Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-иммунологический контроль за течением ревматической лихорадки при дифференцированном лечении и профилактике

На правах рукописи

? Г о 00

МЯСОЕДОВА Светлана Евгеньевна & 1 № Ь93

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ЗА ТЕЧЕНИЕМ РЕВМАТИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ ПРИ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ

14. 00.39 - ревматология

Автореферат

диссертации на сояскание ученой степени доктора медицинских наук

Ярославль -1999

Работа выполнена в Ивановской государственной медицинской ахадемии

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор В.А.Бобков

доктор медицинских наук, профессор Н.И.Брнко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.Я.Бобылев

доктор медицинских наук, профессор ЕЛ.Насонов

доктор медицинских наук, профессор Н.А.Шостак

Ведущая организация: Институт ревматологии РАМН

Защита диссертации состоится 1999 года в /Р' часов

на заседании диссертационного совета № Д 084. 32.01 в Ярославской государственной медицинской академии (150000, г. Ярославль, ул.Революционная, д.5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославской государственной медицинской академии. Автореферат разослан гЛС&Л 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

профессор ААЗотов

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ревматическая лихорадка (РЛ) является серьезной проблемой современного здравоохранения в связи с высокой распространенностью ревматических пороков сердца (РПС), приводящих к развитию временной и стойкой нетрудоспособности у лиц молодого возраста (В.А.Насонова, Н.Н.Кузьмина, 1997;WHO, 1988).

Возникновение РЛ тесно связано с острой респираторной инфекцией, вызываемой стрептококком группы А (СТА). Достижения в лечении и профилактике этой инфекции, а также снижение вирулентности циркулирующих штаммов СГА способствовали резкому сокращению заболеваемости РЛ в экономически развитых странах, которое прослеживается до начала 80-х годов (ВОЗ, 1984; Л.И. Беневоленская, М.М. Бржезовский, 1988; М.А. Land, A.L. nisno, 1983; L.Cordis, 1985 и др.). Однако, начиная с середины 80-х годов наблюдается значительный подъем заболеваемости стрептококковой инфекцией, первыми проявлениями которого стали . вспышки РЛ в США и странах Европы, обусловленные возвратом высоковирулентных серотипов СГА (E.L.Kaplan, H.R. Hill, 1987; L.C. Veásy et al, 1987; Т. Papadimos et al., 1988; M.R. Wallace et al., 1989; M.C. Pugno Va-noni et al, 1992).

По данным бактериологических исследований в России в конце 80-х - начале 90-х годов также наблюдается тенденция к смене типовой структуры стрептококков, циркулирующих среди населения. Отмечается преобладание возбудителей МЗ, М5, Мб, Ml 1 и М28 типов, первые три из которых обладают наибольшей вирулентностью и "ревматогенным" потенциалом (Н.И. Брико, 1995; H.H. Филатов, 1996). На этом фоне в 1989 году в нашей стране отмечен рост заболеваемости первичным активным ревматизмом, повлекший за собой увеличение численности РПС ( В.А.Насонова и со-авт, 1993 ). В 1994 году прослеживается повторный, максимальный за последние годы, подъем первичной заболеваемости активным ревматизмом, составившей 0,196 на 1000 жителей (О.Л.Фоломесва, Л.И.Беневоленская, 1996). Это позволяет прогнозировать дальнейший рост заболеваемости РЛ в России и подтверждает актуальность данной проблемы .

Несмотря на прогресс, достигнутый за последние 30 лет в разработке проблемы РЛ, многие ее аспекты остаются недостаточно изученными. Приоритетным среди них является выяснение патогенетических механизмов развития РЛ и РГ1С (WHO, 1988).

В настоящее время доказано, что формирование РПС происходит при ревматической атаке на фоне ревмокардита (Е.И.Полубенцева, В.Н.Анохин, 1986; В.Н. Анохин, 1986; G.H.Stollerman, 1975). Вместе с тем не определено соотношение в этом процессе иммунных и неиммунных факторов, связанных с нарушением внутрисер-дечной гемодинамики и гемостаза. Не решен вопрос о причинах дальнейшего про-грессированйя РГ1С: связано ли оно только с рецидивами РЛ (Е.И.Полубенцева, 1995; H.A.Majeed et al, 1986), обусловлено длительным латентным течением ревматизма (Н.С.Мясоедов, 1991; Г.С.Козлов, 1995; J.F.Guadalajara et al,1990; R.Okada, 1996) или возможно в отсутствие ревматической активности вследствие по-

степенного развития фиброза клапанов на фоне повреждающего действия неспецифи-ческнх гемодинамических факторов (Г.А.Чекарева, 1967; A.Pomerance, 1975; G.H.Stollerman, 1975; B.Dalvi, 1993).

Согласно современным представлениям считается, что важную роль в развитии ревматического кардита наряду с токсинами стрептококка играют антигены клеточной стенки и антитела к ним. В частности, полисахарид стрептококка группы А (А-ПСХ), имеющий сходную структуру с гликопротендом клапанов сердца и эпителием тимуса человека, инициирует синтез перекрестно реагирующих антител, с которыми связывают развитие аутоиммунного воспаления и ревматического эндокардита (И.МЛямперт и соавт., 1991; J.Goldstein et al., 1967; B.A.Dudding, E,M.Ayoub, 1968; L.G.Salvadori et al., 1995). Доказана способность липотейхоевой кислоты (ЛТК), структура которой сходна с анионными фосфолипидами, вызывать синтез антифосфолипидных антител (A.J.Wicken et al., 1S72), включая антитела к кардиоли-пнну (АКЛ). Последние в свою очередь могут участвовать в развитии ревматического тромбэндокардита (Е.Л.Насонов и соавт., 1997; S.E.Ford et al., 1989), приводящего к формированию пороков сердца на фоне ревматической лихорадки Й, возможно, играть патогенетическую роль в прогрессировании порока при снижении ревматической активности.

Вместе с тем, до настоящего времени отсутствуют проспективные клинико-иммунологические исследования при РЛ, включающие изучение динамики антител к А-ПСХ и ЛТК в сопоставлении с уровнем этих антигенов в составе циркулирующих' иммунных комплексов (ЦИК), а также содержанием АКЛ в сыворотке крови. Проведение такого исследования позволяет углубить представления о ревматизме как клинико-иммунологической проблеме (Е.С.Мясоедов, 1973; А.И.Нестеров, 1973; L.G.Veasy, H.R.Hill, 1997) и является фундаментом для совершенствования диагно- ' стики, лечения и профилактики данного заболевания.

Доказательство Перенесенной стрептококковой инфекции является обязательным диагностическим критерием как первой атаки, так и рецидивов РЛ (WHO, 1988) и основывается, прежде всего, на увеличении титра аитистрептолизина-О (АСЛ-О). Однако, возможности данного серологического теста ограничены вследствие недостаточной специфичности в распознавании А-сгрептококковой инфекции, так как стрептолизин-О, вырабатывается также стрептококками групп С и G, не связанными с возникновением РЛ (А.А.Тотолян, 1978; 1993; WHO, 1988). Кроме того, относительно короткий срок циркуляции антител к внеклеточным продуктам. СГА (E.V.Ayoub, 1982) затрудняет этиологическую диагностику поздних проявлений РЛ -кардита и хореи (Е.Л.Насонов и соавт., 1997; WHO, 1988).

В связи с этим уже давно внимание исследователей было привлечено к диагностической роли при ревматической лихорадке аетител к А-ПСХ . Но лишь в последние годы с развитием методов иммуноферментного анализа (ИФА) появилась возможность использования в клинике высокочувствительного и специфичного теста определения антител к данному а!гтигену (WHO, 1992). Подтвержден высокий уровень значимости этого теста в диагностике РЛ (А.Б.Зборовский и соавт., 1989; НЛ.Шостак, 1995; Н.А.Бородиюк и соавт., 1996; A.Benslimane et al.,1986;

М.НокопоЬага е1 а!., 1987; У.\УаЫ е( а1.,1989). В то же время большинство этих исследований выполнено на небольших группах больных при малом сроке наблюдения за ними. Проспективных динамических клиннко-иммунологических исследований до сих пор не проводилось. Поэтому, по-прежнему не выяснено клиническое значение антител к А-ПСХ: отражают ли они лишь связь с А-стрептококковой инфекцией или являются также маркером ревмокардита.

В литературе имеются отдельные сообщения о диагностической значимости антител к ЛТК при РЛ (Б.И.Шевелев и соавт.,1994; И.А.\^еес1 е1 а1., 1989). Однзко, их клинико-диагностическое значение не установлено.

Выяснено, что антитела к А-ПСХ и ЛТК присутствуют не только в крови, но и в слюне больных ангиной и РЛ (Н.И.Брико и соавт., 1994; 1997). Это создает перспективы для неннвазивной диагностики стрептококковой инфекции. Вместе с тем, до настоящего времени не определены подходы к применению этих методов в клинической практике.

Усилиями многих отечественных и зарубежных ревматологов разработаны принципы рациональной терапии РЛ (А.И.Нестеров, 1973; В.А.Насонова, И.А.Бронзов, 1978; О.И.Я(о11еппап,1975 и др.). В последние годы при »том заболевании из-за побочных эффектов реже назначается аспирин и более широко используются такие средства, как диклофенак натрия, индометацин (В.Л.Насонова, Н.Н.Кузьмина, 1997). Вместе с тем, значение тромбэндокардита в формировании РПС и вероятное участие в этом процессе АКЛ (Е.Л.Насонов и соавт., 1993; З.К.Гог(1 еХ а1., 1990) предполагают включение в комплексную терапию дезагрегантов, среди которых наиболее широкое применение находит аспирин. Эффективность его использования в малых дозах при ревмокардите не изучалась.

Кроме того, в литературе отсутствуют проспективные исследования с оценкой эффективности эритромицина как средства профилактики рецидивов РЛ у лиц с аллергическими реакциями на пенициллин. Не разработаны способы иммуномоннто-ринга острой стрептококковой инфекции при РЛ, позволяющие контролировать эффективность вторичной профилактики и осуществлять ее коррекцию.

Следовательно, комплексное клинико-иммунологнческое исследование при РЛ и ревмокардите в динамике нх развития имеет большое научное и практическое значение в плане уточнения патогенетических механизмов формирования и црогрессирова-ния РПС, поиска новых методов диагностики и прогнозирования исходов ревматической атаки, совершенствования лечения и профилактики данного заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: совершенствование диагностики, лечения и вторичной профилактики ревматической лихорадки, разработка способа контроля за ее течением.

з

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить особенности клинического течения и проследить эволюцию ревматической лихорадки и ревматического кардита в конце 80-х - 90-х годах.

2. Установить факторы, определяющие формирование и прогрессирование ревматических пороков сердца в исходе ревматической атаки, а также условия их эволюционного развития в неактивную фазу ревматической лихорадки.

3. Изучить динамику и установить клинико-патогенетическое значение полисахарида и липотейхоевой кислоты стрептококка группы А в составе циркулирующих иммунных комплексов, а также антител к ним в сыворотке крови и слюне при стрептококковом фарингите и ревматической лихорадке.

4. Установить клинико-диагностическое значение показателей имунного ответа на антигены стрептококка группы А и создать новый комплекс информативных методов иммунодиагностики стрептококковой инфекции на различных стадиях развития ревматической атаки.

5. Изучить динамику и оценить клинико-патогенетическое значение антител к кардмолипину в развитии ревматического эндокардита, обосновать и определить эффективность включения дезагрегантов в комплексную терапию больных острой ревматической лихорадкой.

6. Разработать способ клинико-иммунологического контроля за возникновением стрептококковой инфекции и рецидивов ревматической лихорадки, оценить эффективность эритромицина в сравнении с бициллином-5 при круглогодичном применении, определить подходы к коррекции вторичной профилактики.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в процессе длительного динамического наблюдения за больными ревматической лихорадкой с комплексным клинико-инструментальным и иммунологическим исследованием изучена эволюция ревмокардита и предложена концепция формирования и прогрессирования ревматических пороков сердца. Показано, что в основе их формирования и прогрессирования лежит ревматический эндокардит, а гемодина-мические и.гемокоагуляционные факторы проявляют себя только на фоне специфического воспалительного процесса в клапанных структурах сердца. Длительное наблюдение за больными с ревматическими пороками сердца не выявило формирования и прогрессирования пороков сердца без рецидивов ревматической лихорадки.

Впервые разработаны научные и организационные основы клинико-иммунологического контроля за течением ревматической лихорадки, включающего динамическое клинико-эхокардиографическое наблюдение за больными и мониторинг показателей гуморального иммунного ответа на стрептококк группы А и кар-диолипин.

Впервые установлены особенности динамики содержания структурных антигенов стрептококка в составе циркулирующих иммунных комплексов, антител к ним, а

также к кардиолнпину, отражающие их участие в патогенезе ревмокардита. Показана клинико-патогснетическая связь А-полисахарида в составе циркулирующих иммунных комплексов, а!ггител к нему и кардиолнпину с развитием ревматического эндокардита. В го же время лнпотейхоевая кислота в составе циркулирующих иммунных комплексов и антитела к ней, как и ангистрептолизин-О, ассоциировались с обшей активностью ревматического воспаления и выраженностью оснонных его клинических проявлений - лихорадки, суставного синдрома, кардита. Обоснована связь [¿терпродукции антител к кардиолнпину с токснко-иммунными механизмами развития ревматической лихорадки.

Впервые предложены и апробированы иммуноферментные тест-системы для определения антител к групповому полисахариду н липотейхоевой кислоте стрептококка гру ппы А а сыворотках крови и слюне, доказана их высокая информативность в диагностике острого стрептококкового фарингита и ревматической лихорадки в различные стадии развития заболевания. Разработан способ иммунолошческого контроля за эффективностью вторичной профилактики ревматической лихорадки. Установлены маркеры ревматического эндокардита - высокое содержание группового полисахарида стрептококка группы А, антител к нему в сыворотке крови и слюне.

