Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Патогенетическое обоснование прогнозирования, ранней диагностики и профилактики тяжелых форм плацентарной недостаточности.

На правах рукописи

^ < - у ч

/

Тезиков Юрий Владимирович

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ, РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОФИЛАКТИКИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

САМАРА-2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Официальные оппоненты:

Кан Нина Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Минобрнауки РФ, заведующая кафедрой последипломного образования и семейной медицины;

Адамян Лейла Владимировна - академик РАМН, ЗДН РФ, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ, заместитель директора по научной работе;

Макацария Александр Давидович - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» МЗ РФ, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный

исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ.

Защита состоится «» ч 4 2013 г. в часов на заседании

диссертационного Совета Д ^ 208.085.04 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: (443079, г. Самара, пр. Карла Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Научный консультант:

академик РАМН, ЗДН РФ, доктор медицинских наук, профессор Стрижаков Александр Николаевич

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Гасилина Е.С.

РОССИЙСКАЯ

вГ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Акту^Й^ность темы. На современном этапе установление причины и ведущих патогенетических звеньев хронической плацентарной недостаточности (ПН) с учетом концепции о роли адаптивных и компенсаторно-защитных механизмов формирования реактивности женского организма, готовности его к выполнению репродуктивной функции и способности к адекватной функционально-структурной перестройке в процессе беременности является ключевым методологическим подходом в разработке научно-обоснованной системы прогнозирования, диагностики и профилактики тяжелых форм ПН (Сухих Г.Т., 2005; Савельева Г.М., 2005; Линева О.И. с соавт., 2006; Стрижаков

A.Н., 2010).

Исследования последних лет показали, что в формировании и функционировании фетоплацентарного комплекса (ФПК) важная роль отводится оптимальному влиянию факторов роста и запрограммированной клеточной гибели, сбалансированному функциональному состоянию сосудистого эндотелия, стромальных клеток децидуальной оболочки, системы гемостаза и энергообмену в плаценте (Кан Н.И., 2004; Липатов И.С., 2007; Радзинский В.Е., 2007; Макацария А.Д., 2008; Gude N.M. et al., 2007). Благодаря расширению диагностических возможностей для выявления патологических состояний ФПК, а также в связи с получением новых данных о механизмах регуляции функций плаценты появилась возможность внести существенные дополнения в вопросы патогенеза и тактики ведения беременных с плацентарной недостаточностью.

Опыт клинической и экспериментальной перинатологии подтверждает ценность динамического подхода в определении функционального состояния систем жизнеобеспечения плода, поскольку любые физиологические показатели имеют временной разброс, обусловленный эволюцией живой материи и астрономическими причинами (Комаров Ф.И., 2000; Rivkees S.A., 2010). В связи с этим изучение временной организации системы «мать-плод-новорожденный» на поздних сроках беременности и в раннем неонатальном периоде может оказаться полезным для расшифровки механизмов физиологического и осложненного ПН течения беременности и ранней постнатальной адаптации новорожденных (Яцык Г.В., 2004; Захарова Л.И., 2006; Hermida R.C., 2007).

В последнее время повышается потребность в применении немедикаментозных методов профилактики и лечения ПН (Краснопольский

B.И., 2009; Адамян Л.В. с соавт., 2010; Серов В.Н., 2010; Catarino С. et al., 2010). Учитывая сложный характер изменений при ПН, выбор профилактического агента должен осуществляться среди средств, являющихся универсальными

3

регуляторами основных процессов жизнедеятельности. Одним из таких универсальных регуляторов является метаболический углекислый газ (Горанчук В.В., 2003; Кустов Е.Ф., 2007; АпиеЬТСэоп С. еЛ. а1., 2004). Карбогенотерапия широкое распространение получила в терапевтической практике для профилактики соматических заболеваний (Дворянский С.А., 2004; Цыганова Т.Н., 2005). Для профилактики и лечения ПН ранее такое направление не реализовывалось.

Таким образом, количественная объективизация реализации патогенетических механизмов хронической ПН позволит сократить разрыв между теоретическими знаниями о ПН и практическими возможностями за счет повышения точности прогнозирования и своевременной диагностики данного осложнения беременности, особенно его тяжелых форм, возможности объективной оценки результативности превентивного лечения, стандартизации диагностического поиска и разработки унифицированной клинической классификации ПН. Несомненно, широкое внедрение новых способов прогнозирования, диагностики степени тяжести, профилактики и лечения ПН позволит оптимизировать акушерскую тактику и значительно улучшить перинатальные исходы.

Цель исследования: выявить связь между эндотелиапьной дисфункцией, запрограммированной клеточной гибелью, клеточной трансформацией, нарушением биоритмов в фетоплацентарном комплексе и формированием ранних проявлений плацентарной дисфункции и тяжелых форм плацентарной недостаточности, на основе которой разработать систему обследования и патогенетического превентивного лечения беременных высокого риска по тяжелой плацентарной недостаточности для улучшения гестационных исходов.

Задачи исследования.

1. На основе анализа факторов риска разработать шкалу прогнозирования декомпенсации плацентарной недостаточности.

2. Исследовать маркеры эндотелиальной дисфункции, запрограммированной клеточной гибели, децидуализации, клеточной пролиферации и энергообмена в плаценте в динамике гестации у женщин с физиологической беременностью и группы риска по тяжелым формам плацентарной недостаточности.

3. Разработать методы прогнозирования плацентарной недостаточности и диагностики степени ее тяжести во время беременности с оценкой их прогностической значимости на основе морфологического исследования плаценты и статистических методов доказательной медицины.

4. Определить диагностическую ценность оценочной шкалы диагностики плацентарной недостаточности и степени её тяжести, включающей ультразвуковое и лабораторное тестирование беременных с высоким риском реализации данного осложнения гестации.

5. Провести клиническую апробацию программы ведения беременных высокого риска по плацентарной недостаточности с учетом перинатальных исходов.

6. Разработать метод диагностики хронической гипоксии плода с учетом биоритмологического подхода к оценке состояния фетоплацентарного комплекса при физиологическом и осложненном плацентарной недостаточностью течении беременности.

7. Оценить результативность превентивной карбогенотерапии у беременных высокого риска по тяжелым формам плацентарной недостаточности.

8. Объективизировать лечебные эффекты применения регулируемых дыхательных тренировок у беременных с плацентарной недостаточностью.

9. Оценить эффективность комплексной терапии плацентарной недостаточности с включением ангиопротекгора диосмина.

10. Разработать и провести апробацию клинической классификации хронической плацентарной недостаточности с унифицированной комплексной балльной шкалой диагностики степени тяжести данного осложнения беременности.

Научная новизна работы. Впервые в результате комплексного исследования беременных группы высокого риска реализации тяжелых форм ПН выявлена связь между эндотелиальной дисфункцией, запрограммированной клеточной гибелью, клеточной трансформацией, энергообеспечением в плаценте, нарушением биоритмов в фетоплацентарном комплексе и формированием ПН различной степени тяжести (Патенты РФ на изобретение №2313795, №2410695; рац. предложения №381, 382,490).

Разработаны новые подходы к прогнозированию и диагностике ПН и степени ее тяжести у беременных на основе мониторинга иммунологических, биохимических, ультразвуковых методов оценки состояния ФПК. Впервые с применением статистических методов доказательной медицины оценена прогностическая значимость содержания в периферической крови беременных женщин маркеров апоптоза, децидуализации, клеточной пролиферации и энергообмена в плаценте в комплексе с ультразвуковыми методами для диагностики ПН различной степени тяжести. Доказана высокая прогностическая точность, в отношении тяжелых форм хронической ПН, разработанных предикторных индексов, отражающих состояние основных систем, участвующих

в формировании ФПК (Патенты РФ на изобретение №2382361, №2361632, №2465589; рац. предложения №606, 617,620).

С биоритмологических позиций определены подходы к оценке хронобиологической «нормы беременности» и диагностической роли нарушений ритмостаза в системе «мать-плод-новорожденный», что легло в основу нового способа диагностики хронической гипоксии плода (Патент РФ на изобретение №2266704; рац. предложения №379,380).

Впервые у беременных высокого риска показана профилактическая эффективность в отношении снижения реализации тяжелых форм ПН превентивной карбогенотерапии (Патент РФ на изобретение № 2308299; рац. предложения №383, 619).

Впервые выявлено положительное влияние регулируемых дыхательных тренировок для создания кратковременной гиперкапнии и ангиопротектора диосмина на индуцированный трофобластом апоптоз лимфоцитов, предотвращающий патологические иммунные реакции в плаценте, и регуляцию клеточной пролиферации и энергообмена в плаценте при лечении ПН (рац. предложения №181,618).

Предложена клиническая классификация ХПН, обеспечивающая стандартизацию диагностики путем применения разработанной комплексной балльной шкалы степени тяжести ПН (Патент РФ на изобретение № 2458631).

Полученные данные позволили уточнить патогенез ПН и научно обосновать систему обследования и превентивного лечения беременных высокого риска по тяжелой ПН.

Научно-практическая значимость работы. Результаты комплексного обследования беременных группы высокого риска по ПН тяжелой степени позволили разработать и клинически апробировать шкалу прогнозирования декомпенсации ПН, основанную на факторах риска, новые лабораторные методы и предикторные индексы прогнозирования ПН и диагностики степени её тяжести во время беременности.

Предложена программа по ведению беременных женщин высокого риска реализации ПН.

Разработан новый метод диагностики хронической гипоксии плода, основанный на оценке биоритмов в фетоплацентарном комплексе.

Разработаны новые эффективные методы профилактики и лечения ПН, основанные на применении карбогенотерапии и ангиопротектора диосмина.

Внедрение предлагаемой клинической классификации ХПН с комплексной балльной шкалой степени тяжести данного осложнения позволяет

6

унифицировать диагностику, оптимизировать контроль результативности лечения и акушерскую тактику при ПН.

Полученные результаты позволили сформулировать общую научную концепцию ведения беременных с высоким риском реализации тяжелых форм ПН, широкое внедрение которой позволяет повысить качество оказания медицинской помощи женщинам и детям.

Положения, выносимые на защиту.

> Система обследования с применением маркеров эндотелиальной дисфункции, апоптоза, децидуализации, клеточной пролиферации и энергообмена в плаценте, предикторных индексов в комплексе с ультразвуковыми методами повышает точность прогнозирования и ранней диагностики ПН, степени ее тяжести у беременных женщин.

> Предложенная программа ведения беременных женщин высокого риска по ПН оптимизирует акушерскую тактику и улучшает перинатальные исходы.

> Диагностика хронической гипоксии плода возможна путем биоритмологической оценки состояния фетоплацентарного комплекса.

> Карбогенотерапия - метод выбора профилактики и лечения ПН.

> Комплексная балльная шкала степени тяжести ПН с расчетом итогового показателя повышает точность диагностики степени тяжести ПН за счет стандартизации диагностического процесса и использования унифицированной клинической классификации данного осложнения ге стации.

Апробация результатов исследования. Материалы исследования представлены и обсуждены на научно-практической конференции Российской Ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2002); IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2002-2012); Всероссийской научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» (Петрозаводск, 2002); IV, V, VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2003, 2004, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Аюуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2004); V Международном конгрессе Молодых Ученых «Науки о человеке» (Томск, 2004); II Всероссийском симпозиуме с международным участием «Клинические и фундаментальные аспекты тканевой терапии. Теория и практика клеточных биотехнологий» (Самара, 2004); III Международной научно-практической конференции «Здоровое поколение - международные ориентиры XXI века»

7

(Москва - Самара, 2005); X Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 60-летию Победы в ВОВ (Казань, 2005); I Российском научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века» (Москва, 2005); научно-практической конференции, посвященной 65-летию ММУ ГКБ №2 им. H.A. Семашко (Самара, 2007); XXVI Межрегиональном съезде врачей «Году семьи - новые технологии» (Самара, 2007); XII Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2007); Международной научно-практической конференции «Здоровье здоровых» (Самара, 2008); IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008); III Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Саратов, 2009); V Региональном научном форуме «Дитя и мама» (Самара, 2010); городской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая помощь - платформа женского здоровья» (Самара, 2010); Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2012); совещании биоэтического комитета ГБОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ (2012).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ИПО, госпитальной педиатрии, детских инфекций ГБОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ, сотрудников ММБУ ГКБ №2 им. H.A. Семашко, ГУЗ СОКБ им. М.И. Калинина, городских поликлиник г. Самара, г.о. Тольятти, Перинатального центра г.о. Чапаевск (2012).

Личный вклад автора. Личное участие автора состоит в проведении клинического обследования и лечения 1656 беременных женщин, родоразрешении и ведении послеродового периода пациенток, участии в лабораторно-инструментальном обследовании, определении тактики ведения, динамическом наблюдении за течением беременности, проведении статистической обработки полученных результатов исследования. Участие автора в сборе первичного материала и его обработке - более 90%, обобщении, анализе и внедрении в практику результатов работы - 100%. Все научные результаты автором получены лично.

Публикации и внедрения в практику. По теме диссертации опубликовано 65 научных работ, из них 26 статей - в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований. Результаты проведенных исследований включены в программу практических занятий и лекционного курса кафедры акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ; внедрены на уровне Министерства здравоохранения Самарской области; используются в работе ММБУ ГКБ №2 им. H.A. Семашко, ГУЗ СОКБ им. М.И. Калинина, Перинатального центра г.о.

8

Чапаевск и женских консультаций г. Самара, г.о. Тольятти. Получены 8 Патентов РФ на изобретения, внедрены 12 рационализаторских предложений (БРИЗ ГБОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ), издана 1 монография, выпущено 3 информационных письма и 1 методические рекомендации для врачей Самарской области, утвержденные МЗ Самарской области.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Клиническая характеристика обследованных беременных, методы исследования и лечения», главы «Результаты собственных исследований», главы «Обсуждение полученных результатов исследования», выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 225 литературных источника, в том числе 154 отечественных и 71 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 59 таблицами, 21 рисунком, 5 клиническими примерами.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ в рамках комплексной ПИР «Клинические аспекты и медико-организационные технологии сохранения репродуктивного здоровья семьи» (номер государственной регистрации: 01200405622).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Организация научного исследования, методы исследования, профилактики и лечения.

В основу исследования положен комплексный подход к оценке ведения беременных высокого риска по развитию тяжелых форм ПН и неблагоприятных перинатальных исходов, включающий использование прогностических и диагностических возможностей неинвазивных методов исследования (УЗИ, УЗДГ, КТГ) в сочетание с оценкой маркеров эндотелиальной дисфункции, запрограммированной клеточной гибели, децидуализации, клеточной пролиферации и энергообеспечения, характеризующих ключевые биологические процессы жизнеобеспечения и функционирования. В нашей работе функциональная недостаточность плаценты рассматривается в отношении возможности данного провизорного органа обеспечить рост и развитие плода. В связи с этим к тяжелым формам хронической ПН отнесены все наблюдения субкомпенсированной и декомпенсированной ПН (2-ая и 3-я степени ХПН по классификации А.П. Милованова, 1999), которые сопровождались нарушением внутриутробного состояния плода - ВЗРП, ХГП или их сочетанием. Учитывая отсутствие единых клинических подходов к диагностике ПН в период гестации,

методологическую основу диагностики степени тяжести ПН в настоящем исследовании составили клинико-морфологические параллели.

Для разработки нового направления профилактики и лечения ПН проводили динамическую оценку влияния кратковременной легкой гиперкапнии и ангиопротектора диосмина на течение беременности у женщин с высоким риском развития тяжелой ПН и у женщин, беременность которых осложнилась ПН.

