Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Современные возможности коррекции модифицируемых факторов риска коронарной и сердечной недостаточности: гипергомоцистеинемии, активации провоспалительных цитокинов и иммунного ответа

На правах рукописи

МАСЛОВ Александр Петрович

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ МОДИФИЦИРУЕМЫХ ФАКТОРОВ РИСКА КОРОНАРНОЙ И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ:

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ, АКТИВАЦИИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ И ИММУННОГО ОТВЕТА

14.01.05 — кардиология 14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5г С;! 2013

005531703

ТОМСК-2013

005531703

Работа выполнена в Федеральном Государственном бюджетном учреждении "Научно-исследовательском институте кардиологии" СО РАМН

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, отделения неотложной кардиологии с кафедрой кардиологии ГБОУ ВПО СибГМУ МЗ РФ

доктор медицинских наук, профессор кафедры поликлинической терапии и сестринского дела ГБОУ ВПО Кемеровской государственной медицинской академии МЗ РФ

Тепляков Александр Трофимович

Степачева Татьяна Александровна

Попонина Татьяна Михайловна

Нестеров Юрий Иванович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО "Новосибирский государственный медицинский университет" МЗ РФ.

Защита диссертации состоится «_»_2013 года в «_» часов на

заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при ФГБУ "НИИ кардиологии" Сибирского отделения РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111-а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН, г. Томск.

Автореферат разослан «_»_2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор / Ворожцова И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В течение последних 20 лет достигнуты значительные успехи в изучении патогенеза, разработке и внедрении в клиническую практику инновационных методов диагностики и лечения, обеспечивающих улучшение качества жизни и прогноз (Чазов Е.И., 2005; Карпов P.C., 2005; Алекян Б.Г., 2013; Барбараш O.JL, 2013). Вместе с тем, сердечно-сосудистая патология, в частности, ИБС с манифестирующей коронарной и сердечной недостаточностью, остается большой социальной и медицинской проблемой в связи с растущей заболеваемостью ХСН, низкой эффективностью ее лечения и вторичной профилактикой (Беленков Ю.М. и соавт., 2006; Тепляков А.Т., Куликова Н.В., 2010; Pitt В. et al., 2000; Чазов Е.И., Бойцов С.А., 2009; Шальнова С.А., Деев А.Д., 2011).

По данным эпидемиологических исследований распространенность ХСН (обусловленной прежде всего ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда) в странах Европы и США регистрируется в пределах 1-2%, увеличиваясь с возрастом населения до 10% у лиц старше 60 лет. По данным российского исследования ЭПОХА-ХСН (2007г.) распространенность такого симптома сердечной недостаточности, как одышка, в неорганизованной популяции составила 11,7%. По данным международного исследования IMPROVEMENT-HF (2000), проведенного с участием российских исследователей, абсолютное число пациентов с манифестацией симптомов СН составляет 3-3,5 млн. Ожидается, что в ближайшие 20-30 лет распространенность ХСН возрастет на 40-60% в связи с неэффективной реабилитацией этой многочисленной популяции больных (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Фомин И.Б., 2006).

Эпидемиологические данные свидетельствуют также о том, что доминирующими (90%) причинами СН является ИБС, ишемическая и/или постинфарктная дисфункция миокарда и АГ. В последние годы все более значимым, неуклонно нарастающим по своей распространенности, регистрируется метаболический синдром и СД 2 типа. Около 5-20% населения России страдает СД, представленным в 90% - СД 2-го типа (Демидова Т.Ю., Аметов A.C., 2005). В 40% зарегистрированных случаев СД отягощен ИБС и у 12% обнаруживается манифестация коронарной и СН (Дедов И.Н., Александров A.A., 2002). По мнению экспертов американской кардиологической ассоциации - больные СД относятся, по-видимому, к единственной группе населения, в которой смертность от ИБС снижается незначительно под влиянием адекватной современной патогенетической метаболической профилактической терапии.

Общепризнанным связующим звеном метаболических нарушений при сердечно-сосудистой патологии считается гиперактивность САС и РААС, что предопределяет возможность интегративного подхода к эффективному лечению и вторичной профилактике, направленных на улучшение качества жизни и выживаемости особой популяции больных ИБС, перенесших ИМ - с высокой степенью риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых

событий. При этом, использование нейрогормональных модуляторов (в частности, ингибиторов АПФ, ß-адреноблокаторов, антагонистов АТГ рецепторов ангиотензина II), корректоров метаболических нарушений даже в строго рандомизированных программах вторичной профилактики соответствующей патологии снижают риск фатальных осложнений всего на 30-35%.

Среди обсуждаемых новых модифицируемых факторов риска и маркеров прогрессирования коронарной и СН в последние годы все большее значение придается оценке диагностической роли белков острой фазы воспаления (например, СРБ), провоспалительных цитокинов, гипергомоцистеинемии и тромбоцитарным коагуляционным механизмам коронарного тромбоза с развитием ИМ и ХСН.

В настоящее время активно ведутся работы по одному из малоизученных метаболических факторов — гомоцистеину и его взаимосвязи в обмене фолатов, играющих важную роль патогенезе коронарного атеросклероза, ИМ, ХСН, имеющих согласно современным представлениям мультифакториальную природу (Lucock M., Daskalaris К., 2000). Доказано, что гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска атеротромбоза (Morita H., Taguchi J., Kurihara H. et al., 1997; Gardemann A., Philipp M. et al., 1999; Спиридонова М.Г., Степанов B.A., Пузырев В.П., 2001), установлено, что 10% популяционного риска коронарной патологии является следствием гипергомоцистеинемии, не зависящей от дислипидемии, АГ и сахарного диабета. Доказаны патофизиологические эффекты гомоцистеина, вызванные эндотелиальной дисфункцией и ингибированием синтеза NO в эндотелиоцитах путем уменьшения экспрессии синтазы, оксида азота-NOS (Tsai J. et al., 1996).

Наряду с широким внедрением в кардиологическую практику современных антиишемических, антигипертензивных средств, миокардиальных цитопротекторов, требует специального изучения влияние различных режимов фармакотерапии представителей метаболических модуляторов гомоцистеина в отношении снижения высокой степени риска коронарной и СН, связанного с гипергомоцистеинемией, а также разработка индивидуализированного подхода к использованию метаболических цитопротекторов и статинов в отдельных когортах больных с эффективной вторичной профилактики новых модифицируемых факторов риска коронарной и СН (гипергомоцистеинемии, провоспалительных цитокинов и избыточного иммунного ответа), направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов, перенесших ИМ.

Цель исследования. Изучить взаимосвязь гипергомоцистеинемии, повышенной экспрессии СРБ и нарушений тромбоцитарной агрегации в патогенезе коронарной и сердечной недостаточности; возможности их медикаментозной коррекции у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда.

Задачи исследования:

1. Изучить взаимосвязь особенностей ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда факторов риска развития ИБС с гипергомоцистеинемией.

2. Оценить влияние гипергомоцистеинемии, повышенной экспрессии СРБ и нарушений агрегации тромбоцитов для идентификации новых метаболических факторов повышенного риска у больных ИБС с гиперхолестеринемией.

3. Оценить плейотропные эффекты аторвастатина по влиянию на гомоцистеинемию у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда.

4. Изучить эффективность профилактической коррекции гипергомоцистеинемии комбинацией фолиевой кислоты с витаминами В6 и В]2 у больных, перенесших инфаркт миокарда.

5. В процессе 6-месячного проспективного наблюдения изучить взаимосвязь повышенного содержания в крови провоспалительных цитокинов, повышенного титра аутоантител к кардиолипину в патогенезе ХСН и роль супрессивного влияния рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина на течение патологии.

Научная новизна. В процессе 6-, 12-месячного проспективного, клинически контролируемого рандомизированного исследования изучена эволюция ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда ЛЖ с ХСН II-III ФК по NYHA, отягощенной умеренной (16,1+0,2 мкмоль/л) гипергомоцистеинемией.

Установлены новые оригинальные научные данные, свидетельствующие о важной роли гипергомоцистеинемии в качества нового, независимого малоизученного фактора кардиоваскулярного риска, ассоциируемого с гиперхолестеринемией (г=0,56, р<0,01), с повышенным уровнем высокочувствительного СРБ (г=0,5, р<0,001), ускоренной спонтанной агрегацией тромбоцитов (г=0,41, р<0,01), а также с повышенной летальностью, возникновением повторных нефатальных ИМ и повышенной потребностью в коронарной реваскуляризации у больных, перенесших Q-ИМ, отягощенный ХСН.

Показана высокая эффективность профилактического использования комбинированного отечественного препарата ангиовита (с фолиевой кислотой с витаминами В6 и В и) для коррекции гипергомоцистеинемии в процессе реабилитации больных ИМ с ХСН II-III ФК по NYHA. В этой особой когорте больных ИБС установлен регресс гипергомоцистеинемии на 25%.

В условиях кардиологической клиники убедительно представлены новые факты, касающиеся не только хорошей холестеринкоррегирующей эффективности аторвастатина в дозе 20-40 мг/сут. в процессе 6-месячной профилактической терапии, но и позитивных плейотропных его эффектов, проявившихся регрессом гипергомоцистеинемии, а также снижением на 25% сердечно-сосудистого риска.

Представлены новые оригинальные данные, важные в теоретическом и практическом отношениях для клинической кардиологии, о тонких патогенетических механизмах цитокиновой активации в патогенезе коронарной и СН. Показана эффективность и безопасность новой стратегии вторичной профилактики ХСН у больных, перенесших ИМ, с использованием рекомбинантного иммуномодулятора нового поколения ронколейкина.

Практическая значимость работы. Полученные результаты свидетельствуют о важной роли гипергомоцистеинемии в качестве независимого модифицируемого фактора риска в патогенезе коронарной и сердечной недостаточности у больных, перенесших ИМ. Подтверждается как данными клинических проспективных наблюдений, так и результатами молекулярно-биохимических исследований, целесообразность определения гомоцистеина в качестве объективного маркера неблагоприятного течения ИБС на фоне ХСН Н-Ш ФК поЫУНА.

Целевая вторичная профилактика гипергомоцистеинемии с атерогенной гиперхолестеринемией с использованием препаратов фолиевой кислоты в комбинации с витаминами В6 и В12, а также аторвастатином в средних терапевтических дозах (не агрессивных) обеспечивает эффективный контроль исследованных модифицируемых факторов риска, способствует улучшению качества жизни и снижению сердечно-сосудистого риска.

Расширены представления о патогенетической роли избыточной активации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, аутоантител к кардиолипину) с повышенной экспрессией аутоиммунных комплексов у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией сердца.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для большинства (53%) больных ИБС с ишемической постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне атерогенной гиперхолестеринемии и с умеренной (16,1±0,2 мкмоль/л) гипергомоцистеинемией характерен повышенный риск развития коронарной и сердечной недостаточности, повторных нефатальных С2-ИМ - на 13%, повышенной потребности в коронарной реваскуляризации — на 10,4% и смертности.

2. Гипергомоцистеинемия >16,1±0,2 мкмоль/л является независимым модифицируемым патогенетическим фактором развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, тесно коррелируя с гиперхолестеринемией — ЛПНП (г=0,56, р<0,001), повышенным уровнем высокочувствительного СРБ (г=0,51, р<0,001) и ускоренной спонтанной агрегацией тромбоцитов (г=0,41, р<0,001).

