Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Эхографическая и клинико-морфологическая оценка плацентарной недостаточности инфекционного генеза

На правах рукописи

ШЕМАНАЕВА Татьяна Викторовна

ЭХОГРАФИЧЕСКАЯ И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИНФЕКЦИОННОГО ГЕНЕЗА

14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 3 1-".0П

Москва, 2014

005550260

005550260

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова.

Научные консультанты: доктор медицинских наук, доцент Воеводин Сергей Михайлович

доктор медицинских наук, профессор ¡Макаров Игорь Олегович!

Официальные оппоненты:

Зубарева Елена Анатольевна - доктор медицинских наук, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, кафедра ультразвуковой диагностики, профессор.

Озерская Ирина Аркадьевна - доктор медицинских наук, ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, кафедра ультразвуковой диагностики и хирургии ФПК МР, профессор.

Серов Владимир Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, организационно-методический отдел, главный научный сотрудник.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Защита состоится « ^ / » года в «_/_/_» часов

на заседании диссертационного совета Д 208.$40.06 при Первом МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНБМБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 117997, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49 и на сайте организации: www.mma.ru.

Автореферат разослан «_» _ 2014

года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Грачева Марина Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Плацентарная недостаточность (ПН) занимает ведущее место в струотуре перинатальной заболеваемости и смертности и является актуальной проблемой современного акушерства. Частота плацентарной недостаточности составляет от 28% до 67% в структуре акушерских осложнений [В.И. Краснопольский, 2011; В.Е. Радзинский, 2012; А.Н. Стрижаков, 2013; В.Н. Серов, 2013; И.О. Макаров, 2013]. К тяжелым осложнениям беременности относится также внутриутробная инфекция (ВУИ), которая обнаруживается вместе с плацентарной недостаточностью и существенно влияет на перинатальные исходы. Инфекционный генез в происхождении плацентарной недостаточности значительно осложняет течение беременности, усиливает тяжесть ЗВУР, ухудшает прогноз здоровья новорожденного [И.А. Озерская 2011; И.С. Сидорова 2011; Е.А. Зубарева, 2012; В.Н. Серов, 2012; А.Н. Стрижаков, 2012; В.Е. Радзинский, 2013]. Исследования последних лет показали, что основным путем профилактики тяжелых осложнений, перинатальной заболеваемости и смертности является своевременное прогнозирование, ранняя диагностика и коррекция патологического течения беременности [В.А. Цинзерлинг, 2007; В.Л. Тютюнник, 2011; И.С. Сидорова, 2013; В.Н. Серов, 2014]. В этой связи существенное значение приобретают методы лабораторного, инструментального и динамического контроля за состоянием фетоплацентарного комплекса, особенно в группе высокого риска по развитию плацентарной недостаточности. По настоящее время не существует единой точки зрения на патогенетические и морфологические признаки инфекции в плаценте и у плода. Отсутствуют правила применения на практике известных инструментальных и лабораторных методов обследования при беременности для выявления инфекционного влияния на плод. В литературе отсутствуют маркеры и критерии, позволяющие предполагать плацентарную недостаточность инфекционного происхождения. Диагностика внутриутробной инфекции и особенно выявление плацентарной

3

недостаточности инфекционного генеза является сложной клинической задачей, решение которой требуют современное акушерство и перинатология [В.Е. Радзинский, 2011; В.И. Краснопольский, 2012; В.Н. Серов, 2012; Стрижаков А.Н., 2012].

Цель исследования: разработка диагностических критериев выявления сочетания внутриутробной инфекции у плода и плацентарной недостаточности.

Для достижения поставленной цели сформулированы задачи:

1. Изучить современные возможности ультразвуковой диагностики в определении сочетания антенатальных инфекционных повреждений у плода с плацентарной недостаточностью инфекционного генеза.

2. Выявить ультразвуковые критерии в картине фетоплацентарного комплекса, свидетельствующие о плацентарной недостаточности инфекционного генеза.

3. Определить сроки беременности для выявления допплерометрических маркеров в плодово-плацентарной гемодинамике, указывающие на плацентарную недостаточность.

4. Изучить особенности ультразвуковой картины при беременности на фоне ВИЧ инфекции.

5. Разработать алгоритм эхографического обследования беременных, при подозрении на плацентарную недостаточность инфекционного генеза.

6. Оценить возможности комплексного эхографического обследования при многоплодной беременности с возможной внутриутробной инфекцией.

7. Определить роль маркеров эндотелиальной дисфункции (фактора Виллебранда, УСАМ, оксида азота), изменений в сосудах пуповины в развитии и оценке плацентарной недостаточности инфекционного генеза.

8. Оценить характер морфологических изменений в плаценте при плацентарной недостаточности инфекционного генеза.

9. Изучить уровень плацентарного апоптоза и пролиферации при неосложненной беременности и беременности на фоне плацентарной недостаточности инфекционного генеза.

Научная новизна

Впервые определены клинико-инструментальные особенности плацентарной недостаточности инфекционного генеза во время беременности. Предложены эхографические, допплерометрические и клинические критерии оценки степени ее тяжести. Впервые на основании морфологической и гистохимической оценки плацент разработана качественная эхографическая картина структуры плацентарной ткани, сопровождающая плацентарную недостаточность инфекционного генеза. Предложена новая классификация, отражающая степень тяжести плацентарной недостаточности с использованием методических приемов, которые рекомендуются ведущими международными профессиональными организациями: 181ЮО, \VFUMB. Использование технологии объемного ультразвука ЗБАГО позволило впервые показать в работе значение исследования пуповины (ее прикрепления и степени ее извитости), а также более тщательное выявление плодовых маркеров внутриутробной инфекции (кальцификатов, мелкоочаговых некрозов паренхиматозных органов). Впервые в совокупности изучены ультразвуковые, клинические и морфогистохимические особенности течения плацентарной недостаточности при наличии ВИЧ-инфекции и беременности. В работе подтверждается эффективность стандартной терапии у беременных с ВИЧ-инфекцией и показано её положительное профилактическое влияние на развитие плацентарной недостаточности. По новому проанализированы особенности течения внутриутробной инфекции при многоплодной беременности и развитии плацентарной недостаточности инфекционного генеза в зависимости от вида многоплодной беременности. Разработан новый клинико-эхографический алгоритм, позволяющий впервые выделить наличие инфекции у плода уже в сроках 18-22 нед. беременности при проведении стандартного скринингового исследования во втором триместре, и

предложены показания для аргументированной госпитализации. Показана отчетливая зависимость между сроками манифестации плацентарной недостаточности при внутриутробной инфекции и тяжестью инфекционных осложнений у новорожденных. Впервые с применением иммуногистохимического исследования изучены молекулярно-биологические маркеры апоптоза, пролиферации, изменение которых, в сочетании с развивающейся эндотелиальной дисфункцией на фоне влияния инфекционного фактора, приводят к гипоксическим и морфофункциональным изменениям в плаценте, следствием которых являются гемодинамические нарушения в системе мать-плацента-плод.

Практическая значимость Проведенное комплексное исследование плацентарной недостаточности инфекционного генеза и внутриутробной инфекции у плода с применением современных методов допплерометрии и эхографии (ЗЭАШ, исследование пуповины, новая структурная оценка плаценты) и морфогистохимии позволили установить основные звенья патогенеза данного осложнения беременности. Разработан алгоритм клинико-инструментального ведения беременности, начиная с 18 недель гестации, как для одноплодной, так и для многоплодной беременности. Выделены клинико-инструментальные признаки критического состояния у плода, позволяющие проводить рациональный мониторинг женщин группы высокого риска по инфекции с обоснованными показаниями для госпитализации и формирования рациональной тактики ведения беременности и родов. Разработанные критерии тяжести плацентарной недостаточности инфекционного генеза позволяют значительно усовершенствовать акушерскую тактику ведения у беременных с подозрением на внутриутробную инфекцию. Алгоритмически обоснованные мероприятия по своевременной госпитализации и родоразрешению позволяют снизить перинатальную заболеваемость у новорожденных. Разработанная система оценки показателей маркеров эндотелиопатии (фактора Виллебранда (у\УР), УСАМ, оксида азота (N0)) у

беременных, проводимая комплексно с ультразвуковыми и допплерометрическими исследованиями системы мать-плацента-плод, на практике позволят повысить качество мониторирования состояния фетоплацентарной системы у беременных группы риска по плацентарной недостаточности инфекционного генеза. Установлен характер морфологических изменений в плаценте при плацентарной недостаточности инфекционного генеза и их связь с гемодинамическими показателями в сосудах фето-плацентарного комплекса. Определена роль апоптоза и пролиферации в плаценте. Показана необходимость исследования плаценты при подозрении на инфекцию (забор материала из разных ее участков), позволяющая обеспечить проведение ранней обоснованной патогенетической терапии у новорожденного.