На первом этапе исследования разработана прогностическая шкала для оценки риска развития тяжелых форм ПН, основанная на анализе факторов риска развития декомпенсации ПН. Для проведения сравнительного анализа факторов риска ретроспективно (по результатам морфологического исследования плацент) были выделены 2 группы наблюдения: I (основная) группа включала 100 женщин с декомпенсированной ПН (ДПН); II группа (сравнения) - 100 женщин с компенсированной ПН (КПН).

На втором этапе исследования разработаны новые методы прогнозирования и диагностики ПН и степени её тяжести. Для реализации поставленной задачи, с учетом разработанной на первом этапе исследования прогностической шкалы тяжелых форм ПН, была сформирована группа наблюдения, состоящая из 154 беременных женщин, которым в сроки 18-24 нед. и 28-38 нед. гестации проведено определение в крови содержания маркеров эндотелиальной дисфункции (МЭД) - индекса цитотоксичности антиэндотелиальных антител (ИЦ АЭАТ), общего ^Е, количества, адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов; маркеров апоптоза (МА) - лимфоцитов с фенотипом СЭ95+ (РазЯ (СБ95) - мембранный рецептор инициации апоптоза системы РавК-РавЬ) и фактора некроза опухоли альфа (ФНОа - «лиганд смерти» и провоспалительный цитокин семейства фактора некроза опухолей); маркера децидуализации стромальных клеток (МД) - плацентарного альфа-1 микроглобулина (ПАМГ - плацентарный белок, характеризующий состояние материнской части плаценты, регулятор биоактивности инсулиноподобных факторов роста); маркеров клеточной пролиферации и энергообеспечения клетки - фактора роста плаценты (ФРП - разновидность сосудисго-эндотелиального фактора роста) и плацентарной щелочной фосфатазы (ПЩФ - фермент регуляции энергетического обмена по принципу «фосфорилирование -дефосфорилирование»). Исследование ПЩФ проводилось в период 28-38 нед. для оценки степени тяжести ПН.

Ретроспективно, с учетом клинического течения беременности, из 154 женщин были сформированы две группы сравнения: I группу составили 109

10

женщин с ПН; II группу - 45 женщин с ПН в сочетании с гестозом и экстрагенитапьной патологией (ЭГП). Контрольную группу (III группа) составили 30 здоровых беременных женщин. Во II группе сравнения гестоз диагностирован в 100% наблюдений (легкой степени - у 40 (88,9%) беременных; средней степени - у 5 (11,1%)). ЭГП была представлена хроническим пиелонефритом (6 наблюдений - 13,3%), НЦЦ по гипертоническому и смешанному типам (14 - 31,1%), гипертонической болезнью (3 - 6,7%), сахарным диабетом (2 - 4,4%), хроническим бронхитом (6 - 13,3%), железодефицитной анемией (31 - 68,9%). В исследование включались беременные с отрицательными результатами клинического и лабораторного (бактериоскопическое, бактериологическое, ИФА, ПЦР) обследования на урогенитальную инфекцию.

Для диагностики ПН в период гестации использовалась шкала определения ПН, разработанная на кафедре акушерства и гинекологии ФГГПОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, в которой оценка ФПК проводилась с помощью УЗИ по 7 параметрам (Сидорова И.С., Макаров И.О. (2000) в модификации М.И. Кузнецова с соавт. (2000)). Дополнительно учитывались результаты УЗДГ кровотоков в маточных артериях и артерии пуповины, КТГ, клинического обследования. Ультразвуковое сканирование проводилось на аппарате Acusón Simens (Германия) с ЦДК. Степень нарушения кровотоков оценивали согласно классификации А.Н. Стрижакова с соавт. (2005).

Наружная КТГ проводились на кардиотокографе HP 8041 А, «Хьюлетт Паккард», США, № 89/217. Реакцию сердечно-сосудистой системы плода (РСССП) оценивали с учетом рекомендаций И.С. Сидоровой с соавт. (2005). При регистрации интегрального показателя состояния плода (ИПСП) на полностью автоматизированном компьютерном кардиотокографе АУСП-1 (фирма «Уникое») менее 1,0 делается заключение - «здоровый плод»; 1,0<ИПСП<2,0 соответствует «начальному нарушению состояния плода»; 2,0<ИПСП<3,0 -«выраженному нарушению состояния плода»; ИПСП>3,0 - «резко выраженному нарушению состояния плода».

Ретроспективно уровни МЭД, МА, МД, ФРП и ПЩФ в крови сопоставлялись со степенью тяжести ПН, верифицированной морфологическим исследованием плаценты с учетом критериев, разработанных А.П. Миловановым (1999). Исследование гистологической структуры плацент проводили после окрашивания серийных срезов гематоксилином и эозином, по Ван Гизон. Гистологические срезы изучали светооптически и телеметрически с помощью видеокамеры ССД КОСОМ КСС - 310 РД и светового микроскопа. Для

И

определения васкуляризации стволовых и терминальных ворсин вычислялся сосудистый индекс (СИст, СИт).

ИЦ АЭАТ определялся по стандарту Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (США) - технике перекрестной пробы с моноцитами: до 10% разрушенных клеток - результат отрицательный, 10-20% -слабоположительный, 20-50% - положительный, 50-100% резкоположительный (Cerilli J.L. et al., 2002). Идентификацию лимфоцитов CD95+ (JI CD95) осуществляли методом иммунофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов человека, меченных FITS Fab-фрагментами антимышиных иммуноглобулинов («МедБиоСпектор», Россия). Относительное количество J1 CD95+ определяли на проточном цитометре Becton Dickinson FACS Calibur. Уровни общего IgE, ПАМГ, ФНОа и ФРП в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с применением наборов реагентов (ООО «Протеиновый контур»; «Диатех-Э»; «P/D systems»). ПЩФ в сыворотке крови определялась с использованием реагентов фирмы «Kohe» (Финляндия). Подсчет количества тромбоцитов проводился по B.C. Ронину (1983) в модификации В.В. Архипова и JI.B. Марамзиной (1984). Адгезивные свойства тромбоцитов определяли по ЛИПК (Одесская Т.А. с соавт., 1971), агрегационные фотометрическим методом по G.V.R. Вот (1962).

В ходе третьего этапа исследования проведено рандомизированное исследование 500 беременных женщин для оценки прогностической значимости разработанных методов диагностики ПН с позиции доказательной медицины для выбора оптимальной диагностической комбинации.

На четвертом этапе исследования для клинической апробации разработанной модифицированной балльной шкалы диагностики ПН и степени ее тяжести, с учетом МЭД, МА, МД и клеточной пролиферации, были сформированы 3 группы сравнения: I группу составили 100 беременных женщин группы высокого риска по ПН, которым оценка ФПК проводилась по базовой шкале диагностики; II группу - 100 беременных группы высокого риска по ПН, которым оценка ФПК проводилась с использованием модифицированной шкалы; III группу - 100 беременных группы высокого риска по ПН, которым обследование проводилось без определенного алгоритма. Факторы высокого риска реализации ПН систематизированы в работе Т.Н. Колгушкиной (2007).

В качестве базовой использована шкала в модификации М.И. Кузнецова с соавт. (2000), в которой каждый УЗ параметр (размеры плода, сердечная деятельность плода, дыхательная активность плода, двигательная активность

12

плода, тонус плода, структура плаценты и объём околоплодных вод) оценивается значением балла (шах - 5 баллов, min — 0 баллов) в соответствии с выявленными доминирующими признаками. Показатель ПН является среднеарифметическим значением суммы баллов по каждому параметру. На основании полученных данных судили о наличии степени тяжести ПН: 5 — отсутствие признаков ПН, 4 -КПН, 3 - СПН, 2 - ДИН, 1 - прогрессирующая ПН, 0 - критическая ПН. Анализ совпадения клинических и гистологических диагнозов в каждой группе позволил оценить диагностическую точность балльных шкал и, с учетом состояния новорожденных, лег в основу клинической программы ведения беременных группы высокого риска по ПН.

На пятом этапе исследования для оценки эффективности работы клинической программы, основанной на модифицированной балльной шкале диагностики ПН, была проведена сравнительная оценка перинатальных исходов с программой ведения беременных группы высокого риска по ПН, основанной только на ультразвуковом исследовании ФПК. Перинатальные исходы оценивались соответственно в двух группах сравнения, включающих по 100 беременных с высоким риском реализации ПН.

Для разработки метода диагностики хронической гипоксии плода, в соответствии с правилами Международного общества хронобиологов (Комаров Ф.И. с соавт., 2000), обследовано 119 женщин в III триместре беременности, их плоды и новорожденные: I группу составили 62 женщины с физиологической беременностью; II группу - 57 женщин с ХГП. Для оценки состояния ФПК проводился мониторинг показателей КТГ, УЗДГ, уровней неконъюгированного эстриола (НЭ) и прогестерона (П) сыворотки крови беременных. Проведена оценка адаптации новорожденных, рожденных в состоянии легкой гипоксии, в раннем неонатальном периоде в зависимости от течения беременности, метода родоразрешения, вариантов восстановления диады «мать-дитя» (наличие или отсутствие раннего прикладывания к груди, совместного пребывания матери и ребенка, свободного режима вскармливания ребенка). На 1-4 сутки и 5-7 сутки у новорожденных исследовались биоритмы артериального давления, частоты сердечных сокращений, дыхательных движений, температуры тела, экскреции кортизола, 6-сульфатоксимелатонина, адреналина, норадреналина. В работе использовались микрометодики радиоиммунологического анализа (стандартные наборы KYT, Германия).

В проведенном исследовании профилактика тяжелых форм ПН осуществлялась путем превентивного лечения беременных группы высокого риска по тяжелым формам ПН и лечением КПН и СПН (с ВЗРП I степени).

13

Такой подход позволил снизить частоту реализации тяжелых нарушений внутриутробного состояния плода.

Для оценки эффективности превентивной карбогенотерапии с применением аппарата В.Ф. Фролова ТДИ-01 по разработанному методу были сформированы 2 группы сравнения: I (основную) группу составили 65 беременных высокого риска по тяжелым формам ПН, которым в динамике беременности применялась превентивная карбогенотерапия; II группу (сравнения) составили 154 беременные высокого риска по тяжелым формам ПН, которым профилактика осуществлялась с использованием курантила (по 25 мг 3 раза в день per os), комплекса витаминов и минералов для беременных (Серов В.Н., 2005). Методика превентивной карбогенотерапии осуществлялась следующим образом. Беременная женщина в положении сидя дышит через аппарат в течение 30 минут 1 раз в сутки (сеанс проводится после пробуждения, натощак). Дыхание только через рот. Режим дыхания: вдох неглубокий, спокойный; небольшая задержка (не более 5 секунд); выдох равномерный, медленный. Сроки проведения и продолжительность курсов дыхательной превентивной терапии были следующими: первый курс составлял 4 недели с 14 нед. по 17 нед. беременности; второй курс - 4 недели с 22 нед. по 25 нед.; третий курс - 4 недели с 30 нед. по 33 нед. беременности. Концентрацию углекислого газа в крови определяли с помощью газового анализатора «ABL-700» (фирма «Radiometer», Дания).

Для оценки эффективности лечения ПН с применением лечебной карбогенотерапии по разработанному методу и ангиопротектора диосмина в исследование были включены 188 пациенток с ПН: I группу составили 66 пациенток, которым, в дополнение к базисной терапии, применяли лечебную карбогенотерапию; II группу - 62 пациентки, которые в дополнение к базисной терапии получали диосмин по 2 таблетки в сутки (1 таблетка - 600 мг диосмина) в течение 1 месяца; III группу - 60 беременных, которые получали только базисную терапию (курантил, актовегин, гинипрап, поливитамины (Кулаков В.И. с соавт., 2005)). Методика лечебной карбогенотерапии осуществлялась аналогачно методике превентивной карбогенотерапии, но 2 раза в сутки (первый сеанс проводится после пробуждения, натощак; второй сеанс - в интервале с 18 до 20 часов до еды, либо через 2-3 часа после еды).

При разработке новой клинической классификации ХПН с унифицированной комплексной балльной шкалой диагностики степени тяжести данного осложнения беременности мы рассматривали степень тяжести ПН с позиции состояния плода, руководствуясь следующим принципом: в оценке степени тяжести ПН приоритет отдавать не степени изменений функций и

14

морфологической структуры плаценты, а ее возможности обеспечить нормальное развитие плода.

Диагностические параллели с различной клинической и морфологической реализацией ХПН позволили разработать новый способ диагностики, основанный на комплексной балльной шкале, и клиническую классификацию данного осложнения беременности.

Для разработки способа диагностики степени тяжести ХПН были выделены следующие диагностические критерии: 1) степень несоответствия данных УЗ фетометрии гестационному возрасту плода; 2) оценка по диагностической шкале ХПН (ультразвуковое и лабораторное тестирование по пятибалльной оценочной шкале); 3) степень нарушения кровотоков в маточных и пуповинной артериях; 4) ИПСП; 5) РСССП. Количественная оценка изменений диагностических критериев была проанализирована у 359 беременных женщин, обследованных на предыдущих этапах исследования. Из них у 96 беременных имела место ВЗРП различной степени тяжести, у 140 - ХГП, у 53 - сочетание ВЗРП и ХГП, у 70 -беременность протекала без осложнений и завершилась рождением здорового ребенка. Корреляционный анализ между выделенными критериями и перинатальными исходами (оценка по шкале Апгар, течение периода ранней адаптации), результатами морфологического исследования плаценты позволил провести балльную градацию указанных критериев от 0 до 3-х баллов: при сильной корреляционной связи (0,8<к<1,0) количественное значение параметра соответствует 3 баллам; при корреляционной связи средней силы (0,3<к<0,8) - 2 баллам; при слабой степени корреляционной связи (0,1<к<0,3) - 1 баллу; при отсутствии (незначимой) корреляционной связи (к<0,1) - 0 баллов. В ходе апробации разработанной клинической классификации, основанной на комплексной балльной шкале диагностики степени тяжести ХПН, для объективизации эффективности контроля состояния ФПК у 100 беременных с ХГ1Н был проведен сравнительный анализ клинических и гистологических диагнозов ПН, параллельно оценивались перинатальные исходы.

Таким образом, положения диссертации, выводы и практические рекомендации основаны на результатах обследования в общей сложности 1656 беременных женщин.

При обработке результатов применялась статистическая программа Statistica 6.0. В работе использовались методы описательной статистики, корреляционного анализа в параметрическом и непараметрическом вариантах. Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05. Оценка значимости различий средних арифметических значений (М±8, где 8 - среднее

15

квадратическое отклонение от среднего) проводилась с помощью критерия Стьюдента, возможность использования которого определялась критерием Фишера-Снедекора. Информативность диагностических исследований оценивалась чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью положительного и отрицательного результатов, диагностической точностью методов диагностики (Котельников Г.П. с соавт., 2009). Для проведения отбора факторов риска декомпенсации ПН была использована методика комплексной оценки (Денисов И.Н., 2002; Банержи А., 2007). Периоды ритмов группировались по диапазонам, установленным Международным обществом хронобиологов (Комаров Ф.И. с соавт., 2000). Для выявления характера ритмов применяли теорему Котельникова-Шенона с последующим использованием метода быстрого преобразования Фурье для получения коэффициентов приближенного ряда. При анализе хронограмм показателей физиологических функций оценивались: мезор (Мз) - среднее значение полезного сигнала; амплитуда (Ам) колебаний ритма - расстояние от среднего уровня до максимального (или минимального) значения колеблющейся величины в пределах одного цикла; акрофаза (Ак) и батифаза (Бт) - время наибольшего и наименьшего значений исследуемого показателя; период ритма - длительность совершения одного цикла колебаний. Для определения типов синхронизации материнских и плодовых кровотоков (синхронный, асинхронный, гиперсинхронный) рассчитывали коэффициент синхронизации (Sf) [Боташева T.JL, 2003]. Для осуществления проверки полученных результатов применяли Wavelet - анализ. Для расчета необходимого количества измерений и получения достоверных результатов применялся метод математического планирования. При этом определялся минимальный объем выборок, который обеспечивал достоверность полученных результатов 95%. Все этапы исследования проводились с учетом принципов, разработанных и одобренных Этическим комитетом ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Изучение влияния различных факторов на развитие декомпенсации ПН у беременных позволило: 1) определить перечень факторов и установить степень их риска в возникновении ДПН; 2) выявить наиболее существенные факторы, влияющие на развитие ДПН, и составить прогностическую шкалу; 3) определить порог принятия решения для выделения группы высокого риска реализации декомпенсации ПН.