3. Курсовая 6-месячная профилактическая терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сут. наряду с существенным улучшением (р<0,05-0,01) липидного спектра крови уменьшает уровень в крови гомоцистеина - на 6,7% (р<0,04), в целом снижая (р=0,001) в 3 раза сердечно-сосудистый риск (по частоте комбинированной конечной точки). Коррекция гипергомоцистеинемии комбинированным отечественным препаратом «Ангиовитом» (включающего фолиевую кислоту - 5 мг, витамин В6 — 4 мг и витамина В]2 - 6 мкг) у больных ИБС, перенесших ИМ - безопасна и эффективна.

4. Иммуносупрессивное влияние рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина эффективно и безопасно для коррекции избыточной активации провоспалительных цитокинов (в частности, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а) и повышенного уровня аутоантител к кардиолипину у больных с постинфарктной дисфункцией миокарда, отягощенной ХСН.

Внедрение полученных результатов. Результаты исследования используются в практической работе отделения сердечной недостаточности клиники ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН, г. Томск, в клинической практике городской больницы №2 г.Новокузнецка Кемеровской области, на кафедре госпитальной терапии с курсом спортивной медицины и реабилитации ГБОУ ВПО СибГМУ МЗ РФ, г. Томск.

Апробация работы. Основные положения результатов работы представлены и обсуждены на: Региональной научно-практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы сердечнососудистой патологии" (Кемерово, 23-25 сентября 2006 г.); на объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского Федерального округа с международным участием (Томск, 2009г); III Сибирском конгрессе "Человек и лекарство" (2009, т.2); региональной конференции с международным участием "Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения и профилактики, этические аспекты" (Красноярск, 2009г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован лично автором. Набор клинического материала, планирование разделов работы, определение методического подхода, интерпретация клинико-лабораторных показателей выполнялись автором самостоятельно. Оценка роли провоспалительных цитокинов и аутоантител к кардиолипину в патогенезе сердечной недостаточности у больных ИБС - совместно с сотрудниками отделения СН НИИ кардиологии СО РАМН.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 12') страницах машинописного текста. Состоит из введения и шести глав, включающих: обзор литературы, методическую главу с характеристикой материала и методов исследования, четырех глав с результатами исследования, выводы, практические рекомендации. Указатель литературы включает 210 источников, из них 76 отечественных, 134 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 7 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных ИБС с ХСН II - III ФК по NYHA с нормальным уровнем гомоцистеина плазмы крови и гипергомоцистеинемией

Настоящая работа выполнена в ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН (директор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор P.C. Карпов) на базе клинического отделения сердечной недостаточности (руководитель - Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор А.Т. Тепляков) и на базе городской клинической больницы № 2

г. Новокузнецка Кемеровской области (Главный врач - врач высшей категории, Заслуженный врач РФ Г.Г. Лукашевич). Обследование пациентов проводилось в соответствии с Хельсинской декларацией научных медицинских исследований (1964 г.) и приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266, одобрено Проблемной комиссией и Ученым Советом ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН (14 мая 2010 г.). Протокол исследования предусматривал проведение клинически контролируемого, проспективного рандомизированного обследования больных ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда, отягощенной ХСН II-III ФК по NYHA. В результате скрининга были отобраны 177 пациентов с ИБС (преобладали мужчины - 89,4%) в возрасте 44-66 лет (средний возраст 52,5±3,0 года) с клиническими проявлениями стенокардии II-III ФК (по критериям Канадской ассоциации кардиологов), отягощенной ХСН II-III ФК (по NYHA), распределенных в группы вмешательств (рис. 1). В течение 7-14 дней контрольного периода подбиралась оптимальная медикаментозная терапия, включавшая ингибиторы АПФ, ß-адреноблокаторы (в частности, карведипол и небиволол) антагонисты ATi - рецепторов ангиотензина II, диуретики, дезагреганты (аспирин и клопидогрель), статины, у пациентов с ФП -варфарин. В соответствии с целью и задачами, поставленными в работе, было спланировано и проведено открытое, проспективное сравнительное (клинически контролируемое) исследование в 4 этапа, предусматривавшее оценку: гипергомоцистеинемии в качестве метаболического фактора и маркера повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС с ХСН II-III ФК по NYHA; исследование плейотропных эффектов аторвастатина по влиянию на уровень в крови гомоцистеина; эффекты коррекции гипергомоцистеинемии комбинацией фолиевой кислоты с Vit В6 и В12; оценку супрессивного влияния иммуномодулятора ронколейкина на уровень провоспалительных цитокинов, аутоантител к кардиолипину и на симптомы ХСН. На первом госпитальном этапе настоящего исследования обследовано 104 пациентов с ишемической и и/или постинфарктной дисфункцией ЛЖ, рандомизированных в 2 группы в зависимости от уровня гомоцистеинемии (табл. 1).

Протокол клинического обследования пациентов включал:

• Физикальное и общеклиническое обследование;

• Регистрацию ЭКГ в 12 отведениях;

• При необходимости проводили суточное мониторирование ЭКГ;

• Рентгенографию сердца и легких в прямой и боковой проекциях;

• Комплексное ультразвуковое исследование сердца с оценкой параметров внутрисердечной гемодинамики, структурно-морфологических изменений миокарда, показателей систолической и диастолической дисфункции ЛЖ;

• Велоэргометрия и тест 6-минутной ходьбы выполнялись в динамике наблюдения пациентов для оценки физической толерантности и резервов коронарного кровообращения;

• У части пациентов проводилась диагностическая селективная коронароангиография в ФГБУ "НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний" СО РАМН, г. Кемерово; в необходимых случаях там же выполнялось АКШ либо эндоваскулярная коронарная реваскуляризация посредством стентирования;

• Исследование липидного спектра крови, СРБ и коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза;

• Определение уровня гомоцистеина в крови иммуноферментным методом;

• У части пациентов (совместно с научными сотрудниками отделения сердечной недостаточности ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН: доктора мед. наук Болотской JT.A., доктора мед. наук Степачевой Т.А., канд. мед. наук Караман Н.В., канд. мед. наук Рыбальченко Е.В., канд. мед. наук Кузнецовой A.B.) анализировалась патогенетическая значимость провоспалительных цитокинов и аутоантител к кардиолипину в крови в генезе ХСН у больных, перенесших ИМ, за что выражаю им мою искреннюю благодарность;

• ХСН верифицировалась на основании "Национальных Рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН" (третий пересмотр, 2010).

Дизайн исследования

Рис. 1. Дизайн клинически контролируемого рандомизированного проспективного исследования

Таблица 1. Клиническая и демографическая характеристика больных ИБС, рандомизированных по уровню гомоцистеина

1-я группа (п=49) 2-я группа (п=55)

Показатель ГМЦ- норма ГМЦ> 15мкмоль/л

Абс. »/о Абс. %

Возраст, годы (М+т) 51,9±2,7 53,3±3,1

Пол; М/Ж 41/8 52/3

Стенокардия

11 ФК 6 12,2 1 1,8

ШФК 29 59,2 27 49,1

IV ФК 14 28,6 27 49,1

АГ, 2-3-й ст. 43 87,8 53 96,4

ХСН (по NYHA):

II ФК 39 79,6 36 73,5

ШФК 10 20,4 15 27,2

Предшествующий Q-ИМ 24 48,9 34 61,9

ЖЭС II-III град, по Lown 9 18,4 10 18,2

Метаболический синдром 16 32,7 15 27,2

Курение 28 57,1 25 45,5

Перенесенная ТБКА 2 4,1 6 11,0

Перенесенное АКШ 1 2,0 3 5,5

Перенесенный МИ 2 4,1 1 1,8

Предшествующее медикаментозное лечение

Р-адреноблокаторы 46 94 54 98,2

Ингибиторы АПФ 48 98 55 100

Аспирин 48 97,9 54 98,2

Диуретики 34 69,4 42 76,3

Нитраты 45 91,8 54 98,2

Статины 19 38,7 21 38,2

БРА 24 48,9 30 54,5

Примечание. ФК - функциональный класс; АКШ - аортокоронарное шунтирование; ТБКА - транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика и/или стентирование; ОТ/ОБ - соотношение окружности талии к окружности бедра; АГ -артериальная гипертензия; ИМ - инфаркт миокарда; МИ - мозговой инсульт, ГМЦ -гомоцистеинемия, БРА -блокаторы АТ 1 - рецепторов к ангиотензину.

При оценке влияния гипергомоцистеинемии на развитие неблагоприятных клинических событий у больных ИБС группу контроля (п=20) представляли практически здоровые лица без явных проявлений ИБС в возрасте 36-50 лет (в среднем 43±3,7 лет).

Профилактическая терапия гиперхолестеринемии проводилась аторвастатином в дозе 20-40 мг/сут (ф.фирма КЯКА)

Для коррекции гипергомоцистеинемии использовался комбинированный препарат ангиовит (ЗАО "Алтайвитамины", Россия).

С целью изучения супрессивного влияния рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина на уровень провоспалительных цитокинов,

аутоантител к кардиолипину в крови и сердечную недостаточность было обследовано 33 больных ИБС. В этом исследовании группу контроля составили 20 практически здоровых лиц (доноры).

Критерии включения в исследование. Пациенты с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией ЛЖ (у большинства после перенесенного Q-ИМ) в возрасте 44-66 лет (в среднем возрасте 52,5±3,0 лет) с клиническими проявлениями ХСН II-III ФК по NYHA согласно критериям "Национальных Рекомендаций ВНОК ОССН по диагностике и лечению ХСН" (третий пересмотр, 2010г.); информированное согласие пациентов на проспективное исследование.

Критерии исключения из исследования. В исследование не включали пациентов с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, острыми нарушениями мозгового кровообращения, инфекционно-воспалительными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, тяжелой симптоматической или злокачественной АГ, брадиарит-миями и нарушениями атрио-вентрикулярной проводимости II-III степени, бронхиальной астмой, онкологической патологией, выраженными нарушениями функции почек и печени, психическими расстройствами.

Клиническая оценка симптомов сердечной недостаточности

Диагноз ХСН устанавливался по клиническим критериям: наличие одышки, сниженной физической толерантности, периферических отеков (имевших транзиторный характер); указания в анамнезе на перенесенные эпизоды острого коронарного синдрома и инфарктов миокарда, нарушений ритма сердца. По данным клинико-инструментальных исследований диагностировались перенесенные ИМ (ЭКГ), признаки легочно-венозного застоя (рентгенологически), симптомы ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда ЛЖ (ЭхоКГ), нарушения инотропной функции ЛЖ со снижением ФВ ЛЖ <45% (ЭхоКГ). В отдельных случаях состояние коронарного кровообращения и нарушенной функции ЛЖ подтверждали специальными методами исследования - диагностической селективной коронароангиографией и левой вентрикулографией (по методу Judkins, 1976).

Функциональный класс тяжести ХСН определялся по Нью-Йоркской классификации (NYHA). В качестве нагрузочного теста для объективной оценки ФК ХСН и эффективности профилактической терапии использовали пороговую велоэргометрию и тест 6-минутной ходьбы, адаптированный к Нью-Йоркской классификации ХСН. Качество жизни пациентов оценивалось по Миннесотскому опроснику (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, 1985), с помощью "Шкалы оценки клинического состояния" (ШОКС) определялась тяжесть синдрома ХСН в модификации В.Ю. Мареева (2001) - в соответствии с "Национальными Рекомендациями ВНОК ОССН по диагностике и лечению ХСН" (третий пересмотр, 2010г.). В комплексе обязательного обследования у пациентов ИБС с метаболическим синдромом (в частности, с СД 2-го типа) предусматривались антропометрические измерения массы тела, роста, объема талии и бедер, расчет ИМТ.