Положения, выносимые на защиту

1. Использование новых эхографических технологий в антенатальном мониторинге, а именно: объёмного 3D/4D сканирования, цветового допплеровского картирования, анализа степени нарушений в показателях спектрального допплера, а также характерных изображений внутренних органов плода, позволяют выделить группу беременных с наличием внутриутробной инфекции и плацентарной дисфункции, начиная с 18 недель гестации.

2. Эффективная диагностика плацентарной недостаточности инфекционного генеза основывается на ультразвуковых данных, полученных в результате количественной и качественной оценки плаценты, пуповины, околоплодной жидкости на протяжении II и III триместров беременности и позволяет предполагать тяжесть ее течения.

3. Плацентарная недостаточность инфекционного генеза, протекающая на фоне многоплодной беременности, является часто тяжелой по данным ультразвукового обследования, может сопровождаться антенатальной гибелью одного из плодов, задержкой роста плодов, высокой частотой

преждевременных родов, а также тяжестью инфекционных осложнений у новорожденных.

4. Плацентарная недостаточность инфекционного генеза беременных с ВИЧ-инфекцией на фоне антиретровирусной терапии может сопровождаться маловодием и задержкой внутриутробного роста плода. При этом допплерометрические показатели демонстрируют компенсированную и, в редких случаях, декомпенсированную стадии плацентарной недостаточности, что существенно не влияет на число инфицированных новорожденных.

5. Процессы апоптоза и пролиферации определяют развитие и функционирование фетоплацентарного комплекса. Их патологические изменения, а также эндотелиальная дисфункция вызывают комплекс морфофункциональных нарушений в плаценте, участвуя в развитии внутриутробной инфекции и плацентарной недостаточности, начиная со II триместра беременности.

Личное участие автора и достоверность полученных научных результатов

Все клинические наблюдения, методы исследования освоены автором и выполнялись ей лично, а также разработаны дизайн и концепция исследования. Исследования, выполненные диссертантом самостоятельно: клиническое обследование беременных женщин; расшифровка кардиотокографии; трансвагинальные ультразвуковые сканирования; ЗОАГО ультразвуковые исследования, цветовое допплеровское картирование со спектральным анализом кривых скоростей кровотока. Самостоятельно проведен полный анализ исследований, сформулированы выводы и практические рекомендации. Шеманаевой Т.В. проведена статистическая обработка полученных данных, которые обработаны методом компьютерного

анализа в соответствии с принципами медицинской статистики. Степень достоверности основана на репрезентативном клиническом материале.

Соответствие диссертации паспортам научных специальностей

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.13 - «Лучевая диагностика, лучевая терапия». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 4 паспорта лучевой диагностики, лучевой терапии. 14.01.01 - «Акушерство и гинекология». Научные положения диссертации соответствуют также формуле специальности области исследования специальности, конкретно пункту 1 паспорта специальности «акушерство и гинекология».

Апробация работы

Обсуждение диссертации состоялось на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии НПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры ультразвуковой диагностики ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и кафедры ультразвуковой ФУВ РНИМУ им Н.И. Пирогова (протокол № 11 от 06 декабря 2013 года). Основные положения работы доложены и обсуждены: на IX Всероссийском научном форуме "Мать и дитя" (Москва, 2008 г.), на X Юбилейном Всероссийском научном форуме "Мать и дитя" (Москва, 2009 г.), на XII Всероссийском научном форуме "Мать и дитя" (Москва, 2011 г.), на IV Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2012 г.), на XIII Всероссийском научном форуме "Мать и дитя" (Москва, 2012 г.), на Международном междисциплинарном форуме «Шейка матки и вульвовагинальные болезни» (Москва, 2012 г.), на V Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2013 г.), на V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2013 г.), на Всемирном конгрессе по перинатальной медицине (Москва, 2013 г.), на XVI

Всероссийском научно-образовательном эхографическом семинаре "Актуальные вопросы визуальной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии" (Москва, 2013 г.), на III конференции с международным участием "Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии" (Москва, 2013 г.), на VI Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014 г.)

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены в практическую деятельность клинического родильного дома № 27 города Москвы, центра пренатальной диагностики при родильном доме № 27, клинического родильного дома №11, в родильном доме при ГКБ № 20, ЦПСиР № 3 г. Москвы.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 32 научные работы, из которых 23 - статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, 2 учебных пособия, 1 методическое пособие, 1 в зарубежном издании.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 2 главы собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложения. Материал изложен на 250 страницах компьютерного текста, содержит 23 таблицы, 72 рисунка, 343 источника литературы: 194 - отечественных и 149 - иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Произведено 2975 ультразвуковых (эхографических и допплерометрических) исследований у 912 женщин для выполнения поставленной в работе цели и задач. В большинстве случаев использовалась методика объемной эхографии. Обследованы: 358 женщин с одноплодной беременностью и верифицированной внутриутробной инфекцией у плода и плацентарной недостаточностью на сроках 18-40 недель (первая основная группа); 84 женщины с многоплодной беременностью с верифицированной внутриутробной инфекцией плода и плацентарной недостаточностью на сроках 18 — 40 недель (вторая основная группа); 110 беременных женщин с вирусом иммунодефицита (третья основная группа). Первая контрольная группа представлена 280 женщинами с одноплодной, физиологически протекающей беременностью, вторая контрольная группа - 80 женщинами с многоплодной, физиологически протекающей беременностью.

Критерии исключения из основных групп: беременности с выявленными хромосомными заболеваниями или пороками развития у плода, тяжелой преэклампсией, наличием фето-фетального синдрома при многоплодной беременности, системными заболеваниями соединительной ткани, злокачественными заболеваниями у женщин, тяжелыми хроническими заболеваниями в анамнезе.

Количество исследований проведенных в группах, а также число обследованных беременных в связи с различиями сроков, количества плодов, а также особенностей манифестирования ВУИ нами разделены на подгруппы и представлены в таблице 1.

Таблица 1. Количество ультразвуковых обследований в группах

Название группы/подгруппы Число беременных Число эхографических исследований

1 основная группа 358 1298

1 подгруппа (1 основной группы) 124 348

2 подгруппа (1 основной группы) 234 950

2 основная группа 84 298

3 основная группа 110 338

1 контрольная группа 280 798

2 контрольная группа 80 243

Итого: 912 2975

В 1 основной группе средний гестационный срок родоразрешения составил для 1-ой подгруппы 26,1±1,6 нед., во 2-ой подгруппе - 34,4±4,1 нед, достоверно превышая показатели в 1-ой контрольной группе 39,1±0,86 нед. (р<0,05). В 1-ой основной группе в 1-ой подгруппе у 78 (62,9%) произошли оперативные роды, во 2-ой подгруппе - у 136 (58,1%). Преждевременное излитие околоплодных вод (ПИОВ) диагностировано в 1-ой подгруппе у 36 (29%), во 2-ой подгруппе - у 64 (27,4%). Преждевременные роды в 1-ой основной группе произошли у 234 (65,4%).

