Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

На правах рукописи

МИХАЙЛОВА ОЛЬГА ИГОРЕВНА

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.01.01. - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г з май ш

МОСКВА - 2013

005060406

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Серова Ольга Федоровна - доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗ МО «Московский областной перинатальный центр», главный врач

Цахилова Светлана Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, кафедра акушерства и гинекологии стоматологического факультета

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»

Защита диссертации состоится «11» июня 2013 года в 13 час. 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова по адресу: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Автореферат разослан «08» мая 2013 года

доктор медицинских наук

Тютюнник Виктор Леонидович

доктор медицинских наук, профессор

Федорова Татьяна Анатольевна

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Одной из основных задач современного акушерства и перинатологии является снижение материнской и перинатальной заболеваемости (О.Ф Серова, 2010; В.И. Краснопольский, 2011; Г.Т. Сухих и соавт., 2011). Плацентарная недостаточность (ПН) различной степени выраженности осложняет течение каждой пятой беременности и по праву считается одной из наиболее частых акушерских патологий (Г.М. Савельева, 2000; В.Н. Серов, 2004; А.А. Baschat et al., 2007; G. Mandruzzato et ah, 2008; A.H. Стрижаков, 2012; L.M. Nardozza et al., 2012). Данный синдром сопровождается комплексным нарушением адаптивно-регуляторных механизмов системы гемостаза и детоксикации и приводит к тяжелым последствиям для плода и новорожденного, что делает необходимым поиск новых современных методов и средств его диагностики и лечения (И.С. Сидорова, 2009; Л.Е. Мурашко, 2010).

В течение последних лет в изучении патогенетических механизмов ПН особое внимание исследователей привлекает определение концентрации сосудистого эндотелиального (СЭФР) и плацентарного (ПФР) факторов роста, которые регулируют рост и функцию сосудов плаценты, что позволяет использовать изучение их динамики для оценки процессов ангиогенеза (Р. Kaufman et al., 2004; М. Plaisier et. al, 2008; В .А. Бурлев и соавт., 2010; F. Barut et al., 2010; В.Л. Тютюнник 2011).

Кроме того, отмечено увеличение частоты инфекционно-ассоциированной ПН, при этом этиологическим фактором ПН могут являться различные микроорганизмы как бактериальной, так и вирусной природы, а также простейшие и грибы (В.Л. Тютюнник, 2002; Н.Е. Кан, 2012). В связи с этим для определения степени эндогенной интоксикации организма у беременных с ПН представляет интерес изучение уровня средних молекул (СМ), так как их высокая биологическая активность выражается в угнетающем действии на процессы биосинтеза белка, окисления и фосфорилирования, также выявлено токсическое действие СМ на эритропоэз, фагоцитарную активность лейкоцитов,

иммунодепрессивное и нейротоксическое действие (В.А. Бурлев, 2007; E.H. Коноводова, 2010).

В настоящее время значительно расширился арсенал медикаментозных и немедикаментозных средств, применяемых для ее лечения. В основном их действие направлено на коррекцию реологических свойств крови, нормализацию метаболических нарушений, улучшение кровотока в системе «мать-плацента-плод» (О.В. Макаров и соавт., 2002; И.С. Сидорова, 2005; А.Д. Макацария, 2007).

В последнее время передовые позиции в акушерской клинической практике стали занимать экстракорпоральные методы терапии (Н. Von Baeyer, 2003; J.E. Warren et al., 2005; B.H. Серов и соавт., 2008). Одним из наиболее применяемых является плазмаферез (ПА), который обладает такими эффектами как детоксикация, реокоррекция и снижение гиперкоагуляционного потенциала крови, восстановление системы микроциркуляции, иммунокоррекция, активация транскапиллярного обмена, улучшение показателей кинетики кислородного метаболизма и тканевого дыхания, стимуляция эндокринной системы, повышение чувствительности к эндогенным и медикаментозным веществам, что является основанием для его применения в лечении ПН (Г.О. Гречканев, 2003; Т.А. Федорова, 2010). Кроме того, интерес представляют методики сочетания ПА и медицинского озона (Оэ). Последний обладает выраженными бактерицидными, противовоспалительными и тромболитическими эффектами, а также потенциирует действие гемафереза (R. Viebahn-Haensler, 2003; В.М. Зуев, 2004; А.Ю. Данилов, 2009; С.Г. Цахилова, 2011). Вместе с тем, ряд вопросов влияния сочетанного применения ПА и Оз на функции органов и систем матери и плода при использовании в лечении ПН остаются малоизученными, не разработаны показания и методика их сочетанного применения в комплексном лечении ПН, что и послужило основанием для проведения данного научного исследования.

Цель исследования

Совершенствование терапии плацентарной недостаточности с использованием плазмафереза в сочетании с медицинским озоном для улучшения акушерских и перинатальных исходов.

Задачи исследования

1. Провести анализ клинической характеристики, течения беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного у пациенток с плацентарной недостаточностью, получавших медикаментозную терапию и сочеганное лечение с включением плазмафереза и медицинского озона.

2. Изучить динамику биохимических и гемостазиологических показателей, параметров эндогенной интоксикации, уровня ангиогенных факторов роста у беременных с плацентарной недостаточностью при различных видах терапии.

3. Оценить эффективность комплексного лечения плацентарной недостаточности при различных методах терапии на основании функциональных методов исследования.

