Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Роль маркеров воспаления, тромбообразования, неоангиогенеза и апоптоза в прогнозировании васкулопатии трансплантированного сердца

На правах рукописи

ОРЛОВА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

РОЛЬ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ, ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ, НЕОАНГИОГЕНЕЗА И АПОПТОЗА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ И РАЗВИТИИ ВАСКУЛОПАТИИ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОГО СЕРДЦА

14.00.41 - ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ И ИСКУССТВЕННЫЕ ОРГАНЫ 14.00.46 - КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Москва -2009

003484756

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития РФ

Научные консультанты:

Академик РАН и РАМН

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Миронков Борис Леонтьевич

доктор медицинских наук,

профессор Мазаев Владимир Павлович

Доктор медицинских наук,

профессор Долгов Владимир Владимирович

Ведущая организация:

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН

Защита диссертации состоится «15» декабря 2009 г

в 15 часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.055.01.

при ФГУ «Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных

органов имени академика В.И. Шумакова» МЗиСР РФ

по адресу: 123182, Москва, ул. Щукинская, дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федерального научного центра трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» МЗиСР РФ.

Автореферат разослан «_» ноября 2009 г.

Шумаков Валерий Иванович

Шевченко Ольга Павловна

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.208.055.01. д.м.н., профессор

Шевченко ОЛ.

Актуальность

Трансплантация сердца (ТС) является радикальным методом лечения больных в терминальной стадии застойной сердечной недостаточности коронарогенного и некоронарогенного генеза. По данным 23-го регистра международного общества трансплантации сердца и легких, в мире выполнено более 70000 ТС. К настоящему времени годичная выживаемость реципиентов сердца достигла 85-90%, пятилетняя - 72%, более 10 лет -23,9%, у 20% пациентов длительность наблюдения превышает 15-17 лет (Taylor D.O. et al., 2006).

Однако успешный клинический опыт ТС заставил столкнуться с новой проблемой: уникальной формой прогрессирующего коронарного синдрома, характеризующегося дисфункцией эндотелия и множественными очагами гиперплазии интимы, приводящей к нарастающей обструкции коронарных артерий трансплантата, - болезнью коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС). БКАПС, или васкулопатия, или артериопатия трансплантата остается одним из наиболее тяжелых осложнений после ТС и основной причиной смерти пациентов, проживших более года после операции. БКАПС развивается у 12,5% реципиентов через 3 года, у 15% -через 5 лет и у 42,8 % - спустя 5 лет после трансплантации (Шумаков В.И. и соавт., 2005,2008, Taylor D.O.et al., 2006).

Патогенез васкулопатии трансплантата сложен: синергизм иммунных и неиммунных механизмов развития БКАПС доказан многочисленными клиническими и экспериментальными исследованиями (Taylor D.O. et al., 2000, Weis M., Cooke J.P., 2003, Valantine H.A., 2004). Отсутствие в настоящее время чётких данных о патогенезе коронарного поражения не позволяет разработать принципы эффективной профилактики и терапии, предотвращающей или в значительной степени замедляющей развитие облитерации коронарных артерий трансплантата.

В последние годы, в свете новых данных об активном участии воспаления в развитии ишемической болезни сердца (ИБС), стало

возможным по-новому взглянуть и на концепцию патогенеза БКАПС (Ross R. et al., 2001, Koening W.et al., 2004, Labarette C.A. et al., 2007). Изучение лабораторных маркеров воспаления и связанных с ним процессов у реципиентов сердца имеет перспективы реализации в практической трансплантологии, в области прогнозирования, разработки новых подходов к профилактике и лечению, а также к оценке его эффективности.

В последние годы большое внимание уделяется новым маркерам нестабильного течения атеросклероза и острого коронарного синдрома -растворимой форме лиганда CD40 (sCD40L), ассоциированному с беременностью протеину плазмы А (РАРР-А) и плацентарному фактору роста (P1GF).

SCD40L, являясь фактором активации тромбоцитов, уникален тем, что среди множества биологических факторов в сердечно-сосудистой патологии он может быть маркером как тромбоза, так и воспаления (Garlichs C.D. et al., 2001, Damas J.K. et al., 2004).

PAPP-A - цинксодержащая металлопротеиназа, активирующая инсулиноподобный фактор роста ИФР-1. Уровень РАРР-А в крови может отражать активность процессов эндогенной деструкции тканей и является предиктором неблагоприятного прогноза у больных ИБС (Bayes-Genis A. et al., 2001, Pearson Т.А. et al., 2003, Cosin-Sales J. et al., 2005).

P1GF - один из ключевых индукторов неоангиогенеза, представитель семейства эндотелиальных факторов роста (VEGF). P1GF является сильным моноцитарным хемоаттрактантом, участвует в регуляции роста эндотелия сосудов и инициирует воспалительный процесс в сосудистой стенке (Apple F.S. et al., 2005, Khurana R. et al., 2005, Virmani R. et al., 2005). Роль sCD40L, PAPP-A, P1GF в патогенезе и прогрессировании васкулопатии трансплантированного сердца не изучена.

Цель исследования:

Определить роль маркеров воспаления и связанных с ним процессов тромбообразования, эндогенной деструкции, неоангиогенеза и апоптоза в прогнозировании, развитии, оценке риска прогрессирования и эффективности лечения васкулопатии трансплантированного сердца. Задачи исследования.

1. Оценить содержание маркеров воспаления, тромбообразования и дисфункции эндотелия в плазме крови больных до трансплантации сердца и выявить их прогностическое значение в отношении развития васкулопатии трансплантата в ранние сроки после операции.

2. Оценить содержание маркеров воспаления, тромбообразования и дисфункции эндотелия в плазме крови реципиентов сердца и охарактеризовать их диагностическое значение при васкулопатии трансплантата.

3. Выявить связь вирусной инфекции с содержанием в плазме крови реципиентов провоспалительных и проатерогенных факторов, потенциально значимых в развитии и прогрессировании васкулопатии трансплантированного сердца.

4. Охарактеризовать изменения уровней маркеров апоптоза (растворимой формы белка Fas и его лиганда FasL) до и после трансплантации сердца и при развитии васкулопатии трансплантата.

5. Определить содержание sCD40L у больных сердечной недостаточностью и реципиентов сердца, охарактеризовать связь его уровня с клиническими и лабораторными параметрами и прогностическое значение при васкулопатии трансплантата.

6. Провести сравнительный анализ уровней РАРР-А у реципиентов до и после трансплантации сердца и больных ИБС, охарактеризовать его связь с клиническими и лабораторными параметрами и значение для прогнозирования, оценки риска прогрессирования васкулопатии и развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

7. Изучить содержание РЮР у больных ИБС, реципиентов до и в различные сроки после трансплантации сердца, выявить связь его уровня с клиническими и лабораторными параметрами и отдаленным прогнозом у реципиентов, диагностическое значение при оценке риска прогрессирования васкулопатии и развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

8. Выработать рекомендации по прогнозированию, оценке риска прогрессирования и эффективности лечения васкулопатии трансплантированного сердца на основе комплекса неинвазивных лабораторных тестов.

Научная новизна исследования.

Впервые получены данные об участии маркеров воспаления, тромбообразования, эндогенной деструкции тканей, неоангиогенеза в повреждении сосудов пересаженного сердца на основании выявленной связи их уровней с отдаленным прогнозом у реципиентов сердца, риском развития и прогрессирования БКАПС, что вносит существенный вклад в понимание патогенеза васкулопатии трансплантата.

Выявленная связь инфицирования вирусами с повышением содержания в крови реципиентов провоспалительных и проатерогенных маркеров, потенциально значимых в развитии васкулопатии трансплантированного сердца, отражает пути участия вирусных инфекций в патогенезе повреждения сосудов трансплантата.

Впервые доказано прогностическое значение уровней маркеров тромбообразования, эндогенной деструкции и неоангиогенеза у больных до трансплантации сердца в отношении раннего развития васкулопатии трансплантата и сердечно-сосудистых осложнений после ТС. Новыми являются также данные о связи величины уровня маркеров тромбообразования, эндогенной деструкции и неоангиогенеза у реципиентов в первый год после ТС с развитием васкулопатии трансплантата в более поздние сроки.

Установлены маркеры прогрессирования васкулопатии трансплантата, сформулированы лабораторные признаки повышенного риска развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата сердца на основании измерения концентраций антител к кардиолипину, РАРР-А и РЬйБ в плазме крови реципиентов. Практическая значимость исследования

Результаты исследования могут быть использованы при обследовании больных в терминальной стадии сердечной недостаточности для выявления пациентов с повышенным риском развития БКАПС и сердечно-сосудистых осложнений после ТС;

- при обследовании реципиентов в ранние сроки после ТС для выявления больных с повышенным риском развития васкулопатии пересаженного сердца и сердечно-сосудистых осложнений.

Практическое значение имеют полученные данные о путях участия :ирусных инфекций в патогенезе повреждения сосудов трансплантата, что [вляется дополнительным обоснованием целесообразности противовирусной 'ерапии с целью профилактики, снижения риска и замедления грогрессирования васкулопатии пересаженного сердца, а динамика вменения соответствующих лабораторных маркеров может являться ¡снованием для оценки эффективности лечения.

Результаты исследования могут быть использованы при текущем тблюдении реципиентов сердца для оценки риска прогрессирования ¡аскулопатии трансплантата на основании определения уровней маркеров громбообразования, эндогенной деструкции тканей и неоангиогенеза;

- для индивидуального контроля эффективности лечения БКАПС у реципиентов сердца, в частности для оценки риска развития рестенозов после шгиопластики коронарных артерий;

- для разработки новых подходов к профилактике и лечению БКАПС зутем воздействия на активность процессов воспаления, тромбообразования, эндогенной деструкции тканей, наоангиогенеза и при оценке его ффективности.

Положения, выносимые на защиту

1. У большинства пациентов до трансплантации сердца в плазме крови выявляются повышенные уровни маркеров воспаления (С-реактивного белка, интерлейкина-6, неоптерина), тромбообразования (антител к кардиолипину, гомоцистеина), дисфункции эндотелия (зУСАМ-1) и снижение уровня церулоплазмина; их концентрация в плазме крови связана с тяжестью сердечной недостаточности.

2. Для пациентов после трансплантации сердца характерно снижение уровней нормальных параметров плазмы крови, определяющих состояние защитных систем организма - антиоксидантной, иммунной (церулоплазмина, гаптоглобина, неоптерина) и повышение содержание факторов . риска атеросклероза и тромбоза (гомоцистеина, антител к кардиолипину, вУСАМ-1).

3. Васкулопатия трансплантата у реципиентов сердца связана с развитием провоспалительного, проатерогенного и протромбогенного статуса, отражением чего является повышение уровней маркеров воспаления (С-реактивного белка, неоптерина), дисфункции эндотелия (зУСАМ-1), тромбообразования (гомоцистеина, антител к кардиолипину, бСО^Ь,), эндогенной деструкции тканей (РАРР-А) и неоангиогенеза (РЬвР) в плазме крови.

4. Связь инфицирования вирусами с провоспалительными и проатерогенными маркерами, значимыми в развитии БКАПС, подтверждает участие вирусных инфекций в патогенезе повреждения сосудов трансплантата; индивидуальный контроль содержания соответствующих лабораторных маркеров позволяет определить степень выраженности того или иного звена патогенеза у конкретного пациента, тем самым определить мишень для индивидуальной патогенетически обоснованной терапии.

5. Маркеры тромбообразования (антитела к кардиолипину, бСВ40Ь), эндогенной деструкции тканей (РАРР-А) и неоангиогенеза (РЬОБ) являются патогенетическими факторами повреждения коронарных сосудов

трансплантата сердца и индикаторами риска раннего развития васкулопатии и сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации.

6. Измерение концентраций антител к кардиолипину, РАРР-А и PLGF после трансплантации сердца позволяет идентифицировать больных с повышенным риском развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата и является основанием для разработки новых подходов к лечению реципиентов сердца и контроля его эффективности. Работы, опубликованные по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 96 научных работ, из них статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК - 26, в зарубежных изданиях - 5, методические рекомендации - 2; главы в монографиях - 5. Апробация работы

Апробация работы состоялась 29 апреля 2009 года в ФГУ «Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» МЗиСР РФ. Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены: на XI (Москва, 23-26 октября 2005г.), XII (Москва, 28-31 октября 2006г.), XIII (Москва, 10-12 октября, 2007г.), XIV (Москва, 912 ноября, 2008г.) Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов; III (Москва, 28-30 октября 2005г.) и IV (Москва, 9-10 ноября 2008г.) Всероссийских съездах по трансплантологии и искусственным органам; Национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 20-22 октября 2005г., 10-12 октября, 2007г., 7-9 октября 2008г.); Международной конференции «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда» (Москва, 27-28 мая 2005г.); I (Москва 5-6 февраля 2003г.) и IV (Москва, 4-6 февраля 2009г.) Всероссийских научных конференциях «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии»; «Клиническая трансплантация органов» (Москва, 26-27 сентября 2007г.), Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Москва, 10-20 октября 2005г.), XVI Европейском конгрессе по клинической химии (Глазго, 8-12 мая, 2005г.), XVI Российском Национальном Конгрессе «Человек и

лекарство» (Москва, 6-10 апреля, 2009г.), Третьем конгрессе Московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь» (Москва, 14-15 мая, 2009г.), XIV Конгрессе Европейского Общества Трансплантации Органов (Париж, 30 августа -2 сентября 2009г.). Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 8 глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, 8 выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 56 отечественных и 194 зарубежных источников. Работа изложена на 292 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 88 рисунками. Материалы и методы исследования

Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании 70 реципиентов сердца, наблюдаемых в динамике, и 130 больных сердечной недостаточностью (СН) 3-4 функционального класса (ФК) по КУНА. Обследование и лечение больных проводилось в отделении коронарной хирургии и трансплантации сердца (зав. - проф. Э.Н. Казаков) ФГУ «Федерального научного центра трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» МЗиСР РФ (ФНЦТИО). Коронароангиографическое исследование и чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика реципиентам сердца выполнялись в отделении рентгенхирургических методов лечения (зав. - проф. В.В. Честухин).

Среди больных СН 87 пациентов страдали дилатационной кардиомиопатией, ДКМП, у 43 пациентов СН явилась следствием ишемической кардиомиопатии, ИКМП. В первый год после ТС обследовано 54 реципиента (у 42 больных до операции ТС была ДКМП, у 12 - ИКМП), в отдаленные сроки (1-16 лет) после ТС обследовано 40 реципиентов (26 больных с диагнозом до ТС ДКМП, 14 - с ИКМП; 18 реципиентов с БКАПС и 22 реципиента без таковой).

Группу сравнения составили 150 больных ИБС, обследование и лечение которых проводилось в отделении сердечной хирургии и вспомогательного

кровообращения (зав. - член-корр. РАМН, проф. Д.В. Шумаков) и 25 здоровых лиц. Следует отметить, что больные ИБС были старше, чем пациенты, ожидающие ТС и реципиенты сердца (Табл.1.).

Таблица 1.