Как показал анализ, на 1 беременную женщину с ДПН приходится 4,99 фактора риска, что более чем в 5 раз превышает аналогичный показатель по беременным с КПН - 0,91 фактор риска. Это свидетельствует о том, что ФПК обладает высокой устойчивостью к повреждающим факторам, и что для развития ДПН важно не просто присутствие того или иного фактора риска, но и их синергическое воздействие.

Разработанная прогностическая шкала для оценки риска развития тяжелых форм ПН включает 41 фактор риска и 11 антифакторов, характеризующих особенности акушерского анамнеза, перенесенные гинекологические, экстрагенитальные и инфекционные заболевания, течение беременности, социальные факторы и условия труда. Для данной факторной шкалы было рассчитано пороговое число - 7. Если при обследовании беременной женщины суммарное значение факторов риска равно или превышает данное пороговое число, ее относят в группу высокого риска реализации тяжелой ХПН.

Согласно полученным данным ПН в группе высокого риска развития тяжелых форм ПН (п=154) имела место в 100% наблюдений, причем КПН составила 15,6% (24 наблюдения), СПН - 14,3% (22 наблюдения), ДПН - 70,1% (108 наблюдений). Чувствительность разработанной прогностической шкалы декомпенсации ПН, в отношении тяжелых форм ПН (СПН и ДПН), составила 84,4%, что свидетельствует в пользу высокой её информативности. Нарушения внутриутробного развития плода имели место у всех беременных женщин с СПН и ДПН; при КПН нарушения состояния плода отсутствовали. ВЗРП у беременных с тяжелыми формами ПН имела место в 20% наблюдений, ХГП - в 60,8% наблюдений, сочетание ВЗРП и ХГП составило 19,2%. Клиническое состояние новорожденных от матерей, вошедших в группу высокого риска по тяжелым формам ПН, наряду с результатами морфологического исследования плацент, позволило подтвердить правильность подхода к формированию группы проспективного наблюдения для разработки прогностических и диагностических критериев тяжелых форм ПН.

Проведенное исследование подтверждает, что диагноз ПН и степени ее тяжести должен основываться на комплексной оценке (состояние плода и новорожденного, морфологическое исследование плаценты, данные лабораторно-инструментапьного обследования ФПК), а не на результатах одного метода обследования.

Результаты лабораторного тестирования показали, что в середине II триместра гестации параметры ИЦ АЭАТ и общего ^Е у беременных I группы достоверно отличаются от контроля (Р<0,05) лишь при СПН и ДПН. Увеличение

17

по сравнению с контролем ИЦ АЭАТ составляет в 2 раза для СПН и в 4 раза для ДПН, общего 1&Е в 1,2 раза для СПН и в 1,4 раза для ДПН. Во II клинической группе в сроке 18-24 нед. МЭД достоверно (Р<0,05) отличаются от данных контрольной группы не зависимо от степени тяжести ПН. При этом более высокие показатели, достоверно отличающиеся от КПН (Р<0,05), отмечены при ДПН: ИЦ АЭАТ выше в 4 и 1,6 раза, уровень ^Е - в 1,4 и 1,2 раза соответственно данным контроля и по КПН (табл. 1,2).

Таблица 1

Содержание МЭД, МД, МА и клеточной пролиферации у беременных с ПН различной степени тяжести I группы в сроке 18-24 недели беременности (М±5)

Беременные I группы с различной степенью

Лабораторные тяжести ПН (п=109) Контроль

показатели КПН (п=15) СПН (п=13) ДПН (п=81) Среднее значение (п=30)

ИЦ АЭАТ, % 12,1±3,6 18,6±3,9* 35,7±4,0*'** 30,2±4,3* 9,8±3,2

IgE, нг/мл 263±21 305±15* 349±13*'** 334±16* 251±22

ПАМГ, нг/мл 43,1±3,6* 59,3±4,2*'** 72,5±6,3*'** 64,8±4,5* 14,6±3,2

Л CD95+, % 27,4±2,3* 36,5±2,9*-** 47,1±3,1*'** 42,4±3,5* 19,1±1,8

ФНОа, пкг/мл 84±12* 126±14*'** 182±16*,ф* 153±15* 36±7

ФРП, пкг/мл 331±15* 283±13*** 250±14*** 274^5* 382±21

*- разница достоверна по сравнению с группой контроля Р<0,05;

** - разница достоверна по сравнению с КПН Р<0,05.

Полученные данные по МЭД во II триместре беременности в сравниваемых группах можно интерпретировать следующим образом. Эндотелиальная дисфункция с ранних этапов беременности характерна для многих осложнений гестации (Доброхотова Ю.Э. с соавт., 2006). Это объясняет достоверное отличие МЭД в обеих группах от референсных значений. В данную закономерность не укладывается подгруппа I группы с КПН, что можно объяснить минимальными сосудистыми изменениями в данном сроке беременности. В связи с отсутствием строгой специфичности в отношении изученных осложнений беременности (ПН, гестоз) МЭД целенаправленно для прогнозирования ПН можно использовать лишь в комбинации с другими показателями.

Анализ уровней ИЦ АЭАТ и общего IgE у беременных с ПН в III триместре гестации показал достоверные их отличия (Р<0,05), не зависимо от степени тяжести ПН, от данных контрольной группы: при КПН, СПН, ДПН ИЦ АЭАТ превышает контрольные значения соответственно в 1,6 раза, 2,4 раза, 3,6 раза; уровень общего IgE - в 1,2 раза, 1,3 раза, 1,6 раза.

Таблица 2

Содержание МЭД, МД, МА и клеточной пролиферации у беременных с ПН различной степени тяжести II группы в сроке 18-24 недели беременности (М±5)

Лабораторные показатели Беременные 11 группы с ПН на фоне гестоза и экстрагенитапьной патологии (п=45) Контроль (п=30)

КПН (п=9) СПН (п=9) ДПН (п=27) Среднее значение

ИЦ АЭАТ, % 24,1±4,1* 29,2±3,3* 38,5±3,9*'** 33,7±4,2* 9,8±3,2

1§Е, нг/мл 299±1Э* 326±18* 356±11»'** 342±14* 251±22

ПАМГ, нг/мл 46,2±3,8* 63,5 ±4,4*'** 78,1±6,9*'** 71,3±6,2* 14,б±3,2

Л СЭ95+, % 28,3±2,4* 39,7±2,8*'** 49,6±3,3*'** 44,1±3,9* 19,1±1,8

ФНОа, пкг/мл 98±12* 137±13*'** 223±17*'** 165±16* 36±7

ФРП, пкг/мл 324±18* 273±13*'** 245±12*'** 263±16* 382±21

* - разница достоверна по сравнению с группой контроля Р< 0,05;

** - разница достоверна по сравнению с КПН Р<0,05.

При этом, несмотря на некоторую разницу (Р>0,05) между показателями I и II клинических групп (ПН без гестоза и в сочетании с гестозом), прослеживается четкая зависимость изученных показателей от степени тяжести ПН (табл. 3, 4). Данная закономерность с учетом степени эндотелиальной дисфункции позволяет выделять беременных с тяжелой формой ПН среди общего количества женщин с ПН (для СПН средние уровни ИЦ АЭАТ и общего 1§Е составляют - 39,3±4,0% и 414±11 нг/мл; для ДПН - 62,5±6,4% и 509±31 нг/мл соответственно). Кроме того, изученные МЭД могут быть использованы для оценки эффективности профилактических и лечебных мероприятий.

В 18-24 нед. гестации содержание в периферической крови Л С095+, ПАМГ, ФНОа и ФРП у беременных достоверно не отличаются (Р>0,05) между собой в сравниваемых клинических группах, но имеются достоверные (Р<0,05) отличия с группой контроля (табл. 1, 2). Учитывая данное обстоятельство, применение изученных тестов может позволить прогнозировать тяжелые формы ПН, что важно при составлении индивидуальной программы превентивных мероприятий и контроля их эффективности. Комплексное тестирование на выделение группы высокого риска по тяжелым формам ПН обосновано тем, что в ранние сроки может преобладать то или иное патогенетическое звено развития данного осложнения беременности (нарушение ангиогенеза, децидуализации и регулирующего действия ростовых факторов, эндотелиальная дисфункция, нарушение процессов апоптоза, клеточной пролиферации и др.) [Сухих Г.Т. с соавт., 2003; 2004; Стрижаков А.Н. с соавт., 2009].

В III триместре физиологической и осложненной ПН беременности выявлены достоверные различия в содержании JI CD95+. Отсутствие достоверных различий (Р>0,05) между беременными с ПН без гестоза и беременными, у которых ПН развилась на фоне гестоза, указывает на связь данного показателя с ПН, а не с другой патологией (табл. 3,4).

Таблица 3

Содержание МЭД, МД, МА и клеточной пролиферации у беременных с ПН различной степени тяжести I группы в сроке 28-38 недель беременности (М±5)

Беременные I группы с ПН различной

Лабораторные степени тяжести (п=109) Контроль

показатели КПН (п=15) СПН (п=13) ДПН (п=81) Среднее значение (п=30)

ИЦ АЭАТ, % 24,1±2,3* 35,2±3,1* 61,4±6,1* 57,1±6,8* 16,7±4,1

IgE, нг/мл 367±11* 402±9* 506±29* 475±21* 328±24

ПАМГ, нг/мл 69,2±4,1 * 124,6±9,5* 153,5±12,7* 146,7±12,4* 23,7±4,1

Л CD95+, % 34,1±2,7* 48,9±3,6* 65,2±3,9* 53,3±5,1* 21,9±2,1

ФНОа, пкг/мл 251±19* 787±95* 1230±110* 864±135* 92±П

ФРП, пкг/мл 308±17* 196±16* 149±12* 171±22* 353±18

* - разница достоверна по сравнению с группой контроля Р < 0,05.

Выявление Fas антигена на мембране иммунокомпетентных клеток, индуцированного цито- и синцитиотрофобластом, свидетельствует о готовности клеток к апоптозу, их элиминации из организма в случае вступления в процесс запрограммированной клеточной гибели, что снижает иммунопатологические реакции иммуноцитов на ФПК (Сотникова Н.Ю., 2008). Если уровень лимфоцитов, экспрессирующих Fas/APO-1 /С095-рецептор, зависит от состояния цито- и синцитиотрофобласта (плодовой части плаценты), индуцирующих апогггоз лимфоцитов (Талаев В.Ю. с соавт., 2005), то характер изменений в децидуальной оболочке (материнской части плаценты) можно оценить по содержанию ПАМГ в сыворотке крови беременных женщин (Рыбка И.Д. с соавт., 2010; Sanguansermsri D. et al., 2008). Концентрация ПАМГ в III триместре осложненной ПН беременности свидетельствует о достоверных отличиях показателя при ПН, особенно при ее тяжелых формах, от данных по физиологической гестации: при КПН уровень МД превышает контрольные значения в 2,9 раза, при СПН - в 5,3 раза, при ДПН - в 6,5 раза. При этом отсутствие достоверных различий между I и II группами сравнения (Р<0,05) указывает на специфичность данного маркера в отношении ПН (табл. 3, 4).

Таблица 4

Содержание МЭД, МД, МЛ и клеточной пролиферации у беременных с ПН различной степени тяжести II группы в сроке 28-38 недель беременности (№8)

Лабораторные показатели Беременные II группы с ПН на фоне гестоза и экстрагенитальной патологии (п=45) Контроль (п=30)

КПН (п=9) СПН (п=9) ДПН (п=27) Среднее значение

ИЦ АЭАТ, % 29,8±2,4» 45,7±5,5* 65,4±6,3* 58,6±7,2* 16,7±4,1

1яЕ, нг/мл 382±13* 429±17* 515±26* 481±19* 328±24

ПАМГ, нг/мл 74,9±6,4* 129,8±10,3* 161,2±13,5* 152,9±12,3* 23,7±4,1

Л С095+, % 38,9±3,3* 56,7±3,9* 70,8±4,1* 57,1±5,2* 21,9±2Д

ФНОа, пкг/мл 287±22* 839±84* 1535±118* 928±140* 92±11

ФРП, пкг/мл 262±20* 173±12* 129±15* 182±19* 353±18

* - разница достоверна по сравнению с группой контроля Р < 0,05.

Корреляционный анализ между ПАМГ и уровнем Л СБ95+ показал наличие сильной и средней положительной связи (к от 0,51 до 0,8), при этом чем больше степень тяжести ПН, тем сильнее корреляционная связь между показателями, характеризующими степень выраженности нарушений в материнской и плодовой частях плаценты. Выявленную сильную положительную корреляционную связь между ПАМГ и ИЦ АЭАТ (к от 0,71 до 0,85) можно объяснить тем, что нарушение при ПН формирования гемохориального типа плацентации, сопровождающегося «физиологическим повреждением» эндотелиальной оболочки спиральных артерий и в случае осложненного течения гестации - аутоиммунным повреждением эндотелиоцитов АЭАТ, ведет к нарушению децидуализации материнской части плаценты и изменениям маточно-плацентарной гемоциркуляции (Липатов И.С., 1996; Савельева Г.М. с соавт., 2005; Напгейу К.Р. а1., 2009).

Уровень ФНОа, несмотря на десятикратное увеличение в сыворотке крови у женщин с ПН, достоверно не различается у беременных I и II групп сравнения (Р|.2 >0,05), что указывает на связь данного показателя с ПН, а не с гестозом (табл. 3, 4). Корреляционный анализ между содержанием ФНОа и уровнем Л СЭ95+ при ПН показал наличие средней положительной связи между указанными показателями (к от 0,41 до 0,65). Сильная и средней силы положительная корреляция выявлена между концентрацией ФНОа и степенью тяжести ПН (к от 0,54 до 0,88). Однонаправленность изменений содержания МА (Л СБ95+, ФНОа) в крови беременных женщин с различной степенью тяжести ПН и наличие положительной корреляционной связи между ними подтверждает заключение ряда исследователей Ь. е1 а!., 2007; Ъога е! а!., 2008) о

том, что цитокин семейства фактора некроза опухоли (ФНОа) оказывает регулирующее (индуцирующее) влияние на экспрессию Fas-антигена (CD95) и, возможно, может участвовать в запуске запрограммированной клеточной гибели не только системой ФНОШ-ФНОа, но и косвенно (через непрямые пути активации) системой FasR-FasL. Кроме того, достоверная разница сывороточной концентрации ФНОа у беременных с различной степенью тяжести ПН дает возможность включения данного показателя в комплексную диагностику ПН и степени ее тяжести.