4. Исследовать морфологические особенности последа у пациенток с плацентарной недостаточностью, в зависимости от проведенной терапии.

5. Разработать алгоритм диагностики, лечения и ведения беременных с плацентарной недостаточностью.

Научная новизна

Внедрена и научно подтверждена методика сочетаиного применения плазмафереза и медицинского озона для лечения плацентарной недостаточности.

Разработаны показания для их применения, изучено влияние данной методики на показатели периферической крови, системы гемостаза, биохимического статуса, включая уровни средних молекул крови, плодово-плацентарного кровотока.

Установлено положительное влияние плазмафереза в сочетании с озонотерапией на концентрацию плацентарного и сосудистого эндотелиального факторов роста в сыворотке крови у беременных с плацентарной недостаточностью.

Доказано, что комплексное лечение беременных с плацентарной недостаточностью при сочетании плазмафереза и озонотерапии является патогенетически обоснованным методом лечения, способствующим снижению частоты акушерских осложнений, улучшению компенсаторно-приспособительных процессов в плаценты и функционального состояния плода, а также снижению перинатальной заболеваемости.

Практическая значимость

Выявлены факторы риска и обоснован дифференцированный подход ведения беременных, угрожаемых по развитию плацентарной недостаточности.

Определены показания и противопоказания, усовершенствована и внедрена в практику методика, а также проведена оценка эффективности комплексного лечения плацентарной недостаточности с сочетанным использованием эфферентных методов и озонотерапии.

Разработан алгоритм диагностики, лечения и ведения беременных с плацентарной недостаточностью с применением плазмафереза в сочетании с медицинским озоном.

Внедрение в акушерскую практику разработанного алгоритма позволяет существенно улучшить течение и исходы беременности у женщин с плацентарной недостаточностью, а также снизить частоту осложнений у новорожденных.

Положения, выносимые на защиту

1. Формирование плацентарной недостаточности сопровождается развитием эндогенной интоксикации, нарушением реологических свойств крови и ангиогенеза, при этом наиболее значимыми факторами риска являются: хронические воспалительные заболевания матки и придатков, инфекции ЛОР-органов и мочевыводящих путей, а также осложненное течение данной беременности (угроза прерывания, рецидивирующие генитальные инфекции, анемия).

2. Применение плазмафереза в сочетании с озонотерапией у беременных с плацентарной недостаточностью обладает многокомпонентным потенцирующим действием и является патогенетически обоснованным и эффективным методом лечения плацентарной недостаточности, о чем свидетельствует снижение гиперкоагуляционного потенциала крови и уровня эндогенной интоксикации, увеличение синтеза ангиогенных факторов роста, улучшение состояние плода и морфофункциональных параметров плаценты.

3. Использование разработанного алгоритма диагностики, лечения и ведения беременных с плацентарной недостаточностью позволяет снизить частоту преждевременных родов, рождения детей с гипотрофией и асфиксией, внутриутробной инфекцией.

Внедрение результатов исследования Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе акушерских отделений ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на: 1ом и 2ом региональных научных форумах «Мать и дитя» (Казань, 2007; Сочи, 2008), I международном семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (Москва, 2007), IX, XII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007, 2011), И, III, IV, VI международных конгрессах по репродуктивной медицине: «Репродуктивное здоровье семьи» (Москва, 2008,2009,2010, 2012), Международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее» (Москва, 2008), 16™ научно-практической конференции Московского общества гемафереза (Москва, 2008), IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008), Всероссийской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья» (Москва, 2009).

Обсуждение диссертации состоялось на клинической конференции акушерских отделений (04 апреля 2013 года) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (22 апреля 2013 года, протокол №4).

Личный вклад автора Автором самостоятельно проведен сбор и анализ клинического материала, обследование и лечение пациенток, статистическая обработка и научное обоснование полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1,2 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 28 научных работ, в том числе 7 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 153 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 201 работу цитируемых авторов, из них 96 на русском языке и 102 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В соответствии с целью и задачами настоящей работы в проспективном когортном исследовании был проведен анализ течения беременности, родов, послеродового периода, состояния плодов и новорожденных у 127 женщин с плацентарной недостаточностью. Отбор пациенток в группы исследования проводился по мере их обращения за консультативной помощью.

Критерии включения в исследование: Срок беременности 24-28 недель при наличии ПН, установленной на основании: клинических данных; результатов ультразвуковой фетометрии - наличие задержки развития плода (ЗРП), изменения толщины и структуры плаценты, количества и качества околоплодных вод; параметров допплерометрического исследования (нарушение фето- и/или маточно-плацентарного кровотока).

Критерии исключения из исследования: Декомпенсированная ПН, преэклампсия, тяжелая экстрагенитальная патология матери, врожденные пороки развития плода, многоплодная беременность.

Основную группу (группа 1) настоящего исследования составили 58 беременных с ПН, в комплекс лечения которых был включен ПА в сочетании с Оз. Группа сравнения (группа 2) - 69 женщин с ПН, которьм проводились общепринятые методы лечения.

Пациентки обеих групп прошли полный комплекс клинико-лабораторного обследования, включавший: сбор анамнеза, объективное исследование, стандартные

лабораторные методы, морфологическое исследование последа Кроме того, была исследована система гемостаза, биохимический статус с определением маркеров эндогенной интоксикации, ангиогенные факторы роста в сыворотке крови и плацентарной ткани, исследование микроэкологии влагалища, функциональное состояние плода.