Тараметр Пациенты, ожидающие ТС Все реципиенты сердца Реципиенты сердца в 1-й год после ТС Реципиенты сердца через 1-16 лет после ТС Больные ИБС

Сол-во вольных 130 70 54 40 150

Сол-во 1бразцов крови 550 620 300 320 150

Средний ■озраст, лет 37,5±11,5 (18-55) 47,5±10,1* (18-67) 43,5±10,5 (18-54) 47,2±11,5 (19 - 67) 59,0±10,5(*) (35-68)

Тол: мужчин женщин 121 (93,1%) 9 (6,9%) 62 (88,6%) 8(11,4%) 46 (85,2%) 8 (14,8%) 35 (87,5%) 5 (12,5%) 117(78%) 33 (22%)

РКСН 0 1 2 3-4 130(100%) 52 (74,3%) 18 (25,7%) 85 (56,6%) 32 (49,2%) 18(27,7%) 15 (23,1%)

* -р<0,01 в сравнении с пациентами до ТС

(*) - р<0,01 в сравнении с пациентами до ТС и реципиентами сердца

Все пациенты при включении в исследование и в течение периода наблюдения получали необходимую индивидуальную медикаментозную терапию. Все реципиенты сердца получали трехкомпонентную иммуносупрессивную терапию, включающую циклоспорин, метилпреднизолон и микофенолата мофетил.

Материалом для исследования служила плазма крови, получаемая при плановом обследовании пациентов. Обследование включало термометрию, динамику изменений общих и биохимических показателей крови, концентрации циклоспорина А, морфологическое (в отделении клинической патологии, зав. - проф. Ильинский И.М.) и иммуногистохимическое (в лаборатории трансплантационной иммунологии, под руководством проф. Л.В. Белецкой) исследования эндомиокардиального биоптата, вирусологическое, бактериологическое, электро-, эхокардиографическое исследования, ежегодное или выполняемое по показаниям, коронароангиографическое исследование.

Количество исследованных образцов крови от каждого больного составило от 2 до 25, всего исследовано 1320 образцов крови. В каждом образце проводили измерение концентрации от 3 до 18 перечисленных маркеров.

Уровни С-реактивного белка (СРБ), церулоплазмина (ЦП), гаптоглобина (ГП) определяли методом иммунотурбидиметрии в микропланшетном формате с использованием наборов реагентов «Aptec Diagnostics nv», (Бельгия). Высокочувствительное определение СРБ (hsCPB) проводили методом иммунотурбидиметрии с усилением латексом («Orion», Финляндия и «Aptec Diagnostics nv», Бельгия). Методом иммуноферментного анализа определяли концентрацию неоптерина (НП, «IBL», Германия), сосудистых молекул клеточной адгезии (sVCAM-1, «R&D Systems», США), интерлейкина-6 (ИЛ-6), sCD40L, sFas и sFasL («Bender MedSystems», Австрия), гомоцистеина (ГЦ, «Axis-Shield», Германия-Норвегия), IgG-антител к кардиолипину (AKJI, «Лаборатория диагностических систем», Россия), РАРР-А («Diagnostic Systems Laboratories Inc», США), PLGF («R&D Systems», США), мозгового, Nt-proBNP и предсердного, Nt-proANP, натрийуретических пептидов («Biomedica GmbH», Австрия).

Для расчета показателей чувствительности, специфичности, позитивной

и негативной предсказательной значимости использовались следующие

формулы:

Чувствительность = а/(а+с) Специфичность = d/(b+d)

Позитивная предсказательная значимость = а/(а+Ь) Негативная предсказательная значимость = d/(c+d),

где значениям а, Ь, с и d соответствует количество больных с истинноположительными, ложноположительными, ложноотрицательными и истинноотрицательными результатами теста соответственно.

Анализ отдаленного прогноза

Прогностическое значение уровней исследуемых маркеров изучали в проспективном исследовании, в которое были включены 32 реципиента, наблюдаемых до и в различные сроки после ТС. Минимальный срок

наблюдения составил 3 года, максимальный - 9 лет. Выживаемость без нежелательных событий оценивалась на основании выявления конечных точек: обнаружение ангиографических признаков васкулопатии пересаженного сердца, развитие острого коронарного синдрома, острого клеточного отторжения степени ЗА, тяжелого гуморального отторжения, смерти от сердечно-сосудистых причин. Для оценки выживаемости без нежелательных событий применялся метод регрессионного анализа выживаемости Каплана-Мейера.

Статистическая обработка результатов исследования производилась с использованием пакета прикладных программ для научно-технических расчетов SPSS 11.5 (LEAD Technologies Inc., США). Достоверность различий количественных параметров в двух группах определялась по t-критершо Стыодента (для признаков с нормальным распределением). Для оценки связи количественных и качественных признаков рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмана. Результаты исследования

Маркеры воспаления, дисфункции миокарда и тромбообразования у больных сердечной недостаточностью, ожидающих ТС.

В настоящем разделе проведено изучение комплекса клинико-лабораторных маркеров воспаления, тромбообразования и дисфункции миокарда у больных СН, ожидающих ТС, оценена связь этих параметров с этиологией и тяжестью СН, а также их прогностическое значение в отношении развития васкулопатии трансплантированного сердца в первые три года после ТС.

Ниже представлены данные о 195 пациентах с СН: у 32 пациентов был 1 ФК СН, у 18 - 2 ФК СН, у 145 - 3-4 ФК CH. У 87 пациентов причиной СН была ДКМП, у 108 - ИБС.

Средние уровни СРБ (11,2±5,5 мг/л) и НП (13,9±6,3 нмоль/л) у пациентов с СН были достоверно выше, чем у здоровых лиц (2,9±1,6 мг/л и 5,9±1,3 нмоль/л, р<0,01 и р<0,01 соотв.).

Уровни СРБ и НП коррелировали с ФК СН (г=0,7, р<0,01 и г=0,65, р<0,01 соотв.) и были достоверно выше (р<0,01) у пациентов со 2 ФК СН (п=18) и 3-4 ФК СН (п=145), чем у пациентов с 1 ФК СН (п=32) (Рис. 1.).

ФК сердечной недостаточности по NYHA *-р<0,01 в сравнении с уровнями у пациентов с 1 ФКСН (*)-р<0,05 в сравнении с уровнями у пациентов со 2 ФК СН

Рис.1. Уровни маркеров воспаления у больных сердечной недостаточностью различного функционального класса.

Величины ударного объема (УО) и фракции изгнания (ФИ) находились в обратной связи с концентрациями СРБ (г=-0,6, р<0,01; г=-0,5, р<0,01, соотв.) и НП (г=-0,5, р<0,01; г=-0,6, р<0,01, соотв.) в плазме крови. Концентрация ИЛ-6 положительно коррелировала с уровнем СРБ в плазме крови (г= 0,5, п=29, р<0,01) и находилась в обратной связи с величиной ФИ левого желудочка (г=-0,4, п=29, р<0,05).

Средний уровень NT-proANP у пациентов с СН составил 2715±250,5 фмоль/мл (от 550 до 7650 фмоль/мл), средний уровень NT-proBNP - 536±73,5 фмоль/мл (от 15 до 6000 фмоль/мл). Уровни NT-proANP и NT-proBNP коррелировали с ФК СН (г=0,65, р<0,01 и г=0,75, р<0,01 соотв.) и были достоверно выше (р<0,01) у пациентов со 2 ФК СН (п=18) и 3-4 ФК СН (п=56), чем у пациентов с 1 ФК СН (п=32) (Рис.2.).

Уровни СРБ и НП были прямо связаны с концентрациями маркеров дисфункции миокарда: NT-proANP г= 0,7, р<0,01 и г= 0,75, р<0,01, соотв. и NT-proBNP г= 0,45, р<0,01 и г= 0,5, р<0,01, соотв.

Среднее содержание церулоплазмина у пациентов с СН составило 0,17±0,2 г/л (п=45), было ниже (р<0,01), чем у здоровых лиц (0,38±0,02 г/л, п=25), но не отличалось от такового у больных ИБС (0,22±0,03 г/л, п=48). Уровни гаптоглобина в среднем составили 1,3±1,0 г/л (п=45) и не отличались от таковых у больных ИБС (1,4±0,1 г/л, п=48) и здоровых лиц (1,56±0,1 г/л, п=25).

989,2+150,0* (*)

>58,7+2022,4*

1 2 3-4

ФК сердечной недостаточности по ЫУНА

*-р<0,01 в сравнении с уровнями у пациентов с I ФКСН (*)-р<0,05 в сравнении с уровнями у пациентов со 2 ФК СН Рис.2. Уровни натрийуретических пептидов у больных сердечной недостаточностью различного функционального класса.

Концентрация ГЦ у обследованных больных СН в среднем составила

16,3+11,0 мкмоль/л, была достоверно выше (р<0,01), чем у здоровых лиц

(4,5±3,5 мкмоль/л, п=25), но не отличалась от таковой у больных ИБС

(15,8±9,9 мкмоль/л, п=45).

Средний уровень АКЛ у пациентов с СН составил 23,5±10,5 МЕ/мл (от

10 до 52 МЕ/мл, п=47), был выше (р<0,01), чем у здоровых лиц (10,5±4,3

МЕ/мл, п=25), но не отличался от такового у больных ИБС (21,2±9,5 МЕ/мл,

п=48). Средний уровень бУСАМ-1 у больных СН составил 238,9±62,5 нг/мл

(п=15) и не отличался от такового у больных ИБС (274+187 нг/мл, п=44).

Частота встречаемости изменения уровней маркеров воспаления,

дисфункции миокарда и тромбообразования, выявленных у больных в

терминальной стадии СН, включенных в исследование, представлена в

таблице 2.

Таблица 2.

Частота выявления повышенных уровней провоспалительных и протромбогенных маркеров у больных в терминальной стадии сердечной

Маркер Все пациенты ДКМП ИКМП

СРВ 85,1 83,2 87,5

Неоптерин 84,3 86,4 83,3

Церулоп лазмин * 65,6 58,7 69,9

Антитела к кардиолипину 63,8 66,9 58,4

Гомоцистеин 66,2 43,3 86,7

Натрийуретический пептид А - типа 100 100 100

Натрийуретический пептид В - типа 100 100 100 '

*- снижение уровня

Не было выявлено связи уровней маркеров воспаления, дисфункции миокарда и тромбообразования с полом, возрастом, наличием артериальной гипертензии, уровнями липидов в плазме крови (р>0,05). Однако уровни ГЦ были связаны с этиологией СН и были достоверно выше (р<0,05) у больных ИКМП (20,5±13,2 мкмоль/л, п=20), чем у больных ДКМП (12,1±9,0 мкмоль/л, п=25). Более того, повышенные уровни ГЦ и сниженные уровни церулоплазмина значительно чаще выявлялись у больных ИКМП (86,7% и 69,9% соотв.), чем у больных ДКМП (43,3% и 58,7% соотв.), что, по-видимому, связано с основным заболеванием - атеросклерозом. Повышенные уровни АКЛ, напротив, чаще выявлялись у больных ДКМП (66,9%), чем у больных ИКМП (59,4%).

Таким образом, у большинства больных до ТС в плазме крови выявляются повышенные уровни маркеров воспаления и тромбообразования, связанные с тяжестью СН. Однако в развитии СН, вызванной ИКМП, вероятно большую роль, чем при ДКМП, играют оксидативный стресс и гипергомоцистеинемия; в развитии СН, вызванной ДКМП - аутоиммунные антифосфолипидные реакции.

Прогностическое значение антител к кардиолипину в отношении раннего развития еаскулопатии трансплантата.

У включенных в исследование пациентов величина уровней СРБ, НП, церулоплазмина, гаптоглобина, натрийуретических пептидов, ГЦ и зУСАМ-1 до ТС не была связана с развитием БКАПС после ТС: частота выявления БКАПС у пациентов с исходно повышенными и нормальными уровнями изучаемых маркеров не отличалась.

Величина уровней АКЛ, определяемых в плазме крови больных до ТС, напротив, была связана с развитием БКАПС. Уровень АКЛ был стабильно повышен (>23 МЕ/мл) у 10 из 15 обследованных пациентов. У всех 10 пациентов с исходно повышенными уровнями АКЛ, в течение первых трех лет после ТС была диагностирована БКАПС. У 5 пациентов с уровнем АКЛ до ТС, не превышающим границы нормальных значений, в течение первых трех лет и всего последующего периода наблюдения (максимальный срок наблюдения - 9 лет), БКАПС выявлено не было (Рис.3.).

и - количество исследований БКАПС + пациенты с ранним (в течение первых трех лет после ТС) развитием БКАПС БКАПС - пациенты без еаскулопатии трансплантата

Рис. 3. Исходно повышенные уровни АКЛ у больных с ранним развитием

Полученные данные показывают, что повышенный уровень АКЛ у больных СН, ожидающих ТС, связан с риском раннего развития васкулопатии пересаженного сердца после трансплантации.

ю -

БКАПС +,п= 16

БКАПС-,п=5

верхняя граница нормальных значений

БКАПС

Маркеры воспаления и тромбообразования после трансплантации сердца

В настоящем разделе оценивали изменения уровней маркеров воспаления и тромбообразования у пациентов после ТС. Ниже представлены данные о 54 реципиентах (43,5±10,1 лет, 46 мужчины и 8 женщин), обследованных в первый год и 40 реципиентах (47,2±11,5 лет, 35 мужчины и 5 женщин), обследованных в отдаленные сроки (1-16 лет) после ТС.

Уровень СРВ у реципиентов в первый год (4,1±1,9 мг/л, п=31) и в отдаленные сроки (4,5±2,6 мг/л, п=180) после ТС не отличался от такового у пациентов, ожидающих ТС, но оставался достоверно выше (р<0,01), чем у здоровых лиц.

Средний уровень НП снижался с течением времени после ТС: у пациентов, перенесших ТС менее года назад, составил 25,3±18,3 нмоль/л (п=63) и был достоверно выше (р<0,01), чем у пациентов через 1-16 лет после ТС (11,2±10,9 нмоль/л, п=79).

Средние концентрации церулоплазмина и гаптоглобина постепенно снижались и в отдаленные сроки были ниже (0,08±0,07 г/л, п=95 и 0,8±0,4 г/л, п=95), чем у реципиентов до или в течение первого года после ТС (0,17+0,15 и 1,4±0,8 г/л, р<0,01, п=52 и р<0,01, п=52 соотв.).

С увеличением времени, прошедшего после ТС, концентрации ГЦ, АКЛ и зУСАМ-1 в плазме крови реципиентов увеличивались. Имела место характерная динамика ГЦ: развитие гипергомоцистеинемии (26,5±11,7 мкмоль/л, п=30) со снижением уровней до исходных значений к 12-18 месяцам после ТС происходило у всех реципиентов сердца. В отличие от пациентов, ожидающих ТС, средние концентрации ГЦ у реципиентов с исходным диагнозом ИКМП (16,4±5,9 мкмоль/л, п=25), и ДКМП (15,6±6,7 мкмоль/л, п=29) не различались. У реципиентов в отдаленные сроки после ТС средний уровень ГЦ (15,9±6,2 мкмоль/л, п=30) не отличался от такового у ожидающих ТС пациентов, но гипергомоцистеинемия выявлялась чаще -у 75% пациентов.