Апоптоз и клеточная пролиферация являются разнонаправленными процессами, определяющими состояние конкретной клетки в клеточной популяции (Бурлев В.А. с соавт., 2008; Halperin R. et al., 2007). В связи с этим нами проанализировано содержание в сыворотке крови беременных ФРП, влияющего на пролиферацию и ангиогенез в плаценте. Достоверной разницы (Р>0,05) между беременными с ПН без гестоза и беременными, у которых ПН развивалась на фоне данного осложнения, по концентрации ФРП выявлено не было (табл. 3, 4). Отсутствие влияния гестоза на уровень ФРП в крови беременных объясняется специфичностью данного ростового фактора в отношении ПН. Корреляционный анализ между содержанием ФРП и JICD95+, ФНОа, ПАМГ показал наличие отрицательной связи слабой и средней силы между указанными показателями (к от -0,29 до -0,69), что свидетельствует о патогенетической связи плацентарного ростового фактора с индуцированным трофобластом апоптозом иммунокомпетентных клеток, провоспалительными цитокинами семейства ФНО и децидуальным регулятором биоактивности инсулиноподобных факторов роста.

Изученные общебиологические процессы (апоптоз, клеточная пролиферация) являются энергозависимыми (Москаленко Н.П., 2005), что объясняет адаптационную гиперферментемию ПЩФ при КПН и последующее падение показателя при нарастании тяжести патологического процесса. Среднее содержание ПЩФ в сыворотке крови при ПН в III триместре составило 132±18 Ед/л (при КПН - 209±16 Ед/л; при СПН - 92±l I Ед/л; при ДПН - 70±8 Ед/л). Выявленная при СПН и ДПН связь средней силы между ПЩФ и МА (к = -0,49 и -0,51) и ПЩФ и ФРП (к=0,3 и 0,54) подтверждает патогенетическую связь между энергообеспечением, апоптозом и клеточной пролиферацией при ПН.

В настоящее время доказано, что реализация нарушений функций сосудистого эндотелия происходит в тесной взаимосвязи с системой гемостаза. Процессы, происходящие в сосудистой стенке при патологическом течении беременности на фоне выработки АЭАТ, повышения уровня IgE, имеют

22

характер иммунного воспаления. Кроме этого, необходимо учитывать, что тромбоциты, количество и функциональная активность которых меняется при патологическом течении беременности, являются эффективными триггерами иммуновоспалительной реакции. Инициация воспаления на уровне микроциркуляции тесно сочетается с инициацией гемокоагуляции. Тромбоцит является звеном, связывающим эти два основных общепатологических процесса. Именно на уровне микроциркуляторного русла через эндотелиоциты и тромбоциты происходит «стыковка» этих двух важнейших процессов (Макацария А.Д., 2008).

Сравнительная оценка количества и функциональной активности тромбоцитов в I и II группах сравнения в динамике беременности показала наличие достоверных отличий (Р <0,05) от контрольной группы по всем изученным параметрам у беременных с тяжелыми формами ПН. Тесную патогенетическую связь тромбоцитарного звена гемостаза с МЭД подтверждает сильная и средней силы корреляционная связь (к от 0,5 до 0,9), выявленая в группе беременных с СПН и ДПН. Слабая и незначимая связь (к от 0,11 до 0,27) была характерна для беременных с КПН.

В проведенном исследовании для комплексной диагностики ПН апробированы иммунобиохимические методы, показавшие высокую диагностическую результативность. Так. чувствительность оценочных параметров - уровень Л СЭ95+, ФНОа, ПАМГ и ФРП - составила 83,9%, 85,3%, 84,6% и 83,0% соответственно с диагностической точностью тестов в среднем -81%, с незначительным снижением чувствительности до 72,7% и диагностической точности до 70% при использовании П1_ЦФ. При включении в диагностический комплекс, наряду с УЗИ, УЗДГ, КТГ, данных показателей чувствительность достигает 93,9%, специфичность - 92,2%, диагностическая точность - 93,5%.

Учитывая, что в качестве специфических критериев, характеризующих различные звенья патогенеза ХПН, выделены пять показателей - Л СБ95+, ФНОа, ПАМГ, ФРП, ПЩФ, нами для системной оценки состояния гомеостаза при ХПН разработаны три предикторных индекса (ПИ). Для оценки ангио- и васкулогенеза и связанного с ними воспалительного ответа предложен коэффициент соотношения ФРП/ФНОа х 100 (ПИ1). Значения ПИ1 для второго триместра беременности ниже 930 и для третьего триместра беременности ниже 290 расцениваются как характерное начало формирования ХПН. Интегральный индекс, характеризующий состояние материнской и плодовой частей плаценты, представлен коэффициентом соотношения ПАМГ/ФРП х 100 (ПИ2). Значение

23

ПИ2 для второго триместра беременности выше 4,3 и для третьего триместра беременности выше 7,0 расценивается как характерное начало формирования ХПН независимо от степени выраженности изменений в плодовой и/или материнской частях плаценты. Маркером степени повреждения трофобластического эпителия, индуцирующего готовность

иммунокомпетентных клеток к апоптозу, и степени компенсаторных процессов в трофобласте может служить численное значение соотношения ЛС095+/ПЩФ х 100 (ПИЗ). ПИЗ расчитан для третьего триместра беременности. Для физиологического течения беременности характерно значение -14,2<ПИЗ<16,3; для СПН - 19,6<ПИЗ<58,8; для ДПН - ПИЗ>58,8.

При применении ПИ для прогнозирования тяжелых форм ПН со II триместра следует учитывать следующие их значения - ПИ 1 <310 и ПИ2 >14,1. При прогнозировании тяжелых форм ПН в III триместре следует учитывать следующие значения ПИ: ПИ1<90; ПИ2>27; ПИЗ>19,6. Показатели чувствительности, специфичности, предсказательной ценности положительного и отрицательного результатов, диагностической точности прогнозирования тяжелых форм ПН с помощью ПИ составили соответственно для ПИ1: 91,6%, 89,9%, 88,7%, 86,9%, 87,6%; для ПИ2: 92,7%, 90,8%, 91,3%, 96,4%, 94,3%; для ПИЗ: 89,4%, 87,9%, 86,5%, 87,3%, 88,1%, что свидетельствует об их высокой прогностической значимости.

Следовательно, применение разработанных ПИ, отражающих состояние основных биологических систем, участвующих в формировании ХПН, позволяет прогнозировать со II триместра беременности не только развитие ПН, но и ее тяжелые формы, что при комплексном диагностическом подходе (прогностическая шкала факторов риска декомпенсации ПН; лабораторное тестирование; ПИ1, ПИ2) дает возможность своевременно начать превентивное лечение.

Полученные результаты позволили патогенетически обосновать включение разработанных критериев ПН и степени ее тяжести (МЭД, МА, МД, ФРП), наряду с ультразвуковой составляющей, в программу диагностики данного осложнения беременности с целью повышения ее точности. Для удобства интерпретации была проведена градация лабораторных критериев по 5-балльной системе оценки аналогично ультразвуковой части шкалы (табл. 5).

Результаты диагностики ПН и оценки степени её тяжести во время беременности, основанные на лабораторном и ультразвуковом тестировании (модифицированная шкала), в сопоставлении с гистологически верифицированным диагнозом показали, что диагноз ПН правильно поставлен в

24

91 % наблюдений, несовпадение составило 9%. Анализ совпадения клинических и гистологических диагнозов при тяжелых формах ПН показал повышение точности диагностики при использовании модифицированной шкалы на 39,5% по сравнению с применением шкалы, основанной только на УЗ-критериях.

Таблица 5

Балльная оценка лабораторной составляющей оценочной шкалы диагностики

степени тяжести ПН (М±5, раэброс показателя)

Баллы иц 1еЕ, ЛСБ ФНОсц ПАМГ, ФРП, Степень

АЭАТ, % нг/мл 95+, % пкг/мл нг/мл пкг/мл 1ТН

5 16,7±4,1 328±24 21,9±2,1 92±11 23,7±4,1 353±18 норма

(5-20) (280-352) (17-26) (50-150) (19-30) (330-430)

4 26,7±2,5 372±12 36,6±3,3 254±22 72,3±6,2 282±23 КПП

(22-33) (356-392) (30-42) (200-350) (60-85) (241-315)

3 39,3±4,0 414±11 52,6±3,5 805±99 127,6±10,1 182±13 СПН

(34-45) (395-450) (47-58) (650-950) (92-140) (162-203)

2 60,1±6,9 509±31 68,5±3,8 1423±125 158,3±13,2 141±10 ДПН

(47-75) (460-570) (63-76) (1000-1700) (141-182) (110-157)

1 - - - - - - ПДПН

0 - - - - - - КДПН

С учетом вышеизложенного можно констатировать, что в сложной, до конца не изученной, цепи механизмов развития ХПН нами объективизированы основные звенья ее патогенеза, включая этап плацентарной дисфункции. Схема развития ХПН представлена на рис. 1. В схеме патогенеза ХПН, наряду с основными звеньями патогенеза, учтена и реакция плода на нарушения функций плаценты. В отношении плода ХПН можно рассматривать как дизонтогенетический антенатальный процесс, как правило, сопровождающийся полисистемной и/или полиорганной дисфункцией или недостаточностью.

Разработка и выбор адекватных программ ведения беременности и родов при Г1Н является важным для профилактики неблагоприятных исходов для плода. Для оптимизации акушерской тактики и улучшения перинатальных исходов, с учетом предложенной модифицированной оценочной шкалы диагностики ПН и степени ее тяжести, нами разработана программа ведения беременных женщин группы высокого риска реализации ПН. В данной программе в соответствии со степенью тяжести ПН определена тактика по объему (УЗИ, УЗДГ, КТГ, лабораторное тестирование) и кратности обследования, продолжительности лечения, срокам и методу родоразрешения.

Рис. 1. Схема развития хронической плацентарной недостаточности.

Исходами беременности с тяжелыми формами ПН для новорожденных явились гипоксически-ишемические и травматические поражения ЦНС, дыхательные нарушения, неонатальная желтуха, отечный синдром, геморрагический синдром и гематологические нарушения в 100% наблюдений при ведении беременных по программе, основанной на ультразвуковой диагностической шкале (базовая шкала), и в 40% наблюдений при ведении беременных по разработанной клинической программе (модифицированная шкала). Адекватное ведение беременных по разработанной программе позволило избежать инвалидизирующих состояний новорожденных при тяжелых формах ПН. Проведенный анализ перинатальных исходов при использовании различных клинических программ показал более высокую результативность программы, основанной на модифицированной оценочной шкале, что позволяет рекомендовать ее для широкого использования в клинической практике.

Одной из задач исследования явилась разработка метода диагностики ХГП с учетом биоритмологического подхода к оценке состояния ФПК при физиологическом и осложненном ПН течении беременности.

При физиологически протекающей гестации у беременных имеет место преобладание «вечернего» хронотипа (64,6%), доли «индифферентного» и «утреннего» хронотипов равны; индивидуальное восприятие времени имеет достоверную тенденцию к увеличению по мере приближения срока родов; инверсии цикла «сон-бодроствование» не происходит. При ХГП отмечается отсутствие преобладания «вечернего» хронотипа (39,6% - «вечерний» хронотип; 60,4% - «индифферентный» и «утренний» хронотипы), укорочение времени индивидуального восприятия минуты, увеличение уровня психологической тревожности; наличие инверсии цикла «сон-бодроствование» (72,4%). Полученные результаты дают основания полагать, что инверсия цикла «сон-бодроствование», укорочение индивидуального восприятия времени, увеличение уровня тревожности Moiyr рассматриваться как симптомы десинхроноза, который следует учитывать у беременных при оценке и прогнозировании течения гестации, эффективности проводимой терапии.

При анализе функциональных показателей жизнедеятельности у беременных с ХГП и неосложненным течением беременности в III триместре гестации нами были выделены следующие закономерности. Во всех обследованных группах изменения величин показателей исследованных функций (АД, ЧСС, ЧДД, Т°) носят ритмический характер с преобладанием циркадианной составляющей, при этом меньшая доля инфрадианной составляющей при ХГП свидетельствует о снижении адаптационных процессов

27

в организме женщин с ПН, которые должны быть направлены на перестройку и поддержание гомеостаза по мере приближения родов; у всех обследованных беременных на поздних сроках гестации количественные ритмологические параметры - Мз и Ам - высоко стабильны; Ак является наиболее динамичным параметром. Физиологическая беременность на поздних сроках характеризуется следующим распределением Ак хронограмм суточных биоритмов: на утренние часы - АДд, на дневные часы - АДс и ЧДД, на вечерние часы - ЧСС, Т° акс. и Т° баз. При ПН с ХГП распределение Ак хронограмм суточных биоритмов меняется: на утренние часы - АДд, Т° баз., на дневные часы - АДс, ЧСС, ЧДД, Т° акс., что характеризует «дневной» тип ритма.

Анализ полученных данных суточного ритмостаза уровней фетоплацентарных гормонов, показателей КТГ и гемодинамики материнских и плодовых кровотоков как при физиологической беременности, так и при ХГП, показал, что проведение мониторинга гормонального профиля с расчетом показателя НЭ/П наиболее информативно в утреннее (800 час) и вечернее (20°° час) время, а КТГ И УЗДГ - в дневное (12м час) и вечернее (20°° час) время. В эти часы регистрируются максимальные (акрофазы) и минимальные (батифазы) значения диагностически значимых показателей, что дает возможность зафиксировать наибольшие отклонения в состоянии плода. При сравнении данных по ХГП и физиологической гестации отмечено, что наибольшее значение Мз базального ритма ЧСС плода и наименьшие значения Мз акцелераций и двигательной активности плода выявлены у беременных с ХГП. Выявлены статистически достоверные отличия среднесуточных показателей систоло-диастолического индекса маточного и фетального кровотоков в труппах сравнения: наибольшее значение мезора выявлено при ХГП, в отличие от данных по физиологической гестации. Это свидетельствует о нарастающей вазодилатации в маточно-плацентарно-плодовом комплексе в динамике физиологически протекающей беременности и о прогрессирующем вазоспазме при ПН и ХГП. Установлена значимая корреляционная связь между фетальным кровотоком и показателями КТГ у беременных обеих групп сравнения.

Результат разработанного способа диагностики ХГП заключается в повышении точности диагностики по сравнению с применением однократных (без учета временных колебаний) замеров тех или иных показателей. Указанный результат достигается тем, что в способе диагностики ХГП путем ритмометрии диагностически значимых показателей КТГ дополнительно производят ритмометрию коэффициента НЭ/П и определение типа синхронизации гемодинамических показателей материнского и плодового кровотоков путем

28

расчета коэффициента синхронизации (Б^, и по изменению этих параметров по сравнению с нормой (Ак ИПСП - 20°°- 0,74±0,04, Бт - 1200- 0,52±0,03; Ак НЭ/П - 800 - 1,52±0,2, Бт - 20°° - 1,5±0,1; синхронный тип связи материнского и плодового кровотоков до 37 нед. гестации (в { кровотоков в маточных и пуповинной артериях - 3,24±0,16), гиперсинхронный тип межфункциональных связей после 37 нед. гестации ^ - 4,08±0,24)) диагностируют нарушения функционального состояния плода, свидетельствующие о наличии хронической гипоксии. Для ХГП характерны следующие показатели: Ак ИПСП - 20°° -1,37±0,22, Бт - 1200 - 1,25±0,15; Ак НЭ/П - 20°° - 0,67±0,06, Бт - 800 - 0,57±0,05; асинхронный тип связи материнского и плодового кровотоков независимо от срока третьего триместра гестации (БГ кровотоков в маточных и пуповинной артериях до 37 нед. - 2,35±0,19, после 37 нед. - 2,78±0,18).