Поскольку не существует стандартной схемы терапии хронической ПН, подбор препаратов проводился индивидуально в каждом конкретном случае, включая коррекцию метаболических нарущений (инстенон, растворы на основе гидроксиэтилированного крахмала 6-10%, низкомолекулярные гепарины), антибактериальные, противовирусные препараты по показаниям, симптоматическое лечение.

Терапия ПН у беременных основной группы включаю, помимо традиционной терапии, сочетанное использование ПА в сочетании с 03:

Эксфузию крови производили путем пункции локтевой вены в пластиковые контейнеры «Гемакон 500/400». После тщательного перемешивания кровь помещали в рефрижераторную центрифугу фирмы «Beckman-J6 МС» (США) и центрифугировали со скоростью 3800 об/мин при 22°С в течение 15 мин. Плазму, отделившуюся от клеточной массы, удаляли с помощью плазмоэкстрактора. Оставшиеся клетки крови ресуспензировали в 150 мл изотонического раствора натрия хлорида и реинфузировали женщине. За один сеанс производили 1-2 забора крови в зависимости от состояния и массы тела пациентки, переносимости процедуры. Плазмоэксфузию производили из расчета 20-25% ОЦП за сеанс. Плазмозамещение осуществляли коллоидными (гидроксиэтилированный крахмал - инфукол, рефортан, волювен 6% или 10%) и кристаллоидными (включая озонированный физиологический раствор 400,0 мл) растворами в соотношении к плазмоэксфузии 1,5:1,0. В случае гипопротеинемии (менее 55 г/л) в состав плазмовозмещения включались 10% растворы альбумина. Помимо этого беременным назначали диету с повышенным содержанием белка. Стабилизация крови осуществлялась за счет 100 мл раствора глюгицира в каждом сдвоенном мешке. Курс лечения состоял из 3-х сеансов плазмафереза с интервалом 1-2 дня.

В состав плазмозамещения также входило внутривенное капельное введение озонированного физиологического раствора который готовили непосредственно перед введением на медицинской озонаторной установке «УOTA 60-01 производства «Медозон» (Россия). Первые 5-10 минут скорость внутривенного введения составила 810 мл в минуту с последующим ее возрастанием до 20-25 мл в минуту. Проводилось 5 процедур озонотерапии (3 процедуры в сочетании с плазмаферезом, далее еще 2 процедуры через день) концентрацией 0,4 мг\л в 400,0 мл физиологического раствора внутривенно капельно.

Все полученные результаты наблюдения и обследования заносились в специально разработанную тематическую карту. Для анализа и интерпретации результатов исследований использовали средства обработки данных статистического пакета Statistica (версия 7,0) фирмы StatSoft, табличного процессора Microsoft Excel 2010 для Windows (MS Office, США).

Результаты исследования и их обсуждение

По наличию хронической экстрагенитальной патологии, как фактора риска развития гестационных осложнений, группы пациенток были сходны. Отягощенный соматический имели 67,2% беременных группы 1 и 69,9% - группы 2. Наиболее часто встречаемыми явились заболевания верхних дыхательных путей (31,0% и 27,5% по группам соответственно) и мочевыделительной системы (31,0% и 21,7%). Обращает на себя внимание значительный удельный вес хронических воспалительных заболеваний ЛОР-органов (12,1% и 15,9%).

При изучении гинекологического анамнеза пациентки исследуемых групп были сопоставимы по частоте выявления миомы матки (5,2% и 5,8% по группам соответственно) и эндометриоза (6,9% и 7,3%), а также воспалительных заболеваний матки и придатков (салышнгоофорит имел место в анамнезе у 19,0% и 21,7%, эндометрит - у 22,4% и 20,3%), что согласуется с данными других исследователей (О.В. Рогачевский, 2000; Ю.А. Артюх, 2009). Кроме того, была выявлена высокая частота ряда генитальных инфекций, в том числе вагинального кандидоза - 34,5% и 33,3% случая (по группам соответственно), генитального герпеса - 24,1% и 23,2%; микоплазмоза - 17,2% и 17,4%; уреаплазмоза - 15,5% и 5,8%, что отмечено в других исследованиях, согласно

которьм хроническая генитальная инфекция в анамнезе значительно увеличивает риск развития ПН при беременности (В.Л. Тютюнник, 2002).

Наиболее часто предыдущие беременности у повторонородящих осложнялись угрозой прерывания у 69,6% - в основной и 62,1% - в группе сравнения, а также ПН - у 43,5% и 44,8% женщин, что согласуется с данными литературы (И.С. Сидорова, 2005; А. Х.М. Клементе, 2011).

Наиболее частыми осложнениями при данной беременности были: ранний токсикоз (37,9% и 39,1% соответственно по группам), угроза прерывания в I (31,0% и 30,4%) и во П триместрах (20,7% и 21,7%), анемия (31,0% и 31,9%), ОРВИ (19,0% и 21,7%), что сопоставимо с данными других исследователей (Ю.А. Артюх, 2009).