Впервые обоснована связь гнперпродукцин антител к кардиолнпину при реэма-тической лихорадке с усилением агрегации тромбошгтов и другими нарушениями гемостаза. Показана эффективность малых доз аспирина при ревмокардите и разработан способ его применения в комплексном лечении этих больных.

Впервые доказана эффективность эритромицина при многолетнем круглогодичном применении с целью предупреждения рецидивов ревматической лихорадки.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании предложенного комплекса современных высокоинформативных клинико-ннструментальных и иммунологических методов существенно усовершенствована диагностика и прогнозирование исходов ревматической лихорадки и ревмокардита, включая их латентные и малосимптомные формы, в том числе субклинически протекающий ревматический эндокардит, проявляющийся минимально!! "афо-ничной" митральной и/или аортальной регургитацией.

Обоснованы принципы современной диспансеризации больных, перенесших ревматическую атаку. Показано, что при формировании диспансерных групп пациентов следует учитывать возможность благоприятного исхода ревматичесхого эндокардита с остаточным уплотнением клапанов, так как подобный исход предполагает повышенный риск развития возвратного ревмокардита с формированием пороков сердца и требует длительной вторичной профилактики рецидивов ревматической лихорадки (до 25 лет по крайней мере). Определение роли рецидивов как основного фактора эволюции ревматических пороков сердца, высокая частота их малоснмптомного и латентного течения требуют проведения длительной круглогодичной профилактики ревматической лихорадки больным с ревматическими пороками сердца в возрасте до 25 лет и старше, если имеются указания на частые фариш-иты (более 2 раз в году).

Предложены и апробированы новые способы комплексной иммунодиагностики стрегптжокковой инфекции при ревматической лихорадке, включающие наряду с определением антистрептолизнна-О, тесты на антитела в сыворотке крови и слюне к антигенам клеточной стенки стрептококка труппы А - А-полисахариду и липотейхое-вой кислоте, а также определение этих антигенов в составе циркулирующих иммунных комплексов. Показаны преимущества включения данных тестов в комплекс исследований : повышается специфичность диагностики А-стрсптококковой инфекции, увеличивается вероятность распознавания ревматической лихорадки как в ранние сроки, так и при стихании ревматической атаки на фоне поздних ее проявлений - латентного кардита и хореи. Доказано, что исследование А-полисахарида в составе циркулирующих иммунных комплексов и антител к нему может быть использовано для контроля за течением ревматического эндокардита и формированием пороков сердца.

На основе определения антител к А-полисахариду и липотейхоевой кислоте в слюне разработаны неинвазивные методы иммунодиагностики, открывающие перспективы контроля в амбулаторных условиях за возникновением острой респираторной стрептококковой инфекции, развитием ревматической лихорадки и ее рецидивов, эффективностью вторичной профилактики заболевания.

Обоснована необходимость включения дезагрегантов в комплексную терапию больных ревматической лихорадкой, что позволяет уменьшить агрегацию тромбоцитов, а также другие проявления пшеркоагуляции и является предпосылкой для улучшения исходов ревматической атаки.

Установлено, что эритромицин, применяемый круглогодично по 0,25 г 2 раза в день прерывисто-курсовым способом, является средством выбора при проведении вторичной профилактики ревматической лихорадки больным с аллергическими реакциями на пенициллин и высоким риском развития рецидивов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Формирование и прогрессировать ревматических пороков сердца происходит при ревматической атаке на фоне первичного и возвратного ревмокардита, в развитии которого принимают участие факторы гуморального иммунитета, обусловленного антигенами стрептококка группы А и кардиолипином.

2. Использование комплекса современных методов клинической, ультразвуковой и иммунологической диагностики ревматической лихорадки с определением в динамике уровня атггител к А-полисахариду, липотейхоевой кислоте , стрептолизииу-0 и кардиолипину позволяет своевременно распознавать заболевание, включая его субклинические формы, уточнять стадию патологического процесса, прогнозировать исходы; является основой для назначения адекватного лечения и способом контроля за эффективностью вторичной профилактики.

3. А-полисахарид в составе циркулирующих иммунных комплексов и антитела к нему отражают развитие ревматического эндокардита и сохраняются на многие годы после его завершения.

4. Гиперпродукция антител к кардиолнпину при ревматической лихорадке опосредуется токсико-иммунными механизмами ревматического воспаления, в реализации которых важная роль принадлежит липотейхоевой кислоте стрептококка и антителам к пей.

5. Присутствие антител к кардиолнпину у больных ревмокардитом сочетается с выраженной пшеркоагуляционной тенденцией, усилением агрегации тромбоцитов и является отражением локального тромбоза клапанов, на фоне которого происходит формирование н прогрессирование пороков сердца.

6. Включение дезагрегантов в комплексную терапию больных ревматической лихорадкой вызывает угнетение агрегации тромбоцитов, уменьшение гаперкоагуля-цнонных сдвигов и способствует улучшению исхода ревмокардита.

8. Пролонгированная круглогодичная профилактика эритромицином высоко эффективна в снижении заболеваемости острым стрептококковым фарингитом, предупреждении рецидивов ревматической лихорадки и ирогрсссированин ревматических пороков сердца.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

По теме диссертации опубликовано 46 работ, из них 32 в центральной и 2 и зарубежной печати.

Основные положения диссертации доложены на IV Всесоюзном съезде ревматологов (Минск, 1991), I и И съездах ревматологов России (Оренбург, 1993; Тула, 1997), IX Всесоюзном съезде терапевтов (Ташкент, 1987), IV Всероссийском съезде кардиологов (Пенза, 1991), Международной конференции по профилактической кардиологии (Москва, 1985), XII Ленсфнльдском симпозиуме по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям (Санкт-Петербург, 1993), 2-м симпозиуме по нсинназив-ным методам диагностики (Москва,. 1995), III Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Пленумах правления ревматологов России (Сочи, 1989;

- Пятигорск, 1991), Всероссийских научно-практических конференциях (Владивосток, 1988; Архангельск, 1990; Иваново, 1994), Областных научно-практических конференциях (Иваново, 1985, 1987. 1992, 1998).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Комплекс методов иммунодиагностики стрептококковой инфекции группы А, включающий определение антител к А-полисахариду и липотейхоевой кислоте в сыворотке крови и слюне, а также исследование алтнстрептолизина-О, циркулирующих иммунных комплексов и антител к кардиолнпину внедрен в работу кардноревма-тологического отделения областной клинической больницы г. Иваново и областного ревматологического центра. Использование дезагрегантоа в комплексной терапии больных РЛ и эритромицина как средства профилактики рецидивов РЛ внедрено в работу лечебных учреждений г. Иваново и области.

Материалы работы включены в методические рекомендации "Современный

подход к диагностике ревмокардита и его рецидивов" (Иваново, 1990). Результаты исследований используются также в учебном процессе при чтении лекций, на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами и интернами, в работе кафедры внутренних болезней N1 лечебного факультета Ивановской государственной медицинской академии.

' На основании результатов исследования в практику здравоохранения внедрены два рацпредложения.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена страницах машинописного текаа и состоит из

введения, обзора литературы, главы "Материал и методы исследования", 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включастЛЯЛублика-ций, в том числе/Йотечественных и//£йарубежных. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами, 26 рисунками, включая б фотографий, и 12 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных и методы исследования

Проведено многолетнее (1982-1997 гг.) комплексное клинико-инструментальнос и лабораторное обследование 354 человек (табл.1).

Таблица 1

Группы обследованных больных

Заболезгннв Число больных Пол (жен/муж) Ср.возр.,годы

Ревматическая лихорадка 100 56/44 24.1±1,2

Ревматические ворохи сердца 90 59/31 36,7±0,8

Нерсвматичгские поражения

сердца 38 15/23 29,4±1,9

Лакупарная ангина, вызванная

стрептококком группы А 21 7/14 23,5±2,1

Группа здоровых лиц 105 59/46 24,2±0,8

Больные РЛ, РПС и неревматическими поражениями сердца находились на лечении в детском и взрослом кардиоревматологических отделениях, а также в кар-диохирургическом отделении областной клинической больницы г.Иваново. Больные ангиной обследованы в период их пребывания в инфекционной больнице № 2 г.Москвы. Контрольную группу составили 105 здоровых лиц с отрицательным результатом бактериологического исследования мазков из зева на СГА.

Диагноз осгрой РЛ ставился с учетом диагностических критериев Джонса, пересмотренных Американской ревматологической ассоциацией и рекомендованных ВОЗ (1988). Первая атака диагностирована нами у 38 больных в возрасте от 7 до 35 лет, среди когорых большинство (71%) составляли дети и подростки 7-17 лет. Рецидивы РЛ отмечены у 68 пациентов 9-48 лет, преимущественно (в 75%) 18-39 лет. В 75 из 100 наблюдений развитию заболевания предшествовал осгрый.фарингит, по поводу которого адекватная антибактериальная терапия не проводилась. Рецидивы РЛ возникали у лиц, не получавших или прекративших круглогодичную профилактику бицил-лином-5. 63 больных поступили под наше наблюдение в течение первого месяца от начала заболевания, остальные - в более поздний период (2-6-й месяцы). Проводимая терапия включала антибиотики группы пенициллина или эритромицин, НПВП в обычных дозах, преднизолон при тяжелом кардите. 21 больному ревмокардитом после купирования симптомов артрита и отмены НПВП (через 2-3 месяца от начала атаки) назначался аспирин как дезагрегант в дозе 0,25 г в сутки в течение 2-4 месяцев. После прекращения антибактериальной терапии 66 пациентам проводилась круглогодичная профилактика бициллнном-5 внутримышечно 1,5 млн. ЕД 1 раз в 3 недели, 10 больных с аллергическими реакциями на препараты пенициллина получали круглогодично профилактику эритромицином прерывисто-курсовым способом: эритромицин назначался на 5 дней в дозе 0,25 г 2 раза в день с последующим 5-дневным перерывом, далее курсы повторялись.

У 90 больных в возрасте от 16 до 52 лет диагностированы РПС без признаков активности РЛ, в том числе, у 36 из них в анамнезе отсутствовали четкие указания на перенесенную ранее ревматическую атаку. У 33 пациентов выявлен сочетанный митральный, у 12 - сочетанный аортальный и у 45 - комбинированный митрально-аортальный порок; в том числе, у 12 больных, перенесших закрытую чрезжелудочко-вую митральную комиссуротомию в сроки от 2 до 18 лет назад, имел место умеренный митральный стеноз; кальциноз клапанов выявлен в 27 случаях. Недостаточность кровообращения I стадии установлена у 19, НА - у 62,1ГБ - у 5 больных, у остальных отсутствовала. У 21 больного с поражением митрального клапана выявлена мерцательная аритмия, в том числе у 3 из них наблюдался тромбоз ушка левого предсердия и у 4 тромбэмболические осложнения в виде нарушения мозгового кровообращения. При недостаточности кровообращения II стадии больные получали симптоматическую терапию мочегонными, вазодилататорами и сердечными глнкозидамн. К началу наблюдения вторичную круглогодичную профилактику бициллином-S получали лишь 14 из 90 больных РПС, остальным она не назначалась илн была прекращена из-за возникновения аллершческих реакций.

34 больному после проведенного нами обследования выполнено хирургическое лечмше порока: 21 - митральная комиссуротомия, 13 -протезирование клапанов. В послеоперационном периоде больные получали антибактериальную терапию, сердечные гликозиды, мочегонные, а при протезировании клапанов - фенилин под контролем ггротромбинового времени. После выписки из стационара им назначалась вторичная круглогодичная профилактика рецидивов РЛ бициллином-5 или эритромицином. Данная профилактика назначалась также всем неонерированиым пациентам РГ1С моложе 25 лет, а также в более старшем возрасте при налиии частых фарингитов.

Группу сранения составили 38 больных неренматическими поражениями сердца, среди которых у 21 выявлен инфекционный эндокардит нестрептококковой этиологии II у 17 - врожденные пороки сердца различной степни выраженности с недостаточностью кровообращения НА стадии (пролапс митрального клапана, стеноз или недостаточность аортального клапана на фоне двухстворчатого клапана, патологии корня аорты и др.).

Методы исследования

Клинико-инструмеетальное исследование включало регистрацию ЭКГ, ФКГ и эхокардиографию в двухмерном, М-модальном и допплеровском режимах, осуществляемую с помощью аппаратов SSH-40 (Toshiba) и LOGIQ - 500 (General Electric Medical Systems). При определении степени тяжести кардита учитывались размеры сердца и наличие признаков застойной сердечной недостаточности (В.Н.Анохин и соавт., 1981; G.H.Stollerman, 1975). Диагностика ревматического эндокардита митрального и аортального клапанов основывалась на эхокардаографических критериях (Е.И.Полубснцева, 1995; В.А.Насонова, Н.Н.Кузьмина, 1997). Тяжесть м1ггральной и аортальной регургитации оценивалась методом импульсного допплеровского исследования (H.Feigenbaum, 1986). Степень тяжести митрального стеноза определялась по величине площади митрального отверстия (Г.М.Соловьев и соавт., 19У0). Тяжесть аортального стеноза устанавливалась с учетом комплекса показателей, характеризующих величину раскрытия створок аортального клапана, скорость максимального кровотока в восходящей аорте и толщину задней стенки левого желудочка (Г.М.Соловьев и соавт., 1990; Н.Шиллер, М.А.Осипов, 1993). У оперированных больных проводилось гистологическое исследование препаратов ушка левого предсердия и иссеченных створок клапанов.

Микробиологические и серологические исследования осуществлялись в рамках межинсггшугского договора на базе Проблемной научно-исследовательской лаборатории по изучению стрептококковых инфекций (зав. - проф., доктор мед. наук Н.И.Брико) ММА им. И.М.Сеченова. Отдельные исследования проведены совместно с сотрудниками лаборатории - к.б.н. Н.Ф.Дмитриевой, к.м.н. А.С.Ещиной, к.б.н. О.А.Кондраковой. При бактериологическом исследовании мазков из зева для транспортировки материала использовался метод полосок фильтровальной бумаги

(И.П.Анненкова п соавт., 1985 ). Культуры стрептококка выделяли на агаре "DifccT с добавлением 5%-й взвеси бараньих эритроцитов, групповую идентификацию выделенного возбудителя осуществляли в реакции латекс-агглютинации с использованием коммерческого набора "Вттепеих"(Франция ).