Средний уровень АКЛ у реципиентов в отдаленные сроки после ТС составил 31,7±10,8 МЕ/мл (п=44) и был выше (р<0,05), чем у пациентов до и в первый год после ТС (24,1±10,7 МЕ/мл, п=30).

Концентрация бУСАМ-1 у пациентов после ТС была выше, чем до ТС, причем независимо от времени, прошедшего после операции: средние уровни зУСАМ-1 у реципиентов в первый год (750,0±477,6 нг/мл, п=18) и в отдаленные сроки после ТС (721,3±410,0 нг/мл, п=27) были достоверно выше, чем у реципиентов до ТС (р<0,01 и р<0,01 соотв.).

Таким образом, для реципиентов сердца характерно снижение уровней нормальных параметров плазмы крови, определяющих состояние важнейших защитных систем организма - антиоксидантной, иммунной (церулоплазмина, гаптоглобина, НП) и повышение содержание факторов риска атеросклероза и тромбоза: ГЦ - у всех больных в первые полтора года, АКЛ - в отдаленные сроки, а также маркера активации эндотелия - бУСАМ- 1 - и в ранние, и в отдаленные сроки после ТС. Состояние гомеостаза, которое формируется у реципиентов с пересаженным сердцем, очевидно, можно характеризовать как провоспалительное, проатерогенное и протромбогенное.

Маркеры воспаления и тромбообразования при болезни коронарных артерий пересаженного сердца

С целью установления связи процессов воспаления и тромбообразования с развитием васкулопатии трансплантата, в настоящем разделе проведен сравнительный анализ содержания маркеров воспаления, тромбообразования и дисфункции эндотелия у реципиентов с БКАПС и без таковой и изучена связь их уровней с отдаленным прогнозом у реципиентов сердца.

Ниже представлены данные о 40 реципиентах, перенесших ТС 1-16 лет назад (47,2±11,5 лет, 35 мужчины и 5 женщин). Из них 22 пациента с БКАПС и 18 пациентов без таковой.

Уровни СРБ и НП были достоверно выше, а уровни церулоплазмина -ниже, у реципиентов с БКАПС, чем у реципиентов без БКАПС (Рис.4.).

Уровни гаптоглобина не различались у реципиентов с васкулопатией трансплантата (0,75+0,4 г/л, п=54) и без таковой (0,9+0,55 г/л, п=66).

СРБ НП ЦП

*-р<0,01 в сравнении с уровнями у реципиентов без БКАПС Рис.4. Уровни СРБ, неоптерина и церулоплазмина у реципиентов с БКАПС и без таковой.

Уровни ГЦ, АКЛ и 8УСАМ-1 были достоверно выше у реципиентов с БКАПС, чем у реципиентов без БКАПС (Рис.5.).

34,8+10,8*

19,4+5,9

■ БКАПС □ без БКАПС

1021,8+350,5*

416,9+160,0

ГЦ АКЛ БУСАМ-1

*-р<0,01 в сравнении с уровнями у реципиентов без БКАПС

Рис.5. Уровни гомоцистеина, антител к кардиолипину и 5УСАМ-1 у реципиентов с БКАПС и без таковой.

Диагностическая значимость маркеров воспаления и тромбообразования при болезни коронарных артерий пересаженного сердца представлена в таблице 3.

Таблица 3

Диагностическое значение маркеров воспаления и тромбообразования при болезни коронарных артерий пересаженного сердца

Маркер Диагностическая чувствительность Диагностическая специфичность Диагностическая значимость результатов

положительных отрицательных

СРБ 83,3% 83,5% 89,3% 75%

НП 67,3% 30,6% 43,4% 54,3%

ЦП 56,5% 80% 94,1% 24,5%

ГЦ 60,0% 100% 100% 45,8%

АКЛ 83% 90% 97,5% 74%

5 усам-1 69,8% 45,7% 48,4% 64,9%

Наибольшая диагностическая чувствительность в отношении БКАПС была выявлена у СРБ и АКЛ. Наибольшей диагностической специфичностью обладают гомоцистеин и АКЛ.

Полученные данные показывают, что развитие васкулопатии трансплантата сопровождается вялотекущим воспалением, на что указывает повышение в плазме крови уровня СРБ, активацией клеточного иммунитета, которое отражает повышение уровня НП, нарушением оксидативного равновесия, что проявляется снижением уровня церулоплазмина, проатерогенным и протромбогенным состоянием гомеостаза, что проявляется увеличением уровней маркеров, участвующих в повреждении -АКЛ, ГЦ, или отражающих повреждение - бУСАМ- 1 эндотелия сосудов.

Связь уровней антител к кардиолипину с отдаленным прогнозом у реципиентов сердца.

У включенных в исследование реципиентов сердца величина уровней СРБ, НП, церулоплазмина, гаптоглобина, ГЦ и бУСАМ-1 в первый год после ТС не была связана с развитием БКАПС в более поздние сроки после трансплантации: частота выявления БКАПС у пациентов с повышенными и нормальными уровнями изучаемых маркеров не отличалась.

Величина уровней АКЛ, определяемых в плазме крови реципиентов в первый год после ТС, напротив, была связана с развитием васкулопатии

трансплантата. Из 14 обследованных реципиентов сердца, у 9 пациентов БКАПС развилась в течение первых трех лет после трансплантации. У всех этих 9 реципиентов уровни АКЛ в течение первого года после ТС были повышены (29,9±13,0 МЕ/мл). У остальных 5 реципиентов (средний уровень АКЛ 18,3±4,5 МЕ/мл), в течение трех лет после ТС и в течение дальнейшего периода наблюдения (до 9 лет) БКАПС выявлено не было.

В отдаленные сроки после ТС величина уровней АКЛ, определяемых в плазме крови реципиентов, была связана с развитием рестенозов после ангиопластики (АПЛ) пораженных артерий. Из 8 пациентов с выявленным стенотическим поражением коронарного русла, которым потребовалось проведение АПЛ со стентированием, у 5 пациентов возникли рестенозы (через 10,2±7,5 мес.) в местах оперативного вмешательства. У всех пациентов уровни АКЛ были повышены (32,1±9,6 МЕ/мл).

Полученные данные показывают, что выявление повышенных уровней АКЛ у реципиентов первый год после ТС может указывать на вероятность развития БКАПС в ближайшие три года. У реципиентов сердца, перенесших ангиопластику со стентированием коронарных артерий, наличие аутоиммунных нарушений с ассоциированной с ними коагулопатией может способствовать процессам рестеноза и тромбоза в местах оперативных вмешательств, а повышенный уровень АКЛ - служить индикатором риска указанных нежелательных событий.

Связь вирусных инфекций с гиперпродукцией провоспалительных, протромбогенных и проатерогенных маркеров у реципиентов сердца

Результаты клинических исследований, связанных с участием вирусных инфекций, в развитии васкулопатии трансплантата, противоречивы, и роль последних в патогенезе БКАПС изучена недостаточно. В настоящем разделе проведен сравнительный анализ содержания провоспалительных и проатерогенных маркеров, значимых в развитии и прогрессировании БКАПС, у реципиентов, инфицированных вирусами, и реципиентов с васкулопатией трансплантированного сердца.

Ниже представлены данные о 35 реципиентах, перенесших ТС 1-16 лет назад (42,5±8,5 лет, 32 мужчины и 3 женщины). Из них 20 пациентов (66 образцов крови), инфицированных вирусами (гепатита В и/или С и/или цитомегаловирусом) и 15 пациентов (46 образцов крови), не инфицированных вирусами. Следует отметить, что срок наблюдения после ТС не различался в обеих группах обследованных реципиентов и в среднем составил 7,5±5,0 лет у инфицированных и 6,8±4,5 лет у неинфицированных больных.

Из данного фрагмента исследования были исключены реципиенты, у которых обнаружено одновременно и инфицирование вирусами, и выявлена васкулопатия трансплантата.

Средние уровни СРБ и НП были достоверно выше, а уровни церулоплазмина - ниже у реципиентов, инфицированных вирусами, чем у не инфицированных вирусами реципиентов (Рис.6.).

14,7+7,2*

д инфицированные □ неинфицированные

0,21+0,09

СРБ

НП ЦП

*-р<0,01 в сравнении с уровнями у неинфицированных реципиентов

Рис.6. Уровни СРБ, неоптерина и церулоплазмина у инфицированных и неинфицированных реципиентов.

Уровни гаптоглобина не различались у инфицированных (0,72±0,45 г/л, п=66) и неинфицированных (0,87±0,5 г/л, п=46) реципиентов.

Средние уровни ГЦ, АКЛ и зУСАМ-1 были достоверно выше у инфицированных, чем у неинфицированных реципиентов (Рис.7.).

32,1+20,2*

Щ инфицированные Р неинфицированные

833,1±243,9(*)

433,3+218,3

вУСАМ-1

*-р<0,01, (*)-р<0,05 в сравнении с уровнями у неинфицированных реципиентов

Рис.7. Уровнигомоцистеина, антител к кардиолипину и бУСАМ-1 у инфицированных и неинфицированных реципиентов.

Таким образом, инфицирование вирусами реципиентов сердца связано с повышением в плазме крови провоспалительных, протромбогенных и проатерогенных маркеров, значимых в развитии БКАПС. Полученные данные, с одной стороны доказывают и позволяют выявить конкретные пути участия вирусной инфекции в патогенезе васкулопатии трансплантата. С другой стороны - эти результаты имеют практическое значение, так как позволяют установить, какой именно механизм является доминирующим у конкретного пациента, таким образом, являются основанием для индивидуального подбора эффективной терапии.

Маркеры апотпоза я/чи и вРаяЬ до и после трансплантации сердца

Апоптоз играет ключевую роль в регуляции деятельности сердечнососудистой системы. Изучение активности процессов апоптоза может быть полезным для понимания механизмов повреждения артерий аллотрансплантата и возможно, покажет новые пути профилактики и эффективного лечения этой патологии. В настоящем разделе изучали содержание растворимых форм маркеров Раз-опосредованного апоптоза у реципиентов до и после ТС и изменение их уровней при БКАПС.

Средний уровень БраБ у пациентов с СН составил 0,13±0,10 нг/мл (п=85) и был ниже, чем у здоровых лиц (1,6±0,15 нг/мл, п=25, р<0,01). Средний уровень БРаБЬ у пациентов с СН составил 0,8±0,55 нг/мл (п=85), в плазме крови здоровых лиц уровень БраБЪ был ниже границы чувствительности метода (<0,1 нг/мл, п=25).

Концентрации БраБ и БраБЬ коррелировали с ФК СН (г=-0,5, р<0,05; 1=0,7, р<0,01 и соотв.). Средний уровень бРзбЪ был выше у пациентов со 2 (0,85±0,41 нг/мл, р<0,01) и 3-4 ФК (1,15±0,65 нг/мл, р<0,01), чем у пациентов с 1 ФК СН (0,45±0,3 нг/мл). Средний уровень БраБ был ниже у пациентов со 2 (0,145±0,09 нг/мл, р<0,01) и 3-4 ФК (0,063±0,02 нг/мл, р<0,01), чем у пациентов с 1 ФК СН (0,19±0,135 нг/мл).

Выявлена слабая корреляция уровней БраБ (г=0,3, р<0,05) и БРавЬ (г=-0,3, р<0,05) с величиной ФИ левого лселудочка. Связь уровней Браэ и БРаБЬ с концентрациями СРВ и НП носили характер тенденции: СРВ г= 0,31, р<0,06, г= -0,35, р<0,06, соотв., и НПг= 0,28, р<0,06, г= -0,31, р<0,06, соотв.

В первый год после ТС средние уровни БраБ (0,12±0,03 нг/мл, п=45) и БраБЬ (0,8±0,7 нг/мл, п=45) не отличались от таковых у больных до ТС. В отдаленные сроки после ТС средний уровень БРая был выше (0,34±0,18 нг/мл, п=50, р<0,01), а БРаБЬ - ниже (0,45±0,35 нг/мл, п=50, р<0,01), чем у пациентов с СН и реципиентов сердца через 1 год после ТС.

Уровни БраБ не различались у пациентов с БКАПС (0,31±0,2 нг/мл, п=27 и 0,36±0,18 нг/мл, п=23) и без таковой, однако уровень эРазЬ у реципиентов с БКАПС был достоверно выше (0,89±0,5 нг/мл, п=27 р<0,01), чем у реципиентов без БКАПС (0,25±0,16 нг/мл, п=23).

Поскольку активность процессов апоптоза зависит от соотношения суммарной активности двух взаимно противоположных процессов, в настоящей работе использовался интегральный показатель - коэффициент БраБ/БРаБЬ, определяемый соотношением концентраций индуктора (БраБ) и ингибитора (бРэбЬ) апоптоза. Коэффициент БраБ/БраБЬ- это именно тот параметр, который имеет практическое значение, т.к. отражает смещение равновесия в ту или иную сторону.

У пациентов до ТС величина коэффициента йРаз/БразЬ уменьшалась с увеличением тяжести СН и составила 0,4, 0,18 и 0,06 у пациентов с 1, 2 и 3-4 ФК СН соотв. По-видимому, этот показатель может являться отражением тяжести СН (увеличение уровня индуктора апоптоза вБазЬ и снижение уровня ингибитора апоптоза Брав у пациентов с более тяжелой СН) (Рис.8.)

Рис.8. Коэффициент •^а^ЛЛгяХ.у больных сердечной недостаточностью различного функционального класса

Величина коэффициента Браэ/БразЬ возрастала с увеличением сроков после трансплантации и составила 0,08, 0,15 и 0,75 у пациентов до, через год и в отдаленные сроки после ТС соотв. У реципиентов с васкулопатией имела место обратная динамика - коэффициент БРаэ/зРазЬ у реципиентов без БКАПС составил 1,5, у реципиентов с БКАПС был значительно ниже - 0,35 (Рис.9.).

0,45 -| 0,4 -0,35 -

% 0,15 -0,1 -

1 2

функциональный класс СН по КУНА

3-4

1,6

8 1 -

0,2 -0 -

1,4 -1,2 -

без БКАПС, п=14 БКАПС, п=16

Рис.9. Коэффициент яРая/яРаяЬ у реципиентов сердца с васкулопатией трансплантата и без таковой

Результаты настоящей работы показывают, что после ТС имеет место позитивная динамика маркеров Раз-опосредованного апоптоза и увеличение коэффициента эРаз/зРазЬ, что может отражать уменьшение активности процессов апоптоза. При развитии васкулопатии трансплантата, напротив, снижение коэффициента зРаг/зРазЬ за счет увеличения уровня индуктора апоптоза БРавЬ может отражать смещение равновесия между индуктором и ингибитором в сторону увеличения активности процессов апоптоза. Клиническое значение ьСШОЬ у реципиентов сердца бСБ40Ь - новый маркер нестабильности ИБС, играет важную роль в развитии как ранних атеросклеротических изменений и их прогрессировании, так и в возникновении поздних острых тромботических осложнений. Допустимо предположить, что зСБ40Ь участвует и в повреждении сосудов трансплантированного сердца. В настоящем разделе изучены уровни зСБ40Ь у больных СН и реципиентов сердца, его прогностическое и диагностическое значение при васкулопатии трансплантата.