За неоценимую помощь в проведении исследования выражаю искреннюю признательность сотрудникам городской клинической больницы № 2 г. Новокузнецка Кемеровской области: заведующей клинико-диагностической лабораторией, врачу высшей категории России - C.B. Шехтман; сотруднику клинико-диагностической лаборатории, канд. мед. наук — A.B. Киселевой; сотруднику клинико-функциональной диагностики, ведущему специалисту по ЭхоКГ, канд. мед. наук Н.А.Шацких.

Клинико-функциональные и лабораторные методы исследования

Электрокардиографическое исследование (ЭКГ) проводили на цифровом аппарате Shiller АТ-2 (Switzerland) в 12 отведениях по общепринятой стандартной методике. Анализ ЭКГ позволял диагностировать ишемию миокарда, рубцовые изменения ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда, гипертрофию ЛЖ, нарушения ритма сердца и проводимости.

Суточное мониторирование ЭКГ (по Holter)

Запись ЭКГ в течение 24 часов проводили компьютеризированной системой "Astrocard Holtersistem-2F", ЗАО Медитек, Россия. Анализировали состояние ритма сердца, характер аритмий, в частности, градацию желудочковых экстрасистол по Lown и клинические манифестации транзиторной ишемии миокарда.

В необходимых случаях проводили суточное мониторирование АД. Использовали мониторы Shiller BR (Switzerland), "Spacelabs Medicab" (USA), LVC (Москва).

Эхокардиографическое исследование

ЭхоКГ проводили на ультразвуковой системе "Acusón Seguoja 512" (Corp., USA), "Aloca SSD 5500" (Japan). Использовали одномерный (M), двухмерный (В) режим сканирования, цветное допплеровское картирование кровотока с расчетом эхокардиографических параметров с помощью встроенного аналого-цифрового процессора системы Acusón. Исследования в двухмерной ЭхоКГ выполнялись в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации двухмерной эхокардиографии (Шиллер Н., Осипов М.А., 1993). Оценку параметров внутрисердечной гемодинамики (в частности, КДО, КСО, ФВ ЛЖ) проводили в апикальной четырехкамерной и двухкамерной позициях по двуплановому методу Simpson в соответствии с рекомендациями Американской Ассоциации Эхокардиографии.

Селективная коронароангиография, левая вентрикулография

Селективную многопроекционную коронароангиографию выполняли на ангиографической установке "Angioscop" трансфеморальными методом (M. Judkins, 1976). Анализировали состояние коронарного русла, степень и характер атеросклеротического поражения КА по методу Ю.С. Петросяна, Д.Г. Иоселиани (1976).

В случаях необходимости и согласия пациента выполнялась коронарная реваскуляризация посредством АКШ или эндоваскулярного стентирования в ФГБУ "НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" СО РАМН, г. Кемерово.

Нагрузочные тесты: тест с 6-минутной ходьбой (тест Биттнера) и велоэргометрическое исследование. ВЭМ тестирование проводилось на

велоэргометре "Ergometr-840" фирмы Simens у больных ИБС с ХСН II-III ФК (по NYHA) по методике Д.М. Аронова (1979) принятой в ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН, Томск.

Биохимические исследования крови, определение гематологических показателей, глюкозы (базальной и постпрандиальной), гликозилированного гемоглобина (HbAlc), липидного спектра крови проводили общепринятыми методами.

Уровень гомоцистеина в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа (Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Червякова Н.В., 2002) наборами AXIS-Shield Diagnostics LTD (Великобритания) или "Chrono-Long, Hawrtown, Pf USA".

Высокочувствительный СРБ в крови определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы Bering (Германия). Нормальным уровнем СРБ считали 5 мг/л.

Агрегация тромбоцитов исследовалась на лазерном анализаторе 230-LA (НПФ "Биола", Россия)

Исследование показателей иммунного статуса включало в себя определение абсолютного и относительного количества лимфоцитов крови (CD3+, CD3+/CD4+, CD3+/CD8+, CD3-/CD 16/56+, CD19/20+) с помощью моноклональных антител с двойной меткой (МКАТ) по стандартной методике на проточном цитометре Becmon Culter Ерех XL. Количественное определение иммуноглобулинов (ИГ) сыворотки классов А, М и G проводили методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини. Определение ЦИК-ов осуществляли стандартным методом преципитации с 4,17% полиэтиленгликолем (Меньшиков В.В., 1987). Цитокины сыворотки (ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФа, ФНОа) определяли с использованием коммерческих тест-систем ("Протеиновый контур", С.-Петербург) с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) по стандартной методике (Хаитов P.M., 1995). Аутоантитела (АутоАТ) класса IgG к кардиолипину (КЛ) определяли с использованием коммерческой тест-системы ("Биохиммак", Москва) с помощью иммуноферментного анализа по стандартной методике (Хаитов P.M., 1995). Основная часть иммунологических исследований выполнялась совместно с сотрудниками отделения СН на базе клинико-диагностической лаборатории (руководитель - канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник Т.Е. Суслова) ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН (Томск).

Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ STATISTICA ver. 6.0 for Windows. Для оценки показателей в процессе проспективного наблюдения применялись параметрические (по Стьюденту) и непараметрические критерии (по Уилкоксону). Корреляционную взаимосвязь между переменными выявляли путем построения корреляционных матриц с расчетом коэффициентов Спирмена и Пирсона. Анализ выживаемости проводили с использованием метода Каплана-Мейера. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Прогностическое значение измененнй гомоцистеинемии у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией ЛЖ на фоне гиперхолестеринемии и ХСН II - III ФК по NYHA

Несмотря на достигнутый в последние годы значительный прогресс в диагностике и лечении ХСН, смертность при этой патологии остается достаточно высокой, составляя 12% за год и 36% за 3 года (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2008). Учитывая неблагоприятное течение и высокий уровень смертности пациентов с ХСН, большое значение имеет определение роли доминирующих факторов риска в прогнозе этого заболевания.

Установлено, что уровень гипергомоцистеинемии является сильным, независимым (от возраста, пола, курения) фактором риска разнообразных сердечно-сосудистых поражений: "болезни шунтов" у больных, перенесших АКШ (Ambrosi Р. И соавт., 1998), рестенозов коронарных стентов (Kojoglanian S.A. и соавт., 2003), прогрессирование коронарной болезни сердца и поражений сердечного трансплантата (Хубутия М.Ш., Шевченко О.П., 2004), развития ХСН и инфарктов миокарда (Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Червякова Н.В., 2002).

О. Nygard и соавт. (1997) оценивая связь по конечным точкам между уровнем гомоцистеина в крови и смертностью в процессе 4,5 летнего наблюдения больных ИБС установили высокую смертность - 24,7% при гипергомоцистеинемии>15 мкмоль/л. Вместе с тем, прогностическое значение изменений плазменного уровня гомоцистеина на фоне терапии остается недостаточно изученным. Не определены оптимальные целевые уровни гомоцистеинемии, которые следует достигать в ходе патогенетической терапии.

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, являлось изучение прогностической значимости гипергомоцистеинемии на фоне проводимой патогенетической терапии у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с атерогенной гиперхолестеринемией и ХСН II -III ФК (по NYHA).

Обследовано 104 пациента с ИБС (преобладали мужчины - 89,4%) в возрасте 44-66 лет (средний возраст 52,5±3,0 года) с клиническими проявлениями стенокардии напряжения II-IV ФК (по критериям Канадской ассоциации кардиологов), отягощенной ХСН II и III ФК (по NYHA). Большинство обследованных (55,7%) перенесли Q-ИМ (табл. 1). У 96 (92,3%) пациентов ИБС сопутствовала АГ 2-3-й ст., метаболический синдром (включая сахарный диабет типа 2 легкой и средней степени тяжести) - у 31 (29,8%). Мозговые инсульты - у 3 (2,9%). По данным суточного мониторирования ЭКГ у 19 (18,3%) пациентов регистрировались желудочковые эктопии II-III градаций по Lown. Курильщиками являлись 53 (51%) пациента. АКШ, перенесенное в прошлом, регистрировалось в 4 (3,8%) случаях, коронарная ангиопластика - у 8 (7,7%).

Предшествующее медикаментозное лечение у 103 (99%) больных включало иАПФ, у 100 (96,2%) — ß-адреноблокаторы, нитровазодилататоры —

у 99 (95,2%), диуретики - у 76% (73%), блокаторы АТ 1 - рецепторов А II - у 54 (52%), статины - у 40 (38,5%), аспирин - у 102 (98,1%). В зависимости от уровня гомоцистеинемии больные были рандомизированы в 2 группы: в 1-ю (п=49) вошли обследованные с нормальными показателями гомоцистеина (ГМЦ) - 11,8±0,2 мкмоль/л, во 2-ю (п=55) с гипергомоцистеинемией — 16,1±0,2 мкмоль/л (табл. 1).

Клинически и по данным изменений основных гемодинамических показателей у пациентов 1-й группы установлены умеренные по тяжести проявления ИБС. На это указывали перенесенный почти у половины пациентов (48,9%) (З-ИМ, наличие ХСН II ФК (по ЫУНА) у подавляющего (79,6%) большинства больных (табл. 1), а также увеличенные (р<0,01) значения КСО ЛЖ (5,3±0,5 см при норме - 4,2±0,8 см) и ИММ ЛЖ - на 12,6% (107±18,0 г/м2 при норме 95±7,0 г/м2; р<0,01). Физическая толерантность по тесту 6-минутной ходьбы была явно сниженной (р<0,01) на 37%, составив 315±17 м (табл. 2).

Количественная оценка показателей гомоцистеина, липидного спектра крови и коагуляционного гемостаза у больных и в контрольной группе представлена в табл. 2, 3.

Таблица 2. Изменения основных показателей гемодинамики у больных ИБС с нормальным и повышенным уровнем ГМЦ в крови (М±ш)

Показатель 1-я группа (п=49) ГМЦ - 11,8±0,02 мкмоль/л 2-я группа (п=55) ГМЦ - 16,1 ±0,02 мкмоль/л Группа контроля (п=20)

Абс. Д% Абс. А%

САД, мм рт. ст. 128±8,0 123±9,0 120±7,3

ДАД, мм. рт. ст. 73±3,1 69±5,9 80±5,1

ЧСС, уд/мин 68±5,0 77±5,3 63±5,7

КДРЛЖ, см 5,3±0,6 8,2 5,8±0,6* 18,4 4,9±0,2

КСР ЛЖ, см 3,7±0,3 12,1 3,9±0,3* 18,2 3,3±0,2

КДОЛЖ, мл 13,5±1,2* 14,4 15,1±101 ** 27,9 11,8±1,0

КСО ЛЖ, мл 5,3±0,5** 26,2 5,7±0,6*** 35,7 4,2±0,8

УО ЛЖ, мл 65±5,0 -12,9 5,9±6,1* -21,6 75,3±7,3

ФВ ЛЖ, % 57±5,0 -10,9 51±5,0* -20,3 64±5,4

ММ ЛЖ, г 311±21,0 11,5 356±23* 27,5 279±36,0

ИММ ЛЖ, г/м2 107±18** 12,6 120±17,0** 26,3 95±7,0

Ь, м 315±17,0** 37,0 280±15,7** -44 500±15,0

Примечание. САД - систолическое АД; ДАД - диастолическое АД; ЧСС - частота сердечных сокращений; КДР - конечно-диастолический размер; КСР - конечно-систолический размер; КДО - конечно-диастолический объем; КСО - конечно-систолический объем; УО - ударный объем; ФВ - фракция выброса ЛЖ; ММ ЛЖ -масса миокарда ЛЖ; ИММ - индекс массы миокарда ЛЖ; Ь - дистанция 6-минутной ходьбы. Здесь и в табл. 3, 4: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 в сравнении с контролем и между группами.

