Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Современные подходы к диагностике нарушений гемостаза при беременности, осложненной гестозом

Р г Б ОД 2 2 АПР 1998

НИКОЛАЕВА Нина Константиновна

СОВРЕМЕННЬЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ГЕСТОЗОМ

14.00.29 - Гематология и переливание крови 14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфуздалогии

Научные руководители:

доктор медицинских наук,старший научный сотрудник

Ю.Л. КАДДДЗЕ доктор медицинских наук,профессор М.А. РЕПИНА

Официальные оппоненты:•

доктор биологических наук,старший научный сотрудник

М.Ш.ХАГЧЕНКО

доктор медицинских наук .профессор В.Н.КУСТАРОВ

Ведущая организация : Военно-медицинская академия

Защита диссертации состоится * ^" с ^' 1996 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 084.19.01 в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии ( 193024, г. Санкт-Петербург , ул. 2-я Советская, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского НИИ гематологии и трансфузиологии.

Автореферат разослан * Х996 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета В.С.БЫКОВ

Актуальность темы. Проблема позднего токсикоза беременных сохраняет свою актуальность, поскольку эта патология до настоящего времени остается одной из основных причин материнской и перинатальной смертности (Стрмсова Н.В. и др.,1985; Репина М.А.,1986),

Высокая частота позднего токсикоза, тяжесть его клинических проявлений и большая вероятность неблагоприятного исхода беременности при этом осложнении обусловливают повышенный интерес к исследованию механизмов его патогенеза. Оценка степени тяжести гес-тоза представляет значительные трудности, поэтому необходимы исследования, направленные на поиск лабораторных критериев, отражающих патогенез, что может существенно дополнить клиническую диагностику и прогнозирование, а также способствовать повышению эффективности терапевтических вмешательств. По данным литературы, существенная роль в раскрытии патогенеза гестоза отводится нарушениям в системе гемостаза, характеризующих ряд признаков определения степени тяжести токсикоза (Кацадзе Ю.Л.,1989; Репина М.А. и др.,1995), Эти нарушения приводят к тому, что токсикоз второй половины беременности является одной из ведущих причин акушерских кровотечений (Гриценко В.П.,1977; Федорова З.Д. и др.,1984).

Большинство авторов считают, что тяжелые формы преэклампсии и эклампсии сопровождаются ДВС-синдромом с выраженными признаками коагулопатии потребления. Даже на фоне преэклампсии легкой степени тяжести развивается латентная форма ДВС,'при которой могут появиться геморрагии (Персианинов Л.С. и др.,1981; Серов В.Н. и др., 1987; Репина М.А.,1988).

В отношении пускового механизма ДВС при этой патологии единого мнения нет. Одной из причин его развитии является ангиоспазм, ведущий к повреждению эндотелия (Балуда В.П.,1979; Зербино Д.Д. и цр.,1989). В последние годы значительно расширились представления

о функциональных и метаболических свойствах сосудистого эвдотелж его роли в регуляций системы гемостаза (Моисеев С.И. и др.,1991; Папаян Л.П. и др.,1991; Головина О.Г.,1995). При повреждении сосз диетой стенки, изменения тонуса сосудов интенсивно поступают в кровь и вызывают тромбообразование такие важные триггерные факто! как тканевой тромбопластин и фактор Виллебранда (Зубаиров Д.М., 1978; Фермилен Ж. и др.,1984; Цигулева О.А.,1987; Папаян Л.П. и др. ,1991). Врожденный дефицит фактора Виллебранда характерен для достаточно распространенного наследственного геморрагического диг теза - болезни Виллебранда, обусловленный количественным или качественным нарушением его синтеза. Однако имеются лишь отдельные работы, свидетельствувдие о повышенной активности фактора Виллебранда в плазме крови беременных при токсикозе (Репина М.А. и др, 1995; коуеа е.а. е* а1.). в связи с этим очевидна перспективность динамического исследования фактора Виллебранда не только для выяе ления соматической патологии, на фоне которой протекает беременность и геотоз, но и для уточнения патогенеза геморрагических осложнений, особенностей течения послеродового и постгеморрагическс го периода.