Исследование А-Г1СХ и ЛТК в циркулирующих иммунных комплексах (ЦИК), а также антител к этим антигенам СГА проводилось методом твердофазного иммуио-ферментного анализа (А.Р.Шихман и соавт., 1988 ; Р.И.Брико и соавг.,1997). Результаты выражали в единицах оптической плотности (ЕД ОП) и wrpax. Содержание общих ЦИК (в ЕД OIT) определяли методом преципитации с 3,75% раствором подиэти-ленгликоля - 6000 (Haskova et al., 1978). Исследование АСЛ-0 (в МЕ/ул) проводилось в сыворотках крови согласно инструкции Минздрава СССР (1986).

Для определения в сыворотках крови АКЛ использовали коммерческие иммуноферментные тест-системы (кампания АГАБ, Москва).

Состояние гемостаза оценивалось по показателям клинической коагулограммы, также исследовали уровень антитромбина III методом Марберта и Винтерштейна в модификации Ю.Л.Кацадзе и М.А.Котовщиковой (1982), агрегапнонную актавность тромбоцитов в тесте с АДФ макроскопическим мегодом и в гемолизат-афггацношюм тесте по Л.З.Баркагану, Б.Ф.Архипову. В.М.Кучерскому (1986) с подсчетом индекса агрегации тромбоцитов (ИАТ). Проводилась запись и оценка электрокоагулограмм. Данный раздел исследований выполнен совместно с к.м.н. А.В Лебедевой,

Клинико-инструментальное и лабораторное обследование больных РЛ, включая специальные методы, проводилось в динамике: в том числе 37 пациентов наблюдались в течение от 3 до 10 лет, остальные на протяжении от 4 до 24 месяцем. Исследование больных в первые 3 месяца ревматической атаки проводилось 1 раз а 2-4 недели, затем 1 раз в 3 месяца на протяжении первого года и 1раз в 6 месяцев в последующем. Проспективное наблюдение сроком от 1 до 10 лет, включающее выполнение комплекса выше указанных исследований каждые 6 месяцев, проводилось также за 23 больными РПС в клинически неактивную фазу РЛ. Больные, перенесшие митральную комиссуротомию (21 человек), обследовались трижды: до операции, затем через 2-4 недели и через 6 месяцев после операции. При протезировании клапанов (13 случаев) обследование выполнялось дважды : до и через 2-4 недели после операции. Остальные больные РПС (33 человека), пациенты с неревматическими поражениями сердца и здоровые лица обследовались однократно. Больные анганой обследовались при поступлении в стационар (первые 3 дня от начала заболевания) и повторно через неделю.

При статистической обработке. результатов исследования использовались общепринятые методы параметрического и непараметрического анализов, которые осуществлялись с помощью персонального компьютера IBM-486 в электронных таблицах Excel 7.0 и на основе пакета программ Statgraphics (Ю.Н.Тюрин., А.А.Макаров, 1995). Проводился корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции (г) и коэффициента ранговой корреляции Спирмена (р), регрессионный и одномерный дисперсионный анализ с вычислением критерия F. Значимость различий абсолютных (М) и относительных показателей (Р)определяли с помощью критерия Стыодента (t).

il

Диагностическая значимость изучаемых тестов оценивалась по степени чувствительное*« (Se) и специфичности (Sp) изучаемых показателей. В качестве интегральных оценок эффективности исследования определялись индексы диагностической эффективности (ДЭ) и Юдена {В.В.Власов, 1988). Для сравнения ценности различных иммунологических показателей в предсказании развития ревматического эндокардита вычислялся показатель относительного риска (ОР) как отношение частоты положительного результата теста в ipyime больных PJI с клинико-эхокардиографическими признаками ревматического эндокардита к частоте положительного результата теста в группе контроля (больные РЛ без признаков ревматического эндокардита).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности современной клиники ревматической лнхорядкн и ' эволюции ревмокардита

Клиника РЛ в конце 80-90-х годах характеризуется многообразием клинических вариантов и синдромов, типичных для классического описания этого заболевания (А.И. Нестеров, 1973; В .А. Насонова, И.А. Бронзов, 1978; G.H. Stollerman, 1975 и др.). У большинства больных наблюдалось острое начало заболевания с подъема температуры до 38° я выше (табл.2), развития мигрирующего полиартрита.

Таблица 2

Характеристика »несердечных л роявлеиий РЛ

Синдромы Число болтан (п-100)

Лихоршд:

-г И* 58

-37-37,9* 3!

- »сего «9

Сустиной синдром:

• полиартрит 52 .

• сишкхцпркг 27

-•ртрилгии 10

-»сего 89

Хоре« 5

Кольцевидна» эритема 9

Ревматические уэедга . I

Серсшггы:

• перикардит 6

- плешрит 2

- абдоминальный «ядром 2

- всего 10

Васхулит (южный и легочный) 1

На фоне высокой активности заболевания у детей и подростков, реже у взрослых определялись признаки серозита: перикардита, плеврита (в сочетании с пневмонией), абдоминального синдрома; в отдельных случаях отмечалась кольцевидная эритема, подкожные ревматические узелки и другие проявления васкулита в виде кровохаркания и петехиальной сыпи на коже. Малая хорея развивалась у некоторых подростков и

юношей после стихания ревматической атаки, протекающей в стертой форме и своевременно не распознанной. Изменения в общем и биохимическом анализе крови били типичными (лейкошлоз, увеличение СОЭ, наличие с-реакгнвного белка), и отражали активность РЛ, которая соответствовала III степени у 13, II - у 62 и I - у 25 больных.

Ревмокардит доминировал среди других клинических проявлений и выявлялся у 98 из 100 больных - у 94% пациентов при первой атаке и в 100% при рсцидиьах РЛ (табл.3). Первичный и возвратный ревмокардит без РПС чаще прогекали в легкой и среднетяжелой форме, возвратный на фоне РПС - преимущественно в средиетяжелоП и тяжелой. Основные клшшко-инструментальные признаки ревматического кардит (WHO, 1988) включали: шумы митральной или аортальной недостаточности (или их динамику) у 56% больных, кардномегалию у 76%, перикардиалышй выпот у 6%, застойную сердечную недостаточность у 40% больных. Из дополнительных признаков выявляли: тахикардию в покое при нормальной температуре у 52% больных, ослабление I или обоих гонов на верхушке у 66%, ритм галопа (III или IV тоны) у 29%, преходящие аритмии у 27% пациентов (А-В блокаду I степени, синоаурикулярную блокаду II степени, экстрасистолию и мерцательную аритмию).

Таблица 3

Клиническая характерист ика ревмокардита у больных РЛ

Ревмокардит Тяжесть кардита Всего

легккА среднетяжелыП тяжелый

Первичны П 13 16 7 36

Возвратный:

- 6ej РПС 7 6 3 16

- на фоне 1'ПС 4 12 30 4«

- всего 24 34 40 48

С учетом результатов эхокардиографического исследования ревматический эндокардит диагностирован у 79% больных ревмокардитом, у остальных пациентов отмечался ревматический (токсический) миокардит, описанный также другими авторами (В.А. Насонова, H.H. Кузьмина, 1997; L.A. Ratz et а!., 1945; О.Н. Stollerman, 1975).

Сопоставление аускультативных и эхокардиографнческих данных показало, что у 23% больных ревматический эндокардит протекал субклинически и проявлялся только эхокардиографическими признаками вальвулита в сочетании с минимальной афоничной митральной или аортальной регургтацией. Данная особенность течения ревмокардита была отмечена также другими авторами (Е.И. Полубенцева, 1995; G.M. Folger et ai., 1992; С. Cotrim et al., 1994; N.Y. Wilson, J.M. Neutze, 1995). В отличие от них митральная регургнтация'в подобных случаях лишь условно рассматривалась нами как афоничная, поскольку у всех больных с субклинически протекающим ревматическим эндокардитом митрального клапана в отсутствие систолического шума на верхушке выслушивался систолический шум во 2-м межреберье слеза у грудины. Данный шум выслушивался по методике Е.С. Мясосдова (1958, 1982) в покое и после фишческой naipyjKit (10 приседаний за 15 секунд) при переводе больного в горизонтальное положение (лежа на спине) и При задержке дыхания на глубине максимально-

го выдоха. Выявление митральной регургитации с помощью допплеркардиографии у больных с таким шумом подтвердило клиническое значение описанного аускульта-тивного приема - возможность диагностики Минимальной степени митральной недостаточности при ревмокардите.

Формирование РПС в исходе первичного ревмокардита отмечено у 50% больных, при возвратном ревмокардите - у 62% пациентов, в том числе в 38% случаев произошло формирование порока на ранее неизмененных клапанах и в 24% увеличивалась степень тяжести уже имеющегося стеноза или недостаточности клапана. Эти данные соответствуют результатам клинико-эхокардиографических исследований выполненных в течение последних 10 лет (Е.И. Полубенцева, 1995; J.F. Guadalajra et al., 1989; H.A. Majeed et al., 1992). Они отражают сохраняющуюся серьезность прогноза при РЛ в современных условиях и свидетельствуют о расширении диагностических возможностей.

Структура формирующихся РПС на фоне первой атаки и рецидивов РЛ отражала их эволюцию от более легких форм при первичном ревмокардите к более тяжелым при возвратном. На фоне первичного ревмокардита преимущественно развивалась недостаточность митрального клапана I, или реже II степени (39%), пролапс митрального клапана с легкой или умеренной регургитацией (22%), комбинированные пороки с I степенью недостаточности митрального и аортального клапанов (28%) и реже встречались сочетанные пороки с I степенью митрального или аортального стеноза (11%). В исходе возвратного ревмокардита по сравнению с первичным относительно реже формировалась недостаточность митрального клапана (20,5%) или его пролапс (9%), чаще возникала аортальная недостаточность (27,3%), а также сочетанные или комбинированные пороки с развитием митрального или аортального стеноза (43,2%). При этом подтверждена высокая частота (70%) формирования комиссурального митрального стеноза, протекающего афонично (Е.И. Полубенцева, 1991; 1995) и характеризующегося эхокардиографическими признаками поражения створок без вовлечения подклапаниых структур. Вместе с тем, по нашим данным, одной из особенностей поражения митрального клапана при возвратном ревмокардите на фоне уже имеющегося порока сердца, по сравнению с первичным ревмокардитом, является нарастающее вовлечение подклапаниых структур (16,1% и 2,8% соответственно), что рассматривалось как фактор прогрессировали» митрального стеноза.

Формирования РПС в исходе ревматической атаки не произошло у 40 in 100 больных, в том числе у двух пациентов, избежавших развития кардита, у 21 больного ревматическим миокардитом и у 22% пациентов (17 из 79) ревматическим эндокардитом митрального, аортального или обоих клапанов, что несколько превышало частоту благоприятных исходов ревматического эндокардита по литературным данным (Е.И. Полубенцева, 1995; E.F. Bland, 1951; TD. Jones, A.R. Feinstem et al., 1964; J. Ardusa et al., 1981; P.N. Vun et al., 1990 и др.).

Длительность течения ревмокардита зависела от его тяжести, характера клинико-анатомического поражения сердца (первичный или возвратный ревмокардит), а также исхода. В нашем исследовании показано нарастание длительности течения кардита от легкой формы к тяжелой (р=0,534, р<0,001) при развитии возвратного ревмокардита

на фоне РПС по сравнению с возвратным без РПС или первичным (р^0,464, р<0,01), что подтверждало данные более ранних клинических наблюдений (A. Taranta et al., 1962; G.H. Stollcrman, 1975). Формирование РПС происходило на фоне ревмокардита в течение от 1 до "24 месяцев. Средние сроки формирования недостаточности митральных) клапана составили 4 месяца, недостаточности аортального клапана - 5 месяцев, митрального стеноза - 15 и аортального стеноза - 9 месяцев, что соответствовало наблюдениям других авторов (H.H. Кузьмина и соавт., 1984; Е.И. Полубенцева, 1988, 1995; М.С. Wilson, W.N. Lim, 1957).

В большинстве случаев длительность течения ревмокардита превышала сроки существования других проявлений ревматической атаки (лихорадки, артрита и острофазовых реакций) и определяла ее общую продолжительность. В соответствии с этим установлено, что острота течения PJI находилась в обратной зависимости от тяжести ревмокардита (р--0,554, р<0,01). а также отжалась при возвратом ренмокардите по сравнению с первичным (р=-0,521, р<0,01) и при формировании стеноза клапанов но сравнению с развитием митральной или аортальной недостаточности (р=-0,408, р<0,05). В целом при первой атаке РЛ преобладали случаи с острим течением, летош и среднетяжелым кардитом, завершающимся полным выздоровлением или формированием недостаточности и пролапса мнтралыюго клапана с легкой или умеренной митральной регурпггациеП. Подострое течение сопутствовало, главны« образом, среднетяжелому и тяжелому кардиту с формированием в его исходе митрально-аортальной недостаточности. Редкие случаи затяжного течения, как правило, с острым началом, отмечены преимущественно у больных с тяжелым кардитом и формированием сочетанного митрального или митрально-аортального порока. В ряде случаев увеличение продолжительности ревматической атаки при подостром и затяжном течении РЛ было обусловлено присоединением хореи.