Показатели внутрисердечной гемодинамики отражали более выраженный процесс ишемического ремоделирования, в связи с чем КДР ЛЖ превышал (р<0,05) норму на 18,4% (составив 5,8±0,6 см), КДО ЛЖ - на 27,9% (р<0,01), КСО ЛЖ - на 35,7% (р<0,01), ИММ ЛЖ - на 26,3%. Этому сопутствовала сниженная физическая толерантность на 44% и ФВ ЛЖ - на 20,3% (табл. 2).

Средний уровень гомоцистеина в крови данной группы на 59,4% превышал (р<0,001) значения нормы (достигнув 15,1±0,2 мкмоль/л) на фоне большего усугубления (р<0,05-0,01) атерогенной гиперхолестеринемии по сравнению с 1-й группой (табл. 3). Так, уровень ОХ в крови превышал норму на 32,6%, ХС ЛПНП - на 25%, а дефицит антиатерогенного ХС ЛПВП достигал 18,2%. Содержание высокочувствительного СРВ (11,1±0,1 мг/л) превышало норму в два с лишним раза, а спонтанная агрегация тромбоцитов (1,4±0,05 отн. ед.) - на 27,3%.

Таблица 3. Показатели гомоцистеина, липидного спектра и коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС и контрольной группы (М±ш)

Показатель 1-я группа (п=49) ГМЦ- 11,8±0,02 мкмоль/л 2-я группа (п=55) ГМЦ - 16,1±0,02 мкмоль/л Группа контроля (п=20)

Абс. Д% Абс. Д%

Гомоцистеин, мкмоль/л 11,8±0,2 16,8 16,1±0,2*** 59,4 10,1±0,1

ОХ, ммоль/л 5,2±0,12* 20,1 5,7±0,2** 32,6 4,3±0,3

ТГ, ммоль/л 1,6±0,3 23,1 1,6±0,1 23,1 1,3±0,01

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,3±0,1 17,2 3,5±0,1** 25,0 2,8±0,3

ХС ЛПВП, ммоль/л 0,98±0,02* - 11,0 0,9±0,03* - 18,2 1,1±0,05

ИА, у.е. 3,4±0,1** 36 3,9±0,1*** 56 2,5±0,2

АЧТВ, сек 38,5±3,0 1,3 38,1±2,5 2,3 39±2,1

ТВ, мин 13,0±1,0 3,7 12,9±1,0 4,4 13,5±0,5

Фибриноген, г/л 4,3±0,1 7,5 4,5±0,3 12,5 4,0±0,1

СРБ, мг/л 8,2±0,3** 64 11,1±0,1*** 128 5,0±0,35

CAT, отн. ед. 1,26±0,04* 14,5 1,4±0,05** 27,3 1,1±0,01

Примечание. ОХ - общий холестерин; ТГ - триглицериды; ХС ЛПНП и ЛПВП -холестерин липопротеидов низкой плотности и высокой плотности; ИА - индекс атерогенности; АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время; ТВ -тромбиновое время; ПТИ - протромбиновый индекс; СРБ - С-реактивный белок; CAT - спонтанная агрегация тромбоцитов.

Проведенный множественный регрессионный корреляционный анализ взаимосвязи содержания в крови гомоцистеина с показателями липидного спектра, СРБ и коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС 1-й и 2-й групп и у лиц контрольной группы показал (табл. 4) прямую зависимость (р<0,05-0,01) между уровнем гипергомоцистеинемии и уровнем ОХ (г=0,56), ХС ЛПНП (г=0,56), высокочувствительного СРБ (г=0,51) и спонтанной агрегации тромбоцитов (г=0,41). У обследованных контрольной группы (табл. 4) установлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем гомоцистеинемии и ОХ (г=0,5; р<0,01), ХС ЛПНП (г=0,45; р<0,05), фибриногеном (г=0,43; р<0,01), СРБ (г=0,4; р<0,05).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что определение уровня гомоцистеина в крови отражает степень метаболических и функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы и, следовательно, направленность патофизиологических процессов, происходящих в ишемизированном миокарде на фоне атерогенной гиперхолестеринемии. Это

может быть использовано в качестве дополнительного независимого диагностического и прогностического маркера развития неблагоприятных клинических событий. По динамике уровней ГЦ, вероятно, возможно предсказывать изменения качества жизни, выживаемость, а также оценивать эффективность проводимой вторичной медикаментозной профилактической терапии. Данные клинически контролируемых и солидных эпидемиологических исследований, проведенные в течение последних 25 лет убедительно продемонстрировали тесную взаимосвязь гипергомоцистеинемии с коронарным и церебральным атеросклерозом, атеросклерозом периферических артерий, венозным тромбозом, инфарктами миокарда, мозговыми инсультами и смертностью. Доказано, что гипергомоцистеинемия поддается коррекции, в частности, посредством витаминов группы В и фолиевой кислоты. Установлено, что гипергомоцистеинемия сопровождается высокодостоверной повышенной агрегацией тромбоцитов (табл. 4). Вместе с тем вопрос о том, насколько такая превентивная терапия предотвращает развитие и/или снижает степень риска сердечно-сосудистых катастроф у больных с манифестирующей ИБС, ассоциированной с явной атерогенной гиперхолестеринемией, остается открытым и нуждается в дальнейшем целенаправленном изучении.

Таблица 4. Корреляционная взаимосвязь (по Пирсону) содержания в крови гомоцистеина с показателями липидного спектра, СРБ и коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС

Показатель Гомоцисгеин (г)

1-я группа (п=49) 2-я группа (п=55) Здоровые лица (п=20)

ОХ, ммоль/л 0,51 0,56** 0,50

ТГ, моль/л 0,3* 0,3* 0,11

ХС ЛПНП, ммоль/л 0,49* 0,56** 0,45

ХС ЛПВП, ммольЪт 0,15 0,17 0,12

АЧТВ, сек 0,38 0,39 0,35

ТВ, мин 0,23 0,25 0,23

Фибриноген, г/л 0,45* 0,5* 0,43

ПТИ, % 0,17 0,18 0,15

СРБ, мг/л 0,47* 0,51** 0,4

CAT, отн. ед. 0,35* 0,41++ 0,25

Таблица 5. Агрегация тромбоцитов (AT) в зависимости от уровня гомоцистеина (М±т) ___

Показатель 1-я группа (п=32) ГМЦ-норма 2-я группа (п=32) ГМЦ>15 мкмоль/л Д,%

AT спонтанная 1,6±0,02 1,6±0,01* 7,87

AT с 15 мг ристомицина 7,49±0,20 8,37±0,11* 11,75

AT с 20 мг коллагена 7,11±0,09 7,64±0,06* 7,45

AT с 2,5 мкг АДФ 6,73±0,13 7,19±0,10* 6,84

AT с 5 мкг АДФ 7,60±0,12 8,37±0,06* 10,13

AT с 2,5 мкг адреналина 7,29±0,11 8,05±0,13* 10,43

AT с 5 мкг адреналина 7,67±0,12 8,44±0,12* 10,04

Примечание. * - р <0,001 - достоверность сравнения 1-й группы со 2-й.

Следовательно, полученные данные свидетельствуют о том, что гипергомоцистеинемия прямо связана с повышенной агрегацией тромбоцитов.

2. Плейтропные эффекты аторвастатина по влиянию на уровень гомоцистеинемни и снижение сердечно-сосудистого риска у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда

Показано что в терапевтических дозах статины способны устранять ингибицию и повышенную экспрессию фермента цистатион-р-синтезы, предотвращая таким образом гипергомоцистеинемию. Влияние аторвастатина на уровень гомоцистеина неизвестно.

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, являлось изучение влияния аторвастатина на снижение сердечно-сосудистого риска и уровень гомоцистеинемни у больных ИБС, перенесших ИМ.

Проведено 6-месячное, проспективное, клинически контролируемое рандомизированное исследование. В исследование были включены 50 больных ИБС с постинфарктной дисфункцией миокарда ЛЖ с дебютом симптомов ХСН, в основном, в пределах II ФК (по N¥1^). Все обследованные — мужчины в среднем возрасте 56,7±7,3 года, с умеренной гиперхолестеринемией -ОХС>5,2 - 6,3 ммоль/л. Клинико-демографическая характеристика обследованных представлена в табл. 6.

Таблица 6. Клиническая оценка влияния 6-месячной профилактической терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сут на снижение коронарного риска у больных, перенесших инфаркт миокарда на фоне ХСН II - III ФК по NYHA

1-я группа (п=28) 2-я группа (п=22)

Показатель аторвастатин 40 мг/сут без аторвастатина

Абс. % Абс. %

Возраст, годы (М±п) 53,0±3,7 56,1±3,3

Стенокардия напряжения:

11 ФК 6 21,4 9 40,9

III ФК 10 64 16 73

АГ, 2-3-й ст. 13 82 20 91

ХСН (по NYHA):

ИФК 19 93 19 86,4

111 ФК 2 7,2 3 13,6

Предшествующий Q-ИМ 13 46 13 59

ЖЭ И-Ш град, по Lown 3 10,8 5 22

Метаболический синдром 7 25 7 32

Курение 11 39 13 59

Перенесенная АКШ 1 3,6 3 13,6

Коронарное стентирование 2 7,2 4 18,1

Повторные ИМ 1 3,6 2 9

Перенесенные мозговые 1 3,6 2 9

Частота первичной конечной точки 1 3,6 3 13,6

Стентирование через 6 мес. 7 25 14 53,5

Окончание табл. 6

Показатель 1-я группа (п=28) аторвастатин 40 мг/сут 2-я группа (п=22) без аторвастатина

Абс. | % Абс. | %

Базовая антиишемическая и антигипертензивная терапия

Ингибиторы АПФ 28 100 21 98

Р-адреноблокаторы 23 82 17 77

Блокаторы АТ|-рецепторов АН 13 46 11 50

Антагонисты кальция 10 36 6 27

Нитраты 26 92 21 95

Аспирин 27 96 20 91

Диуретики 17 61 16 13

По данным селективной коронарноангиографии, выполненной у 11 пациентов, диагностировался двух- и трехсосудистый стенозирующий коронарный атеросклероз.

Из данных, представленных в таб.6 следует, что пациенты 1-й группы (все мужчины) были в среднем возрасте 53±3,7 года. Клинически преобладала стенокардия напряжения III ФК у 18 (64%), которая ассоциировалась у подавляющего большинства (82%) с АГ 2-3 степени.