Другой причиной развития ДВС синдрома считают нарушение регуляции системы гемостаза, которая теряет способность компенсировать возникаодие в ней сдвиги при различной степени тяжести гест( за (Федорова З.Д. и др.,1984; Серов В„Н. и др.,1987; Алеев С.Н, ] др.,1988; Репина М.А.,1988). Такие нарушения по современным представлениям усугубляются состоянием тромбофилии - врожденной или приобретенной недостаточностью эндогенных антикоагулянтов, регул] рущгос тромбиногеназ (АТ-Ш, протеин С),на фоне которых протекает беременность ( 19еб.,гетоздаег .Т» et аХ. 1934. ) .

По последним данным пт определении тромбогенной опасности наибольшее значение имеет не выявление гипепсоатуляции по общепринятым гестам коагулограммы, а прямые методы диагностики внутрисо-судиетого свертывания - маркеры тромбофшшг и тромбофиличееких осложнений: определение тромбин-антитромбинового комплекса и фрагментов протромбина Однако роль этих показателей в диагностике тромбообразовавия и кошенсатодаых реакций организма в акушерской практике мало изучена.

Все вышеизложенное определило цель настоящей работы - совершенствование системы обследования женщин в период гестацш с целью улучшения методов диагностики тромбогеморрагических осложнений и более совершенной оценки нарушений гемостаза, а также изучение значимости гемостазиологических нарушений в патогенезе тяжелых фор! токсикоза.

Задачи исследования:

1. С целью уточнения патогенеза нарушений гемостаза здоровых женщин в период гестации изучить состояние сосудисто-тромбоцитар-ного звена гемостаза и I фазы свертывания крови (индекс АПТВ, активность фактора У1, фактора Виллебранда и протеина С).

2. Изучить состояние защитной противосвертыващей системы при гестозах у беременных и родильниц путем исследования динамики изменений активности антитромбина-Ш (АТ-Ш), концентрации тромбин-антитромбиновых комплексов (ТАГ).

3. Определить интенсивность тромбиногенеза по содержанию фрагментов протромбина при беременности, в послеродовом периоде

на фоне гестоза ж после перенесенной кровопотери.

4. Исследовать систему гемостаза у родильниц, имевших патологическую кровопотерю в родах или подвергшихся оперативно^ родо-разрешению на фоне гестоза различной степени тяжести.

Научная новизна исследовании. Впервые определены пределы колебаний активности фактора УШ в комплексе о фактором Виллебранда и протеина С у здоровых беременных женщин в различные периоды геота-ции. Получены новые данные о патогенезе нарушений в системе гемостаза у беременных с гестозом, а также у родильниц, подвергшихся оперативному родоразрешению и имевших патологическую кровопотерю в родах на фоне гестоза. Установлено развитие синдрома внутрисосу-дистой коагуляции у беременных с гестозом различной степени тяжести и коагулопатии потребления у беременных и родильниц с эклампсией. Использованы новые маркеры тромбофилии (тромбин-антигромбино-вый комплекс, протромбин протеин С, антитромбин-Ш), которые

позволили диагностировать степень тромбиногенеза и оценить компенсаторные возможности организма в каздом конкретном случае. Выявлена особая форма гемостазиопагш беременных с гестозом "синдром Виллебранда". Прослежена динамика нарушений системы гемостаза в период беременности и послеродового периода у женщин с "синдромом Виллебранда".

Практическая ценность полученных результатов. Доказана информативность таких тестов, как активность фактора УШ, фактора Виллебранда, активность антитромбина Ш и протеина 0, количество TAT ко! плексов и фрагментов протромбина Ej+2» в связи с чем использован® их в схеме мониторинга обследования системы гемостаза женщин в ра; личные периоды гестации целесообразно для своевременной диагности ки нарушений гемостаза и разработки новых методов терапии.

На защиту выносятся следующие положения;

1. Активация X фазы коагуляции является важнейшим фактором патогенеза изменений в еиотеме гемостаза при нормальном течении гестационного периода.

2. Чрезмерная активация I фазы, наблвдащаяся при геетозах,

способствует ДВС синдрому и выраженной ответной реакцией противо-свертывающей система.