Рецидивы РЛ чаше имели подострое или затяжное течение на фоне развития среднетяжелого и тяжелого возвратного кардита, завершавшегося формированием или прогрессированием недостаточности аортального клапана, сочетанного митрального, аортального, а также митрально-аортального пороков. Рецидивы РЛ с затяжным течением с самого начала имели стертую симптоматику или при остром начале в дальнейшем наблюдалось снижение обшей активности с сохранением признаков кардита. У ряда больных с затяжным течением РЛ выявлены дефекты в проведении вторичной профилактики PJL

Латентное течение РЛ встречалось в 8% случаев, проявляясь изолированным кардитом без каких-либо снесердечных проявлений, реже первичным и чаще возвратным средней или тяжелой степени с формированием митральных, аортальных и митрально-аортальных пороков. Наши данные не подтвердили высокой распространенно сто (30-50%) латентного (изолированного) кардита, отмеченной в более рашшх работах, основанных на анализе анамнестических данных у больных митральным стенозом (Б.П. Кушелевский, 1964; К.С. Редди, 1989; Brock, 1952) и были сопоставимы с результатами H.A. Шостак (1995), показавшей, что лишь 15% атак имгют латентное течение.

Непрерывно-рецидивирующее течение РЛ наблюдалось лишь в двух случаях на фоне дефектов проведения вторичной профилактики, проявляясь тяжелым кардитом с развитием выраженной аортальной недостаточности у одной больной и упорными рецидивами кольцевидной эритем и в отсутствие признаков кардита в другом.

Анализ клинической каргины РЛ, наблюдаемой нами в конце 80-х - 90-х г одах в сопоставлении с результатами более ранних работ (А.И. Нестеров, 1973; В.А. Häoho-ва, И.А. Бронзов, 1978; В.А. Насонова, H.H. Кузьмина, Б.П. Шох, 1991; B.C. Белов, Н.Г. Гусева, 1989; Stollerman, 1975) показал стабильность ее течения за последние 2530 лег на фоне лечения и профилактики препаратами пенициллина. Сохраняется постоянство структуры первичного кардита с преобладанием легких и среднетяжелых форм при редкой встречаемости тяжелых. По-прежнему остается доминирующей тенденция к формированию в исходе первичного кардита недостаточности митрального клапана легкой степени. У значительной части больных отмечается благоприятный исход ревматического эндомиокардита без формирования РПС. Случаи непрерывно-рецидивирующего течения не типичны для современной клиники РЛ и отражают грубые дефекты в ее лечении и профилактике. Наряду с сохранением благоприятных тенденций в течении РЛ нами выявлена значительная частота развития ревматического эндокардита, нередко с субклиническим течением, частое формирование и прогрессирование РПС при первичном н возвратном ревмокардите, высокий риск возникновения и прогрессирования сочетанных митральных, аортальных и митрально-аортальных пороков при рецидивах заболевания. Согласно нашим наблюдениям, латентное течение РЛ по типу изолированного кардита встречается не часто как при первой атаке, так и при рецидивах. Вместе с тем затяжное стертое, малосимптомное течение весьма характерно для рецидивов РЛ, возникающих на фоне РПС.

Установлен комплекс факторов, определяющих риск формирования РПС в исходе ревмокардита. Он возрастал при наличии ревматического эндокардита и увеличении количества пораженных клапанов (р=0,564, р<0,001), при нарастании тяжести кардита от легкого к средиетяжелому и тяжелому (р=0,441, р<0,001), а также при изменении клинико-анатомической характеристики поражения сердца при переходе ог первичного ревмокардита к возвратному без РПС и на фоне РПС (р=0363, р<0,01. Другие факторы - возраст больных, степень активности РЛ, вид противовоспалительной терапии (НПВП или преднизолон), а также регулярность и способы проведения вторичной круглогодичной профилактики рецидивов РЛ (бициллин-5 или эритромицин) не коррелировали с исходами ревматической атаки.

В ходе многолетнего наблюдения (в течение 3-10 лет) за больными, в неактивную фазу РЛ мы не выявили формирования новых или прогрессирования клапанных поражений в отсутствие рецидивов заболевания, следовательно, наши данные свидетельствуют о ведущей роли ревматического воспаления не только при формировании, но и при прогрессировании РПС и позволяют отвергнуть ранее высказанную гипотезу о доминировании в этом процессе гемодинамических факторов (НА. Краевский, 1937; Н.Д. Наследова, 1983; F.R. Magarey, 1951; P.S. Twendy, 1956). Это положение подтверждено и результатами корреляционного анализа в группе больных РПС, при котором не установлено зависимости между тяжестью РПС (степень стеноза и недосга-

точности клапанов) и дашюстыо первой ревматической атаки или возрастом больных. В то же время отмечена положительная корреляционная связь между давностью первой атаки PJ1 и наличием мерцания предсердий (р=0,440, р<0,01), а также нарастание недостаточности кровообращения с увеличением возраста больных (р=0,368, р<0,01). Эти факты отражают особенности гемодннамической эволюции РПС в неактивную фазу PJI, которая проявляется постепенной днлатациен левого предсердия у больных митральным стенозом, возникновением мерцания предсердий и нарастанием недостаточности кровообращения.

Динамики гуморального нммуниого отпета на антигены стрептококка группы А при янгине н ревматической лихорадке

В рамках юшпико-иммуиологнчсского исследования, направленного па выяснение роли факторов гуморального иммунного отпета на антигены стрептококка в разни гни ревматического кардита и оценку их диагностическою значения, определена динамика содержания A-IICX, ЛТК в составе ЦИК и антител к ним при стрептококковой ангине и PJI в сравнении с уровнем этих показателен у больных 141С в неактивную фазу PJI, неренматпчсскнмн поражениями сердца и у здоровых людей. Выявлены следующие особенности.

У большинства больных А-стрсптококковой ангиной наблюдались низкие значения уровня антител к А-ПСХ и ЛТК в сыворотке крови в начале заболевания (табл. 4,5) с последующей тенденцией к нарастанию этих показателен, но без статистически достоверных различии с группой здоровых лиц. Подобная картина отражала постепенный рост серологических показателей после перенесенной острой стрептококковой инфекции (Н.А. Majced et al., 1989; V. Waki et al., 1989). Напротив, увеличение уровня антител к указанным антигенам в слюне отмечено более, чем у 50% больных уже в начале заболевания и более , чем у 80% в период ранней реконва-лесценции (конец 1-й - начало 2-й недели от появления первых симптомов болезни). Поскольку динамика содержания антител к А-ПСХ и ЛТК в слюне коррелирует с динамикой содержания в ней секреторного IgA (Н.И. Брико и соавт., 1997), можно полагать, что быстрый темп нарастания уровня этих антител в слюне больных острой стрептококковой инфекцией обусловлен особенностями специфического секреторного иммунного ответа. Последний является фактором местной защиты и отличается коротким течением после очистки организма от антигена (S. Iscaki, J.-P. Bouvet, 1993; P. Brandtraeg, 1995).

Таблица 4

Средняя величина и частота повышения уровней антител к А-ПСХ в сыворотке крови и слюне у больньд А-сгреитококковой ангиной в {равнении с группой здоровы» лиц

Исследуемы» Антител* к А-ПСХ

группы

а сыворотке крови а слюне

М±т,ЕДОП >0,600 ЕД ОП М±ш,ЕДОП >0450 ЕД ОП

абс. V. абс. V.

Больные ангиной

<п~21):

- начало

болезни. 0,42210,033 0 4,35 0,37(,±0.063* 12 57,1*

- период ре-

конмлесценшш 0,46710,02* 3 16,7 0,394±0,Ш* 15 «3,3»

Здоровые

лица(п"50) 0,42210,021 2 4 0,123±0,009 2 4,0

* - родичи* между пошпмши больных и здоровых яиц достоверны (р<0,001)

Таблица 5

Средине геометрические титры и частота повышения титров

антител к ЛТК в сыворотках крови и слюне больных А-стрептококковой ангиной в сравнении с группой здоровых лиц___

Исследуемые Антитела к ЛТК

группы

а сыворотке крови в слюне

Min >1/1600 Mim >1/16

абс. абс. V.

60 Ь1л-13): ИН°Й 4,42910,552*

- начало болезни 9,57713,306 2 13,3 8 53,3'

-период реконш-

лесиешдии 9,644±0,314 3 20,0 5,400Ю,ббГ 13 86,7"

Здоровые

лица 9.445Ю.239 7 14,0 2,78410,222 , 5 10,0

(п»50)

* - различия между показателями больных и здоровых лиц достоверны (р<0,05)

При РЛ в период атаки и рецидива отмечено достоверно более высокое (р<0,01) содержание А-ПСХ в составе ЦИК, а также антител к нему в сыворотке крови и слюне но сравнению с больными нерсвматическими поражениями сердца и здоровыми лицами (табл. 6). У пациентов с РПС в неактивную фазу РЛ уровень изучаемых показателей был ниже, чем при первой атаке и рецидивах (р<0,05), однако выше, чем в контрольных группах (р<0,01). Обращал на себя внимание тот факт, что почти у 50% больных РПС выявлено увеличение содержания А-ПСХ в составе ЦИК и антител к нему в сыворотке крови, тогда как у пациентов с неревматическими поражениями сердца повышение этих показателей обнаружено в 8% случаев, а у здоровых лиц в 6% и 4% соответственно.

к

Таблиц» б

Средине значении н частота повышения содержания А-МСХ в составе ЦИК и антител к А-ПСХ в сыворотке крови и слюне больных РЛ и РПС по сривнекию с пациентам» с неревматическимв нораженндми сердца и моровыми лицами

А-ПСХ ■ ЦИК Аатггелн к А-ПСХ

Исследуе- в крови к слюне

мые

группы

М±ш, ЕДОП >0,600 ЕДОП М±т, ЕДОП >0,600 ЕДОП М±т, ЕДОП >0,250 ЕДОП

Лбе. % Абс. % Абс. •Л

РЛ: -1-я атака(п-56) 0,703± 0.023 37 66,1" 0,729± 0,025й 41 734" 0,3331 0,019" 35 62,5"

- рсцидиа(п-80) 0,685± 0,024 й 32 65 й 0,704± 0,030й 54 67,3'' 0,315± 0,01б'-' 50 62,5й

РПС(п-85) 0.5 92* 0.031' . 41 4«,2' 0,627± 0,024' 42 49,4' 0,184± 0,012' 17 20'

Нерсвматиче-ские поражения сердца (п-3 8) 0,424± 0,035 3 ' 7,9 0,477* 0,034 3 7,9 0,1673. 0,013 4 10,5

Здоровые лица <п-50) 0,421± 0,021 3 6,0 " 0,4221 0,021 2 <,0 0,123± 0,009 -> 4,0

Достоверность различий показателей в группах: 1 -больных и здоровых лиц (р<0,01), 2 - больных РЛ и РПС (р<0,05)

Максимальные значения А-ПСХ в составе ЦИК и анпггел к нему в сыворогке крови и слюне выявлены в первые 2 месяца от начала ревматической атаки или рецидива. Содержание А-ПСХ в составе ЦИК и уровень антител к нему отжались соответственно через 2 (р<0,05) и 12 месяцев (р<0,01) от начала заболевания, однако в течение следующих 2-х и более лет значения этих показателей были повышены у 50% больных, перенесших первичный или возвратный ревмокардит, и коррелировали между собой (г=0,453, р<0,01). Снижение уровня антител к А-ПСХ в слюне происходило через 2 месяца после появления первых симптомов РЛ, в дальнейшем он оставался нормальным у большинства пациентов, хотя значения этого показателя были ныше, чем у здоровых лиц (р<0,01).

Величина изучаемых показателей не зависела от активности ревматического, процесса. Вместе с тем, повышенные и высокие уровни изучаемых показателей достоверно чаще обнаружены (рис.1) при среднегяжелом и тяжелом кардите по сравнению с легким (р<0,01), у больных ревматическим эндокардитом, чем в его отсутствие (р<0,05), а также при формировании РПС, нежели при благоприятном исходе ревматической атаки (р<0,05).

Л-1К X • П»К Л |!( \ ■ ЦИК А. |>о ы.11 Лiiiiiwi.hu»{«■

р.н|-и«и -О (НМ со,)»

(»ни 1;»>н> ии>|1>

и) и |;шиснмосп1 ог ижсст кардта

О легкиА

■ средний □ тяхелыЛ

■ имеете«

б) в зависимости от наличия эндокардита

1/.

А-ПГ.\> Л I [ (* \ • Лияги • Лотмсмв Лмлсш

|(11»;(ч0МЮ|(1и;с>0.1й0 »(мм

ККИИ 1и ч са.мн| |>овоо |>о:м I-014)

КЛОН» 1-ЛИЦ ШНН

в) п зависимости ог формирования Г1 ПС Рис. 1 Частота повышения содержания А-ПСХ в составс ЦИК и антител к А-ПСХ в сыворотке кропи II слюис больных ревмокардитом

Таким образом, результаты нашего исследования согласуются с данными других авторов о длительной циркуляции повышенного содержания А-ПСХ в составе ЦИК (А.Б. Зборовский и соавт., 1989) и антител к нему в сыворотке крови больных, перенесших ревмокардит (В.А. Dudding, li.M. Ayoub, 1968; R.S. Appleton et al., 1985; S. Fujikawa ct al., 1987; V. Wahi et al., 1989). Установлена клниико-патогснстнческая связь данных факторов с развитием ревматического эндокардита и формированием РПС.

Персистенция А-ПСХ в составе ЦИК и антител к нему в сыворотке крови больных, перенесших ревмокардит, а также у пациентов с РПС в клинически неактивную фазу РЛ предполагает возможность латентного течения хронического ревматического воспаления. Однако, в ходе клипико-иммуиолшичеекого анализа в группе больных l'lIC нам не удалось найти ассоциации между величиной изучаемых иммунологических показателей и клнннко-морфолошчеекпмн признаками поражения сердца. Это согласовалось с результатами клипико-эхокардпо-фафического наблюдения за большими 1MI и РПС на протяжении К) лет, при котором не выявлено формирования или прогрессиронапня пороков в отсутствие рецн-дипон. Имеете с тем установлены положительные корреляционные связи между выделением из зева больных IMIC, СГА н уровнем содержания А-ПСХ в составе ЦИК (р-0,359, р<().()1), уровнем антител к А-Г1СХ в сыворотке крови (р=0,431, р<0,01) и слюне (р=0,512, р<0,01). Выявлены также связи между указанием па недавно перенесенный ocipuii фарингит (в течение 2-х последних месяцев) и повышением содержания Л-IICX в составе ЦИК (р=0,343, р<0,01), уровня антител к Л-IICX в сыворотке крови (р 0,280, р<0,05) и слюне (р~0,265, р<0,05), 'по определяло клиническое значение изучаемых показателей, отражающих предшествующую стрептококковую инфекцию.