Почти у половины - у 13 (46%) обследованных регистрировался перенесенный Q-ИМ давностью 6 мес и более. Метаболический синдром (включая СД 2-го типа) диагностировался у 7 (25%). Более трети обследованных являлись курильщиками сигарет. Процедуры по коронарной реваскуляризации: АКШ и эндоваскулярное стентирование КА были сравнительно редкими, соответственно в 1 (3,6%) и 2 (7,2%) случаях. Повторные ИМ и мозговые инсульты в этих группах регистрировались по одному случаю. Анализ клинических проявлений симптомов ХСН свидетельствовал о том, что у подавляющего большинства пациентов - 26 (93%) диагностировалась умеренная сердечная недостаточность - II ФК по NYHA и только в двух случаях (7,2%) таковая соответствовала III ФК. Базовая антиишемическая и антигипертензивная терапия назначалась в соответствии с "Национальными Рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН" (третий пересмотр, 2010г.), как указывалось выше.

У пациентов 2-й группы средний возраст (56,1±3,3 года) оказался несколько выше. Клинически преобладала в 73% случаев стенокардия напряжения III ФК. Несколько чаще - у 91% пациентов регистрировалась сопутствующая АГ 2-3-й степени. Предшествующий Q-ИМ регистрировался у 59% и почти в 2 раза чаще по сравнению с 1-й группой. Убежденными курильщиками сигарет являлись большинство - 13 (59%) обследованных этой группы. Во 2-й группе фактически в 2 раза чаще регистрировались перенесенные процедуры по коронарной реваскуляризации: АКШ - у 3 (13,6%), стентирование КА - у 4 (18,1%), а также повторные ИМ - у 2 (9%), мозговые инсульты - в 2 (9%) случаях. В целом во 2-й группе клинически диагностировались симптомы умеренной ХСН II ФК по NYHA - в 19 (86,4%) случаях, ХСН III ФК - в 3 (13,6%) случаях. В процессе 6-месячного

проспективного наблюдения пациентов переносимость аторвастатина была хорошей.

Через 6 мес. проспекции в 1-й группе установлены достоверно (р<0,05 - 0,01) более низкие показатели ОХ, ХС ЛПНП, уровня гомоцистеина, содержания СРБ в крови. При этом спонтанная агрегация тромбоцитов оказалась в 2,3 раза более ингибированной, чем во 2-й группе (табл. 7, рис. 2, 3,4).

Таблица 7. Плейотропные эффекты аторвастатина по снижению повышенного уровня гомоцистеина, СРБ, спонтанной агрегации тромбоцитов и сердечно-сосудистого риска у больных, перенесших ИМ на фоне ХСН II — III ФК по NYHA (М±ш)

Показатель 1-я группа (п=28) аторвастатин 40 мг/сут 2-я группа (п=28) без аторвастатина Группа контроля (п=20)

Абс. Д% Абс. Д%

Гомоцистеин, мкмоль/л 11,8±0,2 16,8 16,1±0,2**** 59,4 10,1±0,1

ОХ, ммоль/л 4,8±0,12* 20,1 6,8±0,2** 32,6 4,3±0,3

ТГ, моль/л 1,6±0,3 23,1 1,6±0,1 23,1 1,3±0,01

ХС ЛПНП, ммоль/л 1,7±0,1 17,2 3,5±0,1** 25,0 2,8±0,3

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,28±0,02* -11,0 0,8±0,03* -18,2 1,1±0,05

И А, у.е. 3,4±0,1** 36 4,9±0,1***" 56 2,5±0,2

АЧТВ, сек 38,5±3,0 1,3 38,1 ±2,5 2,3 39±2,1

ТВ, мин 13,0±1,0 3,7 12,9±1,0 4,4 13,5±0,5

Фибриноген, г/л 4,0±0,1 7,5 4,8±0,3 12,5 4,0±0,1

СРБ, мг/л 8,2±0,3** 64 11,1±0,1***"" 128 5,0±0,35

CAT, отн. ед. 1,2 14,5 2,74 43,7 1,1±0,01

Примечание. ОХС - общий холестерин; ТГ - триглицериды; ХС ЛПНП и ЛПВП -холестерин ли-попротеидов низкой и высокой плотности; ИА - индекс атерогенности; АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время; ТВ -тромбиновое время; СРБ - С-реактивный белок; CAT -спонтанная агрегация тромбоцитов; *- р <0,05; ** - р <0,01; *** - р <0,001 - в сравнении с гр. контроля; # -р <0,05; М-р <0,01 в сравнении 1-й группы со 2-й.

Во 2-й гр. уровень атерогенной гиперхолестеринемии ЛПНП превышал (р=0,01) на 25% таковой в 1-й гр., гипергомоцистеинемии - на 59,4% (р=0,001), СРБ на 73,8%, CAT - на 43,7% (р=0,01). Степень риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по частоте вторичной комбинированной конечной точки (включавшей: повторные ИМ, эпизоды нестабильной стенокардии, мозговых инсультов, прогрессирование ХСН, смерть от ИБС) оказалась в 3 раза повышенной для ИБС и в 2 раза для мозговых инсультов. При этом во 2-й группе возникала повышенная потребность в 2 раза для коронарной реваскуляризации.

Данные, установленные в отношении плейотропных эффектов аторвастатина, представляются важными для научно обоснованного планирования эффективной антиатерогенной вторичной профилактики на основе новейших данных, полученных в клинической кардиологии, в рамках

доказательной медицины. В перспективе для решения вопросов, касающихся использования плейотропии статинов в широкой клинической практике, целесообразно проведение более солидных хорошо спланированных рандомизированных исследований с оценкой влияний таковых на метаболизм гомоцистеина и фолатов.

30 25 20 15 10 ■бЦ-"' 0

„жжж..........

27,4

16,1

Ж.

Шк 11,2 6,8 '

и±_

12

хс лпнп охс

□ принимали аторвастатин

СРБ ГМЦ САТ

И не принимали аторвастатин

Рис. 2. Влияние холестеринснижающей терапии аторвастатином на уровень СРБ, гомцистеинемии и спонтанную агрегацию тромбоцитов у больных, перенесших ИМ на фоне ХСН 11-111 ФК по N¥1^

%

25 20 15 10 5 0

26* I

1 |

✓ 11 * 10,8 *

✓ ; 6,8 * I Ш ~ —^

НС ИМ смерть

□ принимали аторвастатин И не принимали аторвастатин

Рис. 3. Нарастание частоты неблагоприятных клинических событий по данным 6-месячного проспективного наблюдения во 2-й гр. у больных ИБС с гипергомоцистеинемией без приема статинов

о я

3 'S

11 а

0,8 0,6 0,4

о,г о

Аторвастатин - 40 мг/сут

Sk^ Медикаментозная терапия

Статины снижают 01 на 25%; Р<0,01

Без статинов

Время, мес.

Рис. 4. Оценка вероятности снижения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по Каплану-Мейеру у больных ИБС с ХСН II ФК по NYHA, отягощенной гипергомоцистеинемией

3. Эффективность коррекции гипергомоцистеинемии комбинацией фолиевой кислоты с витаминами В6 и В12 у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда

Коррекция уровня гомоцистеина комбинированным препаратом витаминов В6, В]2 и фолиевой кислоты (торговое название «Ангиовит») проводилась при 8-недельном проспективном, клинически контролируемом исследовании больных ИБС, перенесших ИМ, в сравнении со здоровыми лицами. Препарат ангиовит, производства ЗАО «Алтайвитамины», содержит фолиевую кислоту -5 мг, витамин В6 - 4 мг и витамина В12 - 6 мкг, применяется с целевым назначением—для коррекции гипергомоцистеинемии.

Задачей исследования, представляемого в данной главе, являлась оценка эффективности коррекции гипергомоцистеинемии комбинированным отечественным препаратом фолиевой кислоты с витаминами Вб и В!2 ангиовитом (фармацевтической фирмы «Алтайвитамины»),

Больным ИБС назначали с целью коррекции гипергомоцистеинемии ангиовит по 1 табл. в день в течение двух месяцев с последующим определением гомоцистеина в плазме крови.

В проспективное наблюдение было включено 32 больных с ИБС, с симптомами ишемического ремоделирования миокарда и дебютированием ХСН - II ФК (по NYHA). Преобладали мужчины - 93,7% в возрасте 44-67 лет (средний возраст 53,8±3,1 года) с клиническими проявлениями стенокардии напряжения II-III ФК (по критериям Канадской ассоциации кардиологов), отягощенной ХСН II ФК - 26 (81,3%) и III ФК - 6 (18,7%) (по NYHA) (табл. 8).

Таблица 8. Влияние 2-месячной курсовой терапии ангиовитом на клиническое течение ИБС, отягощенной гипергомоцистеинемией (М±ш)

Показатель Больные ИБС с гипергомоцистеинемией 16±0,62 мкмоль/л (п=32)

Исходно Через 2 месяца после приема ангиовита

Абс. % Абс. %

Возраст 53,8±3,1 53,8±3,1

Стенокардия напряжения

11 ФК 26 81,25 26 81,25

ШФК 6 18,75 6 18,75

АГ 2-3-й ст. 32 100 32 100

ЖЭ III град, по Lown 21 65,62 21 65,62

СД 2-го типа 5 15,6 5 15,6

ХСН по NYHA

II ФК 28 87,5 28 87,5

III ФК 4 12,5 4 12,5

Перенесенное АКШ 3 9,37 3 9,37

Коронарное стентирование 7 21,8 7 21,8

Повторные ИМ 11 34,3 11 34,3

Мозговые инсульты 2 6,25 2 6,25

Курение табака 21 65,62 21 65,62

Базовая антиишемическая и антигипертензивная терапия

Ингибиторы АПФ 31 99,8 31 99,8

Р-адреноблокаторы 31 99,8 31 99,8

Блокаторы АТ1-рецепторов АН 1 3,2 1 3,2

Антагонисты кальция 5 15 5 15

Нитраты 12 37,5 12 37,5

Аспирин + др.дезагреганты 31 99 31 99

Диуретики 26 80,1 26 80,1

Метаболический синдром (включая сахарный диабет типа 2 легкой и средней степени тяжести) диагностировался у 8 (25%). По данным суточного мониторирования ЭКГ у 21 (65,6%) регистрировались желудочковые экстрасистолы II-III градаций по Lown. Курильщиками являлись 21 (65,6%) пациент. АКШ перенесли в прошлом 3 (9,3%), коронарное стентирование -7 (21,8%) пациентов.

Предшествующее медикаментозное лечение у всех 32 обследованных больных включало: у 31 (99,8%) - ß-адреноблокаторы, у 32 (100%) -ингибиторы АПФ, аспирин - у 31 (99%), диуретики - у 26 (80,1%), нитраты -у 12 (37,5%), статины - у 22 (68,7%).

Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц. Клинически после двухмесячного курса ангиовитом изменений симптомов коронарной и сердечной недостаточности не произошло. Осталось прежним количество

пациентов со стенокардией 30 (93,7%) - II ФК и 2 (7,3%) - III ФК. Не изменилось количество пациентов с ХСН, преобладали пациенты - 27 (84,3%) с ХСН II ФК (по NYHA) с сохраненной инотропной функцией сердца. Количество курящих пациентов, к сожалению, не уменьшилось.