Особая форма гемостазиопатии беременных - "синдром Виллебран-даи, возникающий на фоне гестоза, представляет угрозу кровотечения в родах.

3. Повышение концентрации ТАТ комплексов характеризует напряженность компенсаторных процессов в сочетании с активностью АТ-Щ и другими показателями общепринятой коагулограмвд и тромбоэласто-граммы, могут явиться прогностическими признаками.

Внедрение, в практику. Предложенная схема обследования систему гемостаза с включением эвдогенных регуляторов тромбиногенеза у женщин в различные периоды гестации внедрена в практику работы отделений послеродовых заболеваний, реанимации, патологии беременности род.дома Л 6 г.С.-Петербурга. Новые методы диагностики нарушений гемостаза включены в обучение специалистов врачей-лаборантов и аку-ше ров-гинекологов,

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на I съезде педиаторов и акушеров-гинекологов Татарской АССР (Казань, 1988), на Всесоюзном совещании "Совершенствование методов диагностики, лечения и диспансеризации больных гемофилией и болезнью Виллебрацда" (Барнаул, 1991), на Российской конференции "Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии" (С.-Петербург, 1995), на 15 Международном конгрессе по тромбозам и гемостазу (Иерусалим, 1995).

Публикации. По результатам исследования опубликовано^ работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы (117 отечественных и 71 зарубежного источников). Основной текст диссертации изложен на 158 страницах машинописи. Работа иллюстрирована I схемой, 18 рисунками

- ? -

и 21 таблицей.

Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских рабо Российского НИИ гематологии и траксфузиологии в Лаборатории свертывания крови на базе городского акушерского гематологического центра роддома Л б им.проф.Снегирева, созданного в 1982 году по инициативе РосНИИГи! д.м.н.профессором З.Д.Федоровой и кафедры акушерства и гинекология № 2 Санкт-Петербургского МАЛО член-корр. Петровской Академии Наук и Искусств д.м.н., профессором М.А.Репиной.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объект и методы исследования

Для решения поставленных задач нами было обследовано 373 жен щины детородного возраста. Из них: 40 небеременных женщин, 67 - с физиологически протекающей беременностью, 88 - беременных с пре-эклампсией различной степени тяжести, 18 беременных с синдромом Виллебранда. Кроме того, в динамике послеродового периода проведе но обследование 45 здоровых родильниц, 75 родильниц, перенесших преэклампсш различной степени тяжэсти, а также 40 родильниц поел патологической кровопотери.

Комплексное изучение состояния гемостаза включало оценку со-судисто-тромбоцитаряого и плазменно-коагуледионного звеньев гемостаза по общепринятым тестам. Кроме того нами впервые были исследованы современные тесты-маркеры тромбофшши, такие как содержат тромбин-антитромбинового комплекса, концентрация фрагментов протромбина повышающиеся в кровотоке при активном тромбинообра зовании. Определялась также активность протеина С - эндогенного ш гибитора, ограничивающего нарастающую активность У и УШ факторов. При этом использовались новейшие твердофазные иммуноферментные тест-системы.

Считывание результатов проводили на приборе Hdaaer 210, ш* .

Powell Systea « QrganoB Teknioa (Бельгия).

Результата полученных данных обработаны методом вариационной статистики (7рбах В.Ю.,1963).

Результаты исследования

Обследование здоровых беременных женщин выявило значительную активаци® коагуляционного и тенденцию к активации тромбоцитарного звена гемостаза, что свидетельствует об активации защитных свойств организма по отношению к предстоящей кровопотере и согласуется с данными литературы.

Для уточнения гемостазиологичеоких характеристик у беременных нами впервые использованы более современные тесты контроля - оценка тромбин-антитромбинового комплекса, определение фрагментов протромбина Pj+2 и протеина С, определение фактора Виллебранда. В результате обнаружено, что развитие гиперкоагуляции у беременных во многом связано с активацией I фазы коагуляции: активность фактора УШ достоверно увеличивается во время беременности, достигая к Ш триместру 310+14,при 135,5+8,9$ у небеременных. Ранее было показано, что активность фактора Виллебранда повышается с увеличением срока беременности (Э.К.Айламазян, М.С.3айнулша,1995). Это подтверждается и нашими данными. Однако согласно собственным результатам активность фактора Виллебранда у здоровых беременных женщин значительно выше, чем это было отмечено ранее и составляет в I триместре 115,2+6,7$, во П триместре 192+13,ев I триместре 358,4+ +13,05?.