Анализ состояния новорожденных от матерей с неосложненным течением гестации и ПН показал, что в обеих обследованных группах выявляется циркадианная (на 1-4 сут.- 14% у здоровых новорожденных и 4% при хронической гипоксии; на 5-7 сут. - 21% и 10% соответственно) и ультрадианная (на 1-4 сут. - 86% у здоровых новорожденных и 96% при хронической гипоксии; на 5-7 сут. - 79% и 90% соответственно) ритмичность показателей функций жизнеобеспечения (АД, ЧСС, ЧДЦ, Т° тела) и экскреции гормонов с мочой с преобладанием ультради энного периода, связанного с ритмами «сон-бодрствование» и «свет-темнота», и постепенным повышением доли циркадианной составляющей по мере увеличения постнатального возраста. При этом у новорожденных с внутриутробной гипоксией ритмичность формируется через 24 часа, а у здоровых новорожденных - через 12 часов внеутробной жизни. Анализ становления ритмичности у новорожденных, родившихся в гипоксии легкой степени, показал приближение сроков становления биологических ритмов к группе здоровых новорожденных при более раннем восстановлении диады «мать-новорожденный» путем раннего прикладывания к груди, совместного пребывания матери и ребенка в послеродовом периоде, свободного режима вскармливания.

Следовательно, учет хронобиологических особенностей в оценке состояния ФПК (хронобиологической «нормы беременности»), ранней диагностике ХГП, течении раннего неонатального периода у новорожденных расширяет возможности практического акушерства и неонатологии и, несомненно, позволит снизить частоту осложнений во время беременности, родов, послеродовом и постнатальном периодах. Такие варианты восстановления диады «мать-новорожденный» как раннее прикладывание к груди, совместное

29

пребывание матери и ребенка в послеродовом периоде, свободный режим вскармливания способствуют более раннему становлению биоритмов физиологических показателей жизнедеятельности и благоприятному течению адаптационных процессов у новорожденных.

В проведенном исследовании профилактика тяжелых форм ПН осуществлялась путем превентивного лечения беременных группы высокого риска по тяжелым формам ПН и лечением КПН и СПН (с ВЗРП I степени). Такой подход позволил снизить частоту реализации тяжелых нарушений внутриутробного состояния плода.

Для профилактики тяжелых форм ПН разработан и апробирован метод превентивной карбогенотерапии. От уровня метаболического углекислого газа зависят такие важнейшие для сохранения гомеокинеза параметры, как тонус сосудов, бронхов, степень деоксигенации оксигемоглобина, а следовательно, и усвоение клетками тканей кислорода, степень соответствия процессов обмена веществ и энергии нормам, емкость буферной системы крови. Экспериментальными работами доказано влияние углекислого газа на ангиогенез в плаценте и биологическую активность тканей плаценты (Кольцун С.С., 2003). Кроме возраста, к недостатку метаболического углекислого газа приводят соматические заболевания, сниженная двигательная активность, сосудистые и реологические нарушения (Дворянский С.А. с соавт., 2004).

Учитывая, что тяжелые формы ПН развиваются чаще у беременных женщин старше 35 лет с ЭГП, на фоне гестоза, свойственной беременным гипокинезии, а также то, что для беременных характерны такие адаптационные изменения функций дыхания как прогрессирующее увеличение с начала II триместра альвеолярной вентиляции, минутного объема дыхания, частоты дыхания, объема дыхания, укладывающиеся в состояние умеренной гипервентиляции, связанной с повышением чувствительности дыхательного центра к углекислому газу под влиянием прогестерона, адаптационные изменения кислотно-основного состояния, выражающиеся в снижении к III триместру бикарбонатов (Кулаков В.И. с соавт., 2007), нами в качестве профилактического средства был выбран углекислый газ.

В настоящее время исследованиями установлено, что дыхательный центр может постепенно переадаптироваться на более высокий «эталон» концентрации углекислого газа и затем достаточно долго его поддерживать за счет меньшей вентиляции легких. Для этого необходимо периодически искусственно на определенное время создавать повышенную концентрацию углекислого газа в крови, то есть для снижения чувствительности дыхательного центра к

30

углекислому газу ему нужна периодическая тренировка гиперкапнией (Кустов Е.Ф., 2007).

В настоящем исследовании использована методика удержания углекислого газа в организме с помощью тренажера ТДИ-01 (Фролов В.Ф.. 1999). который благодаря принципу «возвратного дыхания» позволяет удерживать собственный углекислый газ. Результаты показали, что применение превентивной карбогенотерапии с начала II триместра гестации у беременных группы высокого риска по тяжелым формам ПН способствует повышению уровня адаптационных и защитных процессов при формировании ФПК. По окончанию третьего курса превентивной карбогенотерапии концентрация углекислого газа достоверно превышала значение контроля (6.8±0,09% и 6,2±0,03% -соответственно. Р<0,05), что свидетельствует о переадаптации дыхательного центра. Различия между основной и контрольной группами в III триместре гестации можно объяснить физиологическими адаптивными перестройками дыхательной системы при нормально протекающей беременности (физиологическая гипервентиляция) [Рогожина Е.И. с соавт., 2010]. Оценка концентрации углекислого газа в основной группе перед родоразрешением (через 4-6 нед. после окончания карбогенотерапии) показала сохранение ее уровня на достигнутых значениях - 6,6±0,04%, что свидетельствует о сохранении работы дыхательного центра в режиме карбогенотерапии до срока родоразрешения.

Развитие ПН в основной группе имело место в 64,6% наблюдений, в то время как в группе сравнения без превентивной карбогенотерапии - в 100% (рис. 2).

Рис. 2. Частота реализации ХПН различной степенн тяжести при проведении превентивной карбогенотерапии.

Тяжелые формы ПН (СПН и ДПН) при проведении 3-х курсов карбогенотерапии реализовались в 2 раза реже (41,4% и 84,4% - соответственно). Отмечено, что проведение полноценной превентивной карбогенотерапии

31

значительно снижает степень эндотелиальной дисфункции, индукции апоптоза иммунокомпетентных клеток, нормализует выработку факторов роста (в частности, ФРП). Благоприятное влияние на ФГПС карбогенотерапии подтверждается и результатами УЗДГ: повышенные индексы сопротивления ПГТК были выявлены в 2,1 раза реже в I группе по сравнению со II группой (Р<0,05). Оценка РСССП по пятибалльной шкале в динамике превентивной карбогенотерапии показала отсутствие негативного влияния лечебной гиперкапнии на состояние плода (до начала третьего курса карбогенотерапии РСССП соответствовала 3,9±0,05 балла, по окончанию превентивной карбогенотерапии - 4,0±0,07 балла, Р>0,05). Нивелирование патогенетически значимых в отношении ПН патологических процессов в ходе превентивной карбогенотерапии значительно улучшило течение беременности и перинатальные исходы (табл. 6).

Таблица 6

Осложнения и исходы беременности в группах сравнения (М±8, %)

Осложнения и исходы беременности I группа II группа

(п=65) (п=154)

Угроза преждевременных родов 9,2±1,6* 16,2±1,7

Гесгоз легкой степени 15,4*1,9* 25,9±2,6

Гестоз средней степени тяжести 0,0±0 3,3±0,5

Анемия беременных 9,2±1,6* 20,1±2,1

ВЗРП 10,8±1,8* 33,1±2,8

ПН 64,6±4,9* 100,0

Повышенные индексы сопротивления ППК 13,8±1,9* 29,2±2,7

Роды через естественные родовые пути 58,6±4,2* 15,6±1,6

Кесарево сечение 41,4±3,2* 84,4±4,6

Кровопотеря в родах, мл 176±22* 245±31

Асфиксия при рождении 33,8±4,2* 78,6±5,1

Осложненное течение раннего неонатального периода 36,9±4,6* 100,0

Перевод на второй этап лечения 10,8±1,8* 20,1±2,1

Гипогалактия 33,8±4,2* 12,Ш,9

* - разница достоверна по сравнению со II группой (Р<0,05).

Данные морфологического и морфометрического исследования плацент подтвердили адаптационные и защитные механизмы регулируемых дыхательных тренировок и объяснили более благоприятные исходы при применении 3-х курсов превентивной карбогенотерапии. В основной группе компенсаторные реакции в плацентах были выражены в 2,9 раза чаще по сравнению с группой сравнения (69,2±4,3% и 24,0±6,2% - соответственно, Р<0,05), что подтверждается

32

и показателем СИт (0,40±0,018 и 0,30±0,016 - соответственно I и II группам, Р<0,05). Достигнутый эффект связан с ежедневной кратковременной легкой гиперкапнией и гипоксемией, оказывающих регулирующее тренировочное действие на состояние ФПК.

При оценке эффективности применения лечебной карбогенотерапии и ангиопротектора диосмина было отмечено более раннее начало и большая степень нормализации лабораторных критериев контроля ПН в I и II группах, где дополнительно к базисному лечению применялись карбогенотерапия и препарат диосмин, по сравнению с III группой с базисной терапией.

Данный эффект в I группе при применении карбогенотерапии можно связать с нормализацией тонуса гладкой мускулатуры матки и сосудов ФПК, улучшением маточно-плацентарно-плодового кровообращения, увеличением степени деоксигенации оксигемоглобина, то есть снижением степени гипоксии ФПК, поддержанием нормальных значений буферной системы крови и гомеостаза в целом. Положительные изменения во II группе можно объяснить более выраженным улучшением маточно-плацентарно-плодовой гемоциркуляции, лимфодренажа и противовоспалительным действием диосмина.

Проводимое лечение с применением карбогенотерапии способствовало более быстрому увеличению массы тела плодов по сравнению с базисной терапией. Так, в I группе в 60% наблюдений дети с диагностированной ранее ВЗРП родились с нормальной массой тела, тогда как в III группе сравнения таких наблюдений было достоверно меньше - 33% (Р<0,05). Аналогичные I группе результаты отмечены и во II группе - 56%.

При морфологическом и морфометрическом исследовании плацент оказалось, что компенсаторно-приспособительные реакции, являющиеся показателями степени адаптации плода и плаценты к неблагоприятным условиям, присутствовали достоверно чаще в I группе - 91,9±3,7% против 82,6±3,5% во II группе (Р<0,05) и 71,7±4,2% в III группе (Р<0,05). Было обнаружено, что СИт (0,46±0,02 и 0,41 ±0,019 - соответственно I и II группам) достоверно выше у женщин, применявших карбогенотерапию и диосмин, против данного показателя III группы сравнения (0,35±0,017). Данные по морфологическому исследованию плацент групп сравнения подтвердили стимулирующее действие регулируемых дыхательных тренировок и диосмина на развитие компенсаторно-приспособительных реакций в плацентах (рис. 3).

Рис. 3. Частота компенсаторно-прнспособнтельных реакций и сосудистый индекс плацент у беременных после проведенного лечения ПН.

При анализе исходов беременностей оказалось, что у женщин, пролеченных методом карбогенотерапии и получавших диосмин, по сравнению с III группой, ниже частота оперативного родоразрешения по показаниям со стороны плода (на 13,5% и 9,5% соответственно), асфиксии новорожденных (на 12,5% и 10,5%), ВЗРП (на 12,1% и 9,1%), перевода детей на второй этап выхаживания (на 7,4% и 5,4%), осложненного течения раннего неонатального (на 13,0% и 9,5%) и послеродового (на 12,7% и 7,7%) периодов. Следует отметить, что при применении карбогенотерапии и при назначении диосмина значительно уменьшались проявления отечного синдрома у беременных с гестозом. В I и II группах отеки исчезли у 87,5% и 86,7% женщин против 53,8% в III группе сравнения. Кроме того, пациентки, получавшие диосмин и карбогенотерапию, отмечали исчезновение тяжести в ногах, онемения, чувства покалывания, спазма икроножных мышц. Ни у одной женщины 1 и II групп с варикозным расширением вен нижних конечностей, геморроем, несмотря на рост беременной матки, не наблюдалось прогрессирования заболевания.

При обобщении полученных результатов исследования разработаны стандартизованный подход к оценке степени тяжести ХПН, базирующийся на комплексной балльной шкале диагностики степени тяжести ПН. и клиническая классификация ХПН.

Диагностические параллели с клинической и морфологической реализацией ХПН показали, что выделенные критерии ХПН имеют следующую градацию, объединенную в комплексную балльную шкалу оценки степени тяжести ХГ1Н (табл. 7).

Сущность предлагаемого способа диагностики степени тяжести ХПН заключается в том, что применяя комплексную балльную шкалу расчитывают итоговый показатель, соответствующий той или иной степени тяжести ХПН.

Итоговый показатель является суммой баллов, который получает каждый определяемый параметр в зависимости от своего значения.

Таблица 7

Комплексная балльная шкала оценки степени тяжести ХПН

Показатели степени тяжести ПН Баллы

0 1 2 3

Несоответствие данных УЗ-фетомегрии гестационному возрасту плода (в нед.) нет на 1-2 на 3 на 4 и более

Оденка по диашостической шкале ПН (балл) 5-4,6 4,5-3,6 3,5-2,1 2,0-0

Степень нарушения кровотоков нет IA, 1Б 11 1П

ИПСП менее 1 1-2 2-3 3 и более

РСССП (балл) 5 4-3 2 1-0

При значении итогового показателя в соответствии с разработанной классификацией степени тяжести ХПН от 1 до 3-х баллов диагностируют I степень тяжести ХПН (дисфункция плаценты); от 4-х до 9 баллов - II степень тяжести ХПН (ДПН); от 10 до 13 баллов - III степень тяжести ХПН (прогрессирующая ДПН); от 14 баллов и более - IV степень тяжести ХПН (критическая ПН). При значении итогового показателя 0 баллов констатируют отсутствие ПН.

В настоящее время нет общепризнанной, четко трактуемой и унифицированной клинической классификации ХПН. Понятия «компенсированная», «субкомпенсированная», «декомпенсированная» ХПН для клинической оценки степени тяжести ПН взяты из морфологической оценки плаценты, в которой дифференцируются в зависимости от наличия или отсутствия компенсаторно-приспособительных реакций (Милованов А.П., 1999; Радзинский В.Е., 2003). Однако, до родоразрешения и соответственно получения возможности проведения морфологического исследования, достоверно судить об уровне компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте не возможно, при этом одни и те же изменения Moiyr иметь как компенсаторно-приспособительный характер, так и патологический (Волощук И.Н., 2002). Следовательно, термин «компенсированная» ХПН не может полноценно отражать состояние ФПК с клинических позиций. Ряд авторов к КПН относят случаи ВЗРП I степени (Колгушкина Т.Н., 2007). Тоже касается и так называемой «субкомпенсированной» ПН - с неясной сутью, клинически расцениваемой как начало декомпенсации (фаза начавшегося истощения, срыва компенсаторно-приспособительных реакций). Несмотря на то, что СПН является начальной стадией ДПН, выбор врачебной тактики отличный от тактики при

35

ДПН приводит порой к более неблагоприятным перинатальным исходам, чем при диагнозе «декомпенсированная» ПН (Савельева Г.М. с соавт., 2004; Сидорова И.С. с соавт., 2005).

Выявляемые в ходе лабораторно-инструментального обследования функциональные изменения плаценты предшествуют клиническим проявлениям ПН (ВЗРП, ХГП). То есть дисфункция плаценты - начальный этап ХПН. Наличие ВЗРП и/или ХГП свидетельствует в пользу истощения компенсаторных возможностей плаценты в отношении обеспечения нормального внутриутробного развития плода, то есть по сути развившейся декомпенсации ее функций, выражающейся в нарушении состояния плода. Нарастание тяжести ПН, в том числе на фоне лечения, свидетельствует о прогрессировании ПН, которое может достигнуть при несвоевременном родоразрешении критических значений с тяжелой внутриутробной асфиксией и антенатальной гибелью. Поэтому логичным было бы рассматривать последовательную цепь изменений в плаценте при ХПН следующим образом: «дисфункция плаценты» —> «декомпенсированная ПН» —> «прогрессирующая ДПН» —» «критическая ПН».