В то же время, данные показатели являются "маркерами" ревматического эндокардита и могут сохраняться в течение многих лет после его завершения, подтверждая ревматическую этнологию порока сердца при условии, если в ближайшие 2 месяца пе было острой стрептококковой инфекции.

Параллельное исследование содержания JITK в составе ЦИК и титров антител к JITK в сыворотке кропи и слюне показало достоверно более высокий уровень этих показателей при РЛ, на фоне первой атаки и рецидивов, по сравнению с больными неревматическими поражениями сердца и здоровыми лицами (табл.7).

У пациентов с РПС в неактивную фазу РЛ уровень изучаемых показателей был ниже (р<0,05), чем при первой атаке или рецидивах РЛ, достоверно не отличался от значений в группе больных неревматическими поражениями сердца и был выше, чем у здоровых лиц (р<0,05).

Максимальные значения ЛТК в составе ЦИК и антител к нему в сыворотке крови и слюне отмечены в первые 2 месяца от начала ревматической атаки или рецидива. Затем следовало снижение содержания J1TK в ЦИК и титров а1гтитсл к ЛТК в слюне, титры антител к JITK в сыворотке крови сохранялись повышенными у большинства больных на протяжении 6 месяцев ревматической атаки, затем снижались (р<0,001). Отмечена корреляционная связь междун содержанием ЛТК в ЦИК и с титрами антител к ЛТК в сыворотке крови (т=0.743, р<0,001). В отличие от факторов гуморального

иммунитета, связанных с А-ПСХ, содержание ЛТК в составе ЦИК и титры антител к ЛТК в сыворотке крови и слюне через год после начала ревматической атаки у боль-шнисгва больных нормализовались.

Таблица 7

Средние значения н частота повышения содержания ЛТК в Сосивс ЦИК и антител к ЛТК в сыворотке крови и слюне больных РЛ и РПС по сравнению с пациентами с нереиматическнмн поражениями сердца н здоровыми лицам»

ЛТК в ЦИК Антитела к ЛТК

Исследуе- в крови в слюне

мые

группы

М±т, ЕДОП >0,800ЕДОП М±пг* >1/1600 М±ш" >1/16

Абс. % Абс. % Абс. %

РЛ: • 1-1 пака(||~5б) 0,898± 0,0311"3 31 58,5|-г 11,802± 0,239й 40 75.51-3 5,192± 0,215|Д 35 66,0''г

- реци;шв(п"*80) 0,869± 0,036й 31 56,4й 11,390± 0,302 й 38 69,11-2 5,167± 0,227|Д 37 67,3 й

РПС(п-»3) 0,655± 0,029* 20 25,32 10,10± 0.1931-2 20 25,32 3,590± 0,171' 26 32,9 и

Неревыатте-ские поражения серла (п"38) 0,65 3± . 0,041 10 27,8' 9,756± 0,267 9 25 3,923± 0,263' 11 30,6

'Злотые лица (п-50) 0,659± 0,025 7 14 9,445± 0,239 7 14 2,784± 0,222 5 10

Достоверность различий показахелей в группах: 1 -больных и здоровых лиц (р<0,01), 2 - больных РЛ и РПС (р<0,05)

Титры антител к ЛТК в сыворотке крови и слюне коррелировали со степенью активности ревматического процесса (р=0,449, р<0,01 и ((>=0,626, р<0,01 соответственно) и пыраженностью суставного синдрома (р-0,490, р<0,01 и (р=0,515, р<0,01 соответственно). Кроме того, содержание ЛТК в составе ЦИК и титры антител к ней в сыворотке крови возрастали при среднетяжелом кардите по сравнению с легким (табл.8). Аналогичные данные получены в отношении АСЛ-О, титры которого также коррели-роыши со сгеиспыо активности РЛ (р^0,486, р<0,01), выраженностью суставного синдрома (р- 0,398, р<0,01) и лихорадочной реакции (р =0,300, р<0,01), а также с длительности^ течения кардита (р=0,357, р<0,01).

Полученные результаты отражают участие ЛТК и антител к ней, наряду с АСЛ-О, в развитии ревматического воспаления и согласуются с доказанной способностью этих фахторов индуцировать высвобождение из моноцитов человеха провосналитель-ных цитокинов - иитерлейкина-1 и фактора некроза опухоли (б. Мапако е( а1., 1994; }-М. СауаШоп е1 а!., 1997), обладающих провоспалительными свойствами и являющихся одним из ключевых факторов развития патологического процесса при РЛ (М. Ко(Ь, 1995).

Таблица 8

Зависимость содержания ЛТК в ЦИК и антител к ЛТК в сыворотке крови от тя-

жестн ревматического кардита

Показатели Кардит

легкий (п=36) средней тяжести (п=44) тяжелый (п=58)

ЛТК в ЦИК: -М±т, ЕД ОП49о %(>0,8 ЕД ОП49о) 0,63 6±0,039 22,2 0,751 ±0,041' 47,7' 0,827±0,0332 55,22

Атгитела к ЛТК в крови: -М±гп, ср. геом. титр % (>1/1600)

10,56±0,327 41,7 11,713±0,295' 63,б1 12,093±0,2402 77,6:

Достоверность различий между показателями больных: 1 - со среднетяжелым и легким кардитом (р<0,05); 2 - тяжелым и легким кардитом (р<0,001). •

При сравнении изменений уровня антител к А-ПСХ, ЛТК и стрсптолизину-0 в сыворотке крови отмечена большая динамичность последнего, что согласовалось с результатами более ранних исследований (Е.М. АуоиЬ, 1982). После максимального подъема титров АСЛ-О в первые 2 месяца от начала ревматической атаки следовало их более быстрое снижение так, что через 4-6 месяцев от начала заболевания у большинства больных содержание АСЛ-0 не превышало норму; на втором году от начала РЛ н у больных РПС в неактивную фазу РЛ значения АСЛ-0 не отличались от контрольных (в группе здоровых лиц н больных керссматнгсскими поражениями сердца). Следовательно иммунный ответ на ¡пучаемые антигены клеточной стенки СГА, в особенности на А-ПСХ, характеризовался большей стойкостью и продолжительностью, по сравнению с иммунитетом к стрептолизину-О.

На основе выполненного динамического исследования и клинико-иммунологнческого анализа нами апробированы к предложены для клинического применения иммуноферментные тест-системы для определения антител к А-ПСХ н ЛТК в сыворотке крови и слюне. Установлено (табл.9), что определение антител к А-ПСХ и ЛТК в слюне посредством ИФА обеспечивает высокий уровень чувствитель-

поста (83% н 87% соответственно) и специфичности (93% и 81% соответственно) в диагностике стрептококковой ангины в период ранней рскопвалесцснцни.

Таблица 9

Показатели диагностической значимости повышения уровня антител к А-ПСХ н ЛТК в слюне при стрептококковой ангнис и ОРЛ__

Показатели Ангина ОРЛ

начало болезни период рс-коипалсс-ЦСПЦ1Ш 1-я атака рецидив

Антитела к А-ПСХ

(>0,250 СДОИ)

Бе. % 57,1 83,3 62,5 62.5

Нр. % 93.2 93.2 93,2 80.0

Индекс Юдсна, % 50,3 76.5 55,7 42.5

Индекс Д'). % 86,2 91.5 81,3 71.5

Ангшсла к ЛТК

(>1/16)

8е. % 53,3 86,7 66 67,3

Нр. % 81,4 81,4 81.4 67,1

Индекс Юдсна, % 34,7 68.1 47,4 34.5

Индекс Ю, % 77,2 82.2 75,5 67.2

Ангшсла к

А-ПСХ или ЛТК

Хс. % - - 87,1 89.5

Яр. % - - 81,4 67.1

Индекс Юдсна, % - - 68,5 56.6

Индекс ДО, % - - 83,5 76.1

Параллельное использование этих тестов при РЛ подтверждало связь заболевания со стрептококковой инфекцией у 87% больных с первой атакой и у 90% с рецидивами. Обоснование диагностической значимости неинвазивных методов иммунодиагностики А-стрептококковой инфекции открывает новые возможности для ее мониторинга в амбулаторных условиях, что позволит контролировать эффективность вторичной профилактики РЛ и более обоснованно осуществлять ее коррекцию. Оценка диагностической значимости теста для определения антител к А-ПСХ в сыворотке крови показала высокий уровень его специфичности (94%) в диагностике РЛ при первой атаке, что превышало соответствующий показатель для АСЛ-О-тсста (табл.10). Чувствительность этих тестов была сопоставима в начале ревматической атаки (первые 2 месяца), тогда как в период се стихания (4-6 месяцы) чувствительность теста на антитела к А-ПСХ во много раз превосходила таковую АСЛ-О-тсста. Однако, при рецидивах РЛ, протекающих с возвратным ревмокардитом, информативность однократного исследования антител к А-ПСХ в сыворотке крови снижалась, в связи с их частым повышением у больных РПС в неактивную фазу РЛ. Поэтому в таких случаях целесообразно ориентироваться на подъем уровня антител в парных сыворотках крови, взятых с интервалом в 2-4 педели в течение 2-х первых месяцев от начала симптомов предполагаемого рецидива заболевания.

Таблица 10

Показатели диагностической значимости повышения уровня антител к А-ПСХ, ЛТК и АСЛ-0 в сыворотке крови больных ОРЛ___

ОРЛ

1-я атака 1 реиндн»

Показатели 1-2 4-6 1-2 4-6

месяцы мссяиы месяиы месяиы

1 г 3 4 5

Антитела к А-ПСХ

(>0.600 ЕЛО№:

Бе, % 73.2 73,3 67,5 72,2

Бр, % 94,3 94,3 50,6 50,6

Индекс Юлена, •/, 67,5 67,6 18,1 22,8

Индекс ДЭ, •/. 86,1 »7,0 58,1 57,0

Антитела * ЛТК

Бе, % 75,5 53.8 69,1 50,0

81,4 81,4 74,7 74,7

Индекс Юлена, •/• 56,9 35,2 43,8 24,7

Индекс ДЭ, % 78.4 70,6 72,4 68,2

Бе, Ч 81,0 26,7 66,3 28,2

?.р, % 83,3 83,3 85,4 «5,4

Индекс Юдена, % 64.3 10,0 51,7 13,6

Индекс ДЭ, % 84,1 63,4 69,6 66,9

Антитела к

Бе, % 90,0 88,8 93,3 90,0

Бр, % 81,4 81.4 50,6 50,6

Инлекс Юдена, % 71,4 70,2 43,9 40,6

Индекс ДЭ,% 84,2 «3,5 . 67Д 66,4

Антитела к

А-ЦСХ или АСЛ-О:

Бе, % 92,0 84,0 86,0 85.0

V. 83,3 83,3 50,6 50,6

, Индекс Юдена, •/• 75.3 67,3 36,6 35.6

Индекс ДЭ. % 86,1 «3,3 67,9 67,3

Антитела к

ЛТК или АСЛ-О:

Бе, % 92,2 70,6 88,5 70,0

Эр,'/. (1,4 81,4 74,7 74,7

Индекс Юдена, ■/• 73,6 52,0 6X2 44,7

Индекс ДЭ, % 85,8 76,3 80,6 73,1

Антитела к А-ПСХ или ЛТК или

АСЛ-О:

Бе, % 95,5 85,0 100,0 96,0

Бр, % 81,4 81,4 50,6 50,6

Индекс Юдена, V, 76,4 66,4 50,6 46,6

Инлекс ДЭ, % • 86,6 82,7 70,1 69,4

Ье - чувствительность, Ьр - специфичность, ДЭ - диагностическая эффективность

А.ПС X ■ Антитела а Антител» ■ ЦИК состав* А-ПС X а А-ПСХ а ЦИК сыеоротке слюне аро а н

Рас. 2 Расарастращиюсть ири РЛ высоких и1К1)11«л«й иммунного ответа на антигены стрептококка группы Л а эавнснмостн от наличия ревматического эндокардита

Эндокардит отсутствует

■

Э и доеардн т н мается ООтноснтель нн| рно

Тест для определения антител к ЛТК в сыворотке крови был сопоставим по своей чувствительности и специфичности с АС'Л-О-тестом в диагностике первой атаки и рецидивов РЛ в первые 2 месяца от их начала. Чувствительность первого теста по сравнению со вторым возрастала в поздние сроки заболевания (через 4-6 месяцев от начала ревматической атаки), когда титры АСЛ-0 становились низкими у большинства больных.

Сравнение информативности различных тестов и их сочетаний показало необходимость комплексного исследования. При параллельном определении антител к А-НСХ, ЛТК и стрептолизину-0 в сыворотке крови больных РЛ чувствительность исследования возрастает до 95,5% при первой атаке и до 100% при рецидивах. Наиболее рациональным является исследование при первой атаке РЛ АСЛ-0 и антител к А-ПСХ в сыворотке крови, а при рецидивах - АСЛ-0 и антител к ЛТК, что обеспечивает оптимальный уровень информативности исследования (индексы диагностической эффективности и индекс Юдена) как в начале ревматической атаки, так и при ее стихании, что особенно важно в диагностике поздних проявлений заболевания - хореи и латентно протекающего кардита.