Оценивая состояние новорожденных в 1-ой основной группе, выявлено, что масса новорожденных в 1-ой подгруппе в среднем составила 795 ± 203 г; во 2-ой подгруппе 2492,0±988 г; в 1-ой контрольной группе 3498±288 г; рост - 31,1±3,9 см; 46,5±6,1 см и 51±1,2 см (соответсвенно). Во 2 основной группе срок родоразрешения составил 33,5±4,5 нед., достоверно превышая показатели во 2-ой контрольной группе 38,9±0,8 нед. (р<0,05). Оценивая состояние новорожденных в обеих группах, выявлено, что масса новорожденных во 2-ой основной группе в среднем составила для 1-го плода из двойни 1577±730,3 г; для 2-го плода из двойни 1353±478 г; во 2-ой контрольной группе для 1-го плода из двойни 3328±248 г и для 2-го плода из двойни 3328 ± 248 г; рост - 37,7±7,5 см у 1-го плода из двойни, для 2-го плода из двойни 36,4 ±5,1 см; во 2 контрольной группе для 1-го плода из двойни -

50,4±1,4 см; для 2-го плода из двойни - 51,1±1,3 см. В 3-ей основной группе у 35 (31,8%) произошли преждевременные роды (на сроках беременности 33-36 недель). При этом несвоевременное излитие околоплодных вод выявлено 48 (43,6%). Масса новорожденных в 3-ей основной группе в среднем составила 3061±172,1 г., средний рост новорожденных составил 50,6±1,2 см. В 3-ей основной группе выявлено наличие инфицирования новорожденного вирусом иммунодефицита в 25 (22,7%).

Контроль состояния фетоплацентарного комплекса с помощью инструментальных методов исследования включал комплексное ультразвуковое исследование (фетометрию, плацентографию, оценку количества околоплодных вод и развитие внутренних органов плода), допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях (МА), артериях пуповины (АП), средней мозговой артерии (СМА) и венозном протоке плода (ВП). В работе использованы ультразвуковые приборы, оснащенные специальным пакетом программ для обработки 3-х мерных изображений в виртуальном режиме. Применены трансвагинальные и трансабдоминальные датчики с частотой от 3,5 до 9 МГц. Сохранение эхографических изображений производили на жесткий диск ультразвукового прибора в виде цифровых файлов в 2-х мерном режиме, фотографии и видеофайлы в 3D/4D режиме, объемные изображения и объемные видеофайлы. Чаще обследование начиналось с трансабдоминального исследования, затем при необходимости, использовали трансвагинальный датчик. Трансвагинальный датчик использовали для детального объемного обследования предлежащей части плода (головки, мозга, сердца, внутренних органах) при удобных положениях. Трансвагинальный дачик использовали также в отдельных случаях для оценки места прикрепления пуповины к плаценте, особенно до 26 недель гестации. Эхографическая оценка извитости пуповины осуществлялась по известным в патоморфологии принципам экстрапалированным на объемные ультразвуковые изображения. При помощи 3D/4D методики определяли варианты прикрепления пуповины (краевое,

плевистое, центральное), а также степени извитости пуповины: нормоизвитость, гипоизвитость, гиперизвитость. Гипоизвитость пуповины диагностировалась в случаях наблюдения отсутствия завитков сосудов пуповины на протяжении 6 см и более. При исследовании пуповины гиперизвитость определялась как отсутствие участков пуповины без завитков. Перед проведением детального исследования внутренних органов плода проводилось тщательное акушерское ультразвуковое обследование, включающее в себя определение количества плодов, предлежание плода, фетометрию, плацентографию, определение количества околоплодных вод, определение повышенного тонуса матки, истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН), предлежания плаценты, место отхождения пуповины от плаценты, степень извитости пуповины. Объемное сканирование осуществляли в поверхностном, мультиплановом и мультиплоскостном режимах. Цветовое допплеровское картирование (ЦЦК) использовано в отдельных случаях, всегда с минимальной экспозицией. Часто ЦЦК использовали вместе с объёмным сканированием. Интерпретация эхографических изображений по определению эхогенности фрагмента или структуры органа осуществлена по 5 бальной стандартной шкале (анэхогенность, пониженная эхогенность, средняя эхогенность, повышенная эхогенность, высокая эхогенность). При фетометрии сопоставляли данные полученных фетометрических показателей с нормативными значениями с учетом срока беременности. Заключение о форме и степени синдрома задержки роста плода осуществлялось на основании рекомендаций Всемирного Общества специалистов по ультразвуковой диагностике в акушерстве и гинекологии (181100). Ультразвуковая плацентография включала определение локализации плаценты, измерение ее толщины, степени зрелости и оценку ее структурных изменений. Степень зрелости плаценты устанавливали по классификации Р. Огаппит. Оценка эхоструктуры плаценты включала: определение наличия участков локальных расширений межворсинчатого пространства (разнообразных по эхогенности,

ассоциированных с тромбозами); обнаружение очагов с повышенной эхогенностью (ассоциированных с инфарктами); наличия деформаций и утолщений базального слоя (прерывистость и нелинейность отражений). Количество околоплодных вод оценивали путем вычисления амниотического индекса и сопоставления с нормативными показателями, а также субъективно. Исследования проводились на сроках: 18-21, 32-34 неделях беременности, а также по показаниям (угроза прерывания беременности, отставание в развитии плодного яйца, задержка развития плода, отслойка хориона/плаценты и др.). Маточная артерия оценивалась при помощи допплера трансабдоминально по боковым поверхностям матки в парацервикальных областях. Измеренения кровотока в АП производили в средней части пуповины (свободной петле). СМА визуализировалась при помощи ЦДК при горизонтальном сканировании черепа плода на уровне сосудов Виллизиева круга. При исследовании венозного протока в зависимости от положения плода (плодов) использовали 2 вида доступов. Измерение кровотока всегда начинали с сагиттального сканирования. При отсутствии такой возможности допплеровское изображение кровотока в венозном протоке получали путем поперечного сканирования указанного сосудистого фрагмента с типичной кривой. Исследования кривых скоростей кровотока осуществляли в МА, АП, СМА, венозном протоке. Определяли качественные показатели кровотока в маточных артериях по наличию или отсутствию дикротической выемки. Кровоток в артериях пуповины качественно оценивался в случаях обнаружения нулевого кровотока (отсутствия на кривой диастолического кровотока), а также при наблюдении отрицательного или ретроградного кровотока (наличия диастолического кровотока ниже базовой линии). Качественная оценка венозного кровотока осуществлялась при наличии отрицательного или ретроградного кровотока (визуализация потока ниже базовой линии). Указанные выше качественные изменения в кривых скоростей кровотока всегда оценивались нами как патологические и свидетельствовали о нарушениях в системе мать-плацента плод (за исключением МА).

Количественную оценку кривых скоростей кровотоков осуществляли при исследованиях АП, а также средней мозговой артерии. В артериях пуповины и средней мозговой артерии определяли пульсационный индекс (ПИ) и индекс резистентности (ИР). Нарушение кровотока в АП диагностировалось при выявлении низкого значения диастолической скорости кровотока, что выражалось в увеличении численных значений ИР выше 95-го процентиля нормативных значений ИР. Нарушение кровотока в средней мозговой артерии плода диагностировалось при выявлении повышенной диастолической скорости кровотока, что выражалось в снижении численных значений ИР или ПИ менее 5-го перцентиля нормативных показателей. Диагноз плацентарной недостаточности устанавливали при выявлении двух и более из перечисленных ниже признаков: выявление задержки внутриутробного роста плода по данным эхографии; выявление хронической внутриутробной гипоксии плода по данным КТГ; выявление внутриутробной гибели плода на любом сроке беременности; выявление нарушения плодово-плацентарного кровотока по данным допплерографии; выявление маловодия по данным эхографии; выявление характерных изменений в структуре плаценты по данным УЗИ: обнаружение тромбозов, инфарктов и изменения в эхогенности базальной мембраны. Плацентарную недостаточность инфекционного генеза классифицировали как компенсированную при выявлении синдрома задержки роста плода 1-й степени и/или гемодинамических нарушениях в системе мать-плацента-плод без признаков централизации кровотока, при отсутствии признаков гипоксии плода по данным КТГ при наличии одного и более маркеров внутриутробной инфекции у плода. Декомпенсированную форму плацентарной недостаточности диагностировали при выявлении синдрома задержки роста плода второй или третьей степени и/или гемодинамических нарушениях в системе мать-плацента-плод с явлениями централизации кровотока плода и/или выявлением выраженных признаков гипоксии плода по данным КТГ. Кровоток в венозном протоке был не нарушен. Критическую форму плацентарной недостаточности определяли: нулевой кровоток в

артерии пуповины и отрицательный кровоток в венозном протоке или отрицательный кровоток в артерии пуповины.