С учетом результатов проведенного исследования, нами предлагается следующая клиническая классификация ХПН. Критерии диагностики ХПН в соответствии с предложенной клинической классификацией представлены в табл. 8.

Клиническая классификация хронической плацентарной недостаточности

I степень. Дисфункция плаценты (нарушение состояния плода отсутствует; изменения на уровне лабораторно-инструментальных показателей, характерных для компенсаторно-приспособительных реакций). Оценка по комплексной балльной шкале степени тяжести ХПН - от 1 до 3 баллов. Тактика: превентивное лечение в отношении возможной реализации ДПН с учетом выявленных отклонений в лабораторно-инструментальных параметрах.

II степень. Декомпенсированная плацентарная недостаточность (нарушения состояния плода по типу задержки развития и/или хронической гипоксии плода). Оценка по комплексной балльной шкале - от 4 до 9 баллов.

НА степень. ДПН с преимущественным нарушением трофической функции плаценты. Тактика: лечение ПН с акцентом на нормализацию трофической функции плаценты.

НБ степень. ДПН с преимущественным нарушением газообменной функции плаценты. Тактика: лечение ПН с акцентом на нормализацию газообменной функции плаценты.

ИВ степень. ДПН с сочетанным нарушением функций (трофической и газообменной) плаценты. Тактика: комплексное лечение ПН с учетом выявленных нарушений, при необходимости подготовка к родоразрешению.

III степень. Прогрессирующая ДПН (нарастание степени тяжести ПН, в том числе на фоне лечения). Оценка по комплексной балльной шкале - от 10 до 13 баллов. Тактика: интенсивное лечение ПН, срочное родоразрешение путем операции кесарево сечение.

IV степень. Критическая плацентарная недостаточность (тяжелая внутриутробная асфиксия плода; антенатальная гибель плода). Оценка по комплексной балльной шкале — 14 баллов и более. Тактика: интенсивное лечение ПН, экстренное родоразрешение. При антенатальной гибели плода подготовка к родоразрешению.

Таблица 8

Критерии диагностики ХПН в соответствии с клинической классификацией

Показатель степени тяжести ПН Степень тяжести ПН Несоответствие данных УЗ-фетометрии гесгационному возрасту плода Оценка по диагностической шкале ПН (баллы) Степень нарушения кровотоков ИПСП РСССП (баллы)

I ст. Дисфункция плаценты нет от 4,5 до 3,5 норма или IA менее 1 5-4

II ст. Декомпенсированная ПН: A) с преимущественным нарушением трофической функции плаценты; Б) с преимущественным нарушением гаэообменной функции плаценты; B) с сочетанным нарушением функций на 1-2 нед. или 2-4 нед. от 3,4 до 2,5 I А, 1Б, II менее 1 5-4

нет от 3,4 до 2,5 I А, 1Б, II от 1 до 2 3

на 1-2 нед. или 2-4 нед. от 3,4 до 2,1 I А, 1Б, 11 от 1 до 2 3

III ст. Прогрессирующая ДПН 2-4 нед. и более от 2,0 до 1,1 II, III от 2 до 3 2

IV ст. Критическая ПН на 3 и более нед. от 1 до 0 III Зи более 1-0

К положительным моментам предлагаемой клинической классификации можно отнести то, что проведена замена терминов и формулировок степени тяжести ПН на более адекватные клиническим условиям и ясные по акцентам в лечении, акушерской тактике; расширены оценочные критерии, введена оценочная шкала диагностики ПН (ультразвуковая и лабораторная

составляющие); стандартизована диагностика степени тяжести ХГТН путем разработки комплексной балльной шкалы (УЗИ, лабораторное тестирование, УЗДГ, КТГ) с расчетом итогового показателя степени тяжести ХПН. Изменение пороговых значений итогового показателя, предложенного для характеристики состояния ФПК, дает возможность суждения о различных стадиях компенсаторно-приспособительных процессов в плаценте, позволяет контролировать эффективность проводимой терапии ХПН и служить основанием дня срочного родоразрешения.

В ходе клинической апробации разработанной классификации степень тяжести ХПН сопоставлялась с морфологической оценкой степени тяжести данного осложнения гестации (I, II, III степень - согласно критериям А.П. Милованова (1999)) следующим образом: дисфункция плаценты (46 наблюдений - 46%) с I степенью тяжести (48 - 48%); ДПН (44 - 44%) со II степенью тяжести (42 - 42%); прогрессирующая ДПН и критическая ПН (10-10%) с III степенью тяжести ХПН (10-10%). Анализ полученных результатов показал, что диагноз степени тяжести ХПН поставлен правильно в 98% наблюдений, несовпадение же составило 2% (причем за счет переоценки степени тяжести ХПН в 2-х наблюдениях с дисфункции плаценты на ДПН).

Анализ результатов диагностики степени тяжести ПН в период ге стации в сопоставлении с перинатальными исходами, данными гистологического исследования плацент с применением корреляционного анализа показал высокую точность совпадения клинического и гистологического диагнозов (к=0,98), соответствие наблюдений экстренного оперативного родоразрешения (к=0,92), асфиксии новорожденных детей тяжелой степени (к=0,81), осложненного течения раннего неонатального периода (к=0,9) в анализируемой группе степени тяжести ПН, диагностируемой во время беременности, что мы объясняем своевременной диагностикой ХПН и более точной оценкой степени тяжести данного осложнения беременности за счет стандартизованного подхода к диагностике с применением комплексной балльной шкалы оценки степени тяжести ПН с расчетом итогового показателя и разработанной клинической классификации ХПН, позволивших выбрать адекватную акушерскую тактику. Для разработанного способа диагностики ХПН определены чувствительность, специфичность, точность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов: 98%; 97,6%; 98,4%; 92%; 95%, что свидетельствует о его высокой информативности и достоверности.

Применение новой системы оценки степени тяжести ГТН у беременных, включающей разработанную клиническую классификацию ХПН, базирующейся

38

на комплексной балльной шкале, позволит оптимизировать диагностику и тактику при ПН.

В итоге исследования сформирована завершенная научная концепция ведения беременных женщин с высоким риском реализации тяжелых форм ХПН (рис. 4).

комплексный подход к

прогнозированию

тяжелых форм пн

Во время беременности, с применением

1рОВ,.:рй<

«> 11 т

шкапы факторов риск^, лабо]р^рного тестирования, со гД^^у^д^'" - " '

Разработка программы персонифицированной; : -

профилактика тяжелых форм пн

При индивидуальном подборе¡.свздёгаа

^1......,.,,,,,,,,,,,,,,,,..,...,,,..,.,.,....„„,, — ДИАГНОСТИКА ПН И СТЕПЕНИ ЕЁ ТЯЖЕСТИ 1 ............................... ......................и

Оценочная шкала диагностики с • ультразвуковым и лабораторным , тестированием Согласно алгоритму, разработанному на основе данной оценочной шкалы, определяется тактика по срокам и объему - ^оролнительного обследования и лечения ,,

Комплексная диагностическая шкала с .расчетов итогового гогаителя степени тяжести ПН

С учетом «хронобиологической

»юрмы беременности» -ритометрия ИПСП, к НЭ/ТГс

плодовош кровотоков для

; 5'Шй'

■ ■ -V

Диагноз степени тяжести ХПН и акушерская тактика определяются согласно разработанноДхлиштчсскоН

Комплексная терапия с • • , включением Лечебной • ¿. у карбогенотсрапии, ..

Акушерская тактика определяется тяжестью состояния плода

лечение легких форм пн с целью профилактики тяжелых форм хпн

I

При стабильном функциональном

состоянииФПК беременность пролонгируется до гестационного возраста зрелого плода с перманентным контролем состояния ФПК

Выявление и коррекция индивидуальных факторов риска декомпенсации ПН с целью снижения риска реализации ГШ тяжелой степени при последующей беременности -

родоразрешение

I

ведение послеродового и раннего неонатального периода

интергенетический период

При прогресенроваиии ПН выбор срока и метода родоразрешеиия осуществляется с учетом степени тяжести ХПН( состояши '" плода согласно, КЛИНИЧЕСКОЙ •

Для благоприятного течения постнатальной адаптации, раннего восстановления диады «мать-новорожаенный», своевременного восстановления биоритмов , физиолошч. показателей жизнедеятельности у новорожденных от матерей с ХПН, не' требующих . интенсивной терапии, рекомендуется раннее прикладывать к груди, совместное пребывание матери и ребенка, свободный режим вскармливании

Рис. 4. Общая концепция ведения беременных с высоким риском реализации тяжелых форм ХПН (на основе результатов проведенного исследования).

«Общая концепция ведения беременных с высоким риском реализации тяжелых форм ХПН» включает выделение группы высокого риска путем

39

комплексного подхода к прогнозированию тяжелых форм ПН (для разработки персонифицированной программы прегравидарной подготовки применяется прогностическая шкала факторов риска; для прогнозирования в период гестации - факторная шкала, лабораторное тестирование, ПИ1, ПИ2, ПИЗ), диагностику ХПН и степени ее тяжести (оценочные шкалы - балльная шкала с ультразвуковым и лабораторным тестированием; комплексная балльная шкала с расчетом итогового показателя степени тяжести ХПН; ритмометрия диагностически значимых в отношении ХГП функциональных показателей состояния ФПК с учетом хронобиологи ческой «нормы беременности»), клиническую программу ведения беременных группы высокого риска (основанную на балльной оценке степени тяжести ПН) с акушерской тактикой, клиническую классификацию ХПН, превентивное лечением тяжелых форм ХПН (превентивная и лечебная карбогенотерапия, ангиопротектор диосмин), методы поддержки своевременного становления биоритмов физиологических показателей жизнедеятельности у новорожденных, врачебную тактику по ведению интергенетического периода после беременности, осложненной тяжелой формой ПН, для улучшения гестационных исходов при последующей беременности. Полученные научные данные по особенностям биоритмологической организации плодово-плацентарного комплекса и адаптивных перестроек биоритмов у новорожденных в зависимости от течения последнего триместра беременности, метода родоразрешения, клинического состояния детей при рождении и времени восстановления диады «мать-новорожденный» могут служить основой для формирования нового научного направления в медицине - перинатальной хрономедицины.

ВЫВОДЫ

1. Сроки реализации и степень тяжести плацентарной недостаточности обусловлены началом и степенью дезадаптации эндотелиальной системы и тромбоцитарного звена гемостаза, активацией иммунопатологических реакций в плаценте, проявляющихся индуцированной трофобластом запрограммированной клеточной гибелью лимфоцитов, изменениями регуляции клеточной трансформации, децидуализации и энергообмена в плаценте.

2. Наличие корреляционной связи между показателями эндотелиальной дисфункции, адгезивной и агрегационной активности тромбоцитов, децидуализации, апоптоза, клеточной пролиферации и энергообеспечения указывает на тесную патогенетическую связь между нарушениями

40

ангиогенеза, функций сосудистого эндотелия, системы гемостаза, энергообмена, иммунопатологическими и пролиферативными процессами у беременных с плацентарной недостаточностью.

3. Результативность прогностической шкалы факторов риска в отношении реализации тяжелых форм плацентарной недостаточности составляет для ДПН 70,1%, СПН и ДПН - 84,4%. Во II триместре беременности прогностически значимыми критериями развития ДПН являются повышение уровня ИЦ АЭАТ до 36,9±4,2%, общего ^Е - до 351±18 нг/мл, лимфоцитов, экспрессирующих Раз/АРО-1 /С095-рецептор - до 48,3±3,2 %, ФНОа - до 202±18 пкг/мл, ПАМГ - до 74,7±6,5 нг/мл, понижение сывороточной концентрации ФРП - до 248± 13 пкг/мл, ПИ 1 <310, ПИ2> 14,1.

4. Для повышения точности диагностики плацентарной недостаточности, внутриутробной задержки роста плода и хронической гипоксии плода ультразвуковые методы исследования необходимо дополнять динамической оценкой содержания в крови лимфоцитов с фенотипом СЭ95+, ФНОа, ПАМГ, ФРП, расчетом предикторных индексов (ПИ1, ПИ2, ПИЗ), характеризующих степень дезадаптации фетоплацентарной системы.

5. Разработанная на основе оценочной диагностической шкалы (ультразвуковое и лабораторное тестирование) клиническая программа ведения беременных женщин группы риска повышает точность диагностики плацентарной недостаточности на 26,1%, её тяжелых форм на 39,5%, способствует выбору адекватной акушерской тактики, улучшению перинатальных исходов при тяжелых формах плацентарной недостаточности на 60%.

6. При диагностике хронической гипоксии плода с учетом суточного ритмостаза диагностически значимыми показателями являются Ак и Бт ИПСП (20°° -1,37±0,22, 1200 - 1,25±0,15, соответственно), Ак и Бт коэффициента НЭ/П (20м - 0,67±0,06; 800- 0,57±0,05, соответственно) на фоне асинхронного типа межфункциональных связей (коэффициент синхронизации материнского и плодового кровотоков до 37 нед. - 2,35±0,19, после 37 нед. - 2,78±0,18). Раннее прикладывание к груди, совместное пребывание матери и ребенка, свободный режим вскармливания детей, рожденных в состоянии легкой асфиксии, способствуют более раннему становлению биоритмов физиологических показателей жизнедеятельности и благоприятному течению адаптационных процессов у данного контингента новорожденных.

7. Применение превентивной карбогснотерапии у беременных группы высокого риска по декомпенсации плацентарной недостаточности снижает реализацию ПН в 1,6 раза, тяжелых форм ПН - в 2 раза. Выбор в качестве превентивной

41

монотерапии регулируемых дыхательных тренировок по разработанному методу по сравнению с использованием медикаментозных средств профилактики достоверно снижает частоту гестационных осложнений на 43,1%, оперативного родоразрешения на 43%, асфиксии при рождении на 44,8%, ВЗРП на 22,3%, осложненного течения раннего неонатального периода на 63,1%, перевода детей на второй этап лечения на 9,3%, гипогалактии на 38,9%.

8. Клинические результаты применения превентивной и лечебной карбогенотерапии связаны с повышением уровня адаптационных и защитных процессов в фетоплацентарном комплексе, обусловленным ежедневной кратковременной легкой гиперкапнией, оказывающей нормализующее действие на плодовый кровоток, функциональное состояние эндотелия сосудов, выработку ростовых факторов, индукцию трофобластом апоптоза иммунокомпетентных клеток, энергообмен и ангиогенез в плаценте.

9. Комплексное лечение плацентарной недостаточности с применением ангиопротектора диосмина снижает частоту операции кесарева сечения по показаниям со стороны плода в 1,4 раза, ВЗРП - в 1,4 раза, асфиксии новорожденных - в 1,4 раза, осложненного течения раннего неонатального и послеродового периодов - в 1,3 раза, перевода детей на второй этап лечения -в 1,6 раза, проявлений отечного синдрома у беременных с гестозом - в 1,6 раза, способствует отсутствию прогрессирования варикозного расширения вен нижних конечностей и проявлений геморроя у всех беременных женщин.

10. Комплексная шкала с балльной градацией следующих диагностических критериев: степени несоответствия данных ультразвуковой фетометрии гестационному возрасту плода, оценки по диагностической шкале плацентарной недостаточности, степени нарушения кровотоков, интегрального показателя состояния плода, реакции сердечно-сосудистой системы плода стандартизирует диагностику степени тяжести хронической плацентарной недостаточности, контроль результативности лечения и акушерскую тактику при плацентарной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

> При прогнозировании перинатальной патологии у беременных с риском реализации плацентарной недостаточности необходим дифференцированный подход, заключающийся в формировании группы высокого риска по тяжелым формам плацентарной недостаточности с применением разработанной прогностической шкалы факторов риска декомпенсации ПН.