Частой сопутствующей данной беременности патологией являлся кольпит - в 60,3% в группе 1 и 56,5% в группе 2. Согласно полученным данным, помимо условно-патогенной микрофлоры, достаточно часто у пациенток обеих групп встречался вирус простого герпеса - до 22,4%. Необходимо отметить, что восстановление микроэкологии влагалища наступали быстрее у женщин, в комплексном лечении которых применялся ПА с Оз, что может быть объяснено бактерицидным, противовирусным и фунгицидным действием озона.

При использовании в комплексном лечении плацентарной недостаточности ПА с Оз выявлена положительная динамика в показателях клинического анализа крови. Уровень гемоглобина, гематокрита и количество эритроцитов после соответствующего лечения повысился в обеих группах, однако статистически достоверным (р<0,001) увеличение этих показателей было только в основной группе.

Известно, что средние молекулы обладают токсическим влиянием на эритропоэз, фагоцитарную активность лейкоцитов, а также имеют иммунодепрессивное действие (В.А. Бурлев и соавт., 2010; С.А. Алиева, 2006). При исследовании уровня средних молекул нами отмечено достоверное их снижение у пациенток группы 1 на фоне лечения по сравнению с группой 2 (р<0,05), что свидетельствует о положительном детоксикационном влиянии ПА в сочетании с Оз (Рис. 1).

О 50 100 150 200 250 300 350 400

усл. ед. опт. пл

* - статистически достоверные различия между группами р<0,05

Рис. 1. Уровень средних молекул в сыворотке крови до и после лечения у обследованных пациенток

У беременных с ПН на фоне лечения ПА в сочетании с Оз достоверно снижалась концентрация ферментов в сыворотке крови - аланинаминотрансферазы (АЛТ) на 44,6%, аспартатаминотрансферазы (АСТ) - на 33,3%, щелочной фосфатазы (ЩФ) - на 21,5%, в отличие от таковой у беременных, получавших традиционную терапию, что указывает на улучшение функции печени у женщин основной группы.

При исследовании системы гемостаза у пациенток обеих групп были выявлены нарушения характерные для пациенток с ПН на фоне осложненного течения беременности: структурная и хронометрическая гиперкоагуляция, а также признаки активации внутрисосудистого свертывания. Проведенные нами исследования показали, что в основной группе уровень фибриногена достоверно снизился на 23,5%. В группе сравнения отмечалось несущественное снижение фибриногена на 6,7%. Показатели г + к увеличились на 28,1% и 15,4%, по группам соответственно. Показатель индекса тромбодинамического потенцияла (ИТП) достоверно снизился в основной группе на 25%, тогда как в группе сравнения, снижение произошло лишь на 10%. В основной группе после проведенного лечения достоверно (р<0,05) увеличилось количество пациенток с отрицательными и слабоположительными уровнями растворимых

комплексов мономеров фибрина, тогда как у беременных группы сравнения положительные тесты остались у 20,3% беременных, несмотря на антикоагулянтную терапию.

Полученные данные свидетельствуют о том, что после включения в комплексную терапию плацентарной недостаточности ПА в сочетании с Оз, происходит уменьшение гиперкоагуляционного потенциала крови вследствие механической элиминации вазоактивных веществ, играющих роль в нарушении микроциркуляции и внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, при этом происходит выведение части плазменных факторов свертывания крови, в связи с гемодилюцией улучшается текучесть крови, что согласуется с данными литературы (О.Г. Анчик, 2003; Т.А. Федорова, 2009). Данный факт важен в лечении беременных с ПН, так как устранение нарушений в системе гемостаза приводит к нормализации кровообращения в системе «мать-плацента-плод».

Концентрация ангиогенных факторов роста - ПФР и СЭФР в сыворотке крови при обращении пациенток в сроках 24-28 недель гестации в обеих группах была сопоставима, однако в зависимости от метода лечения в сроках 30-35 недель беременности результаты повторного обследования достоверно отличались (р<0,05): в основной группе - среднее значение концентрации СЭФР было выше в 1,4 раза, ПФР - в 1,6 раза, чем в группе сравнения, что можно объяснить активацией ангиогенеза в группе с включением ПА в сочетании с 03 (Рис. 2). По-видимому, элиминация сосудистых факторов роста в результате действия эфферентных методов, приводит по механизму обратной связи к ребаунд-эффекту, вследствие которого, происходит повышение их секреции и, соответственно, концентрации в периферической крови. В результате, происходит усиление ангиогенеза в плаценте и возрастание ее компенсаторно-приспособительных возможностей, что подтверждается увеличением васкуляризации ворсин и площади плаценты, обнаруженных в данном исследовании при морфологическом исследовании плаценты.

„ 500

с 400

е с 300

о

= 200

К а, V 3 100

О

"" * Группа 1

-*

"■""■Группа 2

] 1орма

О----

24 - 28 недель 30 - 35 недель

* - статистически достоверные различия между группами р<0,05

Рис. 2. Сравнительная динамика концентрации ПФР и СЭФР у беременных с

хронической плацентарной недостаточностью сыворотке крови на фоне лечения

Через 3 недели после лечения ПН ЗРП диагностирована у 14 (24,1%) пациенток основной группы и 22 (31,9%) группы сравнения. Достоверно ниже была частота ЗРП на момент родоразрешения у беременных группы 1 - 19,0% по сравнению с группой 2 -33,3%, (р<0,05).