В работе использовались: иммунохимическое исследование маркеров эндотелиальной дисфункции (УСАМ), иммунологическое исследование (определение уровней 1Ь-1Р, 1Ь-12, 1Ь-4, ИФН-у, ^А в амниотических водах), морфологическое исследование сосудов пуповины, плаценты, электронная микроскопия сосудов пуповины, иммуногистохимическое исследование (количественная оценка выраженности экспрессии СС115, ВАХ, С034, Кл-67).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Проведен проспективный анализ 1298 ультразвуковых исследований в 358 случаях одноплодной беременности, сопровождавшихся верифицированной внутриутробной инфекцией плода и плацентарной недостаточностью (1-ая основная группа), а также 280 случаев с физиологически протекающей одноплодной беременностью - (1-ая контрольная группа). В анализе случаев использованы: данные ультразвуковой диагностики плацентарной недостаточности и ВУИ у плода, клиническая оценка состояния новорожденных, морфологические характеристики последов. В ходе проведенного исследования установлено, что объемный ультразвук значительно расширил диагностические возможности метода. Ультразвуковая ЗОАШ диагностика позволила более надежно визуализировать место отхождения пуповины от плаценты (20 - 77,6%; ЗОАШ - 100%), атак же оценивать степень ее извитости (2Э - 62,8%; 30/40 - 100%). Указанная разница при использовании 20 метода обусловлены наличием маловодия, повышенным весом пациентки, расположением плаценты.

Использование трехмерного ультразвукового исследования позволило получить полную информацию о наличии объемных образований (очаги некрозов), а также мелких (1-Змм) объектов (кальцификатов), возникших у плода при наличии внутриутробной инфекции (20 - 58%; ЗОАШ - 96%). Особенностью объемного ультразвука явилась возможность аппаратного наведения плоскости сканирования в исследуемом объекте (части

плода) в виртуальном режиме, сразу после произведенного сканирования в режиме реального времени.

Для оценки эхографической картины плацентарной недостаточности и особенностей течения беременности женщины 1-ой основной группы разделены на 2 подгруппы, в которых отмечены различные исходы беременности (таблица 2).

Таблица 2. Исходы беременности в первой основной группе (п=358)

Исходы беременности 1 подгруппа (п=124) 2 подгруппа(п=234)

Абс (%) Абс (%)

Антенатальная гибель плода 24 (19,3) 32 (13,7)

Ранняя неонатальная гибель новорожденного 20(16,1) 24 (10,2)

Живые новорожденные, выписанные домой 80 (64,5) 178(76,1)

Учитывая высокий процент антенатальной гибели плода и постнатальной гибели новорожденного в обеих подгруппах (30%), произведен анализ эхографических особенностей фетоплацентарного комплекса в 1-ой основной группе (таблица 3).

Таблица 3. Состояние фетоплацентарной системы у беременных первой основной и первой контрольной групп по данным УЗИ

Состояние фетоплацентарной системы Первая контрольная группа п=280 I подгруппа п=124 II подгруппа п=234

абс. % абс. % абс. %

Синдром задержки роста плода - - 57* 46 164* 70,1

Маловодие 1* 0,4 84* 68 130* 55,6

Многоводие 4" 1,4 2** 1,6 7** 3

Амниотические тяжи 1* 0,4 16* 12,9 31* 13,2

Состояние фетоплацентарной системы Первая контрольная группа п=280 I подгруппа п=124 II подгруппа п=234

Расширение межворсинчатого пространства 3* Ы 17* 13,7 33* 14,1

Инфаркты плаценты 3* 1,1 37* 29,8 60* 25,6

Истончение плаценты 5* 1,8 22* 17,7 42* 17,9

Примечание: значимость различий при сравнении показателей достоверна (р<0,05): * - при сравнении показателей. Значимость различий при сравнении показателей не достоверна (р>0,05): ** - при сравнении показателей.

В проведенном исследовании особенности в структуре плаценты не зависели от срока гестации и ее оценки по Огаппиш. Так, в ходе проведенного исследования соответствие гестационному сроку степени зрелости плаценты в основной и контрольной группах не имело достоверной значимости (р>0,05). В 1-ой основной группе отмечено соответствие степени зрелости плаценты по Сгаппит у 278 (77,6%), в 1-ой контрольной группе у 230 (82,1%). Отмечены сочетания включений с повышенной эхогенностью на фоне обычной средней эхогенности плацентарной ткани. В проведенном исследовании эти участки не превышали 1 см в диаметре и были множественными (5 и более мм). В редких случаях эти участки достигали 2,5 см в диаметре. Наилучший результат отмечен при использовании ЗО-режима (в виде объемного образования). Указанные участки оценивались по материнской поверхности плаценты. Инфаркты в плаценте в 1-ой основной группе 43 (12%) сочетались с расширением межворсинчатого пространства, которые эхографически определялись как по плодовой, так и по материнской поверхности в виде 3-х типов: 1) анэхогенный, 2) среднеэхогенный, 3) гиперэхогенный. Визуализация области расширения и эхогенности зависела от кровотока в лакуне и степени агрегации крови. При направленном неоднократном механическом легком надавливании беременной матки возникал эффект растворения элементов

крови, что приводило к изменению эхогенности в области интереса. В некоторых случаях маловодие является основным и ранним маркером развития плацентарной недостаточности и внутриутробной инфекции у плода, особенно в I подгруппе, где данный маркер-предиктор диагностирован у 33 (26,6%), во II подгруппе - у 45 (19,2%) маловодие во 2 триместре явилось ранним маркером плацентарной недостаточности.

Оценивая особенности фетоплацентарного кровотока в 1 -ой основной и 1-ой контрольной группах, обращает на себя внимание изменение параметров кровотока только в 1-ой основной группе (таблица 4).

Таблица 4. Особенности фетоплацентарного кровотока в первой основной и первой контрольной группах.

Показатели кровотока Первая контрольная группа п=280 I подгруппа п=124 II подгруппа п=234

абс. % абс. % абс. %

Нормальный кровоток в артерии пуповины 280* 100 30* 24,2 77* 32,9

Снижение кровотока в артерии пуповины - - 68 54,8 106 45,3

Централизация кровотока - - 18 14,5 33 14,1

Отрицательный кровоток в артерии пуповины и/или в венозном протоке - - 8 6,5 18 7,7

Примечание: значимость различий при сравнении показателей достоверна (р<0,05): * - при сравнении показателей.

При проведении эхографического исследования у плодов 1-ой

основной группы определялись различные сочетания ультразвуковых

признаков, характерных для внутриутробной инфекции (таблица 5).

Указанные маркеры отсутствовали в 1-ой контрольной группе.

Таблица 5. Эхографические маркеры внутриутробной инфекции в 1-

ой основной группе.