Ниже представлены данные о 36 реципиентах сердца, 42,5±7,5 лет, 30 мужчин и 6 женщин, 20 реципиентов с БКАПС и 16 реципиентов без таковой. Среди этих реципиентов 21 больной был обследован до и в различные сроки после ТС (максимальный срок наблюдения - 8 лет).

Средний уровень зСБ40Ь у реципиентов сердца (0,6±0,45 нг/мл, п=88) достоверно не отличался от такового у больных СН (Рис.10.). Медиана

распределения значений уровня бСВ40Ь составила 0,32 нг/мл.

0,77±0,7

0,56±0,4

до ТС, п=21

<1 года, п=2б срок после ТС

1-16 лет, п=62

Рис. 10. Уровни зС040Ьу реципиентов доив различные сроки после трансплантации сердца

Не было выявлено связи уровня бС040Ь с полом, возрастом, наличием артериальной гипертензии, уровнями липидов в плазме крови у пациентов до и после ТС (р>0,05). Уровни бСБДОЬ у пациентов с СН не различались у больных ДКМП (0,55±0,4 нг/мл, п=14) и ИКМП (0,43±0,4 нг/мл, п=7).

Уровень 5СБ40Ь не был связан с концентрациями СРБ, НП, ИЛ-6, ГЦ, АКЛ у пациентов до ТС. В первый год после ТС выявлена слабая корреляция уровня 5СБ40Ь с концентрацией СРБ (г=0,35, р<0,05) и корреляция средней силы с концентрацией ГЦ (г=0,55, р<0,01) в плазме крови. Связь уровня бСВ40Ь с концентрацией АКЛ носила характер тенденции (г=0,3, р=0,065). Через 1-16 лет после ТС уровень 8СБ40Ь не был связан с концентрациями НП и ИЛ-6 в плазме крови, однако выявлена корреляция уровня зСБ40Ь с концентрациями СРБ (Рис. 11 .А) и ГЦ (Рис. 11 .Б), связь с концентрацией АКЛ носила характер тенденции (г=0,32, р=0,057).

Рис.11. Связь уровня 5СВ40Ь с концентрацией СРБ (А) и гомоцистеина (Б) у реципиентов в отдаленные сроки после ТС

Через 1-16 лет после ТС уровень зСБ40Ь не различался у реципиентов с БКАПС (0,28±0,1 нг/мл, п=30) и без таковой (0,20±0,09 нг/мл, п=32), однако был достоверно выше у реципиентов с тяжелым гуморальным отторжением (0,44±0,1 нг/мл, п=15, р<0,05), острым клеточным отторжением степени ЗА (3,5±1,0 нг/мл, п=4, р<0,05) и персистирующим отторжением с нарушениями гемодинамики (3,5±1,1 нг/мл, п=6, р<0,05), чем у реципиентов без каких-либо осложнений (0,22±0,11 нг/мл, п=20).

Связь уровня эС040Ь с отдаленным прогнозом у реципиентов сердца Для оценки связи уровней зСБ40Ь с отдаленным прогнозом все пациенты были разделены на две подгруппы: с уровнями этого маркера в плазме крови выше и ниже медианы распределения: >0,32 нг/мл и <0,32 нг/мл соответственно.

До трансплантации сердца величина уровня эСВ40Ь имела прогностическое значение в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений после ТС. На рисунке 12А представлены кривые, отражающие кумулятивную долю пациентов без развившихся сердечно-сосудистых осложнений после ТС в группах больных с исходно высоким (>0,32 нг/мл, п=11) и исходно низким (<0,32 нг/мл, п=10) уровнем бСВ40Ь. Только у одного пациента (10%) с исходно низким уровнем зСБ40Ь через 12 месяцев после ТС была диагностирована БКАПС, у остальных 9 пациентов в течение всего периода наблюдения (максимальный срок наблюдения 96 месяцев) не были выявлены конечные точки исследования. У пациентов с исходно высоким уровнем 5С040Ъ нежелательные события развились у 8 из 11 (72,7%) пациентов, в среднем через 19,1±10,5 (от 4 до 42) месяцев после ТС: у двух пациентов были выявлены ангиографические признаки БКАПС, у трех

- острое персистирующее отторжение с нарушениями гемодинамики, у двух

- острое клеточное отторжение степени ЗА, у одного - острый инфаркт миокарда.

В первый год после трансплантации величина уровня $СБ40Ь у реципиентов сердца также была связана с развитием сердечно-сосудистых осложнений в более поздние сроки. Только у двух из 11 пациентов (18,2%) с низким (<0,32 нг/мл) уровнем $СВ40Ь была диагностирована БКАПС (через 11 и 40 месяцев после ТС соотв.), у остальных 9 пациентов в течение всего периода наблюдения (максимальный срок наблюдения 96 месяцев) не были выявлены конечные точки исследования. У пациентов с высоким (>0,32 нг/мл) уровнем бСВ40Ь нежелательные события развились у 12 из 15 пациентов (80%), в среднем через 12,5±8,0 (от 2 до 29) месяцев после измерения уровня зС040Ь: у 5 реципиентов была диагностирована БКАПС, у

трех - острое персистирующее отторжение с нарушениями гемодинамики, у трех - острое клеточное отторжение степени ЗА и у одного - острый инфаркт миокарда (Рис.12.Б).

длительность наблюдения после ТС, месяцы _

длительность наблюдения после ТС, месяцы

Рис.12. Кумулятивная доля пациентов без развившихся сердечно-сосудистых осложнений в группах с различным уровнем еС040Ъ до (А) и в первый год (Б) после ТС.

Полученные результаты показывают, что величина уровня бСВ40Ь у больных до и в первый год после ТС является независимым фактором риска раннего развития БКАПС и сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации.

Клиническое значение РАРР-А у реципиентов сердца

РАРР-А - цинксодержащая металлопротеиназа, активирующая инсулиноподобный фактор роста. Доказано участие РАРР-А, как фактора эндогенной деструкции тканей, в патогенезе ИБС. Недавно установлено, что РАРР-А является маркером острого коронарного синдрома и риска развития инфаркта миокарда не только у больных ИБС, но и у здоровых лиц. В настоящем разделе изучены уровни РАРР-А у реципиентов до и после ТС и больных ИБС, его значение для прогнозирования, оценки риска прогрессирования васкулопатии и развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

Обследовано в динамике 27 реципиентов сердца в различные сроки после ТС, 42,5±7,5 лет, 23 мужчины и 4 женщины, 14 реципиентов с БКАПС, 13 - без таковой. Среди этих пациентов 15 больных было обследовано как до, так и после ТС (максимальный срок наблюдения - 8 лет).

Средний уровень РАРР-А у реципиентов сердца составил 11,8±2,9 мМЕ/л (п=44), был выше, чем у здоровых лиц (6,1±4,2 мМЕ/л, п=25, р<0,01), но не отличался от такового у больных СН (11,5±3,7 мМЕ/л, п=15) и больных ИБС (12,6±9,1 мМЕ/л, п=75).

Медиана распределения значений уровней РАРР-А составила 11 мМЕ/л. Средние уровни РАРР-А у реципиентов через год (11,1±3,2 мМЕ/л, п=17) и в отдаленные сроки после ТС (12,9±2,4 мМЕ/л, п=27) достоверно не различались, однако количество пациентов с уровнем РАРР-А >11 мМЕ/л увеличивалось с течением времени после ТС (Рис.13.).

[ 53,3%v ?о;б\ ( - г\

до ТС 1 год после ТС 1-16 лет после ТС

[3 % пациентов с уровнем РАРР-А > 11 мМЕ/л

Рис.13. Увеличение доли пациентов после ТС с уровнем РАРР-А >_11 мМЕ/л

Не было выявлено связи уровня РАРР-А с возрастом, полом, уровнями липидов в плазме крови, наличием артериальной гипертензии у пациентов до и после ТС (р>0,05). Средние уровни РАРР-А у больных СН не различались у пациентов с ДКМП (11,9±4Д мМЕ/л, п=9) и ИКМП (11,0±3,8 мМЕ/л, п=6).

Уровень РАРР-А не был связан с концентрациями СРБ, НП, ИЛ-6, ГЦ и АКЛ у пациентов до ТС, однако слабо коррелировал с концентрацией sCD40L (г=0,31, р<0,05). В первый год после ТС уровень РАРР-А не был связан с концентрациями СРБ, НП и ИЛ-6, однако выявлена корреляция средней силы с уровнем sCD40L (г=0,55, р<0,01) (Рис.14.).

Связь уровня РАРР-А с концентрациями ГЦ (г=0,3, р=0,065) и AKJI (г=0,25, р=0,065) носила характер тенденции.

РАРР-А, мМЕ/мл

Рис.14. Корреляция уровня РАРР-А с концентрацией sCD40L у реципиентов в первый год после ТС

Через 1-16 лет после ТС не было выявлено связи уровня PAPP-A с концентрациями НП, ИЛ-6, АКЛ, ГЦ и sCD40L, однако уровень РАРР-А коррелировал с концентрацией СРБ в плазме крови (г=0,35, р<0,05) (Рис.15.).

г=0,35 р<0,05

РАРР-А, мМЕ/л

Рис.15. Корреляция уровня РАРР-А с концентрацией СРБ у реципиентов в отдаленные сроки после ТС

В отдаленные сроки (1-16 лет) после ТС концентрация РАРР-А была достоверно выше у реципиентов с БКАПС, чем у реципиентов без таковой

(Рис.16.).

20

17,5 5 15

3 12,5 Ю

£

£ 7,5 2 5 2,5 О

10,6+1,7 о 00 о % т* * о V

без БКАПС, п=13 БКАПС, п=14 *-р< 0,05 в сравнении с реципиентами без БКАПС Рис.16. Уровни РАРР-А у реципиентов с БКАПС и без таковой

Связь уровня РАРР-А с отдаленным прогнозом у реципиентов сердца

Для оценки связи уровней РАРР-А с прогнозом все пациенты были разделены на две подгруппы с уровнями этого маркера в плазме крови выше (>11 мМЕ/л) и ниже (<11 мМЕ/л) медианы распределения.

До трансплантации сердца величина уровня РАРР-А имела прогностическое значение в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений после ТС. Ни у одного пациента (п=7) с исходно низким (<11 мМЕ/л) уровнем РАРР-А не развились сердечно-сосудистые осложнения после ТС в течение всего периода наблюдения (максимальный срок наблюдения 96 месяцев). У пациентов с исходно высоким (>11 мМЕ/л) уровнем РАРР-А нежелательные события развились у 6 из 8 (75%) пациентов, в среднем через 14,1±9,5 (от 2 до 36) месяцев после ТС: у 4 реципиентов были выявлены признаки БКАПС, одного - острое отторжение с нарушениями гемодинамики и у одного - острый инфаркт миокарда (Рис. 17. А).

В первый год после ТС величина уровня РАРР-А у реципиентов также имела прогностическое значение в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений в более поздние сроки. Только у одного из 6 пациентов (16,7%) с низким (<11 мМЕ/л) уровнем РАРР-А была диагностирована БКАПС (через 12 месяцев после ТС), у остальных пяти пациентов в течение всего периода наблюдения (максимальный срок наблюдения 96 месяцев) не были выявлены конечные точки исследования. У пациентов с высоким (>11 мМЕ/л) уровнем РАРР-А нежелательные события развились у 10 из 13 (76,9%) пациентов, в среднем через 18,5±13,0 (от 2 до 35) месяцев после измерения уровня РАРР-А: у 6 реципиентов была диагностирована БКАПС, у двух - тяжелое гуморальное отторжение, у одного - острое персистирующее отторжение с нарушениями гемодинамики (Рис.17.Б).

О завершенные наблюдения ^ цензурованные наблюдения

О завершенные наблюдения А цензурованные наблюдения

Е i

S I 0,8 I 3

^ а

0,4

I Iм 1| i з °

Г-^ i-l- -4

.........Ъ"....., >АРР-А<11мМЕ/л дарл'>Т1ммЕ/л •.....-......

А

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

длительность наблюдения после ТС, месяцы

длительность наблюдения после ТС, месяцы

Рис.17. Кумулятивная доля пациентов без развившихся сердечно-сосудистых осложнений в группах с различным уровнем РАРР-А до (А) и в первый год (Б) после ТС.

В отдаленные сроки после ТС величина уровня РАРР-А была связана с развитием рестенозов после ангиопластики пораженных артерий. Наиболее высокие уровни РАРР-А были выявлены у реципиентов с прогрессирующей васкулопатией, требующей повторных ангиопластик. Так, из 14 реципиентов с высоким (>11 мМЕ/л) уровнем РАРР-А 6 больным с уже диагностированной БКАПС потребовалось проведение повторных ангиопластик. У 10 реципиентов с низким (<11 мМЕ/л) уровнем РАРР-А за весь период наблюдения (максимальный срок наблюдения 84 месяца) сердечно-сосудистых осложнений выявлено не было.

Полученные результаты показывают, что в развитии и прогрессировании БКАПС участвуют процессы эндогенной деструкции тканей, а величина уровня РАРР-А у больных до и в первый год после ТС является независимым фактором риска раннего развития васкулопатии трансплантата и сердечнососудистых осложнений после трансплантации. В отдаленные сроки после ТС уровень РАРР-А может служить индикатором риска прогрессирования васкулопатии, развития рестенозов после ангиопластики коронарных сосудов трансплантата.

Клиническое значение РЬйРу реципиентов сердца

Неоангиогенез - ключевой фактор, способствующий росту и прогрессированию атеросклерошческой бляшки, приводящих к дестабилизации и увеличивающий риск ее повреждения. Один из маркеров неоангиогенеза, РЮБ - представитель семейства эндотелиальных факторов роста, в настоящее время рассматривается как показатель нестабильного течения атеросклероза и неблагоприятного отдаленного прогноза у больных ИБС. В настоящем фрагменте исследования изучали содержание РЮБ у реципиентов до и в различные сроки после ТС и больных ИБС, оценивали связь его уровня с отдаленным прогнозом у реципиентов, диагностическое значение при оценке риска прогрессирования васкулопатии и развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

Обследовано в динамике 44 реципиента сердца до и в различные сроки после ТС в возрасте 42,5±7,5 лет, 39 мужчин и 5 женщин. Среди этих пациентов 34 больных было обследовано как до, так и после ТС (максимальный срок наблюдения 9 лет).

У реципиентов сердца уровень РЬОР (15,4±7,2 пг/мл, п=74) не отличался от такового у больных ИБС, однако был выше, чем у больных СН, ожидающих ТС и здоровых лиц (9,9±3,7 пг/мл, п=25, р<0,01).

Уровень РЬвР увеличивался с течением времени после ТС и у реципиентов в отдаленные сроки (1-16 лет) после ТС был достоверно выше, чем у пациентов до и в первый год после ТС (Рис.18.).

Медиана распределения значений уровней РЬвР соответствовала 12 пг/мл.

