результаты).

Тезисы докл. VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 2001, стр. 217. Соавторы: Белов Б.С., Сидоренко C.B., Стерхова Г.В.

6. Современный подход к антибактериальной терапии А-стрептококковой носоглоточной инфекции. Тезисы III Съезда ревматологов России. 2001: стр.28.Соавторы: Белов Б.С., Сидоренко C.B., Стерхова Г.В.

В настоящее время накоплено достаточное количество фактических данных, свидетельствующих о важнейшей роли (3-гемолитического стрептококка группы А (БГСА) в возникновении острой ревматической лихорадки (OPJI) [1-6]

С середины прошлого века частота развития OPJI резко снизилась и уже в 80-е годы в развитых странах она стала редким явлением. Тем не менее, в некоторых развивающихся странах ревматическая болезнь сердца (РБС) составляет 50% всей сердечно-сосудистой патологии и является наиболее частой причиной смерти среди больных с сердечно-сосудистыми болезнями в первые 4 десятилетия их жизни [7]. Кроме того, с середины 1980-х годов в США, стране с наиболее высоким уровнем жизни и первоклассной системой медицинского обслуживания, вновь были зарегистрированы вспышки OPJI. Среди причин развития данных вспышек указывалось на ослабление настороженности врачей в отношении OPJI, недостаточное знание ими клинической симптоматики острого периода болезни, неполноценное обследование и неадекватное лечение больных с А-стрептококковым тонзиллитом [8]. В это же время зафиксировано увеличение частоты встречаемости высоковирулентных штаммов БГСА. [9-11]. В России за последние годы также отмечена неблагоприятная тенденция в отношении ОРЛ. В 1994г., по сравнению с предыдущим годом, зарегистрирован рост первичной заболеваемости OPJI до 0,08%0. Это обстоятельство, в основном, явилось следствием повышения детской заболеваемости OPJI на Северном Кавказе (до 0,92 %о) [12]. При первичном анализе данных возник вопрос о возможности статистической ошибки. Однако ухудшение социально-экономических условий проживания населения и качества медико-профилактических мероприятий в отдельных регионах России не исключает развитие вспышек OPJI.

В соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ от 1988г. и 1999г., основой первичной профилактики OPJI является своевременная, адекватная антибактериальная терапия острой А-стрептококковой инфекции глотки [7,13,14]. В конце 1940-х годов проведено единственное плацебо-контролируемое исследование, в котором показано, что успешная антибактериальная терапия А-стрептококковой инфекции глотки, приводящая к эрадикации БГСА, снижает риск развития OPJI до 0,3% случаев, в то время как при отсутствии соответствующего лечения тот же показатель составляет 2,8% [15]. В настоящее время критерием для оценки эффективности антибактериального препарата в предотвращении развития ОРЛ является определение его способности элиминировать БГСА из организма человека [7,14,16-18].

Пенициллин, применяемый парентерально или перорально, считается «золотым стандартом» терапии острой БГСА-инфекции глотки и рассматривается как эталон при испытании других схем лечения. Однако, несмотря на то, что БГСА по-прежнему сохраняет высокую чувствительность к пенициллино-вым антибиотикам, в последние годы появились определенные проблемы в терапии тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. Частота неудач применения феноксиметилпенициллина при данных нозологических формах достигает 38% [19].

Кроме того, обращают на себя внимание многочисленные данные, поступающие из многих стран мира, о нарастании частоты резистентности БГСА к эритромицину и другим макролидам - препаратам резерва для пациентов с непереносимостью пенициллина [20-28] .

Исходя из вышесказанного, можно утверждать, что проблема рациональной антибактериальной терапии А-стрептококковой инфекции глотки сохраняет свою актуальность и в настоящее время. Наличие большого арсенала антибактериальных препаратов расширяет возможности лечения этой инфекции. При этом практический врач должен быть хорошо осведомлен об определенных свойствах многочисленных антибиотиков: спектре действия, фармакокине-тике, побочных эффектах, а также ориентироваться в вопросах антибиотико-чувствительности БГСА. К настоящему времени накоплен определенный опыт применения антимикробных средств при А-стрептококковой инфекции глотки [16,29-31]. За рубежом проведено множество сравнительных исследований, оценивающих эффективность и переносимость антибиотиков разных классов при лечении этой патологии. В России подобные исследования у подростков и взрослого контингента пациентов в течение последних 15 лет практически не проводились. В связи с этим, на современном этапе назрела необходимость в проведении сравнительного анализа эффективности и переносимости наиболее часто используемых в лечении А-стрептококковой инфекции глотки антибактериальных препаратов с оценкой регионального уровня антибиотикочувстви-тельности пиогенных стрептококков, что позволило бы уточнить наиболее оптимальные схемы терапии данного заболевания в Московском регионе.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Целью работы явилось сравнительное изучение эффективности и переносимости различных антибактериальных препаратов при острых А-стрептококковых тонзиллитах у подростков и лиц молодого возраста.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить наиболее характерные клинические признаки острого А-стрептококкового тонзиллита и оценить их прогностическую значимость.

2. Изучить клинико-бактериологическую эффективность антибактериальных препаратов различных классов (феноксиметилпенициллина, амоксициллина, цефадроксила, кларитромицина) при лечении острого А-стрептококкового тонзиллита у угрожаемого по развитию OPJ1 контингента пациентов.

3. Определить значимость вышеуказанных средств в первичной профилактике ОРЛ.

4. Изучить чувствительность выделенных штаммов БГСА к антибактериальным препаратам.

5. Оценить переносимость изучаемых препаратов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Впервые оценена прогностическая значимость клинических критериев Сеп-tor у пациентов с острым БГСА-тонзиллитом как с микробиологической, так и серологической верификацией диагноза.