Впервые исследован у беременных женщин протеин С, представляющий собой витамин K-зависимый белок плазмы, регулирующий в качестве естественного антикоагулянта активацию факторов ГШ и У. Нами установлено, что активность протеина С повышается в III триместре бере-

менности, оставаясь в пределах физиологических значений, характер ных для небеременных женщин, и составляет 103+2,3$ при 97,5+1,1$ у небеременных женщин. Одновременно выявлено повышение активности АТ-Ш, что способствует сохранению нормального агрегатного состоял крови: гиперкоагуляция при беременности компенсируется повышенным уровнем эндогенных антикоагулянтов, ингибиторов тромбиногенеза.

К концу Ш триместра нормально протекающей беременности в сыв ротке крови повышается концентрация продуктов деградации фибрина фибриногена, тал ЩФ достигает у беременных 18,2 мкг/мл, при отсутствии таковых у небеременных. Число случаев положительного эта нолового теста возрастает у беременных до 14%.

Таким образом, изменения в системе гемостаза, развивающиеся в процессе гестации, можно рассматривать как одно из проявлений циркуляторной адаптации организма женщин к беременности. Вероятно повышение потенциала свертывания крови накануне родов становится одним из факторов, обеспечивающих остановку кровотечения из сосудов плацентарной площадки после отделения плаценты. Любое патоло1 ческое состояние будет способствовать развитию синдрома дизадаптг ции, классическим примером которого является гестоз.

При исследовании системы гемостаза при беременности, осложш ной гестозом, установлено, что первыми признаками гестоза являйте нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза (табл.1). Ирз сравнении количества тромбоцитов у беременных о различными стене! ми тяжести гестоза выявлено прогрессирующее снижение числа этих клеток вплоть до резкой тромбоцитопении при эклампсии. Снижение * ла тромбоцитов у беременных с эклампсией составляет 163+13,I-I09, по сравнению с 2 73,5+11,8-10^/л У здоровых беременных в Ш тридас: связанное, вероятно, с интенсивным потреблением тромбоцитов в ми: циркуляторном русле. Проведенное исследование функциональной акт;

Таблица I

Показатели тромбоцитарного звена гемостаза у беременных с гестозом в Ш триместре

1 ] ! Показатели | 1 | Здоровые Беременные с гестозом

беременные Ш триместра п=22 легкая пре-эклампсия п=54 тяжелая преэклампсия 11=18 эклампсия

Число тромбоцитов, 109/л 273,5+11,8 367,7+10,8 238,2+15,9 Р < О7О5 163 + 13,1 Р ^ 0,001 Р1< 0,001 Р2< 0,001

АДФ индуцированная агрегация, % 99,5+2,6 124,5+0,9 Р < 0,001 151,8+2,7 Р < 0,001 Рх< 0,001 105 + 3,0 Рз-^0,01 Р2^ 0,001

Рисгомицин-ин-дуцированная агрегация, % 107,2+3,1 109,9+0,38 121 + 2,76 Р-^ 0,001 104 + 2,9 Р2< 0,001

Р - достоверность различия с группой здоровых беременных в Ш триместре;

Рт - достоверность различия с группой беременных с легкой преэклампсией;

Р0 - достоверность различия с группой беременных с с тяжелой преэклампеией.

ности тромбоцитов показало тенденцию к повышению их агрегационной активности параллельно нарастанию тяжести гестоза. Это свидетельствует , вероятно, об ухудшении компенсаторных возможностей система регуляции агрегатного состояния крови, является своеобразным доказательством сосудистых нарушений при гестозе на уровне периферического кровотока, в том числе маточяо-плацентарного, отражает метаболические нарушения в тромбоцитах. В то же время при эклампсии наблвдается угнетение адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, что, возможно, объясняется ингибиторным действием низкомолекулярных продуктов деградации фибрина и характерно для подострой и острой форм синдрома ДВС.