до ТС, 1 год, 1-16 лет, ИБС, п=33 п=40 п=34 п=150

срок после ТС

*-р<0,01 в сравнении с пациентами до ТС

(*) - р<0,05 в сравнении с реципиентами сердца в первый год после ТС

Рис.18. Уровни РЬСР у реципиентов до и в различные сроки после ТС и больных ИБС

Не было выявлено связи уровня РЬвР с возрастом, полом, уровнями липидов в плазме крови, наличием артериальной гипертензии у пациентов до и после ТС (р>0,05). Средние уровни РЬвР у больных СН не отличались у пациентов с ДКМП (10,7±1,8 пг/мл, п=21) и ИКМП (10,1±3,7 пг/мл, п=13).

Уровень РЬвР не был связан с концентрациями СРБ, НП, ИЛ-6, ГЦ, АКЛ у пациентов до ТС. Связь уровня РЬБв с концентрациями РАРР-А и бС040Ь носила характер тенденции. В первый год после ТС уровень РЬвР также не был связан с концентрациями СРБ, НП и ИЛ-6, однако выявлена достоверная корреляция средней силы уровня Р1ЛЗР с концентрациями РАРР-А и зСБ40Ь (1=0,45, р<0,05 и г=0,55, р<0,05). Связь уровня РЬвР с концентрациями ГЦ (1=0,29, р=0,065) и АКЛ (г=0,28, р=0,065) носила характер тенденции. Через 1-16 лет после ТС уровень РЬвР не коррелировал с концентрациями СРБ, ИЛ-6, ГЦ и 8СБ40Ь, однако выявлена корреляция средней силы уровня РЬСР с концентрациями РАРР-А (Рис.19А) и НП (Рис.19Б).

Связь уровня РЮР с концентрацией АКЛ (г=0,32, р=0,06) носила характер тенденции.

2

си

3 5

с.

%

% т

^ р<0,05

10 20 РЬОИ, пг/мл

10 20 30

РЬвР, пг/мл

Рис.19. Корреляция уровня РЬйР с концентрацией РАРР-А (А) и неоптерина (Б) у реципиентов в отдаленные сроки после ТС

В отдаленные сроки (1-16 лет) после ТС уровень РЬвР был достоверно выше у реципиентов с БКАПС (22,5±5,0 пг/мл, п=20), чем у реципиентов без таковой. Наиболее высокие уровни РЬйБ были выявлены у 6 реципиентов с быстропрогрессирующей БКАПС (всем пациентам от 4 до 6 раз выполнялась ангиопластика коронарных артерий каждые 6-12 месяцев) (Рис.20.).

и.

о 15 Рч

12,3+4,6 17,1±3,2(*) 25,0+3,7*

О

без БКАПС, п=14

БКАПС, п=14

быстропрогрессирующая БКАПС, п=6

*-р<0,01, (*) -р<0,05 в сравнении с реципиентами без БКАПС

Рис. 20. Уровни РЮРу реципиентов сердца с БКАПС и без таковой

Связь уровня РЬвР с отдаленным прогнозом у реципиентов сердца

Для оценки связи уровней РЬвР с прогнозом все пациенты были разделены на две подгруппы с уровнями этого маркера в плазме крови выше (>12 пг/мл) и ниже (<12 пг/мл) медианы распределения.

До трансплантации сердца величина уровня РЬОР имела прогностическое значение в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений после ТС. Только у трех из 19 (15,8%) пациентов с исходно низким (<12 пг/мл) уровнем РЬвР развились сердечно-сосудистые осложнения в среднем через 12,5±5,8 (от 12 до 36) месяцев после ТС: у одного была диагностирована БКАПС, у двух - тяжелое гуморальное отторжение трансплантата. У пациентов с исходно высоким (>12 пг/мл) уровнем РЬвР нежелательные события развились у 8 из 15 пациентов (57,1%), в среднем через 12,5±5,8 (от 2 до 32) месяцев после ТС: у 5 реципиентов были выявлены признаки БКАПС, у одного диагностировано острое отторжение с нарушениями гемодинамики, у одного - острое клеточное отторжение степени ЗА, у одного - острый инфаркт миокарда. Сравнительный анализ с использованием Каплан-Майер теста позволил выявить достоверные различия в выживаемости без нежелательных событий (35,7% и 84,2% соотв., р<0,05) (Рис.21.).

Рис.21. Кумулятивная доля пациентов без развившихся сердечно-сосудистых осложнений в группах с различным уровнем РЮР до ТС.

О завершенные наблюдения А цензурирование наблюдения

РШЯ < 12 пг/мл -Р1.(ЗЕ>12иг/мл-

8-0,2

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 длительность наблюдения после ТС, месяцы

В первый год после ТС величина уровня PLGF у реципиентов сердца также имела прогностическое значение в отношении развития сердечнососудистых осложнений в более поздние сроки после ТС. Только у трех из 17 пациентов (17,6%) с низким (<12 пг/мл) уровнем PLGF развились сердечнососудистые осложнения в среднем через 19,5±10,5 (от 10 до 34) месяцев: у одного была диагностирована БКАПС, у двух - тяжелое гуморальное отторжение трансплантата. У остальных 14 пациентов в течение всего периода наблюдения (максимальный срок наблюдения 108 месяцев) не были выявлены конечные точки исследования. У пациентов с высоким (>12 пг/мл) уровнем PLGF нежелательные события развились у 15 из 23 (65,2%) пациентов, в среднем через 19,5±10,5 (от 2 до 36) месяцев: у 7 были выявлены признаки БКАПС, у 5 диагностировано тяжелое гуморальное отторжение трансплантата, у двух - острое клеточное отторжение степени ЗА, у одного - острое отторжение с нарушениями гемодинамики. Сравнительный анализ с использованием Каплан-Майер теста позволил выявить достоверные различия в выживаемости без нежелательных событий (34,8% и 82,3% соответственно, р<0,05) (Рис.22.).

0 завершенные наблюдения

А цевзурированные наблюдения

1 A jéá U

PLGF < 12 пг/мл — - PLGF >12 пг/мл

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 длительность наблюдения после ТС, месяцы

Рис.22. Кумулятивная доля пациентов без развившихся сердечно-сосудистых осложнений в группах с различнъш уровнем РЬСР в первый год после ТС.

В отдаленные сроки после ТС величина уровня РЬОР была связана с развитием рестенозов после АЛЛ коронарных артерий. Из 10 пациентов со стенотическими поражениями коронарных артерий, которым потребовалось

проведение АЛЛ со стентированием, у 7 пациентов возникли рестенозы в местах оперативного вмешательства. У всех пациентов уровни РЬвР (27,3±9,5 пг/мл) были повышены. У 7 реципиентов с низким (<12 пг/мл) уровнем РЬвР за весь период наблюдения (максимальный срок наблюдения -84 месяца) сердечно-сосудистых осложнений выявлено не было.

Полученные данные показывают, что в развитии и прогрессировании БКАПС участвуют процессы неоангиогенеза, а величина уровня РЮР у больных до и в первый год после ТС является независимым фактором риска развития васкулопатии трансплантата и сердечно-сосудистых осложнений в ранние сроки (до 3 лет) после трансплантации. В отдаленные сроки после ТС уровень РЬвР может служить индикатором риска прогрессирования васкулопатии, развития рестенозов после ангиопластики коронарных сосудов трансплантата.

При оценке диагностической значимости 5С040Ь, РАРР-А и РЬОР при БКАПС за верхнюю границу приняты медианы распределения уровней бСБ40Ь - 0,32 нг/мл, РАРР-А - 11 мМЕ/л и РЬвБ - 12 пг/мл (Табл. 4.).

Таблица 4

Диагностическое значение ъСВ40Ь, РАРР-А и РЬбР при болезни коронарных артерий пересаженного сердца

Показатели клинической эффективности теста SCD40L РАРР-А PLGF

Диагностическая чувствительность 57,5% 100% 85%

Диагност ическая специфичность 28,6% 76,9% 80,5%

Наибольшей диагностической чувствительностью при выявлении БКАПС обладает РАРР-А, специфичностью - PLGF.

Высчитывали относительный риск (RR) развития БКАПС у больных СН и реципиентов в первый год после ТС при повышенных уровнях sCD40L (>0,32 нг/мл), РАРР-А (>11 мМЕ/л), PLGF (>12 пг/мл) и СРБ (>6 мг/л).

RR развития БКАПС в ранние сроки после трансплантации для больных СН с исходно высоким уровнем sCD40L, РАРР-А или PLGF составил 1,8 (с

достоверностью 95% попадал в пределы 1,5-3,0), 3,5 (95%, 1,5-4,5) и 4,2 (95%, 1,55-6,55) соответственно. ЯК развития БКАПС при повышенных уровнях СРВ составил 1,8, попадал в интервалы 0,55-4,0 и был недостоверен.

Для реципиентов в первый год после ТС Ш1 последующего развития БКАПС составил 1,5 (95%, 1,1-3,5), 3,2 (95% 1,5-4,55) и 3,85 (95%, 1,5-6,0) при высоких уровнях 8СБ40Ь, РАРР-А и РЬОР соответственно (Рис.23.).

~0--0 у больных СН

^__Д у реципиентов в

первый год после ТС

-О-

-Д-

-□-

-Д-

-В-

-1-1-1-1-1-1

0 1 2 3 4 5 6 7

Относительный риск (Ш1)

Рис.23. Связь повышенных уровней >чСВ40Ь, РАРР-А, РЮР и СРБ с риском развития васкулопатии трансплантата сердца.

Наибольшая величина относительного риска (Ю1) развития БКАПС связана с повышенным уровнем Р1ЛЗР.

Результаты исследования показали, что в развитии и прогрессировании васкулопатии трансплантированного сердца участвуют процессы воспаления, тромбообразования, эндогенной деструкции тканей, неоангиогенеза. Однако у разных пациентов в различной степени может быть выражена активность указанных процессов, что оценивается количественно по величине уровня соответствующих маркеров. Так, у двух обследованных нами реципиентов были повышены концентрации бСВ40Ь при нормальных уровнях других маркеров.

У пациента Т., 27 лет, с тромбозом устья передней межжелудочковой ветви, выявленном через 4 года после ТС, уровни зСБ40Ь до ТС составили 0,07, 0,07 и 0,1 нг/мл, после ТС - повысились в 11 раз и составили 0,6 и 0,8

5СБ40Ь

$С040Ь

РАРР-А

РАРР-А

Р1ЛР

Р1.СР

СРБ _

нг/мл. При этом уровни СРВ (во всех исследованиях не более 5 мг/л), НП (от 2 до 9 нмоль/л), АКЛ (18 МЕ/мл), ГЦ (7, 5,5 и 5 мкмоль/л) были в пределах нормальных значений, уровни РАРР-А (12 и 14 мМЕ/л) и РШР (9 и 13 пг/мл) незначительно превышали или оставались ниже медианы распределения.

У другого пациента А., 49 лет, с острым инфарктом миокарда, развившемся через 19 месяцев после ТС, уровни бСВ40Ь были значительно выше медианы распределения на протяжении всего периода наблюдения и составили 1,5 нг/мл до ТС и 3,5 и 3,0 нг/мл после ТС. При этом уровни других маркеров, определяемых до развития острого инфаркта миокарда -СРВ (не более 5 мг/л), НП (9 и 11 нмоль/л), АКЛ (9 и 11 МЕ/мл), ГЦ (10 мкмоль/л), РАРР-А (13 мМЕ/л) и РШР (13 пг/мл) были в пределах нормальных значений или незначительно превышали уровень медианы распределения. Приведенные наблюдения показывают, что у этих двух пациентов в развитии БКАПС, очевидно наиболее значимыми были процессы тромбообразования.

У пациентки Г., 30 лет, с диффузным прогрессирующим поражением коронарных артерий трансплантата были значительно повышены уровни РЬОР. До трансплантации уровни РЬвР составили 15 и 18 пг/мл и увеличились после ТС - 18, 20 и 35 пг/мл. При этом уровни СРВ (от 4,0 до 13 мг/л), АКЛ (25, 26 МЕ/мл), ГЦ (от 12 до 25 мкмоль/л) были умеренно повышены, а концентрации бС040Ь (0,4, 0,25 и 0,35 нг/мл) и РАРР-А (13,17, 15 и 16 мМЕ/л) незначительно превышали уровень медианы распределения. Таким образом, у этой пациентки среди факторов, способствующих развитию и прогрессированию васкулопатии, наиболее выраженными оказались процессы неоангиогенеза.

У пациента Т., 32 года, с прогрессирующей БКАПС, которому ангиопластика коронарных артерий в связи с рестенозами выполнялась 6 раз, имело место сочетанное увеличение уровня АКЛ и РЬвР в плазме крови. Уровни АКЛ до трансплантации составили 46, 53 и 50 МЕ/мл, после ТС оставались значительно повышенными: 35, 50, 35 МЕ/мл. Уровни РЬСБ также были значительно выше медианы распределения как до (18 и 20 пг/мл),

так и после (28, 25 и 32 пг/мл) ТС. При этом уровни СРБ (не более 5 мг/л во всех исследованиях) и ГЦ (7, 5 и 5,5 мкмоль/л) не превышали верхней границы нормальных значений/уровни $СБ40Ь (0,26 и 0,12 нг/мл) и РАРР-А (10, 15, 9, 16 мМЕ/л) незначительно превышали или оставались ниже уровня медианы распределения. Таким образом, у данного пациента ведущую роль в развитии БКАПС играли процессы аутоиммунных антифосфолипидных реакций и неоангиогенеза.

Особенностью БКАПС является многофакторность ее патогенеза и многообразие форм и типов поражения коронарных артерий трансплантата (изолированные и распространенные (диффузные), проксимальные и дистальные поражения). Дальнейшее увеличение количества наблюдений и развитие исследований в этом направлении, возможно, позволят установить связь процессов воспаления, тромбообразования, эндогенной деструкции тканей, неоангиогенеза с типом и распространенностью патологического процесса.

Результаты настоящей работы показали, что измерение концентрации растворимых биомаркеров в плазме крови реципиентов до и после трансплантации сердца позволяет, с одной стороны, оценивать механизмы развития васкулопатии трансплантата и их изменение в процессе лечения или развития осложнений, с другой стороны - является клинически значимым с точки зрения диагностики, прогноза, оценки эффективности лечения БКАПС.

Индивидуальный контроль соответствующих лабораторных маркеров позволит выявить наиболее выраженное звено патогенеза БКАПС у конкретного пациента и тем самым определить мишень для индивидуальной патогенетически обоснованной терапии с целью снижения риска и замедления прогрессирования васкулопатии трансплантата сердца у конкретного пациента.

Выводы.

1. У больных до трансплантации сердца повышено содержание в плазме крови С-реактивного белка (у 85,1% пациентов), неоптерина (у 84,3%), антител к кардиолипину (у 63,8%), гомоцистеина (у 66,2%), снижены уровни церулоплазмина (у 65,6%). Характер и частота выявленных нарушений у больных сердечной недостаточностью, вызванной дилатационной и ишемической кардиомиопатией, различны. Величина уровней маркеров воспаления (СРВ, НП) прямо связана с тяжестью сердечной недостаточности и коррелирует с концентрацией маркеров дисфункции миокарда (натрийуретических пептидов А-и Б-типа). Повышенный уровень антител к кардиолипину у больных до ТС связан с риском раннего развития БКАПС после трансплантации.