Выявлен- Антенатальная Ранняя Живые

ные гибель плода неонатальная новорожденные,

ультра- смертность выписавшиеся

звуковые домой

маркеры I под- II под- I под- II под- I под- II под-

ВУИ группа п=24 группа п=32 группа п=20 группа п=24 группа п=80 группа п=178

абс.(%) абс.(%) абс.(%) абс.(%) абс.(%) абс.(%)

Неиммун- 5(20,8) 8(25) 6(30) 1(4,2) 5(6,3) 12(6,7)

ная

водянка

плода

Гиперэхо- 6(25) 3(9,4) 7(35) 1(4,2) 8(10) 15(8,4)

генныи

кишечник

Кальцифи- 1(4,2) 3(9,4) 1(5) - 3(3,7) 28(15,7)

каты в

паренхима-

тозных

органах

Выявленные ультразвуковые Антенатальная гибель плода Ранняя неонатальная смертность Живые новорожденные, выписавшиеся домой

маркеры ВУИ I подгруппа п=24 II подгруппа п=32 I подгруппа п=20 II подгруппа п=24 I подгруппа п=80 II подгруппа п=178

абс.(%) абс.(%) абс.(%) абс.(%) абс.(%) абс.(%)

Кальцификаты в веществе мозга 1(4,2) 2(6,3) 1(5) 10(12,5) 11(6,2)

Мелкоочаговые некрозы в веществе мозга 4(16,7) 3(9,4) 6(30) 1(4,2) 1(1,25)

Внутричерепные кровоизлияния 1(3,1) 3(12,5) 2(2,5) 1(0,6)

Минера- лизаци- онная васкуло- патия 3(9,4) 3(12,5) 0 8(4,5)

Субэпен-дималь-ные кисты 1(4,2) 2(6,3) 1(5) 1(4,2) 5(6,3) 13(7,3)

Кардиопатия, кардио-мегалия 7(29,2) 13(40,6) 8(40) 6(25) 10(12,5) 33(18,5)

Для включения в основную группу беременных мы использовали

следующие эхографические маркеры внутриутробной инфекции: синдром задержки роста плода, изменение количества вод, амниотические тяжи, гепатоспленомегалия, гиперэхогенный кишечник, кальцификаты или гиперэхогенные включения в паренхиматозных органах и ЦНС (инфекционные некрозы), инфекционная кардиопатия, изменения кровотока у

22

плода. Каждый из этих маркеров, как единственный, так и в сочетании, явились показанием для динамической допплерометрии и, при сочетании с нарушениями фетального или фетоплацентарного кровотока, рассматривались как критерии, позволяющие предполагать внутриутробную инфекцию или плацентарную недостаточность. При помощи ЗОАШ-метода определены варианты прикрепления пуповины (краевое, плевистое, центральное), а также степени извитости пуповины: нормоизвитость, гипоизвитость, гиперизвитость. Аномалии прикрепления пуповины, особенно в сочетании с органными признаками внутриутробной инфекции у плода, значительно утяжеляют прогноз для здоровья плода и новорожденного.

Проведен проспективный анализ 298 ультразвуковых исследований в 84 случаях многоплодной беременности, сопровождавшихся верифицированной внутриутробной инфекцией плода и плацентарной недостаточностью (вторая основная группа), а также 80 случаев с физиологически протекающей многоплодной беременностью — вторая контрольная группа. Плацентарная недостаточность во 2-ой основной группе выявлена у 60 (71,4%), из них: 36 (42,9%) беременных с дихориальной диамниотической двойней и 24 (28,6%) - с монохориальной диамниотической двойней (таблица 6).

Таблица 6. Состояние фетоплацентарной системы у беременных второй основной группы (п=84) по данным УЗИ.

Состояние фетоплацентарной системы Дихориапьная диамниотическая двойня п=60 Монохориальная диамниотическая двойня п=24

I(плод) абс. (% ) II (плод) абс. (%) I (плод) абс. (%) II (плод) абс. (%)

Синдром задержки роста плода 26 (43,3) 22 (36,7) 24(100) 4 (16,7)

Маловодие 22 (36,7) 14 (23,3) 21 (87,5) 2 (8,3)

Состояние фетоплацентарной системы Дихориальная диамниотическая двойня п=60 Монохориальная диамниотическая двойня п=24

Многоводие - 2 (3,3) 1 (4,2) -

Амниотические тяжи 3(5) 2 (3,3) 2 (8,4) 1 (4,2)

Расширение межворсинчатого пространства 15(25) 15(25) 5 (20,8)

Инфаркты плаценты 12 (20) 12 (20) 4 (16,7)

Истончение плаценты 14 (23,3) 14 (23,3) 5 (20,8)

Проведена оценка комплексного ультразвукового исследования

беременности на фоне ВИЧ-инфекции при подозрении на внутриутробную инфекцию и плацентарную недостаточность. При оценке фетоплацентарного комплекса обращает на себя отсутствие высокой частоты проявления плацентарной недостаточности в 3-ей основной группе (таблица 7).

Таблица 7. Состояние фетоплацентарной системы у беременных третьей основной и первой контрольной групп по данным УЗИ.

Состояние фетоплацентарной системы первая контрольная группа п=280 третья основная группа п=110

абс. % абс. %

Синдром задержки роста плода - - 21 19,1

Маловодие 1* 0,4 9* 8,2

Многоводие 4*. 1,4 2** 1,8

Амниотические тяжи 1* 0,4 11* 10

Расширение межворсинчатого пространства 3* 1,1 14* 12,7

Инфаркты плаценты 3* 1,1 15* 13,6

Состояние фетоплацентарной системы первая контрольная группа п=280 третья основная группа п=110

Истончение плаценты 5* 1,8 12* 10,9

Примечание: значимость различий при сравнении показателей достоверна (р <0,05): * - при сравнении показателей. Значимость различий при сравнении показателей не достоверна (р>0,05): ** - при сравнении показателей.

Основными эхографическими признаками плацентарной недостаточности в 3-ей основной группе являются СЗРП и маловодие, однако указанные маркеры имеют меньше частоту проявления по сравнению с 1-ой основной группой. Оценивая особенности фетоплацентарного кровотока в 3-ей основной группе, обратило на себя внимание отсутствие критического состояния плода у беременных с ВИЧ-инфекцией по сравнению с 1-ой основной группой.

Чувствительность эхографии в выявлении внутриутробной инфекции плода и плацентарной недостаточности инфекционного генеза составила 91%, а специфичность - 87%.

В проведенном исследовании оценены уровни маркеров эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови беременных основной и контрольной группы (УСАМ, N0, у\\Т). Наибольшая выраженность эндотелиальной дисфункции отмечена у женщин с наличием критического состояния у плода (результаты уровней молекул клеточной адгезии составили: УСАМ 37,2±2,4 нг/мл; 192,1±6,3; и N0 14,1±1,1%). На фоне вирусного поражения эндотелия отмечается повышение уровня молекул клеточной адгезии, уХУБ, особенно в 3-ей основной группе. На фоне ВИЧ-инфекции гиперкоагуляция сопровождается гиперагрегацией тромбоцитов (АДФ-агрегация была выше на 19%, чем у здоровых беременных), а в 1-ой и во 2-ой основных группах выше на 12% и 11%, что сопровождалось снижением общего количества тромбоцитов на 32%, особенно у женщин с ВИЧ-инфекцией (на 42%), по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

У женщин основной группы на фоне измененных уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови также отмечены различные изменения в сосудах пуповины (в артериальном и венозном эндотелии). Проведено морфологическое исследование пуповин новорожденных с гестационным сроком 23-40 недель методом электронной микроскопии в основной и контрольной группах. Оценивая состояние эндотелия артерии пуповины в основной группе, выявлена субтотальная десквамация эндотелия. На уцелевших участках отмечались разобщенность клеток и разрушенные межклеточные контакты (все эндотелиоциты с признаками деградации внутриклеточных структур). Встречалась деградация с разной степенью выраженности и проявлялась в баллонной вакуолизации, отсутствии органелл, деструкции цитоскелета, резком расширении перинуклеарного пространства, накоплении лизосом, резкой инвагинации и сегментации ядер, исчезновении ядрышек, неупорядоченной сегрегации хроматина, конденсации хроматина. В части клеток картина напоминала предапоптоз (изменения с выраженной гетерогенностью). Во всей основной группе выраженность изменений в клетках зависела от действия повреждающего фактора и гипоксических процессов, происходящих на фоне эндотелиальной дисфункции в основной группе, что не отмечено в контрольной группе.

В воспалительных процессах, приводящих к активации эндотелия, задействованы хемокины, приводящие к дифференцировке Т-лимфоцитов в хемокиновые рецепторы (ССЯ-5). В проведенном исследовании с помощью иммуногистохимического анализа определено достоверное повышение уровня экспрессии ССЯ-5-рецепторов в клетках стромы ворсин плацентах основной группы по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Изменение уровней ССЯ5-рецепторов в плаценте под влиянием различных инфекционных агентов выявлены в 1-ой, во 2-ой и 3-ей основных группах. В контрольной группе уровни экспрессии ССЯ5-рецепторов составили 15,1±1,54. В основной группе уровень экспрессии ССЯ5-рецепторов был достоверно выше (р<0,05), чем в контрольной группе и составил в 1-ой основной - 25,6±2,3; во 2-ой основной

группе - 27,2±3,8; и в 3-ей основной группе - 29,2±4,3 (без достоверной разницы в указанных основных группах), сопровождающей плацентарную недостаточность и угрозу преждевременных родов.