Параллельно изменениям сосудксто-тромбоцитарного звена гемостаза возникают изменения и в коагуляционном звене свертывающей системы крови, степень выраженности которых зависит от степени тяжести патологического процесса.

У беременных с легкой преэклампсией изменения в системе гемостаза незначительно отличается от таковых у здоровых беременных. Однако увеличение числа случаев положительного этанолового теста до 33% свидетельствует об усилении тромбиногенеза. Достоверно по сравнению со здоровыми беременными Ш триместра повышен уровень фибриногена (на 30$), активность фактора УШ у этих больных также повышена на 30$. При этом в группе беременных с легкой преэклампсией выявлена тенденция к снижению протромбшового индекса и уровня антитромбина Ш. Это обстоятельство, очевидно, связано с нарушением функции печени при гестозе.

У беременных с тяжелой формой преэклампсии изменения свертывающей системы крови неоднозначны, наблвдается резкая активация I фазы коагуляции, что видно при исследовании активности фактора УШ, уровень которого возрастает до 479+12,1$, при 310+14,3$ у здо-

ров их беременных. Выявлено повышение прокоагулянтной активности: концентрация фибриногена повышена до 6,1+0,41 г/л, при 4,8+0,22 1»/л у здоровых беременных.

Биохимические гемостазйограммы при токсикозе хорошо дополнят электрофизиологические методы исследования гемостаза - тромбоэлас-тограммы. Об активации гемостаза у беременных с тяжелой формой токсикоза наглядно свидетельствует индекс тромбодинамического потенциала, который возрастает на 50% по сравнению со здоровыми беременными

Дальнейшее нарастание тяжести гестоза в сочетании с длительностью течения характеризуется еще более глубокими нарушениями в системе гемостаза, протекающие по типу тяжелой коагулопатии: гипо-коагуляция с удлинением индекса АПГВ до 1,2+0,04, снижением протромбиков ого индекса до 97,6+4,93$, при 116,3+1,57$ у здоровых беременных, достоверным снижением концентрации фибриногена до 3,5+0,38 г/л, при 4,8+0,2 г/л и другими признаками, свидетельствующий о несостоятельности гемостаза.

Одновременно с этим происходит дальнейшее снижение антитромбина Ш. Г беременных с тяжелой формой гестоза прослеживается значительное угнетение, истощение фибринолнтической активности крови (до 2,4+0,89$ при 6,7+0,4% у здоровых беременных), что, очевидно, связано со снижением активности плазмина; появляются признаки паракоа-гуляции: частота выявления положительного этанолового теста повышается при гестозе с 14$ у беременных с легкой преэклампсией до 43$ у беременных с эклампсией, а также увеличение ВДФ по мере нарастания степени тяжести токсикоза, что свидетельствует о затруднении периферического кровоснабжения, серьезном поражении эндотелия сосудов, переходе ко ПЛ стадии ДВС синдрома.

Использование новых тестов, отражающих интенсивность тромбино-, образования (протромбин!1^) и его нейтрализации (TAT), а также

тестов, характеризующих состояние эндогенных антикоагулянтов (протеина С и антитромбина-Ш), позволило углубить знание патогенеза нарушений гемостаза при токсикозах беременности. Так получены данные о внутрисосудистой активации тромбиногенеза: протромбин и TAT достоверно повышены при гестозах и составляют 1,34*0,8 нмоль/л и 41,9+9,9 мкг/л соответственно (0,86+0,1 нмоль/л ж 10,2+1,3 мкг/л при нормальной беременности). Активность протеина С и АТ-Ш также повышены на фоне преэклампсии: 118+4,6? и 121,9+5$ соответственно (табл.2). Дефицит антитромбина Ш выявлен нами в группе больных с эклампсией (в среднем 84,0+5,3$ по сравнению со здоровыми 110,4+ 2,3%, р <0,05), что свидетельствует о тяжести ДВС синдрома. Б отдельных случаях дефицит AT-ill достигает 30-40$ активности.