2. После трансплантации сердца у реципиентов выявляется снижение уровней нормальных параметров плазмы крови, определяющих состояние защитных систем организма - антиоксидантной, иммунной (церулоплазмина, гаптоглобина, неоптерина) и повышение содержания проатерогенных и протромбогенных факторов (АКЛ, гомоцистеина, зУСАМ-1). Развитие БКАПС у реципиентов сердца связано с повышением в плазме крови провоспалительных (СРБ, НП), проатерогенных и протромбогенных (АКЛ, гомоцистеин, вУСАМ-1) маркеров. Повышенный уровень АКЛ у реципиентов в ранние сроки после трансплантации связан с риском развития БКАПС, в отдаленные - с риском прогрессирования васкулопатии, развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

3. Инфицирование вирусами реципиентов сердца связано с повышением в плазме крови провоспалительных (СРБ, НП), протромбогенных и проатерогенных (АКЛ, гомоцистеина, бУСАМ-1) маркеров, значимых в развитии и прогрессировании БКАПС, что подтверждает роль вирусных инфекций в повреждении сосудов трансплантата, отражает пути их участия в патогенезе васкулопатии пересаженного сердца и может являться основанием для индивидуальной патогенетически обоснованной терапии.

4. У реципиентов сердца после трансплантации имеет место позитивная динамика маркеров Раз-опосредованного апоптоза: снижение уровня индуктора апоптоза БравЬ и увеличение уровня ингибитора апоптоза Браэ. Развитие васкулопатии пересаженного сердца сопровождается снижением величины коэффициента вРаз/вРазЬ за счет увеличения уровня зРаэЬ, что отражает смещение равновесия между индуктором и ингибитором в сторону увеличения активности процессов апоптоза.

5. Уровни зСБ40Ь у реципиентов сердца не отличаются от таковых у больных сердечной недостаточностью и не зависят от пола, возраста, этиологии заболевания, но в первый год после ТС коррелируют с концентрацией СРБ, в отдаленные сроки -с содержанием гомоцистеина. Уровень 8СБ40Ь >0,32 нг/мл у реципиентов до и в первый год после ТС связан с риском раннего развития васкулопатии пересаженного сердца и сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации.

6. У реципиентов до и после ТС уровни РАРР-А выше, чем у здоровых лиц, однако не отличаются от таковых у больных ИБС. Уровень РАРР-А не связан с полом, возрастом, этиологией сердечной недостаточности, но коррелирует с концентрацией зСБ40Ь до и в первый год после ТС. Уровень РАРР-А>11 мМЕ/л у больных до и в первый год после ТС связан с риском раннего развития васкулопатии трансплантата и сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации, в отдаленные сроки - с риском прогрессирования васкулопатии, развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

7. У реципиентов сердца уровни РЬйР выше, чем у больных сердечной недостаточностью и здоровых лиц, но не отличаются от таковых у больных ИБС. Уровень РЬвР не связан с полом, возрастом, этиологией сердечной недостаточности, но в первый год после ТС коррелирует с концентрациями 5СБ40Ь, в отдаленные сроки - с содержанием неоптерина и РАРР-А. Повышенный уровень РЬСБ (>12 пг/мл) у больных до и в первый год после ТС связан с риском раннего развития БКАПС и сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации, в отдаленные сроки - с риском

прогрессирования васкулопатии, развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

8. АКЛ, бСВ40Ь, РАРР-А и РЬОБ являются патогенетическими факторами, участвующими в повреждении коронарных артерий трансплантата сердца, а величина их уровней, определяемая у больных до и в первый год после ТС, может являться предиктором раннего развития васкулопатии трансплантата. Величина уровней АКЛ, РАРР-А и Р1ХЗР у реципиентов в отдаленные сроки после ТС прямо связана с прогрессированием васкулопатии и развитием рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

Практические рекомендации

Определение в плазме крови больных застойной сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца, уровней АКЛ, 8СБ40Ь, РАРР-А и РЬвР может быть использовано для выявления пациентов с высоким риском раннего развития васкулопатии трансплантата и сердечнососудистых осложнений после трансплантации,

Определение в плазме крови реципиентов сердца в ранние сроки после трансплантации уровней АКЛ, зС040Ь, РАРР-А и РЬвИ целесообразно для прогноза развития васкулопатии трансплантата и сердечно-сосудистых осложнений.

Уровни АКЛ, РАРР-А и РЮБ у реципиентов сердца могут использоваться в качестве маркеров риска прогрессирования васкулопатии трансплантата.

При обследовании реципиентов сердца рекомендовано определение уровней АКЛ, РАРР-А и РЮР для оценки риска развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

Индивидуальный контроль лабораторных маркеров воспаления, тромбообразования, эндогенной деструкции тканей, неоангиогенеза при текущем наблюдении реципиентов сердца целесообразен для выявления наиболее выраженного звена патогенеза васкулопатии у конкретного

пациента, при определении мишени для индивидуальной патогенетически обоснованной терапии и оценке его эффективности с целью снижения риска и замедления прогрессирования васкулопатии трансплантата сердца у конкретного больного.

Профилактика и лечение вирусной инфекции (даже при бессимптомном инфицировании) может быть эффективна в отношении снижения риска и уменьшения повреждения сосудов трансплантата у реципиентов сердца, а контроль изменения провоспалительных и проатерогенных лабораторных маркеров может являться основанием для оценки эффективности лечения

Список основных научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Орлова О.В., Макарова Л.В., Шевченко О.П. Особенности динамики воспалительного ответа у пациентов после трансплантации аутологичных клеток костного мозга. -Клиническая лабораторная диагностика -2004 - №9- С.54.

2. Орлова О.В., Олефиренко Г.А., Шевченко О.П. Связь уровней С-реактивного белка и церулоплазмина с болезнью коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС). -Клиническая лабораторная диагностика -2004- №9 - С.54.

3. Орлова О.В., Казаков Э.Н., Кормер АЛ. и соавт. Клинико-диагностическое и прогностическое значение неоптерина и С-реактивного белка при цитомегаловирусной пневмонии у пациента после трансплантации сердца. - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2004. - №.2 - С.13-16.

4. Шевченко О.П., Орлова О.В., Шевченко А.О. Церулоплазмин. - Лаборатория - 2004. -№3.-С.19-22.

5. Орлова О.В., Шевченко О.П., Макарова Л.В. Повышение уровня иммуноглобулина G после трансплантации аутологичных клеток костного мозга (ТАККМ) пациентам с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН). X Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов, Москва, НЦССХ - 10-13 ноября, 2004г. - С.173.

6. Шевченко О.П., Шумаков Д.В., Орлова О.В., Шевченко А.О. Особенности воспалительного ответа у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. - X Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов, Москва, НЦССХ - 10-13 ноября, 2004г - С.69.

7. Шевченко О.П., Орлова О.В., Олефиренко Г.А. и соавт. Особенности воспалительного ответа у реципиентов трансплантированного сердца. - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2004. - №. 4- С.9-12.

8. О.П. Шевченко, О-В. Орлова, Л.В. Дайбанырова. Оценка диагностического значения церулоплазмина и С-реактивного белка при инфекционно-воспалительных заболеваниях и осложнениях у пациентов с пересаженным сердцем. - Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - № 12. -С.6-8.

9. Шумаков В.И., Шевченко О.П., Орлова О.В. и соавт. Связь маркеров воспаления с эффективностью функциональной регенерации миокарда после трансплантации аутологичных клеток костного мозга больным с сердечной недостаточностью. Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2005. - №. 1- С.32-38.

Ю.Шевченко О.П., Орлова О.В., Казаков Э.Н. и соавт. Повышение уровня иммуноглобулина G после трансплантации аутологичных клеток костного мозга пациентам с застойной сердечной недостаточностью. - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2005. - №. 1- С.39-42.

П.Шевченко О.П., Орлова О.В. Мозговой натрийуретический пептид - Лаборатория -2005. -№1.-С.З-7.

12.Khubutia M. Sh., Shevchenko O.P., Orlova O.V. Monitoring of rejection and infection in patients after heart transplantation (HT): plasma levels of neopterin and C-reactive protein. -Book of Abstracts 7th Symposium World artificial Organ, Immunology and Transplantation society, 25-26 июня, 2005г. - C.47.

13.Shumakov D.V., Shevchenko O.P., Ckiladze E.S., Kuzmina I.M., Shevchenko A.O., Orlova O.V. Plasma level of ceruloplasmin (Cp), haptoglobin (Hpt) and C-reactive protein (CRP) is associated with postoperative complications in patients after Cardiopulmonary bypass (СРВ) - Book of Abstracts 7th Symposium World artificial Organ, Immunology and Transplantation society, 25-26 июня, 2005г. - C.97.

14.Shumakov V.I., Shevchenko O.P., Orlova O.V, et al. Relationship between circulating markers of inflammation and cardiac function restoration after autologous bone marrow cell transplantation in heart failure patients. Book of Abstracts 7th Symposium World artificial Organ, Immunology and Transplantation society, 25-26 июня, 2005г. - C.94.

15.Орлова О.В., Олефиренко Г.А., Макарова Л.В. и соавт. Связь уровней маркеров воспаления с нарушениями иммунограммы у пациентов с сердечной недостаточностью (СН). - Национальные дни лабораторной медицины России, Москва 20-22 октября 2005. - Клиническая лабораторная диагностика -2005. - №10- С.42.

16.Шевченко А.О., Дайбанырова Л.В., Орлова О.В., Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца. - Клиническая лабораторная диагностика -2005. - №10- С.49.

17.Шевченко О.П., Орлова О.В., Козлова О.Д. и соавт. Динамика маркеров апоптоза (sFas/sFas-L) при лечении пациентов с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН). -Клиническая лабораторная диагностика -2005. - №10- С.49.

18.Орлова О.В. Клиническое значение неоптерина и белков острой фазы при диагностике и контроле лечения воспалительных процессов, бактериальных и вирусных инфекций. - Клиническая лабораторная диагностика -2005. - №10 - С.50.

19.Шевченко О.П., Гуреев C.B., Орлова О.В., Казаков Э.Н. Маркеры воспаления и апоптоза у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. - Российский Национальный Конгресс Кардиологов, Москва 10-20 октября 2005г.-С.23.

20.Шевченко О.П. Орлова О.В., Гуреев C.B. Результаты 6-месячного наблюдения пациентов после трансплантации аутологичных клеток костного мозга: связь динамики маркеров воспаления и апоптоза с эффективностью лечения - Вестник трансплантологии и искусственных органов - №3. - 2005. - С.52.

21. Орлова О.В., Козлова О.Д. Клиническое значение изменений иммунограммы при трансплантации аутологичных клеток костного мозга больным с сердечной недостаточностью. - Вестник трансплантологии и искусственных органов - №3. - 2005. -С.45.

22.О.П. Шевченко, О.В. Орлова, А.О. Шевченко. Анализ концентрации церулоплазмина в клинической практике. В книге «Лабораторная диагностика» под редакцией В.В. Долгов, О.П. Шевченко. - 2005. - С.147-150.

23.О.П. Шевченко, Г.А. Олефиренко, О.В. Орлова. Неоптерин: индикатор активации клеточного иммунитета. В книге «Лабораторная диагностика» под редакцией В.В. Долгов, О.П. Шевченко. - 2005. - С.198-199.

24.О.П. Шевченко, О.В. Орлова, А.О. Шевченко. «Церулоплазмин», Москва, Реафарм, 2005,46С.

25.Шевченко О.П., Природова О.Ф.,. Шевченко А.О., Орлова О.В. Растворимый CD-40 лиганд - независимый предиктор сердечно-сосудистого риска у больных ишемической болезнью сердца. - Сборник научных работ научно-практической конференции, Новые методы диагностики и лечения в клинической практике, Москва, 2005г. - С.84.

26.Шумаков В.И., Шевченко О.П., Казаков Э.Н., Орлова О.В. и соавт. Прогностическое значение С-реактивного белка и неоптерина при трансплантации аутологичных клеток костного мозга больным с сердечной недостаточностью. - Кардиология - 2006. - №1. -С.19-26.

27.О.В. Орлова, Р.Б. Манцаева, О.П. Шевченко. Диагностическое значение неоптерина при инфицировании вирусами пациентов с пересаженным сердцем. - Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - №2. - С.10-12.

28.В.И. Шумаков, О.П. Шевченко, О.В. Орлова и соавт. Мозговой и предсердный натрийуретические пептиды при трансплантации аутологичных клеток костного мозга больным с сердечной недостаточностью. - Вестник трансплантологии и искусственных органов - №1. - 2006. - С.41-49.

29.Шевченко О.П., Орлова О.В. Клинико-диагностическое значение церулоплазмина -Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - №7. - С.23-33.

30.O.B. Орлова, M.X. Наджар, О.П. Шевченко. Связь уровней мозгового и предсердного натрийуретических пептидов с концентрациями маркеров воспаления у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. - Клиническая лабораторная диагностика. -2006. - №8. - С.9-14.

31.А.О. Шевченко, Д.В. Шумаков, В.В. Честухин, И.М. Кузьмина, Е.С. Киладзе, О.В. Орлова, О.П. Шевченко. Выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий и уровни маркеров воспаления у больных ИБС. Вестник трансплантологии и искусственных органов - №2. - 2006. - C.52-S5.

32.Орлова О.В., Наджафипур Р., Шевченко О.П. Растворимые формы маркеров Fas-опосредованного апоптоза при сердечной недостаточности. Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - №9.- С.38.

33.О.П. Шевченко, О.В. Орлова, М.Х. Наджар и соавт. Уровни мозгового и предсердного натрийуретических пептидов и маркеров воспаления у пациентов с сердечной недостаточностью. Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - №9.- С.27.

34.0.П.Шевченко, А.О. Шевченко, Е.В. Кочетова, О.В. Орлова. Ассоциированный с беременностью протеин плазмы - новый биохимический маркер острого коронарного синдрома и предиктор неблагоприятного прогноза у больных ишемической болезнью сердца. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - №5 (4). - С. 110-116.

35.Орлова О.В., Олефиренко Г.А., Казаков Э.Н. и соавт. Осложнения иммуносупрессивной терапии у реципиентов трансплантированного сердца: связь с уровнем IgE. XII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов, Москва, НЦССХ - 28-31 октября, 2006г. - С. 153.

36.О.П. Шевченко, Г.А. Олефиренко, Э.Н. Казаков, АЛ. Кормер, О.В. Орлова. Провоспалительные, проатерогенные факторы и вирусная инфекция при болезни коронарных артерий пересаженного сердца. XII Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов, Москва, НЦССХ - 28-31 октября, 2006г. - С. 153.

37.В.И. Шумаков, О.П. Шевченко, М.Ш. Хубутия, О.В. Орлова и соавт. Васкулопатия трансплантированного сердца: синергизм провоспалительных, проатерогенных факторов и вирусной инфекции. - Вестник РАМН. - 2006. -№.11 -С.8-14.