При анализе численных значений кривых скоростей кровотока до начала лечения было выявлено достоверное повышение систоло-диастолического отношения и индекса резистентности в маточных артериях и артериях пуповины по сравнению с нормативными показателями (р<0,05), при этом после проведенного лечения данные показатели достоверно снизились у пациенток основной группы в отличие от группы сравнения, (р<0,05).

При анализе средних численных значений основных кардиотокографических параметров выявлены статистически значимые различия для всех исследованных показателей: в числе акцелераций более 15 ударов в минуту (группа 1 - 3,54, группа 2 -1,84), децелераций более 15 ударов в минуту (группа 1 - 2,14, группа 2 - 3,45), а также эпизодов низкой вариабельности (2,3 и 4,6 по группам соответственно), что говорит о лучшем функциональном состоянии плодов в группе, где ранее проводилось лечение ПН с применением ПА и 03. Улучшение состояния плода по данным функциональных методов исследования согласуются с результатами ряда авторов, которые для лечения ПН применяли только один метод (ПА или Оз) (Ж. Э. Харчева, 2004; О.В. Рогачевский, 2010; А.Х.М. Клементе, 2011). В то же время, оценка эффективности влияния на состояние плода при помощи функциональных методов исследования, при сочетанном лечении ПН (ПА + Оэ), проведена нами впервые.

Сравнительный анализ исходов беременности показал, достоверно чаще самопроизвольные роды происходили у женщин основной группы - 60,3% в отличие от группы сравнения - 44,9%, (р<0,05). Частота преждевременных родов в группе 1 составила 13,8%, что достоверно меньше чем в группе 2-21 (30,4%), (р<0,005). Наиболее часто встречающимся осложнением родового акта в обеих группах явилось несвоевременное излитие околоплодных вод (20,1% и 27,5% по группам соответственно), что, по-видимому, можно объяснить наличием у пациенток инфекции, способствующей разрыву плодного пузыря.

Исход родов для плода, течение периода новорожденное™ проанализированы у 127 детей (58 и 69 по группам, соответственно).

Масса тела новорожденных от матерей группы 1 составила 3287,1±178,2 граммов, группы 2 - 2731,3± 110,3 граммов, длина тела-51,6±2,3 сми48,5±2,1 см соответственно группе 1 и 2, (р<0,001). Это закономерно и обусловлено достоверно более высокой частотой преждевременных родов и ЗРП у беременных группы 2.

Асфиксия различной степени тяжести, гипоксия плода и преждевременные роды, характерные для ПН, сравнительно реже отмечались в основной группе (12,1% и 30,4% по группам соответственно, р<0,05).

У 70,0% новорожденных основной группы, родившихся в срок гестации 38-40 недель, не отмечалось нарушений протекания раннего адаптационного периода, что достоверно больше, чем в группе 2 - 56,3%, (р<0,05). В целом все отклонения от нормы были умеренно выражены, что указывало на относительно удовлетворительное течение раннего адаптационного периода у доношенных новорожденных, матери которых получали лечение ПН.

У всех детей, родившихся преждевременно (13,8% группы 1 и 30,4% группы 2), р<0,02, процессы адаптации были замедленны, и характеризовались большей потерей массы тела (12-14% от исходной) по сравнению с родившимися в срок. В результате проведенного анализа нами выявлена обратно пропорциональная зависимость между исходной массой тела новорожденного и процентом потери массы тела ребенка в первые дни после рождения.

Данные сравнительного анализа структуры патологии раннего неонатального периода указывают на статистически достоверные различия в течении инфекционно-воспалительных заболеваний, таких как поражение кожных и слизистых покровов и пневмонии, которые достоверно реже встречались в основной группе, (р<0,05).

В результате исследования последов у всех пациенток исследуемых групп были выявлены патологические изменения, соответствующие морфологическим критериям различных форм ПН. По данным морфометрического исследования плацент группы 2, отмечались достоверное (р<0,05) увеличение межворсинчатого и плодового фибриноида, утолщение плацентарного барьера, сужение межворсинчатого пространства по сравнению с аналогичными параметрами плаценты в группе 1. Полученные нами результаты морфометрического исследования плацент при ПН, согласуются с данными других исследователей (И.Н. Волощук, 2002; В Л. Тютюнник, 2010).

При сравнительном анализе содержания СЭФР в плацентарной ткани у обследованных пациенток обеих групп статистически значимых различий найдено не было (р>0,2), тогда как концентрация ПФР в плаценте в группе 1, хотя и была снижена по сравнению с нормативными показателями, однако было достоверно выше, чем в группе 2 (р<0,001), что свидетельствует об увеличении процессов ангиогенеза в ворсинах и

подтверждается достоверно большим числом плацент с хорошей васкуляризацией в основной группе - 72,4%, в отличие от группы сравнения - 47,8%, (р<0,05).

Компенсированная форма ПН сопровождалась незначительными структурными изменениями плацента, тенденцией к снижению массы плаценты, умеренно выраженными инволютивно-дистрофическими процессами и имела место у 69,0% плацент женщин группы 1 и 47,8% группы 2, (р<0,01). Субкомпенсированная форма ПН, по данным морфологического исследования последа, отмечалась достоверно реже в основной группе - 29,3%, в отличие от группы сравнения - 46,4%, (р<0,05).