В проведенном исследовании с помощью иммунногистохимического метода выявлено наличие экспрессии С034 - маркера эндотелиальных клеток в цитоплазме эндотелия сосудов терминальных ворсин в основной группе. В результате проведенного морфометрического исследования гистологических препаратов плаценты установлено снижение показателей васкуляризации ее терминальных ворсин, что отражает формирование плацентарной гипоксии. Так, степень васкуляризации ворсин (К1) в контрольной группе составила 38,3±2,5 (%), в основной группе 29,7 ±5,4 (%), (р<0,05). Наименьшие значения получены в плацентах с антенатальной гибелью плода - 25,7±2,3(%) и тяжелой плацентарной недостаточностью (декомпенсированная и критическая формы) - 23,4±5,2 (%). При морфометрии гистологических препаратов плаценты контрольной группы установлено, что средние значения площади поперечного сечения и периметра одной терминальной ворсины равны 2792,1±228,1 мкм2 и 198,2±15,1 мкм соответственно. В основной группе отмечено 2259,5±176,3 мкм2 и 168,1±11,4 мкм соответственно. Средние размеры терминальных ворсин в основной группе оказались меньше нормальных показателей на 19% (р<0,05). Таким образом, оценивая экспрессию СЭ34 в эндотелии капилляров ворсин, выявлено уменьшение количества и размеров капилляров, проходящих в ворсинах в основной группе, особенно у женщин с антенатальной гибелью плода и у женщин с декомпенсированной или критической формой плацентарной недостаточности. Ключевыми механизмами, контролирующим развитие плаценты, явились апоптоз и пролиферация. С целью оценки значения плацентарного апоптоза и пролиферации в развитии плацентарной гипоксии проанализирована экспрессия белка регулятора апоптоза Вах в ткани плаценты, а также пролиферация по уровню ядерного антигена пролиферирующих клеток К1-67. В 1-ой, во 2-ой и 3-ей основных группах отмечена интенсивная экспрессия Вах в цитоплазме синцитиотрофобласта,

эндотелиальных клеток терминальных и зрелых промежуточных ворсин (в среднем составила для СТЦ - 7,4±0,2 и для ЭТВ - 6,2±0,1), которая по сравнению с контрольной группой увеличена в плацентарной ткани на 19% (р<0,05). В ходе проведенной работы не получена значимая статистическая разница степени экспрессии Вах в 1-ой, во 2-ой и 3-ей основных группах, очевидно, данный процесс обусловлен в равной степени развитием плацентарной гипоксией в указанных группах. Во всех основных группах встречались многочисленные участки с выраженной экспрессией данного белка при наличии выраженной гипоксии в плацентах, свидетельствующих о крайне высоком уровне апоптоза и их разрушении. В контрольной группе экспрессия маркера пролиферации Кь67 составляла 49,1±2,4 на 100 пролиферирующих клеток. В основной группе уровень экспрессии маркера пролиферации К>67 был достаточно низким по сравнению с контрольной группой (р<0,05), однако без статистической значимости во всех основных группах (р>0,05) составляя в 11,2±2,8 на 100 клеток. Однако на фоне снижения пролиферативной активности Кл-67 изменяется локализация активно пролиферирующих клеток. При компенсированной плацентарной дисфункции активно пролиферирующие клетки располагались в трофобласте и эндотелиальных клетках сосудов ворсин, при срыве компенсации (критическом состоянии у плода) - преимущественно в эндотелиальных клетках сосудов ворсин. Усиление апоптоза в плаценте ведет к формированию плацентарной недостаточности и различным клиническим вариантам и степени тяжести осложнений гестации. На основании полученных нами результатов выявлено, что в прогнозировании тяжелых вариантов течения плацентарной недостаточности инфекционного генеза являются ультразвуковые маркеры внутриутробной инфекции у плода в сочетании с развитием синдрома задержки роста плода и начальными нарушениями фетоплацентарного кровотока. Алгоритм обследования и ведения беременности при выявлении УЗИ маркёров ВУИ и ПН приведен в приложении. Снижение уровня пролиферации на фоне плацентарной гипоксии

потенцирует неблагоприятное влияние усиленного апоптоза в плаценте, негативно влияет на ее функцию, приводя к нарушению в работе плацентарного барьера.

ВЫВОДЫ

1. Объемная эхография (ЗОЛШ) с использованием ультразвукового допплеровского картирования, а также спектральная допплерометрия позволяют диагностировать внутриутробную инфекцию и предположить плацентарную недостаточность инфекционного генеза (чувствительность 91% и специфичность 87%).

2. Наличие маркеров нейроинфекции у плода, сопровождающееся дисфункцией плаценты (показатели допплерометрии с декомпенсацией), не зависимо от сроков беременности и сочетания с инфекционными повреждениями других органов (сердце, кишечник, печень, селезенка), значительно увеличивает тяжесть состояния у новорожденного, ухудшает прогноз для жизни (младенческая смертность 14,6%), свидетельствует о тяжелом неврологическом статусе после рождения (75 %).

3. В ультразвуковой картине одноплодной беременности при наличии плацентарной недостаточности инфекционного генеза преобладают синдром задержки роста плода (62%), маловодие (60%), специфические эхографические изменения в плаценте (58%), а также аномалии прикрепления сосудов пуповины и патологические изменения её извитости (22%).

4. Оптимальными сроками для первичного допплерометрического исследования для исключения плацентарной недостаточности, вызванной инфекцией, являются 18-28 недель гестации. Эхографические маркёры инфекционного повреждения плаценты не коррелируют со сроком беременности и отличаются наличием множественных объёмных гиперэхогенных и гипоэхогенных включений, являющихся ультразвуковыми проявлениями тромбозов и инфарктов.

5. Основными эхографическими признаками плацентарной недостаточности у ВИЧ-инфицированных беременных являются синдром задержки роста плода и маловодие. Плацентарная недостаточность у беременных с наличием инфицирования вирусом иммунодефицита плода (22,7%) не сопровождается критическими состояниями его кровотока.

6. При многоплодной беременности на фоне внутриутробной инфекции и плацентарной недостаточности отмечается высокая частота преждевременных родов (90,5%) и преждевременное излитие околоплодных вод (33,3%). У каждой третьей пациентки преждевременные роды наступают на сроках 23-28 недель гестации.

7. При монохориальной диамниотической двойне плацентарная недостаточность инфекционного генеза проявляется в 1,5 раза чаще, чем при дихориальной диамниотической. При этом в 100% случаев при монохориальном типе двойни у одного из плодов развивается синдром задержки роста плода.

8. На фоне плацентарной дисфункции происходит изменение уровней молекул клеточной адгезии (УСАМ, у\\Т) и N0 в сыворотке крови беременной. При формировании критического состояния у плода отмечается прогрессирующее повышение молекул клеточной адгезии (УСАМ в 2,9 и

в 1,9 раза), снижение N0 в 3,7 раза.

9. Для плацентарной недостаточности инфекционного генеза характерно развитие эндотелиопатии, подтверждающее свое морфологическое изменение в сосудах пуповины с помощью метода электронной микроскопии. Субтотальная десквамация эндотелия в артерии и вене пуповины, разобщенность межклеточных контактов, деградация внутриклеточных структур эндотелиоцитов, накопление лизосом имеет максимальное проявление в основной группе у плодов с нарушением кровотока.

10. Морфологические особенности плацентарной недостаточности инфекционного генеза зависят от срока беременности, не являются специфическими для конкретного возбудителя. Главным проявлением

плацентарной дисфункции является степень незрелости ворсинчатого дерева. Характерной картиной для плацентарной недостаточности инфекционного генеза в основной группе является наличие хориоамнионита у 43,8%, фунизита - у 26,3%, васкулита сосудов хориальной площадки - у 35,7%, базального децидуита - у 53,6%.