42

^ Прогнозирование и раннюю диагностику тяжелых форм плацентарной недостаточности следует осуществлять с применением мониторинга показателей, характеризующих состояние ФПК - МЭД (ИЦ АЭАТ; общий IgE; количество, адгезивные и агрегационные свойства тромбоцитов), МА (JI CD95+, ФНОа), МД (ПАМГ) и клеточной пролиферации (ФРП), который должен осуществляться в оптимальные сроки - период стабилизации ФПК (18-24 нед.) и в начале III триместра беременности (28-30 нед).

^ При применении предикторных индексов, отражающих состояние основных систем, участвующих в формировании фетоплацентарного комплекса, в отношении прогнозирования тяжелых форм хронической плацентарной недостаточности следует учитывать следующие их значения: во II триместре беременности - ПИ1<310 и ПИ2>14,1; в III триместре беременности -ПИ1<90, ПИ2>27, ПИЗ>19,6.

^ Для оптимизации тактики ведения беременных с плацентарной недостаточностью оценка степени тяжести плацентарной недостаточности может проводиться в рамках клинической программы, основанной на оценочной диагностической шкале плацентарной недостаточности с расчетом средней балльной оценки УЗ-параметров, МЭД, МА, МД, ФРП, что позволит более результативно оценивать состояние плода и дифференцированно подходить к вопросу об объеме лечения, сроках и методе родоразрешения.

^ В ранней диагностике хронической гипоксии плода, оценке течения раннего неонатального периода следует учитывать хронобиологические особенности состояния фетоплацентарного комплекса (хронобиологическую «норму беременности»), что, несомненно, позволит снизить частоту осложнений во время беременности, родов, послеродовом и постнатальном периодах, расширит возможности практического акушерства и неонатологии.

^ Мониторинг функционального состояния фетоплацентарного комплекса с применением инструментальных и лабораторных методов обследования наиболее информативен для ультразвуковой допплерографии и кардиотокографии матери и плода в дневное (12 час) и вечернее (20 час) время, для оценки показателя НЭ/П в утреннее (8 час) и вечернее (20 час) время - время максимальных и минимальных значений диагностически значимых регистрируемых показателей, что следует учитывать при обследовании беременных высокого риска по нарушенному внутриутробному состоянию плода.

^ При разработке профилактических мероприятий у беременных высокого риска по тяжелым формам плацентарной недостаточности методом выбора

может быть превентивная карбогенотерапия, которая осуществляется с использованием гиперкапникатора по разработанному методу (1 сеанс в день в течение 3-х курсов - с 14 нед. по 17 нед.; с 22 нед. по 25 нед.; с 30 нед. по 33 нед. беременности).

> Для лечения хронической плацентарной недостаточности рекомендуется методика лечебной карбогенотерапии. Курс лечения составляет 4 недели и включает 2 сеанса регулируемых дыхательных тренировок ежедневно. Контроль эффективности лечения следует осуществлять путем применения комплексной балльной шкалы диагностики хронической плацентарной н едостаточности.

> Для повышения результативности лечения плацентарной недостаточности у женщин с гестозом, внутриутробной задержкой роста плода, варикозной болезнью, геморроем в комплекс лечебных мероприятий следует включать ангиопротектор диосмин, который следует применять per os по 1200 мг в сутки в течение 1 месяца.

> Для определения степени тяжести хронической плацентарной недостаточности целесообразно применять комплексную балльную шкалу, включающую данные УЗ-фетометрии, степень нарушения материнских и плодовых кровотоков, РСССП, оценку по результатам эхоскопического и лабораторного тестирования, ИПСП, с расчетом итогового показателя. Оценка от 1 до 3-х баллов соответствует, согласно предложенной клинической классификации ХПН, I степени тяжести ХПН (дисфункция плаценты или относительная ПН); 4-9 баллов - II степени тяжести ХПН (ДПН); 10-13 баллов - III степени тяжести ХПН (прогрессирующая ДПН); 14 баллов и более - IV степени тяжести ХПН (критическая ПН). При значении итогового показателя 0 баллов констатируют отсутствие ХПН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Липатов, И.С. Прогнозирование фетоплацентарной недостаточности у женщин с невынашиванием беременности / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, М.М. Игаатьсва, Е.В. Гордеева, Л.Ю. Гогель // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок». - Петрозаводск, 2002.-С. 172.

2. Липатов, И.С. Магнийдефицитные состояния у беременных: медико-социальная проблема, пути коррекции / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, Э.В. Бобряшова // Сборник научных материалов Российской Ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - М., 2002. - Т. 1, №1. - С.47.

3. Липатов, И.С. Внутриутробная задержка развития плода: частота, причины возникновения / И.С. Липатов, В.А. Мельников, Ю.В. Тезиков, C.B. Стулова // Сборник

научных трудов IV Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». - М., 2003. - С.149-150.

4. Липатов, И.С. Профилактика изосерологической несовместимости и тактика ведения беременных с Du-фактором / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, Ю.А. Кикина, О.В. 'Гропынина // Сборник научных материалов V Российского Форума «Мать и дитя» 6-10 октября 2003 года. - М„ 2003. - С.129.

5. Липатов, И.С. Гемодинамические особенности в системе мать-гшацента-плод в ранние сроки беременности / И.С. Липатов, В.А. Мельников, Ю.В. Тезиков, C.B. Стулова, О.В. Тропынина, С.А. Князькина // Сборник материалов научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». - СПб, 2004. -С.45.

6. Липатов, И.С. Хрономедицинские аспекты поздних сроков беременности / И.С. Липатов, Л.Ю. Гогель, Ю.В. Тезиков, О.В. Тропынина Н Монография. - Самара: Инсома-пресс, 2004,- ПО с.

7. Липатов, И.С. Особенности биологических ритмов в функциональной системе «мать-плацента-плод» у женщин поздних сроков гестации / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, Л.Ю. Гогель, О.В. Тропынина // Сборник научных трудов пятого международного Конгресса Молодых Ученых «Науки о человеке». - Томск, 2004. - С.48-49.

8. Липатов, И.С. Клиническое значение биоритмометрии адаптивных гормонов в системе «мать-плод-новорожденный» / И.С. Липатов, Л.И. Захарова, Ю.В. Тезиков, О.В. Кулямина, Е.С. Карнаухова, И.В. Анпилогова // Сборник научных трудов VI Российского Форума «Мать и дитя» 6-10 октября 2004 года. - М., 2004. - С. 85-86.

9. Липатов, И.С. Медико-биологическое значение биоритмометрии основных показателей жизнедеятельности в поздние сроки гестации / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, О.В. Кулямина, Е.С. Карнаухова, C.B. Стулова, И.В. Анпилогова // Человек и Вселенная. -2004. - №7 (40). - С. 90-94.

10. Липатов, И.С. Особенности вегетативного обеспечения при угрозе преждевременных родов / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, Е.С. Карнаухова, О.В. Кулямина // Сборник научных трудов V международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке». - М., 2004. - С. 178-179.

П. Российская, В.В. Новые подходы в решении проблемы оперированной матки: экспериментальное исследование / В.В. Российская, И.С. Липатов, Е.В. Гордеева, Ю.В. Тезиков // Материалы II Всероссийского симпозиума с международным участием «Клинические и фундаментальные аспекты тканевой терапии. Теория и практика клеточных биотехнологий». - Самара, 2004. - С. 42 - 45.

12. Липатов, И.С. Совершенствование диагностики фетоплацентарной недостаточности как клинический аспект здоровья будущего поколения / И.С. Липатов, A.B. Жестков, Ю.В. Тезиков, A.B. Быков, Е.С. Карнаухова // Сборник трудов Ш-ей международной научно-практической конференции 8 - 9 июня 2005 г. в г. Самара «Здоровое поколение -международные ориентиры XXI века». - Москва - Самара, 2006. - С. 81-84.

13. Липатов, И.С. Значение биоритмов основных физиологических показателей жизнедеятельности в диагностике угрозы преждевременных родов и оптимизации процессов адаптации у недоношенных новорожденных / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, М.А. Есаргия, Е.С. Карнаухова // Человек и Вселенная. - 2005. - №1 (44) - С. 84-89.

И. Липатов, И.С. Хронобиологические особенности ультразвуковой допплерометрии при физиологическом течении беременности / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, М.Д. Угрехелидзе, Е.С. Карнаухова // Сборник докладов I Российского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века» и научно-практической конференции «Медицинские компьютерные технологии». - М., 2005. - С.72-73.

15. Захарова, Л.И. Выхаживание новорожденных детей с позиций хрономедицины /Л.И. Захарова, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, О.В. Кулямина, Е.С. Карнаухова // Сборник

материалов VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке». - М., 2005. - С. 184.

16. Липатов, И.С. Хронобиологический подход в оценке функционального состояния системы «мать-плод-новорожденный» / И.С. Липатов, Ю.В. Теэиков, О.В. Кулямина, Е.С. Карнаухова II Сборник материалов VII Российского научного форума «Мать и дитя». -М„ 2005.-С. 137-138.

17. Кравченко, ЮЛ. Аспекты профилактики социальных и экологических факторов риска перинатальной смертности в условиях городской клинической больницы крупного промышленного города / Ю.Л. Кравченко, И.С. Липатов, H.H. Данилова, И.Б. Топорова, Ю.В. Тезиков, О.Л. Крылова, М.А. Есартия // Человек и Вселенная. - 2006. - №3 (56) - С. 119-132.

18. Липатов, И.С. Диагностика хронической плацентарной недостаточности с использованием маркеров апоптоза / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, C.B. Стулова, A.B. Быков, М.Д. Угрехелидзе II Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». -М„ 2006. - С. 138 -139.

19. Липатов, И.С. Апоптоз и его роль в формировании фетоплацентарной недостаточности / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, A.B. Быков, Р.Н. Насихулина, Г.А. Ергунов, И.А. Потапова, П.П. Пурыгин, Ю.П. Зарубин // Вестник Самарского государственного университета. -2006. - №4 (44). - С. 220 - 227.

20. Липатов, И.С. Биомодулирующие механизмы действия видимого инфракрасного поляризованного света / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, Е.В. Зубковская, О.В. Максимова, М.А. Есартия, И.А. Потапова, В.В. Вишняков, П.П. Пурыгин // Вестник Самарского государственного университета. - 2006. - №9 (49). - С. 109 - 122.

21. Кравченко, Ю.Л. Научное обоснование профилактического использования светотерапии / Ю.Л. Кравченко, И.С. Липатов, H.H. Данилова, Л.В. Карпухина, Ю.В. Тезиков, М.А. Есартия // Экран муниципального здравоохранения. - 2006. - №6. - С. 27-30.

22. Кравченко, Ю.Л. Новые подходы к диагностике плацентарной недостаточности / Ю.Л. Кравченко, И.С. Липатов, В.А. Мельников, H.H. Данилова, Л.В. Карпухина, Ю.В. Тезиков, A.B. Быков // Экран муниципального здравоохранения. - 2006. - №6. - С. 14-16.

23. Липатов, И.С. Модификация шкалы оценки плацентарной недостаточности с учетом процессов апоптоза и клеточной пролиферации на поздних сроках ^стации / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, H.H. Данилова, A.B. Быков // Человек и Вселенная. - 2007. - №2 (62).-С. 194-201.

24. Липатов, И.С. Маркеры иммунного воспаления сосудистой стенки у беременных с метаболическим синдромом / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, C.B. Стулова, A.B. Быков, М.А. Есартия // Эфферентная терапия. - 2007. - №1 (13). - С. 98.

25. Липатов, И.С. Алгоритм ведения беременных группы высокого риска но плацентарной недостаточности / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, A.B. Быков, О.В. Максимова // Материалы XXVI Межрегионального съезда врачей «Году семьи - новые технологии». -Самара, 2007. - С. 224-226.

26. Липатов, И.С. Новые подходы к диагностике плацентарной недосгаточности у беременных женщин, проживающих в регионах экологического неблагополучия / И.С. Липатов, В.А. Мельников, Ю.В. Тезиков, A.B. Быков, Е.С. Карнаухова, И.В. Анпилогова, О.В. Максимова // Известия Самарского научного центра Российской Академии Наук. Специальный выпуск «XII Конгресс «Экология и здоровье человека». - 2007. - Т. 1,- С. 54- 58.

27. Теэиков, Ю.В. Факторы, отягощающие течение беременности и родов у женщин с генитальным эндометриозом / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, О.В. Максимова, Е.В. Зубковская II Известия Самарского научного центра Российской Академии Наук. Специальный выпуск «XII Конгресс «Экология и здоровье человека». - 2007. - Т. 1,- С. 82- 87.

28. Зубковская, E.B. Пути оптимизации лечения эктопии шейки матки в современных экологических условиях / Е.В. Зубковская, И.С. Липатов, В.А. Мельников, Ю.В. Тезиков, О.В. Максимова // // Известия Самарского научного центра Российской Академии Наук. Специальный выпуск «XII Конгресс «Экология и здоровье человека». - 2007. - Т I - С 31-35.

29. Карпухин, М.А. Опыт работы кабинета позитивного материнства ММУ ГКБ №2 им. H.A. Семашко / М.А. Карпухин, H.H. Данилова, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, Л.В. Левина, H.A. Фролова // Экран муниципального здравоохранения. Международная научно-практическая конференция «Здоровье здоровых», посвященная 80-летию Самарского муниципального здравоохранения. - 2008. - №11. - С. 154-156.

30. Тезиков, Ю.В. Результаты клинической апробации оценочной шкалы диагностики плацентарной недостаточности / Ю.В. Тезиков, В.А. Мельников, И.С. Липатов, О.В. Максимова// Самарский медицинский журнал. - 2008. - Т.42, №2. - С. 33-39.

31. Тезиков, Ю.В. Биоритмологический подход к оценке состояния фетоплацентариого комплекса и новорожденных / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, Н.М. Дремлюга, И.В. Козлова // Уральский медицинский журнал. Перинатология. - 2008. - №12 (52). - С. 152-159.

32. Липатов, И.С. Прогнозирование и коррекция нарушений лактационной функции с использованием видимого инфракрасного поляризованного света на этапе лактогенеза / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, М.А. Есартия // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т. 7, №2. - С. 30-37.

33. Липатов, И.С. Оценка степени тяжести плацентарной недостаточности у беременных / И.С. Липатов, В .А. Мельников, Ю.В. Тезиков // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т. 8, №5. - С. 38-44.

34. Тезиков, Ю.В. Применение ритмометрни показателей кардиотокографии, ультразвуковой допплерографии и уровней адаптивных гормонов для диагностики хронической гипоксии плода / Ю.В. Тезиков // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина. - 2008. - №8. - С. 202 - 206.

35. Липатов, И.С. Значение оценки концентрации провоспалительных цитокинов у беременных для прогнозирования внутриутробного инфицирования плода / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, Г.В. Санталова, Е.С. Гасилина, Г.Р. Валеева, Е.А. Кондорова // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина. -2008.-№8.-С. 436-440.

36. Тезиков, Ю.В. Программа ведения беременных женщин группы высокого риска развития плацентарной недостаточности / Ю.В. Тезиков // Аспирантский вестник Поволжья. - 2008. - №3-4. - С. 35-39.

37. Липатов, И.С. Результаты обследования беременных женщин с разными формами клинического проявления генитального эндометриоза / И.С. Липатов, И.А. Купаев, Ю.В. Тезиков, О.В. Максимова // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008.-С. 147.

38. Тезиков, Ю.В. Прикладные аспекты иммунологической толерантности в системе «мать-плод» / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, Г.В. Санталова, Г.Р. Валеева, Н.М. Дремлюга, И.В. Козлова // Уральский медицинский журнал. Перинатология. - 2009. -№10 (64).-С. 121-128.