38.В.И. Шумаков, О.П. Шевченко, О.В. Орлова и соавт. Связь воспаления и апоптоза с эффективностью трансплантации клеток костного мозга больным хронической сердечной недостаточностью. - Вестник РАМН. - 2006. - №.11 - С.14-21.

39.Шевченко А.О., Шевченко О.П., Орлова О.В., Туликов М.В. Неоангиогенез и коронарный атеросклероз: диагностическое значение нового биохимического маркера - плацентарного фактора роста PLGF у больных ИБС. - Кардиология. - 2006. -№11.-С.9-15.

40.Д.В. Шумаков, О.П. Шевченко, О.В. Орлова и соавт. Прогностическое значение натрийуретического пептида B-типа у кардиохирургических больных. - Вестник трансплантологии и искусственных органов - -2007. - №1,- С.54-61.

41.Шевченко О.П., Орлова О.В., Наджафипур Р. и соавт. Маркеры Fas-опосредованного апоптоза при болезни коронарных артерий пересаженного сердца. Вестник трансплантологии и искусственных органов - - 2007. - №3.- С.15-18.

42.Шевченко О.П., Орлова О.В., Наджафипур Р. и соавт. Клиническое значение анализа растворимых форм Fas/FasL у реципиентов сердца. - Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - №.9 - С.24.

43 .Наджафипур Р., Долгов В.В., Орлова О.В. и соавт. Маркеры Fas-опосредованного апоптоза у больных с сердечной недостаточностью. - Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - №. 10- С.19-20, 37.

44.Орлова О.В., Шевченко О.П., Кормер А.Я. и саовт. Маркеры Fas-опосредованного апоптоза при болезни коронарных артерий пересаженного сердца. - XIII

Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов, Москва, НЦССХ - 25-28 ноября, 2007г.-С.67.

45.Шевченко О.П., Орлова О.В., Казаков Э.Н. и соавт. Гипергомоцистеинемия и антифосфолипидный синдром - предикторы раннего развития и прогрессирования васкулопатии трансплантированного сердца. - XIII Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов, Москва, НЦССХ - 25-28 ноября, 2007г. - С.69.

46.0.П. Шевченко, О.В. Орлова, Э.Н Казаков и соавт. Клиническое значение гипергомоцистеинемии и антифосфолипидных антител при васкулопатии трансплантированного сердца. - Клиническая трансплантация органов, Москва, 26-27 сентября, 2007г., РНЦХ - С.52.

47.0рлова О.В., Халилулин Т.А., Шевченко А.О. Антитела к кардиолипину при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата. - Лаборатория. - 2007. - №4.-С.б-7.

48.Шевченко О.П., Орлова О.В., Казаков Э.Н. и соавт. Маркеры Fas-опосредованного апоптоза при трансплантации аутологичпых клеток костного мозга больным с сердечной недостаточностью. - Молекулярная медицина - 2008. - №1.- С.35-40.

49.Шумаков В.И., Шевченко О.П., Орлова О.В. и соавт. Антитела к кардиолшшну при болезни коронарных артерий пересаженного сердца. - Вестник трансплантологии и искусственных органов - - 2008. - №1- С.45-49.

50.Шумаков В.И., Шевченко О.П., Казаков Э.Н., Честухин В.В., Кормер А.Я., Халилулин Т.А., Орлова О.В., Шумаков Д.В. Прогностическое значение антител к кардиолипину при васкулопатии трансплантированного сердца. - Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2008. - №3. - С.59-64.

51.Шевченко О.П., Природова О.Ф., Шевченко А.О., Орлова О.В., Бритов А.Н. Уровень в крови лиганда CD40 - активность сосудистого воспаления и отдаленный прогноз у больных ишемической болезнью сердца. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - №7(1). - С.39-45.

52.Орлова О.В. Клиническое значение неоптерина при вирусных инфекциях. -Лаборатория. - 2008. - №1. - С.8-10.

53.Шевченко О.П., Орлова О.В., Олефиренко Г.А. и соавт. Антитела к кардиолипину при сердечно-сосудистых заболеваниях. - Клиническая лабораторная диагностика. -2008.-№.9-С.84.

54.О.П.Шевченко, A.B. Бугров, О.В. Орлова. Ассоциированный с беременностью белок А (РАРР-А) у реципиентов трансплантированного сердца. - Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - №.9 - С.84.

55.Орлова О.В., Олефиренко Г.А., Шевченко О.П. Маркеры Fas-опосредованного апоптоза (sFas/sFasL) при сердечной недостаточности. - Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - №.9 - С.81.

56.О.П.Шевченко, О.В. Орлова, A.B. Бугров, В.В. Долгов. Уровень растворимого CD30 (sCD30) в плазме крови больных сердечной недостаточностью связан с отдаленным прогнозом после трансплантации сердца (ТС). - IV Всероссийский съезд трансплантологов, Москва, 9-10 ноября, 2008. - С.34-35.

57.Орлова О.В., Олефиренко Г.А., Казаков Э.Н. и соавт. Прогностическое значение антител к кардиолипину при болезни коронарных артерий пересаженного сердца. - IV Всероссийский съезд трансплантологов, Москва, 9-10 ноября, 2008. - С.23-24.

58.Шевченко О.П., Орлова О.В., Казаков Э.Н. и соавт. Патогенез и новые прогностические маркеры болезни коронарных артерий пересаженного сердца. - IV Всероссийский съезд трансплантологов, Москва, 9-10 ноября, 2008. - С.32-33.

59.0рлова О.В., Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Шевченко О.П. Отторжение трансплантированного сердца: результаты неинвазивного мониторинга острого клеточного, гуморального и персистирующего отторжения с гемодинамическими

нарушениями. - IV Всероссийский съезд трансплантологов, Москва, 9-10 ноября, 2008.

- С.24-25.

60 .Шевченко А.О., Орлова О.В., Казаков Э.Н. и соавт. Плацентарный фактор роста (PLGF) - маркер неоартериогенеза у больных ИБС и реципиентов сердца. - IV Всероссийский съезд трансплантологов, Москва, 9-10 ноября, 2008. - С.33-34.

61.Шевченко О.П., Орлова О.В., Бугров A.B. Ассоциированный о беременностью протеин плазмы А (РАРР-А) у реципиентов сердца. - IV Всероссийский съезд трансплантологов, Москва, 9-10 ноября, 2008. - С.31-32.

62.Шевченко О.П., Орлова О.В., Казаков Э.Н. и соавт. Повышение уровней антител к кардиолипину у инфицированных вирусами реципиентов сердца. - Вестник трансплантологии и искусственных органов - -2008. - №4- С.5-10.

63.0.П. Шевченко, О.В. Орлова, Г.А. Олефиренко. «Лабораторные предикторы и маркеры» в книге «Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца»/под редакцией Академика В.И. Шумакова, - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 160С., С.116-144.

64.Шевченко О.П., Орлова О.В., Казаков Э.Н. и соавт. Клиническое значение ассоциированного с беременностью протеина плазмы А (РАРР-А) при васкулопатии трансплантированного сердца. Вестник трансплантологии и искусственных органов - -2008. - №5,- С. 23-28.

65. Шевченко О.П., Орлова О.В., Олефиренко Г.А. и соавт. Молекулярные маркеры тромбообразования и патогенез болезни коронарных артерий пересаженного сердца. -IV Всероссийская научная конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хируртии», Москва, 4-6 февраля 2009г. - С.45

66.Орлова О.В., Кормер А.Я., Белецкая JI.B. и соавт. Маркеры тромбообразования и воспаления при остром клеточном, гуморальном и персистирующем отторжении сердечного трансплантата с гемодинамическими нарушениями. IV Всероссийская научная конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии», Москва, 4-6 февраля 2009г. - С.50

67.Шевченко О.П., Орлова О.В., Казаков Э.Н. и соавт. Клиническое значение растворимого лиганда CD40 у реципиентов сердца. - Вестник трансплантологии и искусственных органов - - 2009. - №1- С. 40-45.

68.Shevchenko O.P., Orlova O.V., Shevchenko А.О. et al. Pretransplant pregnancy- associated plasma protein A (PAPP-A) as a predictor of chronic graft vasculophaty and posttransplant cardiovascular events.- 14th Congress of the European Society for Organ Transplantation, Paris, France, 30.08-02.09.2009. - P157

69. Orlova O.V., Shevchenko O.P., Kazakov E.N. et al. Plasma levels of soluble CD40 ligand in heart transplant recipients. 14th Congress of the European Society for Organ Transplantation, Paris, France, 30.08-02.09.2009. -P158

70.Шевченко О.П., Орлова O.B., Эль-Бустани С. и соавт. Клиническое значение маркера неоартериогенеза - плацентарного фактора роста PLGF у реципиентов трансплантированного сердца. - Вестник трансплантологии и искусственных органов -

- 2009. - №3.-С.88-95.

Методические рекомендации.

1. О.П.Шевченко, О.В. Орлова, Г.А. Олефиренко и соавт. Клинико-лабораторный скрининг пациентов с пересаженным сердцем, инфицированных вирусами, Москва, 2004,16С.

2. О.П. Шевченко, О.В. Орлова, Г.А. Олефиренко, М.Ш. Хубутия Клинико-лабораторный мониторинг острого клеточного отторжения пересаженного сердца. Москва, 2004,23С.

Заказ №417. Объем 2 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Трансплантация сердца (ТС) является радикальным методом лечения больных в терминальной стадии застойной сердечной недостаточности коронарогенного и некоронарного генеза. По данным 23-го регистра международного общества трансплантации сердца и легких в мире выполнено более 70000 ТС. К настоящему времени годичная выживаемость реципиентов сердца достигла 85-90%, пятилетняя - 72%, более 10 лет -23,9%, у 20% пациентов длительность наблюдения достигает 15-17 лет [Taylor D.O. et al., 2006]. Максимальный срок жизни с пересаженным сердцем составляет 23 года, а в ФГУ «Федеральном Научном Центре Трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» МЗиСР РФ превысил 17 лет [В.И. Шумаков, 2008].

Однако успешный клинический опыт ТС заставил столкнуться с новой проблемой - болезнью коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС) -уникальной формой прогрессирующего коронарного синдрома, характеризующегося дисфункцией эндотелия и множественными очагами гиперплазии интимы, результатом чего является нарастающая обструкция коронарных артерий трансплантата. БКАПС остается одним из наиболее тяжелых осложнений после ТС и основной причиной смерти пациентов, проживших более года после операции. БКАПС развивается у 12,5% реципиентов через 3 года, у 15% - через 5 лет и у 42,8 % - спустя 5 лет после трансплантации [Шумаков В.И. и соавт., 2005, 2008, Taylor D.O.et al., 2006].

Впервые стенозирование коронарных артерий пересаженного сердца в результате концентрической пролиферации интимы было выявлено у животных при экспериментальных ТС, а позднее было подтверждено после первых ТС в клинике. Этот феномен повреждения трансплантата получил название «хроническое отторжение». В1 научной литературе используют также и другие термины: васкулопатия сердечного аллотрансплантата, артериопатия аллотрансплантата, болезнь сосудов трансплантата, болезнь коронарных артерий трансплантата, ускоренный атеросклероз трансплантата, болезнь сосудов трансплантата, посттрансплантационная окклюзивная болезнь сосудов, вторичная атероматозная болезнь, облитеративный артериит, интимальное пролиферативное заболевание, иммуннооблитеративная болезнь сосудов и ангиопатия коронарных артерий пересаженного сердца.

Развитие данной патологии пересаженного сердца в силу отсутствия афферентной иннервации протекает без болевой симптоматики, характерной для ишемического повреждения. Клинически БКАПС может проявляться развитием острого инфаркта миокарда, сердечной недостаточностью, либо внезапной смертью. В связи с этим решение вопросов патогенеза, ранней диагностики и прогнозирования БКАПС приобретает наибольшую актуальность.

Патогенез васкулопатии трансплантата сложен и недостаточно изучен. Установлено, что на начальной стадии повреждения стенки сосудов развивается дисфункция эндотелия [Grattfn М.Т. et al., 1989; Benveneti С. et al., 1991; Stoin P.G. et al., 1991; Costanzo M.R., et al., 1995]. Инициация процесса гиперплазии интимы возникает как реакция эндотелия на повреждение, вызываемое множеством неблагоприятных факторов: смертью мозга, ишемией-реперфузией, аллогенным иммунным ответом, метаболическими нарушениями [Казаков Э.Н. и соавт., 1996; 1997; Шумаков В.И. и соавт., 1998; 2006., Heroux А. et al., 1992; Gallo Р. et al., 1997]. В патогенезе БКАПС значимы традиционные факторы риска сердечнососудистых заболеваний, факторы, не связанные с антигенспецифическим иммунным ответом, а также антигензависимые факторы. Синергизм иммунных и неиммунных механизмов развития БКАПС доказан многочисленными клиническими и экспериментальными исследованиями [Taylor D.O. et al., 2000, Weis M., Cooke J,P., 2003, Valantine H.A., 2004]. Отсутствие чётких данных о патогенезе коронарного поражения не позволяет разработать принципы эффективной профилактики и терапии, предотвращающей или в значительной степени замедляющей развитие облитерации коронарных артерий трансплантата.

В настоящее время, в свете новых данных об активном участии воспаления в развитии ишемической болезни сердца (ИБС), стало возможно по-новому взглянуть и на концепцию патогенеза БКАПС [Ross R. et al., 1999, Koening W.et al., 1999, Labarette C.A. et al., 2007]. Изучение маркеров воспаления и связанных с ним процессов у реципиентов сердца является актуальным направлением, имеющим перспективы реализации в практической трансплантологии и клинической лабораторной диагностике, в области прогнозирования и оценки эффективности лечения БКАПС. Некоторые из этих факторов поддаются коррекции, что может оказаться перспективным для профилактики и лечения васкулопатии трансплантированного сердца.

В последние годы большое внимание уделяется новым маркерам нестабильного течения атеросклероза и острого коронарного синдрома -растворимой форме лиганда CD40 (sCD40L), ассоциированному с беременностью протеину плазмы А (РАРР-А) и плацентарному фактору роста (P1GF). sCD40L, являясь фактором активации тромбоцитов, уникален тем, что среди множества биологических факторов в сердечно-сосудистой патологии он может быть маркером как тромбоза, так и воспаления [Garlichs C.D. et al., 2001, Damas J.K. et al., 2004].

PAPP-A - цинксодержащая металлопротеиназа, активирующая инсулиноподобный фактор роста ИФР-1. Уровень РАРР-А в крови может отражать активность процессов эндогенной деструкции тканей и служить предиктором неблагоприятного прогноза у больных ИБС [Bayes-Genis A. et al., 2001, Pearson Т.А. et al., 2003, Cosin-Sales J. et al., 2005].

P1GF - один из ключевых индукторов, неоангиогенеза, представитель семейства эндотелиальных факторов роста (VEGF). P1GF является сильным моноцитарным хемоаттрактантом, участвует в регуляции роста эндотелия сосудов и инициирует воспалительный процесс в сосудистой стенке [Apple F.S. et al., 2005, Khurana R. et al., 2005, Virmani R. et al., 2005].