11. При максимально выраженной плацентарной дисфункции (критическом состоянии у плода) уровень экспрессии маркера регулятора апоптоза Вах имеет максимальные значения и предопределяет сниженный компенсаторный потенциал плаценты со снижением экспрессии маркера пролиферации Кл-67. Экспрессия С034 в эндотелии капилляров ворсин ткани плацент позволяет определить степень васкуляризации ворсины, подтверждающая достоверное снижение показателей васкуляризации её терминальных ворсин при плацентарной недостаточности в основной группе (р<0,05), чем в контрольной группе.

12. При воспалительных процессах активация эндотелия в плаценте основной группы происходит при участии повышения экспрессии хемокиновых рецепторов ССЯ-5. Отмечается выраженная экспрессия ССЯ5-рецепторов во всей основной группе (в 1 основной - 25,6±2,3; во 2 основной группе -27,2±3,8; и в 3 основной группе — 29,2±4,3).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления беременных группы высокого риска по развитию плацентарной недостаточности инфекционного генеза, в процессе проведения ультразвукового скрининга второго триместра беременности на сроках 18-21 недель следует внести в протокол заключения данные о наличии или отсутствии инфекционных маркёров: структура плаценты с учетом наличия возможных тромбозов и инфарктов; краевое и оболочечное прикрепления пуповины; кондиции пуповинной извитости.

2. При наличии клинико-лабораторных и инструментальных признаков возможных проявлений инфекции фетоплацентарного комплекса для эффективного планирования дальнейшей тактики следует отдавать

предпочтение эхографическим данным с использованием объёмного ультразвука для более достоверной диагностики и качественного архивирования результатов визуального обследования.

3. Обнаружение в 18-21 недели гестации и позже маловодия в сочетании с начальными проявлениями задержки роста плода, а также специфическими эхографическими маркерами инфекционного повреждения плаценты (инфаркты, тромбозы) и возможными нарушениями кровотока в артерии пуповины, должно рассматриваться как критическое состояние плода, требующее срочной госпитализации в специализированное медучреждение с детской реанимацией.

4. После проведения стандартного ультразвукового обследования беременной с признаками возможного инфекционного повреждения фетоплацентарного комплекса необходимо проводить динамическое ультразвуковое (каждые 2 недели) и допплерометрическое (каждую неделю) мониторирование беременной в амбулаторных условиях. При наличии отрицательной динамики в эхографической картине в сроках 22-28 недель (прогрессирование маловодия, ухудшение показателей по данным допплерометрии или появление более выраженных изменений в структуре плаценты) следует рекомендовать госпитализацию беременной для обследования и возможного лечения в условиях стационара.

5. Критические показатели кровотока, манифестирующие до 28 недель, должны являться основанием для срочной госпитализации в специализированные перинатальные центры с детскими реанимационными отделениями с пометкой о возможной инфекционной плацентарной недостаточности у плода, независимо от других сопутствующих заболеваний. Предпочтение следует отдавать показателям кровотока в артерии пуповины (резкое снижение диастолы) и в венозном протоке (отрицательный кровоток).

6. При антенатальном обнаружении кальцификатов в паренхиматозных органах у плода не рекомендуется использовать какую-либо профилактику и лечение, поскольку большинство ультразвуковых признаков у плода являются

остаточными и поздними проявлениями инфекционного процесса. Однако мониторинг каждые две недели за состоянием и развитием плода, а также количеством околоплодной жидкости для исключения плацентарной недостаточности инфекционного генеза считаем обязательным.

7. При выявлении эхографических признаков внутриутробной инфекции в сочетании с плацентарной недостаточностью рекомендуется сохранение плаценты в условиях для возможного экстренного ее морфологического исследования (в холодильнике без экстремально низких температур) в течение первых 3-7 дней. Морфологическое исследование плаценты необходимо производить при заборе материала из различных участков. Это позволит обеспечить проведение ранней обоснованной патогенетической терапии у новорожденного.

8. При выявлении клинико-лабораторных или эхографических маркеров в системе обследования беременной необходимо соблюдение алгоритмического подхода к дальнейшему наблюдению и выработке тактики ведения беременности и родов в зависимости от срока беременности, наличия или отсутствия повреждений мозга плода и тяжести плацентарной недостаточности (см. приложение).

9. При наличии многоплодной беременности и антенатальной гибели одного из плодов во всех случаях следует предполагать наличие тяжелой внутриутробной инфекции у выжившего плода и необходимость проведения всех мероприятий для профилактики септического осложнения после рождении данного ребенка. Пренатальные эхографические исследования (при необходимости КТГ) следует производить еженедельно или чаще в зависимости от тяжести выжившего плода.

10. При наличии комплексной противовирусной терапии у беременных на фоне ВИЧ-инфекции не следует ожидать формирования тяжелых вариантов плацентарной недостаточности инфекционного генеза. Однако инфицирование у новорожденных происходит на фоне отсутствия ультразвуковых маркеров внутриутробной инфекции. Данное обстоятельство требует консультации

инфекциониста, своевременного назначения противовирусной терапии в зависимости от вирусной нагрузки, стадии ВИЧ-инфекции, а также эхографических маркеров внутриутробной инфекции и плацентарной недостаточности, начиная с ранних сроков.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сидорова, И. С. Роль иммунного воспаления плаценты в генезе осложненного течения беременности / И.С. Сидорова, Е.И. Боровкова, Т.В. Шеманаева // Вестник РАМН. - 2007. - № 9- С. 32-37.

2. Воеводин, С. М. Современные представления о возможностях выявления внутриутробной инфекции / С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева // Врач-аспирант. - 2011. -№ 5.1(48)- С. 146-151.

3. Воеводин, С. М. Особенности иммунного ответа плода на внутриутробную инфекцию / С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева // Врач-аспирант. - 2011. -№ 5.3(48) - С. 480-484.

4. Макаров, И. О. Фетоплацентарная недостаточность инфекционного генеза: роль хламидийной инфекции / И. О. Макаров, Е. И. Боровкова, Т. В. Шеманаева // Гинекология. -2011. - № 6. Т. 13 - С. 27-29.

5. Шеманаева, Т. В. Нарушения микробиоценоза влагалищной флоры у беременных на разных сроках гестации и особенности их коррекции / Т. В. Шеманаева, Е. Н. Хосева // Гинекология. - 2011. - № 6.Т. 13 -С. 36-40.

6. Макаров, И. О.Инфекции мочевыводящих путей у беременных: учебное пособие / И. О. Макаров, Е. И. Боровкова, Т. В. Шеманаева; Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. - М., 2011. - 52 с.

7. Макаров, И. О. Особенности плацентарной недостаточности при наличии внутриутробной инфекции / И. О. Макаров, С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева //Врач-асннрант. - 2012.-№ 1.2(50) - С. 253-258.

8. Макаров, И. О. Эффективность терапии неосложненного гестационного пиелонефрита у беременных с ожирением / И. О. Макаров, Е. И. Боровкова, Т. В. Шеманаева // Вестник Российского университета дружбы народов. Медицина Акушерство и гинекология 2012 г, № 5 - С 59 - 63.

9. Макаров, И. О., Изменение показателей цитокинов при дисбиотических состояниях во время беременности / И. О. Макаров, С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева, А. Ю. Муравей // Вестник Российского университета дружбы народов. Медицина Акушерство и гинекология 2012 г, № 5 - С 64 - 68.

10. Макаров, И.О. Особенности течения и ведения беременности на фоне ВИЧ-инфекции / И. О. Макаров, С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева, А. Ю. Муравей // Врач-аспнрант. - 2012. -№ 2.4(51) - С. 531-538.

11. Макаров, И. О. Плацентарная недостаточность и протективная роль магния / И. О. Макаров, Т. В. Шеманаева // Гинекология. - 2012. - Т. 14,№2.-С. 28-30.