2. Впервые в России в ходе сравнительного исследования оценена эффективность и переносимость различных антибактериальных средств при лечении острого А-стрептококкового тонзиллита и определена возможность их использования в первичной профилактике OPJ1 (по данным катамнестического обследования).

3. Впервые получены современные данные о региональной чувствительности St. pyogenes к антибактериальным препаратам разных классов, что позволяет планировать рациональную антибиотикотерапию острой БГСА-инфекции глотки для первичной профилактики OPJ1 в условиях Московского региона.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

1. Выделены наиболее характерные клинические признаки острого А-стрептококкового тонзиллита, что позволяет с большой степенью вероятности диагностировать А-стрептококковую инфекцию глотки в амбулаторных условиях при отсутствии возможности проведения микробиологических методов обследования и начать своевременную антибактериальную терапию для предотвращения развития осложнений этого заболевания.

2. Апробированы современные наиболее оптимальные схемы антибактериальной терапии острого А-стрептококкового тонзиллита у угрожаемого по развитию OPJ1 контингента пациентов.

3. Полученные сведения по антибиотикочувствительности БГСА при А- стрептококковой инфекции глотки в Московском регионе являются основой для выбора адекватной эмпирической антибиотикотерапии данной нозологии. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Исследованные нами антибактериальные препараты (феноксиметилпени-циллин, амоксициллин, цефадроксил, кларитромицин) являются высокоэффективными и.бе^опасными средствами при лечении острого А-стрептококкового тонзиллита и могут быть рекомендованы для первичной профилактики OPJI.

2. (3-гемолитический стрептококк группы А в Московском регионе сохраняет полную чувствительность к (3-лактамным антибиотикам и линкосамидам.

3. Наметившаяся тенденция к росту частоты встречаемости устойчивых к макролидам штаммов БГСА, достигающей в Московском регионе 20,5%, требует более осмотрительного подхода при назначении этих препаратов для лечения А-стрептококковой инфекции глотки.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты исследования внедрены в практику Института ревматологии

РАМН, а также используются при чтении лекций курсантам ФУВа ММА им.

И.М. Сеченова и в рамках областных терапевтических семинаров.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ: 3 статьи и 3 тезисов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены на III съезде ревматологов

России (май 2001 г) и научно-практической конференции Института ревматологии РАМН (февраль 2002г.). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета Института ревматологии РАМН (декабрь 2001г.)

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов используемых методов исследования, результатов работы, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 19 отечественных и 192 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ.

1. Клинический скрининг всех взрослых пациентов с острым тонзиллитом на наличие 3-4 критериев Centor позволяет предположить этиологическую роль БГСА в развитии данного заболевания. Наиболее характерными для БГСА -тонзиллита признаками являются: повышение температуры тела>38°С, гной-но-экссудативные явления в области миндалин и регионарный лимфаденит, позитивная прогностическая значимость которых составляет 65, 85 и 93,75%, соответственно.

2. Все исследуемые препараты (феноксиметилпенициллин, амоксициллин, цефадроксил, кларитромицин) оказались высокоэффективными при лечении острого БГСА-тонзиллита, что подтверждено результатами микробиологического обследования

3. Переносимость изучаемых препаратов была хорошей. Частота развития нежелательных реакций в исследуемых группах составила не более 15%.

4. По результатам комплексного клинико-лабораторного, инструментального обследования и наблюдения за пациентами в динамике, после проведения адекватной антибактериальной терапии острого А-стрептококкового тонзиллита с использованием вышеуказанных антибиотиков ни у одного больного не были выявлены признаки развития острой ревматической лихорадки или латентно сформированного порока сердца, что свидетельствует о возможности применения данных средств для первичной профилактики OPJI.

5. In vitro чувствительность выделенных штаммов БГСА оказалась: абсолютной (100 % чувствительных штаммов) - к пенициллину, клиндами-цину, моксифлоксацину высокой (100% чувствительных и умеренно-чувствительных штаммов) - к спирамицину и левофлоксацину умеренной (> 75% чувствительных штаммов) - к эритромицину (81,8%), кларитромицину (79,5%), азитромицину (77,3%), хлорамфениколу (86,4%), офлоксацину (77,5%) низкой (< 25% чувствительных штаммов)- к доксициклину- 4,5% .

6. Отмечена тенденция роста резистентности БГСА к макролидам (18,2-20,5% резистентных штаммов), что, по-видимому, вызвано широким, неконтролируемым применением этих антибактериальных средств. По результатам нашего исследования, в Московском регионе распространен М- фенотип резистентности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. А-стрептококковая инфекция глотки является абсолютным показанием для назначения антибактериальных препаратов с целью предотвращения развития ОРЛ. Р-лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины I поколения) являются препаратами выбора при лечении этой инфекции.

2. При непереносимости Р-лактамных антибиотиков альтернативными препаратами являются макролиды и линкосамиды.

3. Целесообразно проведение постоянного мониторинга за чувствительностью БГСА к макролидам, по возможности, с определением фенотипа резистентности. При выборе эмпирической антимикробной терапии необходимо учитывать локальные данные о частоте встречаемости резистентных к макролидам штаммов БГСА в конкретном регионе.

4. В связи с низкой чувствительностью БГСА к тетрациклинам (4,55% чувствительных штаммов), выявленной в нашем исследовании in vitro, эти препараты не рекомендуется назначать при лечении А-стрептококкового тонзиллита.

5. Несмотря на высокую чувствительность БГСА к фторхинолонам II поколения, выявленную в нашем исследовании in vitro (97,5-100% чувствительных штаммов), нецелесообразно использовать эти препараты при лечении А-стрептококковой инфекции глотки в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов, особенно среди детей, подростков и лиц молодого возраста, то есть категорий пациентов, наиболее угрожаемых по развитию ОРЛ.