Таким образом, изменения в системе гемостаза при позднем токсикозе беременных неоднозначны, свидетельствуют как о процессах внутрисосудистого тромбоза, так и о дефиците факторов гемостаза, что в процессе беременности можно характеризовать как I-П иногда Ш стадия ДВС синдрома.

В отдельных случаях (20,5$) у беременных с легкой и тяжелой формой гестоза развивается гипокоагуляция и тяжелые нарушения в I фазе системы гемостаза по типу синдрома Биллебранда. Во время бе> ременности у этих пациенток показатели гемостаза были следующие: длительность кровотечения 105,6+0,05 сек, при 73,3+1,03 сек у здоровых беременных Ш триместра, активность фактора 71 109,4+9,2$, пр 310+14,3$, активность фактора Биллебранда 155,8+10,4$, при 358,4+ +13,0$, ристомициновая агрегация 72,5+1,4$, при 97,2+2,0$ у здоровых беременных Ш триместра (табл.3).

Б послеродовом периоде результаты обследования женщин оказались различными, зависели от объема кровопотери при родоразрешении Родильницы с гесгозом, имевшие физиологическую кровопотерю в родах

Прямые методы диагностики синдрома ДВС у больных с гзстозом

Показатели Небеременные ' Беременные Ш триместра ' Здоровые родильницы Родильнщы с патологической кровопотерей

п=20 Здоровые п=20 На фоне гестоза и=15 I с|тки У сутки п=15 I сутки У сутки ¿15

Фрагмент протромбина £1+2, нмоль/л 0,5+0,11 0,86+0,14 Р< 0,05 1,34+0,08 Р1< 0,05 0,65+0,09 0,54+0,05 Р^ 0,01 1,37+0,1 0,001 1,29+0,09 Р3^ 0,001

Тромбин-анти-тромбиновый комплекс ЧТАТ) , мкг/л 2,55+0,9 10,24+1,3 Р^ 0,001 41,9+9,09 Р^О.ОТ 12,37+0,97 Р( 0,001 8,3+1,16 Р-^О.ОО! 24,02+5,76 Р2^0,05 12,2+1,45 Рд^-0,05

Протешу С (РС), 97,5+1,1 100+2,3 Р 0,05 118+4,6 Р-^0,05 93,4+5,3 Р1^0,05 98,6+6,8 128,2+6,7 Р2^ 0,01 81,1+6,3 Рд"'1 0,05

Антитромбин-Ш (АТ-ШУ, % 100+6,3 110,4+2,9 Р^ 0,05 121,9+5,0 Р^О.Об 99,6+1,2 Р-^0,01 106,5+2,4 Р^* 0,05 98+3,9 98,3+2,4 Рд- 0,01

+

Р - достоверность различия с небеременными женщинами;

Р^- - достоверность различия со здоровыми беременными Ш триместра;

Р2 - достоверность различия со здоровыми родильницами на I сутки после родов;

Рд - достоверность различия со здоровыми родильницами на 5 сутки после родов.

Таблица 3

Характеристика I фазы гемокоагуляцш у женщин с гестозом

Здоровые беременные Ш триместра Здоровые родильницы Беременные Родильницы с синдромом Виллебранда Родильницы с синдромом Виллебранда пос-

Показатели I сутки после родов в=21 У сутки после родов 11=24 Ш триместра с I сутки после родов п=10 У сутки после родов п=10 ле патологической кровопотери

п=25 синдромом Виллебранда I сутки п=8 У сутки п=8

Фактор УШ, % 310+14,3 182,2+10,4 250 ,.8+45,6 109,4+9,2 Р о7оо1 216,6+9,3 Р-^0,02 260+10,2 61,3+8,5 0,001 79,4+7,7 0,001

Фактор Вилле-бравда, % 358,4+13,02 192+13,15 170,6+13,2 155,8+10,4 Р с 0,001 201,1+13,2 192+13,2 206,5+45,7 358,4+26,3 Р2^О7ОО1

Длительность кровотечения, сек 73,3+1,ее 56+0,02 72+0,03 105,6+0,05 Р ^ 0,001 126+1,7 Р-^ 0,001 198+2,5 Р2^-"0,001 126+1,7 Р-^ 0,001 198+2,5 Р2 ^0,001