Таблица 9. Изменения основных показателей гемодинамики у больных с ИБС до и после 2-месячной курсовой терапии ангиовитом (М±ш)

Показатель Больные ИБС (п=32) Группа контроля(п=20)

исходно после курса ангиовита

Абс. Д% Абс. Д%

САД, мм рт.ст. 127±8,0 123±7,0 120±7,7

ДАД, мм рт.ст. 74±4,1 71±5,9 80±5,1

ЧСС, в мин 69±5,0 69±5,2* 63±5,2

КДР ЛЖ, см 5,4±0,7 18,2 5,4±0,7* 18,4 4,9±0,2

КСРЛЖ, см 3,8±0,3 12,2 3,75±0,2 18,2 3,3±0,2

КДОЛЖ, мл 13,6±1,2** 13,7±],4** 17,9 11,8±1,0

КСОЛЖ, мл 5,5±0,6 26,1 5,5±0,7** 20,1 4,2±0,8

УОЛЖ, мл 66,5±5,0 12,7 67,5±5,2* 22,8 75,3±7,3

ФВЛЖ, % 57,0±5,2 10,8 57,8±5,0* 18,1 64±5,4

ММЛЖ, г 313±17 11,5 311±15,0* 19,9 279±6,0

ИММЛЖ, г/м2 106,6±19 12,6 105,3±18,0* 20,2 95±7,0

L,m 315±18,0* 318±17,0* 500,0±15,0

Примечание. САД - систолическое АД; ДАД - диастолическое АД; ЧСС - частота сердечных сосудов; КДР - конечно-диастолический размер; КСР - конечно-систолический размер; КДО — конечно-диастолический объем; УО — ударный объем; ФВ — фракция выброса; ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка; ИММ - индекс миокарда ЛЖ; Ь - дистанция 6-минутной ходьбы, Д% - отклонения показателей по сравнению с контролем; * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 в сравнении с контролем.

Резюмируя изложенное, следует отметить, что препарат ангиовит способен эффективно снижать уровень гомоцистеина плазмы крови у больных ИБС и у здоровых лиц (табл. 10, рис. 5), не влияя на показатели гемодинамики, показатели С-реактивного протеина, спонтанной агрегации тромбоцитов, показатели липидного спектра и существенно не влияя на клиническое течение ИБС.

Комбинированный препарат ангиовит является безопасным и эффективным средством для коррекции гипергомоцистеинемии в процессе реабилитации больных, перенесших инфаркт миокарда на этапах восстановительного лечения ИБС.

Таблица 10. Динамика показателей гомоцистеинемии, липидного спектра крови, СРБ и CAT на фоне 2-месячной курсовой терапии ангиовитом у больных ИБС (М±т)

Показатели Больные ИБС (п=32) А,% Р Здоровые лица

исходно через 2 мес

исходно через 2 мес.

Гомоцистеин 15,9±0,62 12,90±0,7** 23,3 * * * 11,3 9,8*

Общ. ХС, ммоль/л 4,81±0,22 4,80±0,11 0,7 3,5±0,5 3,8±0,12

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,32±0,38 2,30±0,53 9,9 2,83±1,1 2,85±0,1

ТГ, моль/л 1,30±0,82 1,23 ±0,61 5,4 1,32±0,9 1,29±0,1

ХС ЛПВП, ммоль/л 0,98±0,50 1,2±0,32* 33,3 * 0,88±0,5 0,9±0,33

СРБ, мг/л высокочувствительный 5,8±0,12 5,77±0,72 0,5 4,8±0,1 4,85±0,2

CAT, отн. ед 1,2±0,1 1,18±0,1 1,7 1,0±0,1 0,9±0,1

Примечание. ХС - холестерин; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; ТГ -триглицериды; ЛПВП - липопротеиды высокой плотности; СРБ - С-реактивный белок; САТ - спонтанная агрегация тромбоцитов; * - р<0,05; ** - р<0,01; *** -р<0,001.

Содержание гомоцистеина в сыворотке

AAA 15,9 А А

11.3 А 9,8

исх. через 2 мес. исх. через 2 мес.

Здоровые лица ИБС+ХСНПФК

(п=20) (п=20)

Рис. 5. Динамика гомоцистеина в крови у здоровых лиц и у больных ИБС с умеренно выраженной ХСН II ФК по ЫУНА на фоне 2-месячной курсовой терапии ангиовитом

4. Супрессивное влияние рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина на уровень провоспалительных цитокинов, аутоантител к кардиолипину в крови и сердечную недостаточность

Согласно современным представлениям о патогенезе хронической сердечной недостаточности (ХСН), иммунная активация и системное воспаление являются не только маркерами прогрессирования заболевания и неблагоприятного прогноза, но и независимыми факторами высокого риска развития сердечно-сосудистой патологии (Насонов Е.Л. и соавт., 1999;

Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., 2000; Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б., 2001).

Авторитетные кардиологи признают, что неуклонное прогрессирование патологии, сохраняющийся высокий уровень инвалидизации и смертности свидетельствует о том, что важнейшие патогенетические звенья ХСН слабо контролируются проводимой терапией (Тепляков А.Т. и соавт., 2004; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006; Gullestad L., et al., 1999; Dral H. et al., 1999).

Иммунная активация и воспаление, возможно, относятся именно к таким слабо контролируемым, но индивидуально значимым факторам риска развития сердечной недостаточности (СН). В последние годы в клинической практике все шире стали применяться отечественные иммунокорректоры различного происхождения (Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н., 2005).

Ронколейкин® ("Биотех", Россия) - современный биотехнологический продукт, генно-инженерный аналог эндогенного человеческого цитокина - ИЛ-2. Рекомбинантную форму ИЛ-2 получают из клеток продуцента -рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжевых клеток вида Saccharomyces cerevisias в генетический аппарат которых встроен ген ИЛ-2 человека. Иммуномодулирующее действие ронколейкина® заключается в восполнении дефицита эндогенного ИЛ-2 и воспроизводит его эффекты. Взаимодействуя с рецепторами, индуцирует рост, дифференцировку и пролиферацию Т- и В- лимфоцитов, моноцитов/макрофагов, олигодендроглиальных клеток, эпидермальных клеток Лангерганса, стимулирует цитологическую активность натуральных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов, повышает устойчивость клеток к программированной клеточной гибели - апоптозу.

Задача исследования — изучить в процессе 6-месячного проспективного наблюдения антиишемическую, гемодинамическую эффективность, безопасность ронколейкина®, его влияние на иммунный статус и регресс симптомов ХСН у больных, перенесших ИМ.

Проведено открытое, клинически контролируемое 6-месячное проспективное исследование по оценке влияния ронколейкина на антиишемическую, гемодинамическую эффективность и качество жизни, безопасность, показатели клеточного и гуморального иммунитета, экспрессию цитокинов в крови у 33 мужчин, страдающих ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ с левожелудочковой ХСН II—III ФК и сниженной ФВ ЛЖ.

Средний возраст обследованных составил 53,5±3,2 года. Пациенты были распре-делены в 2 группы в зависимости от ФК тяжести ХСН: в 1-ю (п=17) вошли пациенты с ХСН II ФК и ФВ ЛЖ 51 ±3,0%, во 2-ю (п=16) - с ХСН III ФК и ФВ ЛЖ 30±2,7%. Причиной ХСН являлась ИБС с перенесенным крупноочаговым ИМ (Q-ИМ) давностью более 6 мес. Во всех случаях ИБС проявлялась стенокардией напряжения II-IV ФК (табл. 11).

1-я группа - II ФК 2-я группа - III ФК

Показатель NYHA (п=17) NYHA (п=16)

абс. % абс. %

Возраст, годы (М±ш) 52,0±2,9 53,7±3,3

Предшествующий Q-ИМ 17 100 16 100

Стенокардия напряжения:

11 ФК 14 82,4 0 0

III ФК 3 17,6 14 87,5

IV ФК 0 0 2 12,5

АГ 1-2-й степени 6 35,3 5 31,2

ХСН по NYHA:

II ФК 17 100 0 0

ШФК 0 0 16 100

Нарушения ритма сердца:

ЖЭ II-III гр. по Lown 7 41,1 9 56,3

Перенесенное АКШ 4 23,5 2 12,5

Ангиопластика КА 2 11,8 0 0

Курение 9 53,0 6 37,5

СД 2-го типа 2 11,8 1 6,2

Предшествующее лечение:

Ингибиторы АПФ 11 64,7 12 75

Нитраты 13 76,5 13 81,3

Диуретики 5 29,4 8 50,0

Дигокеин 0 0 4 25,0

ß-адреноблокаторы 4 23,5 3 18,8

Примечание. АГ - артериальная гипертензия; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ФК - функциональный класс; ЖЭ - желудочковая экстрасистолия; АКШ - аортокоронарное шунтирование; КА - коронарная артерия; СД - сахарный диабет.

У 11 больных регистрировалась артериальная гипертензия (АГ) 1-2-й степени. По данным суточного мониторирования электрокардиограммы, у 16 (48,5%) пациентов регистрировалась желудочковая эктопия II - III градации по Lown, 6 (18,2%) пациентов перенесли коронарное шунтирование, 2 (12,5%) - баллонную коронарную ангиопластику. Почти половина обследованных - 15 (45,5%) являлись курильщиками с многолетним стажем, у 3 (9%) диагностирован сахарный диабет 2-го типа легкой степени.

Клиническую эффективность, состояние иммунного статуса и безопасность назначения ронколейкина оценивали на фоне использования базовой традиционной антиишемической и гемодинамической терапии. Учитывали самочувствие пациентов, исходный уровень и динамику толерантности к физической нагрузке по данным велоэргометрии и теста с 6-минутной ходьбой.

Наблюдение пациентов в процессе лечения ронколейкином продолжали 6 мес. Исходно и через 6 мес. наблюдения проводили клинико-функциональное и лабораторное обследование: до начала курсовой терапии ронколейкином, через 2-3 дня после завершения курсовой терапии, т.е. каждые 3-6 мес от начала наблюдения.

На протяжении исследования пациенты вели дневники наблюдения, в которых ежедневно фиксировали сведения о самочувствии, толерантности к физической нагрузке, самостоятельно измеренном артериальном давлении и частоте сердечных сокращений. При клинической оценке критериями хорошего антиишемического и гемодинамического эффектов ронколейкина считали уменьшение частоты и тяжести эпизодов стенокардии напряжения и суточной потребности в нитроглицерине, а также повышение толерантности к физической нагрузке на 30-40% и более, удовлетворительным - на 20-30%, неудовлетворительным - менее чем на 20% по сравнению с исходными данными. Переносимость ронколейкина оценивали по следующим градациям: отличная - в отсутствие местных и общих эффектов в течение всего 6-месячного наблюдения; хорошая - при наличии преходящих побочных эффектов, при которых не требовалась отмена препарата; неудовлетворительная - при наличии побочных эффектов, при которых потребовалась отмена препарата.

По результатам исследования установлено, что у всех пациентов отмечена хорошая переносимость ронколейкина. В табл. 12 представлены изменения основных показателей системной и внутрисердечной гемодинамики в процессе 6-месячного проспективного наблюдения.