На основании достоверно более частой встречаемости ряда иммунологических показателей у пациентов с ревматическим эндокардитом установлен комплекс его иммунологических "маркеров", включающий высокое содержание А-ПСХ в составе ЦИК, аюттел к А-ПСХ в сыворотке крови и слюне, а также высокое содержание общих I (ПК (рис.2). Сопоставление степени относительного риска развития ревматического эндокардита при высоком уровне различных иммунологических показателей

показало, что наиболее ценным среди них является высокое содержание А-ПСХ в составе ЦИК.

Таким образом, исследование А-ПСХ и ЛТК в составе ЦИК и антител к ним в сыворотке крови и слюне больных ангиной и РЛ показало связь содержания этих факторов со стадией заболевания и определенными его проявлениями, что позволило оценить клинико-патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение каждого из изученных показателей, а также выбрать оптимальный комплекс методов для распознавания только что перенесенной острой стрептококковой инфекции и для ее ретроспективной диагностики при первой атаке и рецидивах РЛ.

Антитела к кардиолипниу при ревматической лихорадке

Антитела к кардиолипину (АКЛ) наиболее часто определялись в первые 3 месяца ревматической атаки, на фоне самых ярких клинических и лабораторных признаков активности. Частота их выявления в данный период составила 52% при первой атаке и 58% при рецидивах (по сравнению с 15% в группе здоровых лиц, р<0,01), что согласуется с результатами предыдущих исследований (Е.Л.Насонов, 1989; Д.Ж.Хайдарова, 1991; Б.С.Джузенова и соавт., 1992). Отмечена корреляционная зависимость между уровнем АКЛ и активностью ревматического процесса (г=0,361, р<0,05).

Дальнейшая динамика АКЛ зависела от наличия эндокардита, тяжести кардита и исхода заболевания. В отсутствие ревматического эндокардита АКЛ выявлялись лишь в первые 3 месяца от начала ревматической атаки, затем исчезали; в то же время они определялись у 50% больных ревматическим эндокардитом на протяжении двух лет наблюдения за ними (рие.З). Кроме того, длительность обнаружения АКЛ соответствовала тяжести и продолжительности ревмокардита (г=0,66, р<0,01). В его исходе АКЛ в 2 раза чаще встречались у больных с признаками формирования или прогрессировать РПС (33%), чем без тзковых (1б%).:

I Отсутствует I Имеется 1

10 12 13 24

Рис. 3 Динамика частоты обнаружение АКЛ при РЛ в зависимости от наличие ревматического эндокардита

В первые 3 месяца ревматической атаки выявлена корреляционная зависимость между уроынем АКЛ и титрами антител к ЛТК в сыворотке крови (г=0,33, р<0,05), что согласовалось со свойствами ЛТК инициировать синтез антифосфолипидных антител (A.J.Wicken et al., 1972), а также опосредованно вызывать процессы клеточной деструкции (Т.ЗЛЪеойоге, G.B.Calandia, 1978; J.-M.Cavaillon et al., 1997). Установлены корреляционные связи между уровнем АКЛ и антител к A-I1CX в сыворотке крови (г О.ЗЗ, р<0,05), а также содержанием ЦИК (г=0,44, р<0,01), что отражало совмсст-ное участие этих факторов в развитии иммунного воспаления при РЛ и согласовалось с наличием клинико-патогенетических связей каждого из них с развитием рев-магического эндокардита.

Наличие в крови АКЛ часто сочеталось с выраженной тенденцией к гиперкоагуляции и ассоциировалось с развитием "тромбогенного" состояния. Так, у больных РЛ и наличием АКЛ значительно чаще обнаруживался гиперкоагуляцнонный тип элек-грокоагулограммы и изменения ее показателей (Tl, Т2, ТЗ, Ашах), повышение агре-гациоиной активности тромбоцитов и угнетение спонтанного фибринолиза. Увеличе-(ше уровня АКЛ сочеталось с ускорением начальных этапов свертывания крови -укорочением времени Т1 электрокоагулограммы (г--0,30, р<0,05), а также увеличением вязкости крови с уменьшением максимальной амплитуды Ашах (г=-0,40, р<0,05). Кроме того, нарастание уровня АКЛ сопровождалось укорочением времени агрегации тромбоцитов с АДФ (г*-0,30, р<0,05) и повышением индекса агрегации тромбоцитов (г-0,37, р<0,05).

У больных РЛ с формированием и прогрессированием РПС в исходе атаки нарастание уровня АКЛ сочеталось с уменьшением временных показателей электрокоагулограммы: Tl (г=-0,30, р<0,05), Т2 (г=-0,44, р<0,05) , и ТЗ (г=-0,47, р<0,01), снижением максимальной амплитуды (г=-0,47, р<0,01), что отражало усиление процессов гсмокоагуляции. Кроме того прослеживалась обратная связь уровня данных антител с агрегационной активностью тромбоцитов в тесте с АДФ (г^-0,33, р<0,05).

Таким образом, присутствие в крови высокого уровня АКЛ сочетается у больных ревмокардитом с ускорением начальных этапов свертывания крови и усилением агрегации тромбоцитов, что подтверждает возможный механизм действия АКЛ на компоненты системы гемостаза через усиление продукции протромбиназы и АДФ-занисимой агрегации тромбоцитов (McNeil et al., 1990; Wei Shi et al., 1993). Эти данные, а также установленная нами ассоциация АКЛ с ревматическим эндокардитом и формированием РПС отражают участие данного иммунного фактора в развитии.и поддержании тромэндокардита, приводящего к стенозу и недостаточности клапанов (ЕЛ.Насонов и соавт., 1997; R.Garcia-Torres et al., 1996).

При РГ1С в клинически неактивную фазу РЛ АКЛ обнаружены у 40% больных, ix) есть реже, чем на фоне острой РЛ (52% при первой атаке и 58% при рецидивах) или инфекционного эндокардита (63%), но достоверно чаще по сравнению с здоровыми липами (р<0,01), что согласуется с результатами исследований других авторов (Д.Ж.Хайдарова и соавт., 1992; Б.С.Джузенова и соавт., 1995; S.E.Ford et al., 1990).

Статистически достоверных различий в частоте обнаружения АКЛ при различных видах РПС не выявлено. Вместе с тем, установлена более высокая частота

(р<0,05) присутствии АКЛ при РПС с выраженным фиброзом и калышнозом клала» нов (50%) по сравнению с группой больных РПС без подобных изменений (17%), что соответствовало данным S.E.Ford et al. (1990) и рассматривалось нами как отражение большей интенсивности процессов локального тромбообразования в условиях выраженных нарушений внутриклапанного кровотока и травматизации клапанов под действием гемодинамических факторов (ГА.Чекарева, 1967; A.Pomerance, 1975; G.H.Stollerman, 1975). С данным предложением согласуются следующие факты: во-первых, тромбэмболические осложнения в сосуды головного мозга наблюдались нами только у пациентов с выраженным фиброзом и кальцинозом хлапанов и АКЛ как маркеры тромбозов и тромбэмболий (Е.Л.Насонов, 1989; E.N. Harris et al., 1987; G.R.V.Hyghes et al., 1987) выявлялись во всех этих случаях; во-вторых, АКЛ ассоциировались с более выраженными гемодииамическими нарушениями, поскольку в 2 раза чаще (р<0,05) встречались при атрпомегалии левого предсердия (69%), чем в ее отсутствие (34%).

Наряду с этим, у больных РПС в клинически неактивную фазу РЛ отсутствовала связь АКЛ со специфическими признаками ревматического процесса. Не было обнаружено достоверных различий между частотой встречаемости АКЛ при различных видах морфологических изменений в бкоптатах ушка левого предсердия или клапанах сердца: наличие гранулем Ашоффа-Талалаева, единичных очагов лнмфондной инфильтрации или отсутствие признаков воспаления. В данной клинической группе не выявились также корреляции между уровнем АКЛ и тиграмиангител к различным антигенам стрептококка, отсутствовала зависимость между содержанием АКЛ и ЦИК в сыворотке крови.

Оперативные вмешательства, будь то закрытая митральная комиссуротомия или протезирование клапанов, сопровождались увеличением частоты выявления АКЛ (с , 39% до 57% и 62% соответственно), что, вероятно, являлось ответом на травматиза-цию тканей сердца в ходе операции. У большинства больных через б месяцев после митральной комиссуротомии реакция на АКЛ была отрицательной . В более поздние сроки после митральной комиссуротомии они выявлялись приблизительно с такой же частотой, как у неоперированных больных.

Как и при РЛ, у лиц с РПС без признаков активности ревматического процесса наличие в крови АКЛ сочеталось с выраженной гиперкоагуляционной тенденцией. П присутствии данных антител чаще встречался гиперкоагуляцтонный тип электрокоа-гулограммы и изменения ее отдельных показателей, а также усиление агрегационной активности тромбоцитов, снижение уровня антитромбина III и угнетение спонтанного фибриколиза. Увеличение уровня АКЛ сопровождалось с ускорением начальных фаз гемокоагуляции с ускорением времени Т1 (г«-0,30, р<0,05), усилением агрегации тромбоцитов - уменьшением времени их агрегации с АДФ (с-О.ЗО, р<0,05) и увеличением индекса агрегации тромбоцитов (г=0,30, р<0,05), а также снижением уровня антитромбина III (г=-0,25, р<0,05).

Таким образом, присутствие АКЛ в сочетании с выраженной гиперкоагуляционной тенденцией, укорочением начальных фаз свертывания кровк, усилением -агрегации тромбоцитов, снижением уровня ашптромбика III и угнетением фибринодиза яв-

ляется отражением локального тромбоза клапанов при ревматическом эндокардите на фоне ревматической атаки и при РПС в клинически неактивную фазу РЛ. Гиперпродукция АКЛ в период ревматической атаки связана с токсикоиммунными механизмами, которые реализуются при участии ЛТК стрептококка. Прямые корреляционные связи между уровнем АКЛ и аитител к А-Г1СХ, ЛТК, а также содержанием ЦИК в сыворотке крови пациентов с острой РЛ позволяют рассматривать АКЛ в качестве звена в сложной цепи аутоиммунных процессов, сопровождающих или способствующих развитию ревматического поражения клапанов. Повышенная частота обнаружения АКЛ у пациентов с РПС в клинически неактивную фазу РЛ не связана с проявлением скрытого ревматического воспаления. АКЛ в данной клинической группе ассоциируется « наличием выраженного фиброза и кальциноза клапанов, тромбэмболическими осложнениями, атриомегалией и, вероятно, отражают большую интенсивность процессов локального тромбообразования в условиях повышенной гемодинамической нагрузки и связанной с ней микротравматизации створок. Роль последнего фактора возрастает в ранний послеоперационный период, следующий за оперативной коррекцией порока.

Оценки эффективности малых доз аспирина в комплексной терапии больных ревмокардитом

Выявленная нами ассоциация гипернродукции АКЛ с нарушениями гемостаза и развитием ревматического эндокардита послужили основой для разработки новых подходов к медикаментозной коррекции выявленных нарушений с целью улучшения прогноза ревма тической атаки.

Аспирин в дозе 0,25 г в сутки назначался больным ревмокардитом после стихания наиболее ярких проявлений ревматической атаки и отмены противовоспалительных средств. Длительность приема препарата составила 2-4 месяца в зависимости от длительности течения ревмокардита. Эффективность оценивалась у 21 больного ревматическим эндокардитом, в группу сравнения включены 52 больных ревматическим эндокардитом, не получавших аспирин. Обе группы были сопоставимы между собой по тяжести кардита и количеству пораженных клапанов, до назначения аспирина пациенты эгих групп получали сходную антибактериальную и противовоспалительную терапию.

Двухлетнее наблюдение за больными (рис.1б) показало, что формирование и «регрессирование РПС реже происходило среди пациентов, получавших малые дозы аспирина (р<0,05). У 43% из них отмечен благоприятный исход ревматической атаки без признаков формирования стеноза или недостаточности клапанов, сохранялось лишь остаточное уплотнение створок митрального или аортального клапанов как следствие перенесенного ревматического эндокардита. Подобный исход острой РЛ среди больных, не применявших аспирин, отмечен только в 15% случаев.

На фоне приема аспирина в указанных дозах снижалась агрегационная способность тромбоцитов, что выражалось в удлинении времени их агрегации с АДФ (с

12,2±0,9 сек. до 15,6 ±0,8 сек., р<0,05) и уменьшении индекса агрегации тромбоцитов (с 1,8±0,2 до 1,2+0,1, р<0,05). Кроме того, изменились показатели электрокоагуло-граммы: имелась тенденция замедления начала свертывания крови, что выражалось в увеличении времени Т1, возрастало суммарное время свертывания крови ТЗ, увеличивалась амплитуда фибринолиза А1. На фоне приема препарата происходило значительное снижение частоты выявления гиперкоагуляционного типа электрокоагуло-граммы с 76,2 до 47,6% (р<0,05).

У пациентов, не получавших аспирин в малых дозах, при исследовании в те же сроки сохранялись гиперкоагуляционные сдвиги, характерные для острого периода заболевания. Даже в период стихания ревматической атаки у них не происходило существенных изменений показателей электрокоагулофаммы и агрегацпонной активности тромбоцитов. У больных, не получавших аспирин, по сравнению с группой пациентов, принимавших этот препарат чаше выявлялся гиперкоагуляционный тип элск-трокоагулограммы (81,8% и 47,6% соответственно, р<0,05). Агрегационная активность тромбоцитов существенно не изменялась: сохранялось относительное укорочении времени афегации с АДФ (13,0±1,3 сек. и 12,1±0,6 сек. соответственно) и увеличенный индекс афегации тромбоцитов (1,8±0,4 и 1,6±0,15 соответственно).

Следовательно, была подтверждена эффективность влияния используемых доз аспирина на свойства тромбоцитов, связанные с действием АКЛ (З.С.Алекберова, Е.Л.Насонов, 1997). Учитывая его клиническую эффективность, данный препарат может быть рекомендован для включения в комплексную терапию больных ревмокардитом в качестве дезафеганта.