Таким образом, впервые примененное в данном исследовании сочетанное использование ПА и Оз в комплексе лечебных мероприятий у беременных с ПН, позволяет добиться значительного улучшения клинических и лабораторных показателей. Положительный эффект при лечении ПН при помощи данной методики обусловлен улучшением реологических свойств крови, стимуляцией ангиогенеза, дезинтоксикационным, антибактериальным, противовирусным действием, повышением адаптационных реакций. Полученные результаты патогенетически объясняют и доказывают большую эффективность сочеташюго применения ПА и 03 в терапии ПН, по сравнению с традиционным лечением, указывают на снижение частоты акушерских и перинатальных осложнений.

ВЫВОДЫ

1. Для беременных с плацентарной недостаточностью характерна повышенная частота заболеваний JIOP-органов (29,1%), мочевыводящих путей (26,8%), хронического эндометрита (22,0%) и сальпингоофорита (13,4%) в анамнезе, а также угрозы прерывания беременности (31,0%), острых и рецидивирующих генитальных инфекций (94,5%), анемии (31,3%).

2. У беременных с плацентарной недостаточностью на фоне лечения плазмаферезом в сочетании с озонотерапией достоверно снижается концентрация молекул средней массы (на 23,0%), АЛТ (на 44,6%), ACT (на 33,3%), ЩФ (на 21,5%) и билирубина (на 22,6%) в сыворотке крови, что указывает на уменьшение уровня эндогенной интоксикации и улучшение функции печени.

3. Применение плазмафереза с озонотерапией в комплексном лечении плацентарной недостаточности способствует нормализации коагуляционного потенциала крови, о чем свидетельствует снижение фибриногена на 23,5%, индекса тромбодинамического потенциала на 38,9%, д-димеров на 28,0%.

4. Плацентарная недостаточность сопровождается снижением в сыворотке крови у беременных плацентарного фактора роста на 26,4%, повышением сосудистого эндотелиального — на 19,5%. Включение плазмафереза в сочетании с озонотерапией в комплексное лечение плацентарной недостаточности приводит к повышению сосудистого эндотелиального в 1,6 и плацентарного факторов роста в 1,4 раза, в отличие от беременных с общепринятой терапией.

5. Комплексная терапия плацентарной недостаточности с использованием плазмафереза и озонотерапии приводит к снижению частоты задержки роста плода в 1,3 раза и улучшению состояния плода по данным допплерометрии в 1,7 раза.

6. При сочетанном лечении плазмаферезом и медицинским озоном происходит активация компенсаторно-приспособительных реакций плаценты, выражающаяся усилении васкуляризации в 1,7 раза, увеличении уровня ПФР в плаценте в 1,6 раза

7. Разработанный алгоритм диагностики, лечения и ведения беременных с плацентарной недостаточностью с включением в комплексное лечение плазмафереза и озонотерапии позволяет снизить частоту преждевременных родов в 2,2 раза, рождения детей с гипотрофией в 1,7 раза и с асфиксией при рождении в 1,9 раза, с внутриутробной инфекцией в 1,9 раза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Следует выделять группу риска по развитию плацентарной недостаточности при наличии хронического эндометрита, сальпингоофорита, угрозы прерывания беременности, острых и рецидивирующих генитальных инфекций, анемии, заболеваний органов дыхания, пиелонефрита

2. Диагноз плацентарной недостаточности устанавливается на основании клинических и функциональных методов обследования (наличие задержки развития

плода по данным ультразвуковой фетометрии, нарушение гемодинамики при допплерометрическом исследовании).

3. Беременным с плацентарной недостаточностью проводится лабораторное обследование: клинический анализ крови (уровень гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов); гемостазиограмма; биохимический статус с определением маркеров эндоинтоксикации (уровень средних молекул); определение ангиогенных факторов роста (сосудистый эндотелиальный и плацентарный факторы роста); микробиологическое исследование, молекулярно-биологическое обследование вагинального и цервикального отделяемого.

4. При диагностике декомпенсированной формы плацентарной недостаточности показано родоразрешение.

5. При диагностике компенсированной или субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности и отсутствии противопоказаний, общепринятая терапия сочетается с применением плазмафереза и озонотерапии по разработанной нами схеме (табл. 1).

Таблица 1.

Схема комплексного лечения плацентарной недостаточности с включением плазмафереза в сочетании с озонотерапией

Дни лечения 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Методы И ПА+Оз И ПА+Оз И ПА-Юз И Оз И Оз

И— инстенон 4,0+физиологический раствор 200,0 внутривенно капельно

ПА+Оз~ плазмаферез в сочетании с медицинским озоном

Оз - озонированный физиологический раствор 400,0 с концентрацией озона 0,4 мг/л, внутривенно капельно

6. При наличии противопоказаний к плазмаферезу и медицинскому озону или возникновении побочных реакций при их применении, следует проводить терапию только общепринятыми методами (инстенон 4,0+физиологаческий раствор 200,0, растворы гидроксиэтилированного крахмала 6%-10%, низкомолекулярные гепарины, антибактериальное, противовирусное по показаниям, симптоматическое лечение).

7. Оценка эффективности лечения плацентарной недостаточности проводится после окончания курса терапии (через 10 дней) при помощи лабораторных (гемостазиограмма, биохимический анализ крови, определение средних молекул, сосудистый эндотелиальный и плацентарный факторы роста в сыворотке крови) и функциональных методов исследования (ультразвуковое исследование, допплерометрия, кардиотокография).