Таблица 12. Влияние ронколейкина на показатели гемодинамики и физическую толерантность (М±ш) по данным 6-месячного наблюдения больных ИБС

Показатель Контроль (п=20) 1-я группа, ХСН II ФК (п=17) 2-я группа, ХСН III ФК (п—16)

исходно через 6 мес. Д% исходно через 6 мес. Д%

АД, мм рт. ст.:

Систолическое 120±3,0 125±9,0 115±5,0 -8,0 115±10,0 113±7,0 -1.7

Диастолическое 80±3,1 83+3,7 68±3,7 -18,1 70±3,5 67±5,0 -4,3

ЧСС, уд/мин 63±2,7 76±5,0 66±3,0 -13,2 78±4,1 69±5,0 -1,2

КДР ЛЖ, см 4,9±0,2 5,8±0,5 5,5±0,3 -5,2 6,8±0,4** 5,9±0,3* -13,2

КСРЛЖ, см 3,3±0,2 4,8±0,5* 3.8±0,3 -20,8 5,5±0,2** 5,1 ±0,2" -7,3

КДО ЛЖ, мл 118±11,0 126+3,0 12,3±5,0 -2,4 133±3,0* 129+2,7 -3,0

КСО ЛЖ, мл 42±3,7 50±5,0* 48±5,0 -4,0 76±6,0*** 69±5,0 -9,2

УО, мл 75±7,3 60±3,5* 65±3.0 -8,3 49±3,5** 51±3,0 4,1

ФВ ЛЖ, % 64±5,4 50±3,0* 53±3,0 6,0 38±5,0** 41±3,0" 7,9

ММ ЛЖ, г 279±36,0 360±11* 310±7,0" -13,9 385±10,0** 350±7,0# -9,1

L, м 500±10,0 310±21,0** 388±11,0#" 25,2 260±15,0** 310±11,0** 19,2

Примечание. ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ФК - функциональный класс; АД - артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений; ЛЖ -левый желудочек; КДР - конечный диастолический размер; КСР - конечный систолический размер; КДО - конечный диастолический объем; КСО - конечный систолический объем; УО - ударный объем; ФВ - фракция выброса; ММ - масса миокарда; Ь - расстояние, проходимое при выполнении теста с 6-минутной ходьбы. * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - при сравнении с контролем; # - р<0,05; ## - р<0,01; ### - р<0,001 - при сравнении с исходными данными.

Систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений в 1-й, более легкой в функциональном отношении группе, в процессе наблюдения сохранялись фактически в норме. Под влиянием ронколейкина произошел достоверный (р<0,05) регресс патологического ремоделирования ЛЖ. Так, отмечена тенденция к уменьшению на 5,2% конечного диастолического размера (КДР) в 1-й группе, а во 2-й группе к концу 6-го месяца этот показатель достоверно (р<0,05) уменьшился на 13,2%. Конечный систолический размер (КСР) ЛЖ в 1-й группе уменьшился на 20,8% (р<0,01), во 2-й - на 13,2% (р<0,05). ФВ ЛЖ в 1-й группе возросла на 6% (с 50±3,0 до 53±3%), во 2-й - на 7,9% (с 38+5,0 до 41±3,0%; р<0,05). Масса миокарда (ММ) ЛЖ, отражающая компенсаторную гипертрофию сердца, оказалась увеличенной (р<0,05) как в 1-й, так и особенно во 2-й группе. Под влиянием ронколейкина произошло уменьшение ММ ЛЖ на 13,9 и 9,1% соответственно.

Исходно сниженная толерантность к физической нагрузке (по данным теста с 6-минутной ходьбой: 310 м в 1-й группе и 260±11 м во 2-й группе) к концу наблюдения достоверно (р<0,01) возросла на 25,2 и 19,2% соответственно. Этому сопутствовал отчетливый положительный антиишемический эффект, проявившийся уменьшением в обеих группах (р<0,05) частоты и тяжести стенокардии, снижением на 35-38% суточной потребности в нитроглицерине, а также улучшением качества жизни.

Исходно в обеих группах диагностировалось достоверное снижение процентного и абсолютного содержания субпопуляционного состава Т-клеток, отражающего ингибирование хелперно-индукторной (С03+/С04+), супрессорно-токсической (С03+/С08+) субпопуляций, а также явное снижение иммунорегуляторного индекса (С03+/С04+/С03+/С08+). Под влиянием ронколейкина отмечена положительная динамика этих показателей, однако в течение 6-месячного наблюдения они не восстанавливались до нормы.

Исходные изменения гуморального звена иммунитета в обеих группах характеризовались чрезмерной гипергаммаглобулинемией, особенно по ^А (р<0,01) в 1-й группе в 2,6 раза по сравнению с нормой, во 2-й - в 2,9 раза. При этом содержание 1§М оказалось сниженным в 1-й группе на 25% (р<0,05), во 2-й - на 10%. Уровни ЦИК и аутоантител класса к кардиолипину (аутоАТ к КЛ) как в 1-й, так и особенно во 2-й группе высокодостоверно (р<0,001) превышали значения нормы и нарастали пропорционально тяжести ФК ХСН. Через 6 мес курсовой терапии ронколейкином в 1-й группе уровень 1§А снизился на 39,2% (р<0,01), уровни 1§М и существенно не изменились, в то время, как уровни ЦИК и аутоАТ к КЛ снизились (р<0,05) на 18,6 и 8,3% соответственно. Во 2-й группе уровень ^А снизился на 58,6% (р<0,01) по сравнению с исходным, уровни ^М и ^С не претерпевали существенных изменений; уровни ЦИК и аутоАТ к КЛ хотя и снизились (на 17,4 и 16,% соответственно), но оставались повышенными по сравнению с контролем (табл. 13).

Таблица 13. Влияние терапии ронколейкином на показатели гуморального иммунитета у больных ИБС с ХСН II и III ФК по NYHA (М±ш)

Показатель Контроль (п=27) 1-я группа (п=17) 2-я группа (п=16)

исходно через 6 мес. Д% исходно через 6 мес. Д%

Ig А, г/л 2,0±0,5 5,1±0,5*** 3,1±0,3"" -39,2 5,8±0,6*** 2,4±0,2#" -58,6

Ig М, г/л 2,0±0,5 1,5±0,1 * 1,7±0,2 13,3 1,8±0,3* 1,7±0,3 -5,6

Ig G, г/л 11,0±3,0 14,0±1,3* 13,5±0,3 -3,6 15,3±0,8** 14,3±0,2 -6,5

ЦИК, у.е 35,0±1,5 59,0±7,2** 48,0±8,0" -18,6 69,0±8,2** 57,0±8,0" -17,4

AT к КЛ, МЕ/мл 0 12,0±4,8*** 11,0±1,8" -8,3 18,0±2,2*** 15,0±3,3" -16,7

Примечание. Иммуноглобулин: IgA, IgM, IgG; ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы; AT к KJI - аутоантитела к кардиолипину.

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови — ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, и ФНО-а — у больных 1-й и 2-й групп в процессе 6-месячной терапии ронколейкином представлено ниже. У больных 1-й группы с умеренной СН определялась избыточная активация всех исследованных цитокинов, за исключением ИФ-а. Уровень ИЛ-1а (58±7,3 пкг/мл) превышал норму на 65,7% (р<0,01), ИЛ-2 (86,7±3,9 пкг/мл) - в 2,9 раза (р<0,001), ИЛ-6 -на 19,4% (р<0,05), ФНО-а - (19,1±1,5 пкг/мл против 10,2±3,4 пкг/мл) - почти в 2 раза (р<0,01). К концу 6-месячного наблюдения после лечения ронколейкином содержание в крови ИФ-а не изменилось; уровень ИЛ-6 нормализовался, достигнув 31 ±2,0 пкг/мл; уровни ФНО-а и ИЛ-2 высокодостоверно (р<0,01) снизились соответственно на 31,9 и 40,4%, а ИЛ-1а и ИЛ-8 - уменьшились (р<0,05) на 27,6 и 12,2% по сравнению с исходными (табл. 14, рис. 6).

Таблица 14. Влияние терапии ронколейкином на показатели экспрессии в крови провоспалительных цитокинов у больных ИБС с ХСН II и III ФК по NYHA (М±ш)

Показатель Контроль (п=20) 1-я группа (п=17) 2-я группа (п=16)

исходно через 6 мес. Д% исходно через 6 мес. Д%

ИЛ-1а, пкг/мл 35±1,5 58±7,3** 42±7,5" 27,6 71±5,1 *** 57±3,7# 19,7

ИЛ-2, пкг/мл 30±1,2 86,7±3,9*** 52±2,0*" 40,4 92±6,1*** 68±3,3"* 24,0

ИЛ-6, пкг/мл 31±3,2 37±0,9* 31 ±2,0" 16,2 56±1,2** 49±2,0" 12,5

ИЛ-8, пкг/мл 31±0,8 41±3,0* 36±3,8* 12,2 58±2,1** 45±1,5* 22,4

ИФ -а, пкг/мл 94±3,2 97±3,0 92±1,8 -5,2 113±1,8 95±2,2 15,9

ФНОа, пкг/мл 10,2±3,4 19,1±1,5** 13±2,5"# 31,9 29,4±2,3*** 18+0,3"" 38,8

Примечание. Интерлейкины: ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8; ИФ -а, - интерферон, ФНО-а, - фактор некроза опухоли.

Содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-1 а, ИЛ-6, ФНОа в крови

80 т

70 -60 ■ 50 40 30 ■ 20 ■ 10 О

31

10.2

«а

ил

□ ИЛ-1 а, ■ ил-6,

□ ФНОа

-Я-ЗГ-

56

■ 13

49

контр гр. исходно через б мес.

(п=20) 1-я гр. ХСН II ФК

по МУНА (п=17)

* ¡Н Л §¡¡1_

29.4 ¿К Д дд _ Д13

Iсходно через б мес.

2-я гр. ХСН Ш ФК по ИУНА (п=1б)

Рис. 6. Динамика содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-6, ФНОа в крови при 6-месячной иммуномодулирующей терапии ронколейкином у больных с ХСН П-Ш ФК по ЫУНА (*- р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - при сравнении с донорами; # —р<0,05; ## — р<0,01)

По сравнению с 1-й группой у больных 2-й группы с клиническими проявлениями более тяжелой СН исходно регистрировалась более высокая активация цитокинов. Доминировала экспрессия ИЛ-2 и ФНО-а, что в среднем составило 92,0±6,1 и 29,4±2,3 пкг/мл, т.е. фактически в 3 раза (р<0,001) превышало норму. Уровни ИЛ-1а (71+5,1 пкг/мл), ИЛ-6 (5611,2 пкг/мл), ИЛ-8 (58±2,1 пкг/мл) достоверно превышали соответствующие показатели на 103, 81 и 87,1%. После терапии ронколейкином к концу 6-месячного наблюдения произошло высоко достоверное (р<0,001) снижение уровня экспрессии ИЛ-2 и ФНО-а на 24 и 38,8% соответственно. Активация других цитокинов уменьшилась (р<0,05) в меньшей степени (ИЛ-1 а - на 19,7%, ИЛ-6 - на 12,5%, ИЛ-8 - на 22,4%). При этом содержание их в крови оставалось достоверно повышенным по сравнению с таковым у больных 1-й группы и с нормой. На уровень ИФ-а ронколейкин не оказывал существенного влияния.

В целом во 2-й группе (как ив 1-й группе) снижение активации провоспали-тельных цитокинов сопровождалось обратным развитием клинических симптомов СН, регрессом ремоделирования ЛЖ, в связи с чем КДР ЛЖ уменьшился (/.КО,05) за 6 мес на 7,3% (с 6,8±0,4 до 5,9±0,3 см при норме 4,9+0,2 см), ФВ ЛЖ увеличилась на 7,9% (с 38+5,0 до 41 +3%), ММ ЛЖ уменьшилась на 9,1% (с 385+10 до 350+7 г), а исходно весьма низкая толерантность к физической нагрузке по результатам теста с 6-минутной ходьбой возросла на 19,2% (с 260 до 310 м; р<0,01). Этим позитивным изменениям внутрисердечной гемодинамики и иммунного статуса сопутствовало явное улучшение качества жизни.