Клинико-нммуиологический контроль за эффективностью вторичной профилактики ревматической лихорадки

В течение сгт 3-х до 10 лет мы наблюдали 37 больных а возрасте от 13 до 40 лет, перенесших ревматическую атаку с развитием первичного или возвратного ревмокардита. 10 из них с аллергическими реакциями на препараты пенициллина круглогодично получали эритромицин в таблетках по 0,25 г 2 раза в день прерывисто-курсовым способом (5 дней прием, затем 5 дней перерыв), 13 пациентам вводился бициллин-5 по 1500000 ЕД внутримышечно 1 раз в 3 недели, 14 больным регулярная профилактика не проводилась.

Установлено, что эритромицин сравним по эффективности с бициллином-5 как средство предупреждения рецидивов РЛ. Последние отмечены з едшпгпгих случаях при применении эритромицина (1 из 10 больных) или бициллина-5 (у 1 из 13 больных), тогда как в фуппе пациентов, не получавших регулярную профилактику, они наблюдались во много раз чаще (у 10 из 14 пациентов, р<0,05). На фоке рецидивов РЛ почти во всех случаях произошло формирование нсзых или прогрессировали« уже имеющихся пороков. В отсутствие рецидивов состояние клапанного аппарата сердца не менялось у большинства больных, у трех из них через 1-4 года круглогодичного применения эритромицина или бициллина-5 отмечено исчезновение аортальйой ре-гурпггации 1-Н степени при сохранении краевого уплотнения полулуний аортального

клапана. Подобный результат позволяет рассматривать эритромицин, а также бицил-лин-5 не только как эффективные средства вторичной профилактики РЛ, но и как основу для реабилитации лиц, перенесших ревматическую атаку.

Стрепюкокя Антитела* А-ПСХ • крови

Актитсдак Антитела к ЛТК я кроям ЛТК я слюне

АСЛ-0

■ Эритромицин

ШБициллин>5

□ Без профилактики j

Рис. 4 Частота выделения из зева СГА и повышения показателей про-тивострептококкового- иммунитета в сыворотке н слюне больных, перенесших РЛ, в зависимости от способа вторичной профилактики

Одинаковая эффективность эритромицина и бициллина-5 подтверждена меньшей частотой развития фарингитов, которые отсутствовали или возникали редко (1-2 раза в год) у 90% больных, получавших эритромицин, у 95% больных на фоне бнциллино-профнлактихл и только у 50% пациентов, которым регулярная профилактика не проводилась. Соответственно, частые фарингиты (более'2-х раз в год) наблюдались у 10%, 5% и 50% больных изучаемых групп. Кроме того, отмечена более низкая высе-ваемость бета-гемолитического стрептококка из зева (рис.4) и статистически достоверное снижение распространенности повышенных уровней антител к А-ПСХ, ЛТК и сфептолизину-О в сыворотке крови и слюне на фоне применения эритромицина и би-циллнна-5 по сравнению с группой пациентов без регулярной профилактики. Эти данные согласуются с результатами микробиологических исследований в России, свидетельствующих о том, что СГА сохраняет неизменно высокую чувствительность к пенициллину и эритромицину (Н.Н.Филатов, 1996; А.С.Ещина и соавт., 1997). С учетом наметившейся тенденции к появлению за рубежом эритромицин-резистентных цгтаммов СГА (О.вауо^а с! а1., 1997; А.ТЫг, С.БсЫеп, 1997), следует осуществлять тщательный клйнико-лебораторный контроль за применением эритромицина, являющегося средством выбора при профилактике рецидивов РЛ у пациентов с аллергическими реакциями на бициллин-5.

Таким образом, основой клииико-лабораторного контроля за эффективностью профилактики является учет частоты развития острых стрептококковых фарингитов, обусловленных СГА. Для подтверждения этиологической связи фарингита с данным возбудителем могут использоваться неинвазивные методы иммунодиагностики - определение антител к А-ПСХ и ЛТК в слюне, поскольку в данной работе доказана их высокая диагностическая значимость при стрептококковой ангине. Мониторинг этих

показателей в слюне легко осуществим в амбулаторных условиях и позволяет объективизировать решение о продолжении или прекращении вторичной профилактики у больных РПС в неактивную фазу РЛ.

По данным нашего исследования рецидивы, как правило, возтшали на фоне частых стрептококковых фарингитов (более 2-х раз в году), в 68% случаев наблюдались у лиц моложе 25 лет и в 32% случаев в возрасте от 26 до 40 лет. Следовательно, частые стрептококковые фарингиты (более 2-х раз в году) у больных РПС любого возраста являются показанием к продолжению круглогодичной профилактики. Последняя может быть прекращена у пациентов с РПС старше 25 лет, если в условиях тщательного клинико-иммунологического контроля острая стрептококковая инфекция регистрируется у них не чаще 2-х раз в году и отсутствуют другие факторы, определяющие высокий риск возникновения рецидивов РЛ (В.Я.Бобылев и соавт., 1995; Л.И.Беневоленская, М.М.Бржезовский, 1988).

ВЫВОДЫ

1. Современное течение ревматической лихорадки характеризуется многообразием клинических вариантов и высокой частотой развития ревмокардита (94% при первой атаке и 100% при рецидивах), который у 79% больных сопровождается клииико-эхокардиографическими признаками эндомиокардита и у остальных протекает как миокардит. У 25% пациентов прослеживается субклиническое течение ревматического эндокардита митрального и/или аортального клапанов, который проявляется минимальной зфоничной митральной или аортальной регургитацией в сочетании с другими эхокардиографическими признаками ревматического эндокардита.

2. Формирование ревматических пороков сердца наблюдается у 50% больных первичным и у 62% пациентов с возвратным ревмокардитом, на фоне которого формируются пороки на ранее неизмененных клапанах (38%) и увеличивается степень тяжести уже имеющегося стеноза или недостаточности (24%). Частота формирования пороков, сердца в исходе ревмокардита определяется его тяжестью, наличием эндокардита и выше при возвратном ревмокардите по сравнению с первичных«. Благоприятный исход ревматического эндокардита с исчезновением шумов, а также митральной и/или аортальной регургитации при сохраненин краевого уплотнения створок отмечен в 22% случаев в условиях регулярной круглогодичной профилактики рецидивов рематической.лихорадки. В клинически неактивную фазу ревматической лихорадки не выявлено нарастания тяжести поражения клапанов в отсутствие рецидивов.

3. Повышение уровня антител к А-полисахариду в сыворотке крови обнаружено более, чем у 70% больных на протяжении 12 месяцев ревматической атаки. Содержание этих антител и А-полисахарида в составе ЦИК достоверно коррелировали между собой, их повышение ассоциировалось с наличием ревматического зпдохарднта, более тяжелым кардитом , формированием пороха сердца и сохранялось у 50% пациентов в течение двух и более лет после перенесенного ревмокардита.

4. Максимальный подъем титров антител к липотейхоезой кислоте выявлен в первые 2 месяца от начала ревматической атаки с последующим снижением а норма-

лнзацией через 6 месяцев. Содержание липотейхоевой кислоты в составе ЦИК и титры аитител к ней достоверно коррелировали между собой, а также с активностью ревматического процесса, выраженностью суставного синдрома и отражали тяжесть кардита.

5. Определение антител к А-полисахариду и липотейхоевой кислоте в сыворотке крови иммуноферментным методом характеризуется высоким уровнем чувствительности (73% и 76%) и специфичное™ (94% и 81%) в ретроспективной диагностике стрептококковой инфекции у больных острой ревматической лихорадкой. Исследование этих антител наряду с антистрептолизином-0 позволяет получить серологические

• доказательства предшествующей стрептококковой инфекции в 96%при первой атаке и в 100% при рецидивах. Применение данного комплекса методов характеризуется высокой информативностью как в начале ревматической атаки, так и при ее стихании, что особенна важно в диагностике поздних проявлений заболевания - латентно протекающего кардита и хореи, при развитии которых выявляются низкие титры анти-стрсгтголизина-0 у большинства больных.

6. Выявление антител к А-полисахариду и липотейхоевой кислоте в слюне иммуноферментным методом имеет высокий уровень чувствительности (83% и 87% соответственно) и специфичности (93% и 81% соответственно) в диагностике стрептококковой ангины в период ранней реконвалссценции, когда еще не происходит подъема титров соответствующих антител в сыворотке крови. Параллельное использование данных тестов при острой ревматической лихорадке позволяет ретроспективно распознавать стрептококковую инфекцию у 87% больных с 1-й атакой и у 90% пациентов с рецидивом заболевания. Использование неинвазивных методов иммунодиагностики расширяет возможности амбулаторного наблюдения за больными ревматической лихорадкой, обеспечивает надлежащий контроль за возникновением стрептококковой инфекции и рецидивов.

7. Антитела к кардиолипину в сыворотке крови наиболее часто обнаруживаются и первые 2-3 месяца от начала ревматической атаки,после ее стихания сохраняются в сыворотках крови больных ревматическим эндокардитом, исчезая в его отсутствие, и в 2 раза чаще обнаруживаются при формировании пороков сердца, чем при благоприятном исходе заболевания. Установлена связь между гиперпродукцией антител к кардиолипину и активацией иммунного ответа на антигены стрептококка группы А, что предполагает единый токсико-иммунный механизм реализации этих процессов.

Значительная частота обнаружения антител к кардиолипину при ревматических

ссрдца и п.«!."":"«" фазу стр™"цет "Оир-пчлмОид-ъ mhiviumv ¡М

клапаны гемодинамичсских и ятрогенных факторов, что подтверждается более частым выявлением антител к кардиолипину при грубом фиброзе и кальцинозе створок, итриомегалии, а также в ранние сроки после оперативной коррекции порока.

8. Присутствие у больных ревмокардитом антител к кардиолипину в сочетании с выраженной гинеркоагуляционной тенденцией, укорочением начальных фаз процесса свертывания крови и усилением агрегации тромбоцитов является отражением локального тромбоза клапанов, на фоне которого происходит формирование ревматических портков сердца. Применение малых доз аспирина в комплексном лечении больных

ревмокардитом угнетает агрегацию тромбоцитов, снижает гиперкоагуляцию за счет замедления начальных этапов свертывания крови и способствует улучшению исхода ревматической атаки.

9. Круглогодичное применение эритромицина в дозе 0,5 г в день сравнимо по эффективности с использованием бициллина-5 1 раз в 3 недели в снижении инфицированное™ стрептококком больных ревматической лихорадкой. Поэтому назначение эритромицина является средством выбора при профилактике рецидивов у пациентов с аллергическими реакциями на препараты пенициллина.

10. Способ клинико-иммунологического контроля за возникновением стрептококковой инфекции и рецидивов ревматической лихорадки включает комплекс клинических, ультразвуковых, иммунологических методов диагностики и предполагает использование иммуноферментных тестов для мониторинга показателей иммунитета к антигенам стрептококка группы А в сыворотке крови и слюне. Использование подобного способа позволяет осуществлять контроль за эффективностью вторичной профилактики ревматической лихорадки в амбулаторных условиях и проводить ее коррекцию, более объективно оценивая риск развития рецидивов заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс методов обязательного обследования больных ревматической лихорадкой как с клиническими признаками кардита, так и без таковых следует включать эхо- и допплеркардиофафическое исследование, которое является основой диагностики ревматического эндокардита, включая субклинические (афоничные) варианты его течения, позволяет осуществлять контроль за развитием и исходом ревмокардита.

Аускультативным признаком митральной регурпггации I степени у больных ревмокардитом следует считать не только систолический шум на верхушке, но также систолический во 2 межреберье слева от грудины, который выслушивается в горизонтальном положений больного в состоянии покоя или после физической нагрузки (10 приседаний).

2. Для диагностики стрептококковой инфекции группы А у больных ревматической лихорадкой в план обследования необходимо включать, наряду с тестом на анти-стрептолизин-О, определение антител к А-полисахариду и липотейхоевой кислоте в сыворотке крови. Наиболее рациональным является исследование при 1-й атаке ревматической лихорадки антистрептолизина-0 и антител к А-полисахариду, а при рецидивах - антистрептолизина-0 и антител к липотейхоевой кислоте, что обеспечивает оптимальный уровень информативности как в начале ревматической атаки (первые 2 месяца), так и в период ее стихания, что особенно важно в диагностике поздних проявлений заболевания - хореи и латентно протекающего кардита.

3. В амбулаторных условиях рекомендуется проводить исследование антител к А-полисахариду и липотейхоевой кислоте в слюне с целью ранней диагностика ревматической лихорадки - как 1-й атаки, так и рецидивов, а также для распознавания острой респираторной стрептококковой инфекции у больных, перенесших острую

ревматическую лихорадку, что позволяет оценивать эффективность вторичной профилактики, осуществлять ее коррекцию и решать вопрос о сроках ее проведения.

4. Высокое содержание А-полисахарида в составе ЦИК , антител к нему в сыворотке крови или слюне в начале ревматической атаки и в период ее стихания, а также обнаружение антител к кардиолинину через 3 месяца после начала заболевания следует считать маркерами ревматического эндокардита, указывающими на высокий риск формирования ревматических пороков сердца.

Устойчивое повышение уровня А-полисахарида в составе ЦИК или антител к . нему в сыворотке крови больных ревматическими пороками сердца в отсутствие кли-НИКО-лабораторных признаков активности ревматического процесса и указаний на недавно перенесенную стрептококковую инфекцию рекомендуется рассматривать как отражение ревматического поражения клапанов. Данный признак может использоваться в дифференциальной диагностике ревматических и неревматических поражений сердца.

5. Для улучшения исходов ревмокардита рекомендуется включение в комплексную терапию ревматической лихорадки дезагрегантов - аспирина в малых дозах , что позволяет уменьшить агрегацию Тромбоцитов и другие проявления гиперкоагуляции, сопутствующие развитию ревматического эндокардита и способствующие формированию ревматических пороков сердца. С этой целью целесообразно назначать аспирин в дозе 0,25 г в сутки больным ревматической лихорадкой в период стихания явлений острого воспаления (через 2 месяца от начала ревматической атаки) при сохраняющихся признаках первичного или возвратного ревмокардита.