12. Макаров, И. О. Современные подходы к диагностике плацентарной недостаточности при внутриутробной инфекции / И. О. Макаров, С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева // Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья: матер. Всерос. конгресса с международ, участием, г. Москва, 20-23 марта 2012 г. - М., 2012. - С 72-73.

13. Воеводин, С. М. Ультразвуковая диагностика антенатальной нейроинфекции / С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева // Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья: матер. Всерос. конгресса с международ, участием, г. Москва, 20-23 марта 2012 г. - М„ 2012. - С. 390-391.

14. Макаров, И. О. Современные патогенетические особенности распространения ВИЧ-инфекции во время беременности / И. О. Макаров, С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева, А. Ю. Муравей // Врач-аспнрант. - 2012. -№ 4.1(53) - С. 203-209.

15. Макаров, И. О. Современный взгляд на ведение беременности на фоне ВИЧ-инфекции / И. О. Макаров, С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева // Акушерство гинекология н репродукция. - 2012. - Том 6 № 2. - С. 31-34.

16. Макаров, И. О. Роль нарушения цитокинового статуса в формировании акушерских осложнений / И. О. Макаров, С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева, А. Ю. Муравей // Материалы XIII Всероссийского научного форума "Мать и дитя", Москва, 25-28 сентября 2012. - С. 99-100.

17. Макаров, И. О. Изменение показателей цитохрома С при обострении герпес-вирусной инфекции / И. О. Макаров, С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева, А. Ю. Муравей // Материалы XIII Всероссийского научного форума "Мать и дитя", Москва, 25-28 сентября 2012. С. 299300.

18. Макаров, И.О. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии акушерских осложнений у ВИЧ-инфицированных беременных / И. О. Макаров, Т. В. Шеманаева, С. М. Воеводин, А. Ю. Муравей // Врач-аспнрант. - 2012. - № 5.1 (54) - С. 168-176.

19. Макаров, И. О. Современные представления о клинико-патогенетических особенностях плацентарной недостаточности

инфекционного генеза / И. О. Макаров, А. И. Щеголев, С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева // Врач-аспирант. - 2012. - № 5.3(54) -С. 466-472.

20. Макаров, И. О. Фетоплацентарная недостаточность: учебное пособие / И. О. Макаров, Е. И. Боровкова, Т. В. Шеманаева; Первый МГМУ им. И. М. Сеченова. - М., 2012. - 48 с.

21. Макаров, И. О. Использование показателей цитокинов при дисбиотических состояниях во время беременности / И. О. Макаров, С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева, И. А. Куликов // Шейка матки и вульвовагинальные болезни : матер. международ, междисциплинарного форума, г. Москва, 14-17 ноября 2012 года. -М„2012.-С. 53-55.

22. Воеводин, С. М., Современные подходы к диагностике антенатальной нейроинфекции / С. М. Воеводин, И. О. Макаров, Т. В. Шеманаева, И. В. Никитина, А. Ю. Муравей // Врач-аспирант. - 2012. - № 6.3(55) -С. 482-488.

23. Макаров, И. О. Самопроизвольное прерывание беременности в ранние сроки. Клинико-патогенетические аспекты: методическое пособие / И. О. Макаров, Н. А. Шешукова, Е. И. Боровкова, Т. В. Шеманаева; Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. - М., 2013. - 32 с.

24. Макаров, И. О. Современный взгляд на проблему диагностики и тактики ведения хронических вирусных гепатитов во время беременности / И. О. Макаров, С. М. Воеводин, Т. В. Шеманаева, Ч. П. Павлов, А. Ю. Муравей // Врач-аспирант. - 2013. - № 2(57) - С. 101-107.

25. Макаров, И. О. 3D УЗИ в норме и при изменениях шейки матки / И. О. Макаров, Т. В. Овсянникова, Т. В. Шеманаева, Е. И. Боровкова, И. А. Куликов, Т. Д. Гуриев // Акушерство гинекология и репродукция. - 2013. - Том 7 № 2. - С. 23-26.

26. Макаров, И. О. Современный взгляд на проблему лечения хронического гепатита во время беременности / И. О. Макаров, Ч. С. Павлов, Т. В. Шеманаева, С. М. Воеводин // Акушерство гинекология и репродукция. - 2013. - Том 7 № 1. - С. 22-25.

27. Шеманаева, Т. В. Эхографические и иммунологические аспекты внутриутробной инфекции / Т. В. Шеманаева, С. М. Воеводин, И. О. Макаров, И. В. Никитина // Врач-аспирант. - 2013. - № 4.2(59) - С. 279-285.

28. Voevodin, S., The diagnostics of antenatal neuroinfection (sonographic markers and outcomes) / S. Voevodin, Т. V. Shemanaeva, I. O. Makarov, I. V. Nikitina // J. Perinat. Med. - 2013. - Vol. 41. - P.2003.

29. Мазус, А. И. Современные особенности тактики ведения беременности на фоне хронических гепатитов у беременных с ВИЧ-инфекцией / А. И. Мазус, А. Я. Ольшанский, С. М. Воеводин, И. О. Макаров, Т. В. Шемаиаева // Врач-аспирант. - 2013. - № 2.1 (57) - С. 191-196.

30. Макаров, И. О. Новые возможности лечения плацентарной недостаточности / И. О. Макаров, Т. В. Шемаиаева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2013. - Т. 12 № 4. - С. 50-56.

31. Воеводин, С. М. Ультразвуковая и клинико-морфологическая оценка плацентарной дисфункции при критическом состоянии у плода / С. М. Воеводин, Т. В. Шемаиаева, Е. А. Дубова // Гинекология. — 2013. — №5. Т. 15-С 65 -69.

32. Шемаиаева, Т. В.Ультразвуковая и клинико-морфологическая оценка плодово-плацентарного комплекса у беременных при внутриутробной инфекции / Т. В. Шемаиаева, С. М. Воеводин, Е. А. Дубова //Врач-аспнрант. - 2014.-№ 1.1(62)-С. 138-146.

Приложение

Алгоритм обследования и ведения беременности при выявлении УЗИ маркёров ВУИ и ПН

Скрининговое УЗИ в 18-21 н

нарушен**) структуры инфекционные повреждения

ппаценты.пуповины орунов плода

допплерометрия

Нетприанакое плацентарной недостаточности

УЗИ и долплерометрический мониторинг каждые дее недели

Нет признано» плацентарной недостаточности

Скрининговое УЗИ в 30-34 н

Имеются признаки плацентарной недостаточности

компенсированная

УЗИ и долплерометрический

мониторинг каждую —^ неделю

декомпенсироеанная

госпитализация

родораэрешение

Список сокращений

АП — артерия пуповины

АГП — антенатальная гибель плода

АЖ - амниотическая жидкость

ВИЧ - вирус иммунодефицита

ВП - венозный проток

ВУИ - внутриутробная инфекция

ИЛ — интерлейкин

ИР - индекс резистентности

ИЦН - истмико-цервикальная

недостаточность

КСК — кривая скорость кровотока

КТГ - кардиотокография

МА - маточная артерия

ПИ — пульсационный индекс

ПИОВ - преждевременное излитие

околоплодных вод

ПН - плацентарная

недостаточность

СМА - средняя мозговая артерия

СТЦ — синцитиотрофобласт

ЦЦК - цветовое допплеровское

картирование

ЦДК - цветовое допплеровское картирование

УЗИ — ультразвуковое исследование ХА - хориоамнионит ЭС - эндотелиальная строма ЭТВ - эндотелий ворсин ССЯ5 - хемокиновые рецепторы ГБиСЮ - Международное Общество специалистов по ультразвуковой диагностике в акушерстве и гинекологии N0 - оксид азота

УСАМ - молекулы клеточной адгезии

- фактор Виллебранда

Шеманаева Татьяна Викторовна Эхографическая и клинико-морфологическая оценка плацентарной недостаточности инфекционного генеза Формат 60*90/16 Усл. п.л. 2.0 Тираж 100 экз.

Подписано в печать 02.06.2014 Заказ 614 Типография ООО «Типография СиДи-Принт» Адрес типографии: 129110, г.Москва, ул.Щепкина, д.58, стр.3 тел.+7 (495) 646-1090