Иммунные механизмы, лежащие в основе цитокининдуцированного ремоделирования ЛЖ и прогрессировании ХСН, пока не до конца ясны. Многие исследователи сходятся во мнении, что чрезмерная активация провоспалительных цитокинов отражает неблагоприятное развитие постинфарктного ремоделирования ЛЖ и неуклонное прогрессирование ХСН. Установленные закономерности изменений характера и степени выраженности экспрессии провоспалительных цитокинов при развитии ХСН позволяют объективно оценивать тонкие механизмы избыточной метаболической активации, сопряженной, вероятно, с гиперпродукцией ангиотензина II и повышенным тонусом симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Роль коррекции ХСН с использованием ронколейкина, способного эффективно корригировать нарушения иммунной системы, предотвращая (либо существенно снижая) активацию ангиотензина II и цитокиновую агрессию у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией сердца, еще предстоит доказать в контролируемых исследованиях. Влияние ронколейкина на экспрессию ИФ-а у пациентов обеих групп оказалось несущественным.

Резюмируя представленные данные, следует подчеркнуть, что иммуномодулятор ронколейкин оказался препаратом с достаточно широким фармакологическим спектром действия, безвредным, с хорошей переносимостью и способностью восстанавливать нарушенные звенья иммунитета. Все эти свойства ронколейкина указывают на перспективность его использования в кардиологической практике для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний и при ХСН.

ВЫВОДЫ

1. У большинства (53%) больных ИБС, перенесших крупноочаговый ИМ на фоне атерогенной гиперхолестеринемии, диагностируется умеренная (16,1±0,2 мкмоль/л) гипергомоцистеинемия.

2. Гипергомоцистеинемия >16,1±0,2 мкмоль/л, ассоциируется с повышенным риском О-ИМ - на 13%, ХСН III ФК (по КУНА) - на 7%, увеличенной потребностью в коронарной реваскуляризации - на 10,4% (р<0,005 - 0,01) и тесно коррелируя с гиперхолестеринемией ЛПНП (г=0,56, р<0,01), повышенным уровнем в крови СРБ (г=0,51, р<0,001) и ускоренной спонтанной агрегацией тромбоцитов (г=0,41, р<0,01). Это позволяет считать таковую одним из объективных биохимических маркеров повышенного риска развития коронарной и сердечной недостаточности и смертности.

3. У больных ИБС, перенесших О-ИМ, отягощенный умеренной гипергомоцистеинемией, 6-месячная профилактическая терапия аторвастатином в дозе 20-40 мг/сут. сопровождается наряду с улучшением липидного спектра крови плейотропными эффектами в виде реверсии гипергомоцистеинемии - на 6,7% (р<0,04).

4. Профилактическое 8-недельное использование отечественного комбинированного препарата ангиовита - препарата фолиевой кислоты - 5 мг в комбинации с витаминами Вб - 4 мг и В|2 - 6 мкг для коррекции гипергомоцистеинемии у больных, перенесших ИМ - безопасно и эффективно, но

не оказывает существенного влияния на внутрисердечную гемодинамику и симптомы сердечной недостаточности.

5. Рекомбинантный иммуномодулятор нового поколения ронколейкин лишен побочных эффектов, проявляя наибольшее супрессивное действие в отношении избыточной экспрессии провоспалительных цитокинов (в частности, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а), способствуя снижению (р<0,05-0,01) иммуноглобулинов класса А, циркулирующих иммунных комплексов и аутоантител к кардиолипину, что обеспечивало улучшению качества жизни пациентов, проявившееся снижением (р<0,01) частоты и тяжести стенокардии, уменьшением суточной потребности в нитроглицерине на 35-38%, повышением физической толерантности - на 25,2%, а также регрессом симптомов ХСН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.При реабилитации больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда отягощенный ХСН П-Ш ФК по КУНА на фоне гипергомоцистеинемии, имеет место повышенный кардиоваскулярный риск развития неблагоприятных клинических событий: повторных нефатальных ИМ - в 13%, мозговых инсультов — 2,3%, потребности в коронарной реваскуляризации - 3,5%, в связи с этим определение уровня гомоцистеинемии в процессе кардиореабилитации таких пациентов может быть объективным независимым маркером тяжести течения ИБС и/или показателем эффективности вторичной профилактики коронарной и сердечной недостаточности.

2. У больных ИБС с умеренной (16,1±0,2 мкмоль/л) гипергомоцистеинемией, целесообразно профилактическое назначение комбинированного отечественного препарата ангиовита (препарата фолиевой кислоты - 5 мг, витаминов В6 - 4 мг и В12 - 6 мкг) способного обеспечить контроль гипергомоцистеинемии.

3. Использование 6-месячной профилактической холестеринкорригирующей терапии аторвастатином в дозе 20-40 мг/сут сопровождается не только холестеринснижающим эффектом (р<0,05—0,01) со снижением ОХС - на 15%, ЛПНП - на 20%, ИА - на 7,3%, но и проявляет плейотропные эффекты в виде регресса гипергомоцистеинемии - на 6,7% (р<0,04). Эти новые данные следует учитывать в процессе длительной реабилитации больных с коронарной и СН.

4. Для повышения вторичной профилактики коронарной и СН на фоне вторичного иммунодефицита при реабилитации больных, перенесших ИМ, способом выбора может быть использование рекомбинантного супрессивного иммуномодулятора ронколейкина в суточной дозе 500.000 МЕ, который лишен побочных эффектов, безопасен, способствует улучшению качества жизни, повышая (р<0,05-0,01) физическую толерантность, снижая частоту и тяжесть стенокардии, уменьшая суточную потребность в нитроглицерине), а также снижая избыточную цитокиновую активацию на 18,6%, экспрессию ЦИК - на 17,4% и аутоантител к кардиолипину - на 16,0%.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маслов А.П. Эффективность диована в комбинированном лечении тяжелой артериальной гипертонии / H.A. Бичан, А.П. Маслов // Терапевтический архив. -2000,-№8. -С. 34-36.

2. Маслов А.П. Клинические и иммуномодулирующие влияния полиоксидония для коррекции вторичного иммунодефицита у больных ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа / А.Т. Тепляков, Л.А. Болотская, Т.В. Вдовина, Т.А. Степачева, A.B. Кузнецова, А.П. Маслов, М.В. Франц // Иммунология 2008. - № 1. - С. 44-50.

3. Маслов А.П. Супрессивное влияние рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина на уровень провоспалительных цитокинов, аутоантител к кардиолипину в крови и СН / А.Т. Тепляков, Л.А. Болотская, Т.А. Степачева, Н.В. Караман, Е.В. Рыбальченко, С.Н. Шилов, А.П. Маслов // Кардиология 2008. - № 8. -С. 34-40.

4. Маслов А.П. Гипергомоцистеинемия и повышенный риск сердечнососудистых осложнений у больных ИБС с атерогенной гиперхолестеринемией / А.П. Маслов, А.Т. Тепляков, A.B. Кузнецова // Сибирский медицинский журнал. -2009,-№4. -С. 25-30.

5. Маслов А.П. АГ с метаболическим синдромом: антигипертензивная эффективность и иммуномодулирующие влияния небиволола / Л.А. Болотская, А.Т. Тепляков, Т.А. Степачева и др. // Материалы конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы». - Томск, 2006. - С. 17.

6. Маслов А.П. Антигипертензивная эффективность, кардиопротективные и метаболические влияния селективного р,-адреноблокатора небиволола у больных СД / А.Т. Тепляков, Т.Н. Сапожникова, Т.А. Степачева и др. // Материалы конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» // Приложение к журналу "Сибирский медицинский журнал". - 2006. - № 1. - С. 89-90.

7. Маслов А.П. Влияние длительной терапии небивололом на структурно-функциональное состояние сердца и регресс метаболических нарушений у больных ИБС с СД-2 / Л.А. Болотская, А.Т. Тепляков, Т.А. Степачева и др. // Материалы региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии». Россия, Кемерово, 23-25 сентября 2006 г., С. 10.

8. Маслов А.П. Взаимосвязь острофазовых маркеров инфаркта миокарда с гипергомо-цистеинемией / А.П. Маслов, А.Т. Тепляков, A.B. Киселева // Материалы региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии». Россия, Кемерово, 23-25 сентября 2006 г., С. 62.

9. Маслов А.П. Особенности клинических проявлений ИБС у больных с гипергомоцис-теинемией / А.П. Маслов, А.Т. Тепляков, A.B. Киселева, C.B. Шехтман // Материалы региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии». Россия, Кемерово, 23-25 сентября 2006 г., С. 63.

10. Маслов А.П. Влияние карведилола и небиволола на суточный профиль артериального давления и вариабельность сердечного ритма у больных с постинфарктным ремоделированием, ХСН и артериальной гипертонией / А.Т. Тепляков, A.B. Кузнецова, A.B. Лукинов и др. // Материалы II Съезда

кардиологов Сибирского Федерального округа Томск, 6-7 июня 2007 г. Приложение к журналу "Сибирский медицинский журнал'\-2007.-№1.-С. 131-132.

11. Маслов А.П. Влияние профилактической терапии аторвастатином на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и уровень гомоцистеина у больных ИБС. Маслов А.П., Тепляков А.Т., Франц М.В. // Материалы объединенного съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием. ''Сибирский медицинский журнал". - 2009. - № 1. - С. 98.

12. Маслов А.П. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития ИБС/А.П.Маслов, А.Т.Тепляков // Материалы объединенного съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием. Приложение к журналу "Сибирский медицинский журнал". - 2009. - № 1. - С. 98-99.

13. Маслов А.П. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития ИБС. Маслов А.П., Тепляков А.Т., Киселева A.B. // Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения и профилактики, этические аспекты. Материалы III Сибирского Конгресса «Человек и лекарство» (лекции, тезисы докладов). Красноярск. - 2009. -С. 260-261.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АН - ангиотензин II

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АПФ — ангиотензинпревращающий

фермент

АЦД - ацид-цитрат-декстроза

БАБ - В-адреноблокатор

ГМЦ - гомоцистеинемия

ДАД- диастолическое артериальное

давление

ЖЭС - желудочковые экстрасистолии

ЗСдж - задняя стенка левого желудочка

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени

ИМ — инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого

желудочка

ИФА - имунноферментный анализ КДО - конечный диастолический объем КДР - конечный диастолический размер КСР - конечный систолический размер ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП-липопротеиды низкой плотности МИ - мозговые инсульты МЖП - межжелудочковая перегородка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МТГФР - метилтетрагидрофолатредуктазг

НС - нестабильная стенокардия

ОКС - острый коронарный синдром

ПЖ- правый желудочек

САД - систолическое артериальное

давление

CAT - спонтанная агрегация

тромбоцитов

СД- сахарный диабет

СМАД - суточное мониторирование

артериального давления

СН - сердечная недостаточность

СРБ - С-реактивный белок

СРП - С-реактивный протеин

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ТМБ - тетраметилбензидин

У О - ударный объём

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХС - холестерин

ХСН - хроническая сердечная

недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

Q-ИМ - Q-образуюший инфаркт миокарда

Тираж 100 экз. Заказ 586. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники.

634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. 533018.