6. Больным, перенесшим острую ревматическую лихорадку, с высоким риском развития рецидивов заболевания и аллергическими реакциями на пенициллин следует в качестве средства вторичной профилактики назначать эритромицин прерывисто-курсовым способом по 0,25 г 2 раза в день в течение 5 дней с последующим 5-дневным перерывом.

Круглогодичная профилактика ревматической лихорадки у лиц с ревматическими пороками сердца старше 25 лет должна проводиться неопределенно долго при наличии частых стрептококовых фарингитов - более 2-х раз в году, в противном случае может быть прекращена в условиях тщательного клинико-иммунологического контроля со стороны ревматолога поликлиники.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Стрептококковая инфекция при очаговых миокардитах// Поражение сердца при ревматических заболеваниях. - Москва, 1982. - С.106-107. (соавт.: А.В.Аксенова, Л.В.Белякова, Ю.И.Новиков).

2. Дифференциальный диагноз ревматического и неревматнческого миокардитов// Тез. докл. областной научно-практической конференции. - Иваново, 1985. -С.18-19 (соавт.: А.ВАксенова, Ю.И.Новиков).

3. Метод комплексной профилактики ревмокардита и стрептококковых заболеваний у текстильщиц// Тез. докл. международной конференции по практической кардиологии. - Москва, 1985. - С.315.

4. О восстановлении трудоспособности у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями// Тез. докл. XIX Всесоюзного съезда терапевтов. Разд. III. - Ташкент, 1987. - С. 149-150.

5. Эффективность диспансеризации и уровни временной нетрудоспособности у больных ревматизмом и пороками сердца, рабочих текстильного производства// Пути оздоровления условий труда и совершенствования медицинского обслуживания рабочих текстильных предприятий. Сб. науч. трудов ИГМИ им. А.С.Бубнова. - Иваново, 1986. - С.108-111. (соавт.: А.И.Аркина, И.И.Телехин, ГЛ.Лысенков, Т.П.Широкова).

6. Поражения нервной системы у больных ревматизмом// Тез. докл. областной научно-практической конференции. - Иваново, 1987. - С. 12.

7. Профилактика и диагностика бактериального эндокардита при ревматических пороках сердца//Тез. научно-практической конференции. - Иваново, 1990. - С.7-8.

8. Реабилитация текстильщиц Камвольного комбината, больных ревматизмом/' , Труд и здоровье текстильщиц. Сб. науч. трудов. - Иваново, 1989. -.С.75-78. (соавт.:

А.П.Фролова).

9. Современный подход к диагностике ревмокардита и его рецидивов/.' Метод, рекомендации. - Иваново, 1990. - С.14.

10. Динамика развития недостаточности кровообращения в процессе формирования ревматических пороков сердца// Тез. докл. IY Всероссийского съезда кардиологов. - Пенза, 1991. - С.259-260.

11. Особенности современной клиники ревматизма// Тез. докл. IY Всесоюзного съезда ревматологов. - Минск, 1991. - С.48-49.

12. Формирование ревматических пороков сердца по клиническим и эхокарлио-графическим данным// Тез. докл. - Пятигорск, 1991. - С.80. (соавт.: О.И.Чутгрыннна, С.А.Беликова).

13. Диагностика формирующихся пороков сердца у больных возвратным ревмокардитом// Материалы научно-практической конференции, посвященной 130-леппо Ивановской областной клинической больницы. Ч.П1. - Иваново, 1991. - С.29-31. (соавт.: О.И.Чупрынина. СА.Беликова, С.В.Солдатова, АЛ.Левенец).

14. К вопросу о диагностике ревматизма// Там же. - С.31-32. (соавт.: В.А.Бобков, Л.Я.Корнилов, А.М.Сухарев, В.В.Приднсв, Р.В.Смнрнова, Н.В.Алексеева, Н.И.Мокеичева).

15. Реабилитация больных ревматизмом и ревматическими пороками сердца среди работниц текстильного производства// Экспертиза трудоспособности и реабилитации ревматических заболеваниях: Сб. науч. трудов. - Москва, 1991. - С.60-63. (соавт.: А.П.Фролова, Е.А.Золотухина, Н.К.Введенская).

16. Формирование ревматических пороков сердца у больных ревмокардитом// Профилактика, диагностика и лечение ревматических заболеваний: Сб. науч. трудов, -Иваново, 1991. - С.21-25. (соавт.: С.Л.Беликова, О.И.Чупрынина).

17. Диагностическое значение антител к А-полисахариду стрептококка при ревмокардите и ревматических поражениях сердца// Современные проблемы ревматологии: Тез. докл. 1 съезда ревматологов России. - Оренбург, 1993. - С.45-46. (соавт,: М.М.Голубая, Н.И.Брико, Б.И.Шевелев).

18. Причины поздней диагностики ревматических пороков сердца// Актуальные проблемы ранней диагностики болезней с временной и стойкой утратой трудоспособности: Тез. докл. областной научно-практической конференции. - Иваново, 1992. -С.12-13.

19. Особенности формирования ревматических пороков сердца// Инфекция и ревматические заболевания: Сб. науч. трудов. - Москва, 1994. - С.31-34.

20. Динамика показателей гуморального противострептококкового иммунитета у больных ревматизмом// Инфекция и ревматические заболевания: Сб. науч. трудов. -Москва, 1994. - С.46-51. (соавт.: А.И.Брико, Б.И.Шевелев, Е.С.Вылегжанина).

2). Новый подход в оценке состояния гуморального противострептококкового иммунитета при ревматизме// Актуальные вопросы инфекционной патологии: Сб. науч. трудов. - Иваново, 1994. - С.94-95. (соавт.: И.И.Кулигина, Н.И.Брико, Б.И.Шевелев, Е.С.Вылегжанина, Н.Ф.Дмитриева, С.С.Ходырева).

22. Особенности компенсаторно-приспособительных реакций в процессе развития ревматических пороков сердца// Рискометрия и адаптация в медицине: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Иваново, 1994. - С,74.

23. Исследование показателей гемостаза и антител к кардиолипину (а-КЛ) у больных острой ревматической лихорадкой (ОРЛ) и ревматическими пороками сердца (РПСу/ Тез. Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика А.И.Нестерова. - Москва, 1995. - С. 10. (соавт.: А. В. Лебедева, 13. А.Бобков, А-Я.Левенец).

24. Клиническое значение исследования показателей иммунного ответа на аоти-гены стрептококка группы А при острой ревматической лихорадке (ОРЛ) и ревматических пороках сердца (РПС)// Там же. - С.12. (соавт.: В.А.Бобков, Д.В.Андреева, Б.И.Шевелев, Н.Ф.Дмитриева, Н.И.Брико, Е.С.Вылегжанина).

25. Оценка состояния секреторного и гуморального иммунного ответа к групповому полисахариду А у больных ревматизмом// 2-й симпозиум "Неинвазивные методы диагностики": Тез. докл. и стендовых сообщений. - Москва, 1995. - С.57-58. (соавт.: Д.В.Андрееза, В.А.Бобков, Б.И.Шевелев, Н.И.Брико, П.П.Куксюк, Н.Ф.Дмитриева).

26. Диагностическое и прогностическое значение исследования показателей иммунного ответа на антигены стрептококка группы А при ревматизме// Тер. архив. -

1995. - N11 - С.69-71. (соавт.. В.А.Бобков, Д.В.Андреева, Б.И.Шевелев, Н.Ф.Дмитриева, Н.И.Брико, Е.С.Вылегжанина).

27. Диагностическое и прогностическое значение антител к А-полисахарнду стрептококка у больных ревматизмом// Актуальные вопросы терапевтической клиники: Сб. науч. трудов. - Иваново, 1996. - С.13-15. (соавт.: В.А.Бобков, Д.В.Андреева).

28. Клиническое значение исследования антител к кардиолипину и показателей гемостаза у больных активным ревматизмом и ревматическими пороками сердца// Там же - С. 16-19. (соавт.: В.А.Бобков, А.В.Лебедева, А.Я.Левенец, Л.А.Носкова).

29. Антитела к кардиолипину и изменения показателей гемостаза у больных ревматизмом в процессе формирования пороков сердца// Самарский медицинский архив. - Самара, 1996. - С.27-28. (соавт.: А.ВЛебедева, В.А.Бобков).

30. Роль иммуномошгторинга в диагностике и контроле за течением стрептококковой инфекции группы А при ревматизме// III Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тез. докл. - Москва, 16-20 апреля 1996. - С.66. (соавт.: Д.В.Андреева, В.А.Бобков, Н.И.Брико, Б.И.Шевелев, С.А.Ланге).

31. Новый подход к диагностике и контролю за течением ревматической лихорадки и ревматических пороков сердца// Вестник Ивановской медицинской академии,

1996. - Т.1. - №1. - С.49-53. (соавт.: В.А.Бобков, Д.В.Андреева, А.В.Лебедева, Н.И.Брико, Б.И.Шевелев, Н.Ф.Дмитриева).

32. Оценка секреторного и гуморального иммунного ответа на групповой полисахарид А при ревматизме.// Клиническая лабораторная диагностика, 1996. - №4. -С.43-45. (соавт.: Д.В.Андреева, В.А.Бобков, Б.И.Шевелев, Н.И.Брико, П.П.Куксюк, Н.Ф.Дмитриева).

33. Клииико-иммунологическая характеристика ревмокардита//. Тез. докл. И Всероссийского съезда ревматологов. - Тула, 16-18 июня 1997. -С.131. (соавт.: Д.В.Андреева, А.В.Лебедева, Н.Ф.Дмитриева).

34. Изменения показателей гемостаза у больных ревматизмом на фоне формирования пороков сердца и возможности их медикаментозной коррекции.// Там же,-С.131. (соавт.: А.В.Лебедева, В.А.Бобков).

35. Клиническая оценка состояния гуморального иммунного ответа на полисахарид стрептококка группы А при ревматизме// Там же. - С. 24-31. (соавт.: Д.В.Андреева, Н.И.Брико, Н.Ф.Дмитриева).

36. Иммуноферментная тест-система для определения антител к группоспеци-фическому антигену стрептококка группы А на основе коньюгированного N-aue-тилглюкозамнна и ее применение в медицинской практике// Клиническая лабораторная диагностика, 1997. - №9. - С.43-46. (соавт.: Н.И.Брико, Н.В.Бовин, Б.И.Шевелев, Л.О.Дынга, Е.И.Блинникова, П.П.Куксюк, И.В.Амбросов, Н.Н.Филатов).

37. Антитела к кардиолипину и показатели гемостаза у больных ревматизмом при формировании ревматических пороков сердца.// Тер. архив, 1997. - №12. - С.12-15. (соавт.: В.А.Бобков, А.В.Лебедева).

38. Определение титров антител к поверхностным антигенам стрептококка группы А в диагностике и прогнозе течения ревматизма.// "Современная медицина: проблемы и перспективы". Сб. науч. работ, посвященных 60-летию кафедры внутренних болезней ММСИ и 90-летию Д.Ф.Преснякова. - Москва, 1998. - С.11-12. (соавт.: Н.Ф.Дмитриева, Д.В .Андреева, Н.И.Брико, В.А.Бобков).

39. Эффективность эритромицина в реабилитации больных острым ревматизмом и профилактике его рецидивов// Паллиативная медицина и реабилитация. - Москва, 1998. - №3. - С.128. (соавт.: О.И.Чупрынина, Н.Д.Святова, Т.А.Сальникова, Л.В .Кузнецова, Р.М.Пацановская).

40. Использование дезагрегантов в комплексной терапии острой ревматической лихорадки// Там же. - С. 128. (соавт.: А.ВЛебедева, В.А.Бобков).

41. Сравнительное изучение антител к А-полисахариду стрептококка группы А в слюне и сыворотке крови больных ревматизмом.// Мониторинг иммунной системы при инфекционной патологии у детей и взрослых. Материалы областной научно-ыракт. конф.- Иваново, 1998. - С.58-59. (соавт.: Д.В.Андреева, В.А.Бобков, Н.И.Брико, Н.Ф.Дмитриева).

42. Комплексное исследование показателей гуморального противострептокок-кового иммунитета при острой ревматической лихорадке и ревматических пороках сердца.// Проблемы диагностики и лечения ревматических заболеваний. Сб. науч. трудов. - М.: РГМУ, 1998. - С.24-31. (соавт.: В.А.Бобков, Д.В.Андреева, Б.И.Шевелев, Н.Ф.Дмитриева, Н.И.Брико, Е.С.Вылегжанина).

43. Реологические свойства крови и состояние гемостаза у больных ревматизмом// Тез. докл. Юбилейная конференция, посвященная 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию института ревматологии РАМН. - Москва, 1998. - С. 2431. (соавт.: В.А.Бобков, А.ВЛебедева, А.С.Солнышков, С.Б.Назаров, Ж.И.Лаврик).

44. Значение антител к липотейхоевой кислоте стрептококка группы А в диаг- » ностике острой ревматической лихорадки// Там же. - С. 24-31. (соавт.: Н.Ф.Дмитриева, Н.И.Брико).

45. Antibody Response to Streptococcal Antigens in Patients with Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease// XII Lancefield International symposium on Streptococci and Streptococcal Disease. Abstracts Russia, St.-Peterburg. - September 6-10. - 1993. - S.90. (соавт.: B.Shevelev, K.Vyicgzhanina, N.Dmitrieva, S.Hodyreva, N.Briko).

46. Streptococcal Antibodies in Patients with Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease// Proceedings of the XII Lancefield International symposium on Streptococci and Streptococcal Diseases "Pathogenic Streptococci: Present and Future". - Lancet Publication.-St.-Peterburg. - Russia. - 1994. - P.208-209. (соавт.: B.Shevelev, K.Vyicgzhanina, N.Dmitrieva, S.Hodyreva, N.Briko).

/2 Л