Тезиков, Ю.В. Прогностическая значимость методов диагностики плацентарной недостаточности и состояния плода / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, В.А. Мельников, В.В. Салов, EJI. Минеева, И.В. Анпилогова, A.C. Меликбекян, Г.Р. Валеева // Уральский медицинский журнал. Акушерство. Гинекология. - 2009. - №3 (57). - С. 33-41.

40. Липатов, И.С. Прогнозирование внутриутробного инфицирования плода у беременных женщин с хроническим течением герпетической инфекции / И.С.

Липатов, Ю.В. Тезиков, Г.В. Санталова, Г.Р. Валеева, Е.А. Кондорова // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина. - 2009. - №4. - С. 38 -42.

41. Санталова, Г.В. Анализ соматической патологии детей, рожденных от герпес-инфицированных матерей / Г.В. Санталова, Г.Р. Валеева, И.С. Липатов, Ю.В. Теэиков II Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина. -2009.-№4.-С. 210-215.

42. Белоусова, З.П. Синтез N-азолидов 2,4,6 - триизопропилбензолсульфокислоты и их регулирующее влияние на процессы пролиферации, клеточного энергообеспечения и апоптоза / З.П. Белоусова, И.А. Потапова, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, A.B. Быков, О.В. Максимова, Е.С. Карнаухова // Химико-фармацевтический журнал. -2009. - Т. 43, №6. - С. 6-10.

43. Тезиков, Ю.В. Оптимизация ультразвуковой диагностики плацентарной недостаточности, внутриутробной задержки развития и хронической гипоксии плода / Ю.В. Теэиков, И.С. Липатов, В.А. Мельников, Г.В. Санталова, Г.Р. Валеева // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2009. - С. 211-212.

44. Тезиков, Ю.В. Применение регуляции внешнего дыхания для лечения плацентарной недостаточности / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, A.C. Меликбекян, Г.Р. Валеева, И.В. Анпилогова, И.И. Чекан, В.А. Стоматова // Материалы III регионального научного форума «Мать и дитя». - Саратов, 2009. - С. 269-270.

45. Тезиков, Ю.В. Дифференцированный подход к оценке прогностической значимости ультразвуковых критериев диагностики различных клинических проявлений плацентарной недостаточности / Ю.В. Тезиков // Аспирантский вестник Поволжья. -2009.-№3-4.-С. 15-19.

46. Тезиков, Ю.В. Становление лактации у женщин с плацентарной недостаточностью и новые подходы к лечению гиногалактии / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, М.А. Бсартия, В.В. Салов // Уральский медицинский журнал. Акушерство. Гинекология. -2010.-№3(68).-С. 42-48.

47. Тезиков, Ю.В. Новые подходы к ведению беременных женщин с плацентарной недостаточностью / Ю.В. Тезиков, В.А. Мельников, И.С. Липатов II Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - №2 (34) . - С. 64-68.

48. Тезиков, Ю.В. Патоморфологическис особенности состояния яичников при беременности // Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, В.А. Мельников, В.А. Плохова И Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - Т. 10, №4. - С. 50-58.

49. Стрижаков, А.Н. Клиническое значение индуцированного трофобластом апоптоза иммуиокомпетентных клеток при осложненном течении беременности / А.Н. Стрижаков, Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, И.А. Агаркова, И.В. Иванова // Вопросы гинекологии, акушерства и неринатологии. - 2011. - Т. 10, №6.- С. 26-31.

50. Агаркова, И.А. Несостоявшийся аборт: оценка этиопагогенетических особенностей и прогнозирование // И.А. Агаркова, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков // Самарский медицинский журнал. - 2011. - №5-6. - С. 30-37.

51. Тезиков, Ю.В. Лечение плацентарной недостаточности путем регуляции содержания эндогенного углекислого газа / Ю.В. Тезиков // Фундаментальные исследования. -2011.-№3.-С. 148-154.

52. Тезиков, Ю.В. Комплексное лечение плацентарной недостаточности с включением ангиопротектора диосмина / Ю.В. Тезиков II Аспирантский вестник Поволжья. -2011.-№1-2,-С. 130-135.

53. Агаркова, И.А. Синдром системного воспалительного ответа у женщин с несостоявшимся выкидышем / И.А. Агаркова, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2011. - С. 4-5.

54. Тезиков, Ю.В. Результаты применения карбогенотерапнн для профилактики плацентарной недостаточности / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов // Российский вестник акушера-гинеколога. -2011. - Т. 11, №5. - С. 71-78.

55. Липатов, И.С. Прогнозирование плацентарной недостаточности на основе маркеров экдотелиальной дисфункции, децидуализации, апоптоза и клеточной пролиферации / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7, №1.-С. 52-59.

56. Тезиков, ЮЛ. Факторы риска декомпенсации плацентарной недостаточности / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, И.А. Агаркова // Казанский медицинский журнал. -2011. - Т. ХСП, №3. - С372-376.

57. Тезиков, Ю.В. Предикгорные индексы тяжелых форм хронической плацентарной недостаточности / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов // Медицинский альманах. - 2011. -№6 (19) - С. 60-64.

58. Тезиков, Ю.В. Прогнозирование и диагностика плацентарной недостаточности / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов //Акушерство и гинекология. - 2012. - №1. - С. 35-43.

59. Стрижаков, А.Н. Комплексная оценка степени тяжести хронической плацентарной недостаточности / А.Н. Стрижаков, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков // Акушерство и гинекология. - 2012. - №3. - С. 20-25.

60. Стрижаков, А.Н. Патогенетическое обоснование диагностики и догестационной профилактики эмбриоплацентарной дисфункции / А.Н. Стрижаков, Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, И.А. Агаркова, МЛ. Шарыпова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 5-11.

61. Агаркова, И.А. Медико-социальная характеристика женщин с установленным диагнозом неразвивающейся беременности, наблюдавшихся в женской консультации / И.А. Агаркова, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков // Справочник врача общей практики. - 2012. - №1. - С. 49-54.

62. Агаркова, ИА. Оценка, прогнозирование и реабилитация при несостоявшемся аборте / И.А. Агаркова, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков // Хирург. - 2012. - №2. - С. 4653.

63. Стрижаков, А.Н. Стандартизованный подход к диагностике хронической плацентарной недостаточности / А.Н. Стрижаков, Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, В.Н. Никаноров, ИЛ. Ефимова, М.А. Шарыпова // Материалы ХШ Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». - М, 2012. - С. 178-179.

64. Тезиков, Ю.В. Эмбриоплацентарная дисфункция: диагностика и результаты прегравидарной подготовки беременных группы высокого риска / Ю.В. Тезиков, И.А. Агаркова, Е.В. Зубковская, М.Д. Угрехелидзе // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2012. - С. 189-190.

65. Агаркова, И.А. Оценка медико-социального и клинического статуса женщин при угрозе прерывания беременности и несостоявшемся аборте / И.А. Агаркова, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков // Новые Санкт-Петербургские Врачебные Ведомости. - 2012. - №1. - С. 64-66.

Патенты РФ на изобретения, рационализаторские предложения, информационные

письма, методические рекомендации по теме диссертации Патент РФ на изобретение «Способ диагностики хронической гипоксии плод» № 2266704, приоритет изобретения от 03.30.2004, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 27.12.2005 (Заявители и патентообладатели: И.С. Липатов, Л.И. Захарова, Ю.В. Тезиков, О.В. Тропынина, Е.С. Карнаухова, С.Н. Князькина).

2- Патент РФ на изобретение «Способ психопрофилактической подготовки беременных к родам» № 2308299, приоритет изобретения от 17.05.2006, зарегистрировано в

Государственном реестре изобретений РФ 20.10.2007 (Заявители и патентообладатели: И.С. Липатов, Ю.В. Тсзиков, H.A. Фролова, С.А. Якимчсва, Д.А. Заргота, М.А. Есартия, A.B. Быков).

3. Патент' РФ на изобретение «Способ диагностики хронической плацентарной недостаточности» № 2313795, приоритет изобретения от 19.06.2006, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 27.12.2007 (Заявители и патентообладатели: И.С. Липатов, В.А. Мельников, Ю.В. Тезиков, A.B. Быков, H.A. Фролова, М.Д. Угрехелидзе, И.В. Анпилогова).

4. Патент РФ на изобретение «Способ лечения псевдоэрозии шейки матки» № 2361632, приоритет изобретения от 25.07.2007, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 20.07.2009 (Заявители: Е.В. Зубковская, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, И.З. Блюмина. Патентообладатель: ГОУ ВГЮ «Самарский государственный медицинский университет»),

5. Патент РФ на изобретение «Способ прогнозирования внутриутробного инфицирования плода» № 2382361, приоритет изобретения от 11.12.2008, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 20.02.2010 (Заявители и патентообладатели: И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, В.А. Мельников, В.А. Стоматова, Г.В. Сантапова, Е.С. Гасилина, Г.Р. Вапеева, Е.А. Кондорова).

6. Патент РФ на изобретение «Способ диагностики неопухолевых образований яичников на поздних сроках беременности» № 2410695, приоритет изобретения от 20.11.2009, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 27.01.2011 (Заявители и патентообладатели: Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, В.А. Мельников, И.О. Ковязина).

7. Патент РФ на изобретение «Способ прогнозирования неразвивающейся беременности» №2465589, приоритет изобретения от 24.05.2011, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 27.10.2012 (Заявители и патентообладатели: И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, И.А. Агаркова, С.Ю. Плошкина, И.В. Иванова).

8. Патент РФ на изобретение «Способ диагностики степени тяжести хронической плацентарной недостаточности» № 2458631, приоритет изобретения от 21.04.2011, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 20.08.2012 (Заявители и патентообладатели: Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, H.H. Данилова, И.А. Агаркова, И.В. Ковязина).

9. Рационализаторское предложение № 379 «Способ оценки диагностической значимости коэффициента синхронизации в функциональной системе «мать-плацента-плод» с учетом уровня функционального состояния при переношенной беременности» / Ю.В. Тезиков, Л.Ю. Гогель, О.В. Тропынина, Е.С. Карнаухова, С.Н. Князькина, C.B. Стулова // БРИЗ ГОУ BIIO СамГМУ МЗ РФ, от 08.01.2004.

10. Рационализаторское предложение № 380 «Способ подготовки беременных к родам с учетом суточного ритмостаза» / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, Л.Ю. Гогель, Е.С. Карнаухова, О.В. Тропынина, C.B. Стулова // БРИЗ ГОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ, от 08.01.2004.

11. Рационализаторское предложение № 381 «Способ диагностики истинного перенашивания беременности с учетом ритмометрии эстриол/прогестеронового индекса» / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, Л.Ю. Гогель, Е.С. Карнаухова, О.В. Тропынина, C.B. Стулова // БРИЗ ГОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ, от 08.01.2004.

12. Рационализаторское предложение № 382 «Способ прогнозирования задержки внутриутробного роста плода в ранние сроки беременности» / Ю.В. Тезиков, C.B. Стулова, В.А. Мельников, В.А. Лиходедова, О.В. Тропынина// БРИЗ ГОУ ВГ10 СамГМУ МЗ РФ, от 08.01.2004.

13. Рационализаторское предложение № 383 «Способ профилакгики внутриутробной задержки роста плода в ранние сроки беременности» / Ю.В. Тезиков, C.B. Стулова, В.А.

Мельников, В .А. Лиходедова, О.В. Тропынина // БРИЗ ГОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ, от 08.01.2004.

14. Рационализаторское предложение № 490 «Способ функциональной оценки системы «мать-плацента-плод» с учетом ритмостаза» / Ю.В. Тезиков, О.В. Кулямина, Е.С. Карнаухова, H.A. Краснова // БРИЗ ГОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ, от 19.01.2006.

15. Рационализаторское предложение № 606 «Способ лечения фоновой патологии шейки матки в прегравидарном периоде» / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, Е.В. Зубковская, О.В. Максимова// БРИЗ ГОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ, от 25.06.2008.

16. Рационализаторское предложение № 617 «Способ диагностики фетоплацентарной недостаточности в третьем триместре беременности» / Ю.В. Тезиков, H.H. Данилова, И.С. Липатов, М.Д. Угрехелидзе, Г.Р. Валеева, Г.В. Санталова // БРИЗ ГОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ, от 15.10.2008.

17. Рационализаторское предложение № 618 «Способ лечения плацентарной недостаточности» / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, Е.А. Кондорова // БРИЗ ГОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ, от 15.10.2008.

18. Рационализаторское предложение № 619 «Способ профилактики хронической гипоксии плода» / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, И.В. Анпилогова, О.В. Максимова, H.A. Фролова// БРИЗ ГОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ, от 15.10.2008.

19. Рационализаторское предложение № 620 «Способ прогнозирования внутриутробной задержки роста плода» / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, Н.П. Ефимова, О.В. Максимова, Г.Р. Валеева, H.A. Фролова // БРИЗ ГОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ, от 15.10.2008.

20. Рационализаторское предложение № 181 «Способ контроля эффективности реабилитационных мероприятий после неразвивающейся беременности» / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, И.А. Агаркова // БРИЗ ГБОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ, от 21.12.2011.

21. Использование особенностей биоритмов физиологических показателей у беременных женщин, их плодов и новорожденных в целях оптимизации врачебной тактики / И.С. Липатов, В.А. Мельников, Л.И. Захарова, A.B. Жестков, Ю.В. Тезиков, О.В. Кулямина, Е.С. Карнаухова, М.Д. Угрехелидзе // Информационное письмо. - Самара, 2005. - 16 с.

22. Комплексный подход к проблеме поддержки грудного вскармливания на различных этапах оказания помощи матери и ребенку / И.С. Липатов, В.А. Мельников, Ю.В. Тезиков, М.А. Есартия, H.H. Данилова, С.Ю. Плошкина // Информационное письмо. -Самара, 2006. - 15 с.

23. Клиническое применение светотерапии в акушерстве и гинекологии / Е.В. Зубковская, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, И.З. Блюмина, О.И. Карпан, О.В. Максимова // Информационное письмо. - Самара, 2008. - 10 с.

24. Комплексная оценка степени тяжести хронической плацентарной недостаточности / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов // Методические рекомендации для врачей. - Самара, 2011. - 20 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДд, АДс - артериальное давление диасголическое, систолическое Ак - акрофаэа Ам - амплитуда Бт - батифаза

ДИН - декомпенсированная плацентарная недостаточность

ИПСП - интегральный показатель состояния плода

ИЦ АЭАТ - индекс цитотоксичности антиэндотелиальных антител

К ПН - компенсированная плацентарная недостаточность

Л С095+ - лимфоциты с фенотипом С095+

МА - маркер апоптоза

МД - маркер децидуализации

Мз - мезор

МЭД - маркер эндотелиальной дисфункции

НЭ/П - коэффициент соотношения неконъюгированный эстриол/прогестерон

ПАМГ-плацентарный альфа-1 микроглобулин

ПЩФ - плацентарная щелочная фосфатаза

СИст - сосудистый индекс стволовых ворсин

СИт - сосудистый индекс терминальных ворсин

СПИ - субкомпенсированная плацентарная недостаточность

ХГП - хроническая гипоксия плода

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭГП - экстрагенитапьная патология

ФПК - фетоплацентарный комплекс

ФРП - фактор роста плаценты

вГ- коэффициент синхронизации

Для заметок

Для заметок

Тезиков Юрий Владимирович

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ, РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОФИЛАКТИКИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ПЛАЦЕНТАРНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 24.12.2012 г.

Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Печать оперативная. Усл. печ. л. 1.3. Тираж 100 экз. Заказ №1005

Отпечатано с оригинала-макета заказчика

в ООО «Рядовой бланк» 443030, г. Самара, ул. Владимирская, 29. тел. (846) 247-84-65

2012249186