Роль CD40L, PAPP-A, P1GF в патогенезе и прогрессировании васкулопатии трансплантированного сердца изучена недостаточно. Цель исследования:

Определить роль маркеров воспаления и связанных с ним процессов тромбообразования, эндогенной деструкции, неоангиогенеза и апоптоза в прогнозировании, развитии, оценке риска прогрессирования и эффективности лечения васкулопатии трансплантированного сердца. Задачи исследования.

1. Оценить содержание маркеров воспаления, тромбообразования и дисфункции эндотелия в плазме крови больных до трансплантации сердца и выявить их прогностическое значение в отношении развития васкулопатии трансплантата в ранние сроки после операции.

2. Оценить содержание маркеров воспаления, тромбообразования и дисфункции эндотелия в плазме крови реципиентов сердца и охарактеризовать их диагностическое значение при васкулопатии трансплантата.

3. Выявить связь вирусной инфекции с содержанием в плазме крови реципиентов провоспалительных и проатерогенных факторов, потенциально значимых в развитии и прогрессировании васкулопатии трансплантированного сердца.

4. Охарактеризовать изменения уровней маркеров апоптоза (растворимой формы белка Fas и его лиганда FasL) до и после трансплантации сердца и при развитии васкулопатии трансплантата.

5. Определить содержание sCD40L у больных сердечной недостаточностью и реципиентов сердца, охарактеризовать связь его уровня с клиническими и лабораторными параметрами и прогностическое значение при васкулопатии трансплантата.

6. Провести сравнительный анализ уровней РАРР-А у реципиентов до и после трансплантации сердца и больных ИБС, охарактеризовать его связь с клиническими и лабораторными параметрами и значение для прогнозирования, оценки риска прогрессирования васкулопатии и развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

7. Изучить содержание РЮБ у больных ИБС, реципиентов до и в различные сроки после трансплантации сердца, выявить связь его уровня с клиническими и лабораторными параметрами и отдаленным прогнозом у реципиентов, диагностическое значение при оценке риска прогрессирования васкулопатии и развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

8. Выработать рекомендации по прогнозированию, оценке риска прогрессирования и эффективности лечения васкулопатии трансплантированного сердца на основе комплекса неинвазивных лабораторных тестов.

Научная новизна исследования.

Впервые получены данные об участии маркеров воспаления, тромбообразования, эндогенной деструкции тканей, неоангиогенеза в повреждении сосудов пересаженного сердца на основании выявленной связи их уровней с отдаленным прогнозом у реципиентов сердца, риском развития и прогрессирования БКАПС, что вносит существенный вклад в понимание патогенеза васкулопатии трансплантата.

Выявленная связь инфицирования вирусами с повышением содержания в крови реципиентов провоспалительных и проатерогенных маркеров, потенциально значимых в развитии васкулопатии трансплантированного сердца, отражает пути участия вирусных инфекций в патогенезе повреждения сосудов трансплантата.

Впервые доказано прогностическое значение уровней маркеров тромбообразования, эндогенной деструкции и неоангиогенеза у больных до трансплантации сердца в отношении раннего развития васкулопатии трансплантата и сердечно-сосудистых осложнений после ТС. Новыми являются также данные о связи величины уровня маркеров тромбообразования, эндогенной деструкции и неоангиогенеза у реципиентов в первый год после ТС с развитием васкулопатии трансплантата в более поздние сроки.

Установлены маркеры прогрессирования васкулопатии трансплантата, сформулированы лабораторные признаки повышенного риска развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата сердца на основании измерения концентраций антител к кардиолипину, РАРР-А и РЬвБ в плазме крови реципиентов. Практическая значимость исследования

Результаты исследования могут быть использованы при обследовании больных в терминальной стадии сердечной недостаточности для выявления пациентов с повышенным риском развития БКАПС и сердечно-сосудистых осложнений после ТС;

- при обследовании реципиентов в ранние сроки после ТС для выявления больных с повышенным риском развития васкулопатии пересаженного сердца и сердечно-сосудистых осложнений.

Практическое значение имеют полученные данные о путях участия вирусных инфекций в патогенезе повреждения сосудов трансплантата, что является дополнительным обоснованием целесообразности противовирусной терапии с целью профилактики, снижения риска и замедления прогрессирования васкулопатии пересаженного сердца, а динамика изменения соответствующих лабораторных маркеров может являться основанием для оценки эффективности лечения.

Результаты исследования могут быть использованы при текущем наблюдении реципиентов сердца для оценки риска прогрессирования васкулопатии трансплантата на основании определения уровней маркеров тромбообразования, эндогенной деструкции тканей и неоангиогенеза;

- для индивидуального контроля эффективности лечения БКАПС у реципиентов сердца, в частности для оценки риска развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий;

- для разработки новых подходов к профилактике и лечению БКАПС путем воздействия на активность процессов воспаления, тромбообразования, эндогенной деструкции тканей, наоангиогенеза и при оценке его эффективности.

Положения, выносимые на защиту

1. У большинства пациентов до трансплантации сердца в плазме крови выявляются повышенные уровни маркеров воспаления (С-реактивного белка, интерлейкина-6, неоптерина), тромбообразования (антител к кардиолипину, гомоцистеина), дисфункции эндотелия (бУСАМ-1) и снижение уровня церулоплазмина; их концентрация в плазме крови связана с тяжестью сердечной недостаточности.

2. Для пациентов после трансплантации сердца характерно снижение уровней нормальных параметров плазмы крови, определяющих состояние защитных систем организма - антиоксидантной, иммунной (церулоплазмина, гаптоглобина, неоптерина) и повышение содержание факторов риска атеросклероза и тромбоза (гомоцистеина, антител к кардиолипину, бУСАМ-1).

3. Васкулопатия трансплантата у реципиентов сердца связана с развитием провоспалительного, проатерогенного и протромбогенного статуса, отражением чего является повышение уровней маркеров воспаления (С-реактивного белка, неоптерина), дисфункции эндотелия (бУСАМ-1), тромбообразования (гомоцистеина, антител к кардиолипину, бСЕИОЬ,), эндогенной деструкции тканей (РАРР-А) и неоангиогенеза (РЬОБ) в плазме крови.

4. Связь инфицирования вирусами с провоспалительными и проатерогенными маркерами, значимыми в развитии БКАПС, подтверждает участие вирусных инфекций в патогенезе повреждения сосудов трансплантата; индивидуальный контроль содержания соответствующих лабораторных маркеров позволяет определить степень выраженности того или иного звена патогенеза у конкретного пациента, тем самым определить мишень для индивидуальной патогенетически обоснованной терапии.

5. Маркеры тромбообразования (антитела к кардиолипину, 8СБ40Ь), эндогенной деструкции тканей (РАРР-А) и неоангиогенеза (РЬОБ) являются патогенетическими факторами повреждения коронарных сосудов трансплантата сердца и индикаторами риска раннего развития васкулопатии и сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации.

6. Измерение концентраций антител к кардиолипину, РАРР-А и РЬОБ после трансплантации сердца позволяет идентифицировать больных с повышенным риском развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата и является основанием для разработки новых подходов к лечению реципиентов сердца и контроля его эффективности. Связь с планом научных работ

Диссертация выполняется в рамках научно-исследовательской работы по теме: «Выявление провоспалительных и проатерогенных факторов развития и прогрессирования болезни коронарных артерий пересаженного сердца» (Регистрационная карта № 01.2007 03161-). Работы, опубликованные по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 96 научных работ, из них статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК - 26, в зарубежных изданиях - 5, методические рекомендации — 2; главы в монографиях - 5. Апробация работы

Апробация-работы состоялась 29'апреля 2009 года в ФГУ «Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» МЗиСР РФ. Материалы и основные положения работы-доложены и обсуждены: на XI (Москва, 23-26 октября 2005г.), XII (Москва, 28-31 октября 2006г.), XIII (Москва, 10-12 октября, 2007г.), XIV (Москва, 9

12 ноября, 2008г.) Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов; III (Москва, 28-30 октября 2005г.) и IV (Москва, 9-10 ноября 2008г.) Всероссийских съездах по трансплантологии и искусственным органам; Национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 20-22 октября 2005г., 10-12 октября, 2007г., 7-9 октября 2008г.); Международной конференции «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда» (Москва, 27-28 мая 2005г.); I (Москва 5-6 февраля 2003г.) и IV (Москва, 4-6 февраля 2009г.) Всероссийских научных конференциях «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии»; «Клиническая трансплантация органов» (Москва, 26-27 сентября 2007г.), Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Москва, 10-20 октября 2005г.), XVI Европейском конгрессе по клинической химии (Глазго, 8-12 мая, 2005г.), XVI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 6-10 апреля, 2009г.), Третьем конгрессе Московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь» (Москва, 14-15 мая, 2009г.), XIV Конгрессе Европейского Общества Трансплантации Органов (Париж, 30 августа -2 сентября 2009г.). Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 8 глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, 8 выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 56 отечественных и 194 зарубежных источников. Работа изложена на 292 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 88 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. У больных до трансплантации сердца повышено содержание в плазме крови С-реактивного белка (у 85,1% пациентов), неоптерина (у 84,3%), антител к кардиолипину (у 63,8%), гомоцистеина (у 66,2%), снижены уровни церулоплазмина (у 65,6%). Характер и частота выявленных нарушений у больных сердечной недостаточностью, вызванной дилатационной и ишемической кардиомиопатией, различны. Величина уровней маркеров воспаления (СРВ, НП) прямо связана с тяжестью сердечной недостаточности и коррелирует с концентрацией маркеров дисфункции миокарда (натрийуретических пептидов А-и Б-типа). Повышенный уровень антител к кардиолипину у больных до ТС связан с риском раннего развития БКАПС после трансплантации.

2. После трансплантации сердца у реципиентов выявляется снижение уровней нормальных параметров плазмы крови, определяющих состояние защитных систем организма - антиоксидантной, иммунной (церулоплазмина, гаптоглобина, неоптерина) и повышение содержания проатерогенных и протромбогенных факторов (АКЛ, гомоцистеина, бУСАМ-1). Развитие БКАПС у реципиентов сердца связано с повышением в плазме-крови провоспалительных (СРБ, НП), проатерогенных и протромбогенных (АКЛ, гомоцистеин, бУСАМ-1) маркеров. Повышенный уровень АКЛ у реципиентов в ранние сроки после трансплантации связан с риском развития БКАПС, в отдаленные — с риском прогрессирования васкулопатии, развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

3. Инфицирование вирусами реципиентов сердца связано с повышением в плазме крови провоспалительных (СРБ, НП), протромбогенных и проатерогенных (АКЛ, гомоцистеина, бУСАМ- 1) маркеров, значимых в развитии и прогрессировании БКАПС, что подтверждает роль вирусных инфекций в повреждении сосудов трансплантата, отражает пути их участия в патогенезе васкулопатии пересаженного сердца и может являться основанием для индивидуальной патогенетически обоснованной терапии.

4. У реципиентов сердца после трансплантации имеет место позитивная динамика маркеров Fas-опосредованного апоптоза: снижение уровня индуктора апоптоза sFasL и увеличение уровня ингибитора апоптоза sFas. Развитие васкулопатии пересаженного сердца сопровождается снижением величины коэффициента sFas/sFasL за счет увеличения уровня sFasL, что отражает смещение равновесия между индуктором и ингибитором в сторону увеличения активности процессов апоптоза.

5. Уровни sCD40L у реципиентов сердца не отличаются от таковых у больных сердечной недостаточностью и не зависят от пола, возраста, этиологии заболевания, но в первый год после ТС коррелируют с концентрацией СРБ, в отдаленные сроки -с содержанием гомоцистеина. Уровень sCD40L >0,32 нг/мл у реципиентов до и в первый год после ТС связан с риском раннего развития васкулопатии пересаженного сердца и сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации.

6. У реципиентов до и после ТС уровни РАРР-А выше, чем у здоровых лиц, однако не отличаются от таковых у больных ИБС. Уровень РАРР-А не связан с полом, возрастом, этиологией сердечной недостаточности, но коррелирует с концентрацией sCD40L до и в первый год после ТС. Уровень РАРР-А>11 мМЕ/л у больных до и в первый год после ТС связан с риском раннего развития васкулопатии трансплантата и сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации, в отдаленные сроки - с риском прогрессирования васкулопатии, развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

7. У реципиентов сердца уровни PLGF выше, чем у больных сердечной недостаточностью и здоровых лиц, но не отличаются от таковых у больных ИБС. Уровень PLGF не связан с полом, возрастом, этиологией сердечной недостаточности, но в первый год после ТС коррелирует с концентрациями sCD40L, в отдаленные сроки - с содержанием неоптерина и

РАРР-А. Повышенный уровень PLGF (>12 пг/мл) у больных до и в первый год после ТС связан с риском раннего развития БКАПС и сердечнососудистых осложнений после трансплантации, в отдаленные сроки - с риском прогрессирования васкулопатии, развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

8. АКЛ, sCD40L, РАРР-А и PLGF являются патогенетическими факторами, участвующими в повреждении коронарных артерий трансплантата сердца, а величина их уровней, определяемая у больных до и в первый год после ТС, может являться предиктором раннего развития васкулопатии трансплантата. Величина уровней АКЛ, РАРР-А и PLGF у реципиентов в отдаленные сроки после ТС прямо связана с прогрессированием васкулопатии и развитием рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение в плазме крови больных застойной сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца, уровней АКЛ, sCD40L, РАРР-А и PLGF может быть использовано для выявления пациентов с высоким риском раннего развития васкулопатии трансплантата и сердечнососудистых осложнений после трансплантации,

Определение в плазме крови реципиентов сердца в ранние сроки после трансплантации уровней АКЛ, sCD40L, РАРР-А и PLGF целесообразно для прогноза развития васкулопатии трансплантата и сердечно-сосудистых осложнений.

Уровни АКЛ, РАРР-А и P1GF у реципиентов сердца могут использоваться в качестве маркеров риска прогрессирования васкулопатии трансплантата.

При обследовании реципиентов сердца рекомендовано определение уровней АКЛ, РАРР-А и P1GF для оценки риска развития рестенозов после ангиопластики коронарных артерий трансплантата.

Индивидуальный контроль лабораторных маркеров воспаления, тромбообразования, эндогенной деструкции тканей, неоангиогенеза при текущем наблюдении реципиентов сердца целесообразен для выявления наиболее выраженного звена патогенеза васкулопатии у конкретного пациента, при определении мишени для индивидуальной патогенетически обоснованной терапии и оценке его эффективности с целью снижения риска и замедления прогрессирования васкулопатии трансплантата сердца у конкретного больного.

Профилактика и лечение вирусной инфекции (даже при бессимптомном инфицировании) может быть эффективна в отношении снижения риска и уменьшения повреждения сосудов трансплантата у реципиентов сердца, а контроль изменения провоспалительных и проатерогенных лабораторных маркеров может являться основанием для оценки эффективности лечения