Методика комплексного лечения плацентарной недостаточности, включающего плазмаферез в сочетании с медицинским озоном.

Курс лечения составляет 3 процедуры плазмафереза с интервалом между сеансами 1-2 дня. Курс озонотерапии — внутривенное введение 400 мл озонированного физиологического раствора в концентрации 0,4 мг/л в количестве 5 процедур (3 в сочетании с плазмаферезом и 2 в последующем через день).

При проведении плазмафереза удаляется 20-25% объема циркулирующей плазмы за 1 сеанс. При этом плазмовозмещение производится сочетанием коллоидных (растворов гидроксиэтилированного крахмала 6%-10%) и кристаллоидных растворов (озонированный физиологический раствор) в соотношении к удаляемой плазме 1,5:1,0. При пшопротеинемии (общий белок менее 55 г/л) показано включение в программу плазмовозмещения белковых препаратов (альбумин 10% или 20%).

Противопоказания к эфферентным методам и озонотерапии:

Анемия средней и тяжелой степени тяжести (гемоглобин < 90 г/л), гипопротеинемия (уровень белка ниже 55 г/л), гипокоагуляция, выраженные органические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, иммунодефицитные состояния, аллергические реакции на антикоагулянты, коллоидные и белковые препараты, озон; судорожный синдром, тиретоксикоз, гипо- и гипертиреоз, бронхиальная астма, желчно- и мочекаменная болезнь, психические заболевания.

Возможные побочные эффекты тазмафереза и озонотерапии и методы их коррекции:

• При появлении аллергических реакций на плазмазамещающие растворы, включая озонированный физиологический раствор, показано введение антигистаминных препаратов и кортикостероидов.

• При проведении озонотерапии возможно раздражение интимы вены в месте введения, купирование которого проводится внутривенным введением 0,25% раствора новокаина.

• При развитии коллаптоидного состояния показано проведение инфузионной терапии (кристаллоиды, коллоиды).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение плазмафереза и озонотерапии при планировании беременности у женщин с герпетической инфекцией / С.А. Алиева, Т.А. Федорова, В.Л. Тютюнник, О.И. Михайлова // Материалы Iго международного семинара «Инфекция в акушерстве и перинатологии»,- Москва, 3-6 апреля, 2007.- С.22-23.

2. Катамнестическое наблюдение детей у женщин с плацентарной недостаточностью инфекционного генеза / И.В. Никитина, В.В. Зубков, О.И. Михайлова, В.Л. Тютюнник // Материалы 1ш международного семинара «Инфекция в акушерстве и перинатологии»,- Москва, 3-6 апреля, 2007,- С.109-110.

3. Диагностическое значение определения метаболических маркеров у беременных с плацентарной недостаточностью / В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева, О.И. Михайлова, В.Л. Тютюнник // Материалы IXго Российского форума «Мать и дитя».-Москва, 2-5 октября, 2007,- С.31-32.

4. Плазмаферез и озонотерапия при предгравидарной подготовке женщин с генитальной инфекцией / Т.А. Федорова, Т.С. Фотеева, О.И. Михайлова, С.А. Алиева, В.Л. Тютюнник // Материалы IXго Российского форума «Мать и дитя»,- Москва, 2-5 октября, 2007.- С.548.

5. Диагностическая значимость допплерометрии при плацентарной недостаточности / Д.М. Магометханова, О.И. Михайлова, В.Л. Тютюнник // Материалы IIго международного конгресса по репродуктивной медицине: «Репродуктивное здоровье семьи»,- Москва, 21-24 января, 2008,- С.38-39.

6. Течение периода гесгации у беременных с плацентарной недостаточностью и инфекцией / О.И. Михайлова, В.Л. Тютюнник // Материалы международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее»,-Москва, 31 марта-3 апреля 2008,- С.99-101.

7. Репродуктивные потери при декомпенсированной форме плацентарной недостаточности, обусловленной инфекцией / Н.И. Бубнова, B.JI. Тютюнник, О.И. Михайлова // Материалы 2го регионального научного форума «Мать и дитя».- Сочи, 2830 апреля, 2008,- С.10-11.

8. Эфферентные методы и озонотерапия при планировании беременности у женщин с инфекцией / С.А. Алиева, Т.А. Федорова, О.И. Михайлова, B.JI. Тютюнник // Материалы 16ой научно-практической конференции Московского общества гемафереза.-Москва, 27-28 мая, 2008,- С.67.

9. Применение немедикаментозных методов в комплексном лечении плацентарной недостаточности инфекционного генеза / О.И. Михайлова, Т.А. Федорова, B.JI. Тютюнник. // Материалы 16ой научно-практической конференции Московского общества гемафереза.- Москва, 27-28 мая, 2008,- С.68.

10. Репродуктивные потери при внутриутробной инфекции / Н.И. Бубнова, О.И. Михайлова, B.JT. Тютюнник // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России.- Москва, 30 сентября-02 октября, 2008.- С.34-35.

11. Особенности течения периода новорожденности при инфекции у беременной / В.В. Зубков, О.И. Михайлова, B.JI. Тютюнник, И.В. Никитина // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России,- Москва, 30 сентября-02 октября, 2008.- С.97-98.

12. Изменения параметров допплерометрии при плацентарной недостаточности / Д.М. Магометханова, О.И. Михайлова, Е.А. Бурцева, B.JI. Тютюнник // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов Росс™.- Москва, 30 сентября-02 октября, 2008.- 148-149.

13. Допплерометрия фетоплацентарного комплекса у беременных с плацентарной недостатоностью и/или инфекцией / Д.М. Магометханова, О.И. Михайлова, Е.А. Бурцева, B.JI. Тютюнник // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии.- Красноярск, 2008, Выпуск №15.- С.109-116.

14. Маркеры эндоинтоксикации при лечении плазмаферезом и медицинским озоном женщин с герпетической инфекцией / В.А. Бурлев, E.H. Коноводова, Т.А. Федорова, О.И. Михайлова, B.JI. Тютюнник // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии.- Красноярск, 2008, Выпуск№15.- С.191-201.

15. Состояние здоровья детей на первом году жизни, перенесших гипоксию внутриутробно / В.В. Зубков, О.И. Михайлова, М.И. Макиева, В.Л. Тютюнник // Материалы всероссийской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья».- Москва, 30 марта-3 апреля, 2009,-С.80-82.

16. Плазмаферез и озонотерапия в комплексной подготовке к беременности при генитальном герпесе / Т.А. Федорова, О.И Михайлова, B.JI. Тютюнник // Материалы всероссийской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья»,- Москва, 30 марта-3 апреля, 2009.- С.278-279.

17. Роль нарушений формирования ворсинчатого дерева в патогенезе плацентарной недостаточности / Е.В. Лукьянова, И.Н. Волощук, А.Д. Липман, О.И. Михайлова, В.Л. Тютюнник // Акушерство и гинекология.-2009.- № 2.- С.5-9.

18. Состояние здоровья новорожденных, родившихся у женщин с плацентарной недостаточностью и инфекцией / E.H. Байбарина, В.В. Зубков, О.И. Михайлова, В.Л. Тютюнник // Российский вестник перинатологии и педиатрии.-2009.- Т.54, № 5.- С.14-19.

19. Репродуктивные потери и внутриутробная инфекция / Н.И. Бубнова, О.И. Михайлова, В.Л. Тютюнник, В.В. Зубков // Материалы 4го международного конгресса по репродуктивной медицине.- Москва, 18-21 января, 2010.- С.56-57.

20. Особенности раннего неонатального периода и первого года жизни детей, родившихся у матерей с плацентарной недостаточностью инфекционного генеза / В.В. Зубков, О.И. Михайлова, В.Л. Тютюнник // Вопросы практической педиатрии.-2010.-Том 5, № 2,- С. 13-17.

21. Репродуктивные потери при декомпенсированной форме плацентарной недостаточности, вызванной инфекцией / Н.И. Бубнова, О.И. Михайлова, В.Л. Тютюнник // Акушерство и гинекология.-2010.-№ 4,- С.55-58.

22. Состояние фето-плацентарного комплекса при различных вариантах нарушений формирования ворсинчатого дерева / Е.В. Лукьянова, О.И. Михайлова, В.Л. Тютюнник // Акушерство и гинекология.-2011 .-№ 1.- С.27-31

23. Патогенетические механизмы плацентарной недостаточности / О.И. Михайлова, В.А. Бурлев, B.JI. Тютюнник // Материалы ХП'"' Всероссийского научного форума «Мать и дитя».- Москва, 27-30 сентября, 2011.- С. 148-149.

24. Роль плацентарной недостаточности в развитии заболеваний новорожденных / В.В. Зубков, О.И. Михайлова, A.M. Катуркина, О.Ю. Огай, B.JL Тютюнник // Материалы Х11ого Всероссийского научного форума «Мать и дитя»,-Москва, 27-30 сентября, 2011,- С.461.

25. Доклиническая диагностика плацентарной недостаточности / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, О.И. Михайлова, В.Л. Тютюнник // Материалы VIго международного конгресса по репродуктивной медицине,- Москва, 17-20 января, 2012 - С.29.

26. Влияние нарушений развития ворсинчатого дерева на состояние фето-плацентарного комплекса / О.И. Михайлова, В.Л. Тютюнник, А.И. Щеголев // Материалы VIго международного конгресса по репродуктивной медицине,- Москва, 1720 января, 2012,- С.41-42.

27. Влияние плацентарной недостаточности на развитие инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных / В.В. Зубков, И.И. Рюмина, О.И. Михайлова, В Л. Тютюнник // Акушерство и гинекология.-2012.-№ 3.- С.65-70.

28. Эффективность применения эфферентных методов и озонотерапии в комлексном лечении плацентарной недостаточности / О.И. Михайлова, Т.А. Федорова, В.Л. Тютюнник // Акушерство и гинекологая.-2013.-№ 2,- С.46-51.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АЛТ - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза И - инсгенон

ЗРП - задержка развития плода 03 -озонотерапия ПА - плазмаферез ПН—плацентарная недостаточность ПФР - плацентарный фактор роста СМ - средние молекулы

СЭФР - сосудистый эндотелиальный фактор роста ЩФ - щелочная фосфатаза

Приложение 1.

Алгоритм диагностики, лечения и ведения беременных с хронической плацентарной

недостаточностью

Подписано в печать 07.05.2013 г. объем 1,0 печатный лист. Тираж 120 экз. Заказ №20130508-1 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39