Ристомицин-инДуцированная агрегация, % 97,2+2,0 100,9^,4 99,8+2,0 72,5+1,4 Р -с.0,001 122,3+2,5 Р-^ 0,001 97,2+2,1 110,645,0 Рх^0,02 Рз^-0,01 87,6+1,8 Р2^0,001 Р4^0,01

Р - достоверность различий с группой здоровых беременных Ш триместра;

Рт - достоверность различий с группой здоровых родильниц на I сутки после родов;

Ро " достоверность различий с группой здоровых родильниц на У сутки после родов;

Ро - достоверность различий с группой родильниц с синдромом Вшшебранда без кровопотери

на I сутки после родов; Р. - достоверность различий с группой родильниц с синдромом Виллебранда без кровопо- 1 тери на У сутки после родов. м

нарушения в системе гемостаза, характерные для синдрома Виллебранда постепенно уменьшаются и к У суткам практически исчезают. Однако у родильниц с гестозом и изменениями системы гемостаза по типу синдрома Виллебранда, перенесших патологическую кровопотерю, нормализации показателей в первые дни послеродового периода не происходит. Более того, активность фактора УШ остается сниженной на 215,8^ по сравнению со здоровыми родильницами до У суток. Однако активность фактора Виллебранда в I сутки после родов повышается до 206,5+45,7$ при 192+13,5% у здоровых родильниц, а к У - его активность возрастает в 2,3 раза по сравнению с дородовым обследованием и составляет 358,4+26,3$, что практически соответствует данным по группе родильниц с преэклампсиай.

Снижение активности фактора УШ и фактора Виллебранда, а также снижение ристомициновой агрегации характерно для болезни Виллебранда и выявляемое у 20,5$ беременных с гестозом расценивается нами как синдром Виллебранда, связанный с осложнением беременности. Причины возникновения этого синдрома недостаточно выяснены. Не исключается наследственная предрасположенность, влияние медикаментозной терапии, особенно препараты дексграна, влияние плацентарных факторов и другие. Быстрая нормализация показателей, характеризующих синдром Виллебранда, позволяет в значительной степени исключить у этих пациенток болезнь Виллебранда. В то ке время определенные нарушения в I фазе гемокоагуляции сохраняются у родильниц, перенесших кровотечение в родах. Причины этих нарушений не до конца ясны и требуют дальнейшего изучения.

У родильниц, перенесших презклампсшо, наблвдается активация всех звеньев гемостаза, причем степень этой активации зависит от тяжести осложнения. Если при легкой преэклампсии достоверные изменения наблвдаюгся лишь в I фазе коагуляции и уровне фибриногена, то

при тяжелых формах и эклампсии изменены достоверно практически все показатели. В послеродовом периоде при всех формах гестоза изменения гемостаза, характерных для активности тромбинообразования, усугубляются: этаноловый тест положителен в 52-65$ случаев, при 16% у здоровых родильниц. Резко удлиняется время Хагеман-вависимо-го лизиса эуглобулиновой фракции плазмы, более чем в 2 раза, уменьшается фибринолитическая активность крови. Остается высокой активность фактора УШ: 316+3,39^ в I сутки после родов у родильниц с легкой преэклампсией, 379+5,4$ - у родильниц с тяжелой преэкламп-сией и 333,6+5,4^ - у родильниц с эклампсией. Тенденция к нормализации или снижение активности фактора УШ наблвдается только у родильниц с легкой ж тяжелой преэклампсией, соответственно, в динамике послеродового периода, а у родильниц, перенесших эклампсию, активность фактора УШ, напротив, еще и повышается, достигая 431+6,

Согласно собственным данным степень тромбоцитопении у родильниц, перенесших преэклампсию, находится в зависимости от тяжести осложнения, и число тромбоцитов составляет к УШ дню наблвденкя: 328,5+1,2-10®/л у родильниц о.легкой преэклампсией, 284+4,2«10^/л с тяжелой преэклампсией и 219+5,4"109/л - у родильниц, перенесших эклампсию.

Адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов у родильниц с преэклампсией нарастает параллельно тяжести осложнения, однако у родильниц с эклампсией адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов менее выражена в связи с тяжелым ДВС синдромом, с потреблением тромбоцитов и снижением их функциональной активности, а также ингибиторным действием низкомолекулярных продуктов деградации фибриногена и фибрина.

Удлинение тромбинового времени до 41+0,5 сек, сохраняющаяся тромбоцит о пения, повышение концентрации ВДФ до 50+0,7 мкг/мл сви-

детельствуют о пролонгированном ДВС синдроме у родильниц, перенесших эклампсию (табл.4).

При исследовании активности основного ингибитора протеаз АТ-Ш в плазме родильниц с гестозом отмечается, что его уровень в случаях легкой преэклампсии близок к норме. У беременных с тяжелой преэклампсией активность АТ-Ш выше на 25$, чем у этих же женщин в послеродовом периоде. На фоне эклампсии, напротив, имеется значительное снижение АТ-Ш до родов и постепенное повышение, на 35$, в послеродовом периоде.

Динамика активности гепарина по Сирмаи отличается от таковой АТ-Ш: в течение послеродового периода у родильниц, перенесших эклампсию, активность гепарина по Сирмаи повышается до 19+0,56 сек по сравнению с 9,5+0,08 еек перед родами, что свидетельствует о зна читальном повышении в этот период эндогенного гепарина и, следовательно, о высокой антикоагулянтной активности крови, выраженной наклонности к кровотечению.

Таким образом, тяжелый гестоз (эклампсия) обусловливает выраженную активацию свертывающей и противосвертыващей системы в послеродовом периоде. Нами установлено, что до УШ дня наблюдения эти отклонения резко выражены, в связи с этим лабораторное наблюдение за родильницами с тяжелым гестозом следует проводить более продолжительный период.

У родильниц всех групп определяется резкая заторможенность Хагеман-зависимого фибринолиза, что свидетельствует о нарушениях регуляции гемостаза. Этот тест определяет нарушение взаимодействия калликреин-кининовой, иммунной, свертывающей и противосвертывающей систем.

Данные литературы свидетельствуют об увеличении уровня ингибитора активатора плазминогена при беременности и особенно при её

Таблица 4

Изменение показателей коагулограммы родильниц о эклампсией

[ Небереман- Беременные Здоровые родильницы | Родильницы с эклампсией

Показатели ные п=40 с эклампсией п=1б I сутки ' У сутки н=24 I сутки п=21 У СУТКИ n=20 УШ сутки п=13

I 2 3 4 5 6 7 8

Число тромбоцитов венозной Крови^д^ 300,1+1,35 163+13,1 331 + 21 340,8+14,3 191,2+2,6 Pj< 0,001 179 +5,7 Pj "-0,001 P3 -«-0,001 219 +5,4 Pj <0,001

АДФ индуцированная агрегация, % 92,2+3,8 105+3,0 107,6+3,1 104,8+1,9 130 + 1,8 Pj <-0,001 0,001 121,6+1,7 Pj -=-0,001 P3 -e. 0,001 105,6+1,7 P,^ 0,01

Ристомицин индуцированная агрегация, % 95+2,8 104+2,9 100,9+3,4 99,8+2,0 143 +1,77 Pj* 0,001 Р2 <0,001 118,2+0,7 Pj-=-0,001 Pg^ 0,001 106,6+1,7 Pj.cO.OI

Время рекальцифи-кации, сек íes + 2,0 : [05,3+2,2 100,1+1,4 102+1,8 П6 + 2,2 Pj< 0,001 P2 ^0,001 114,8+1,6 Pz< 0,001 Pg ^0,001 124,8+1,63 Pj4-0,001

Фактор УШ, % 135,5+8,9 476+9,2 182,2+10,4 250,8+16,6 333,6+5,4 PT^ 0,001 Р£ ^-0,001 340+7,7 PT ^0,001 0,001 43lj€tI Pj"-0,001 _

t

I 2 3 4

Фибриноген, г/л 3,1+0,09 3,5+0,39 5,1+0,24

Тромбиновое время, сек 29,9+0,2 30,4+1,3 30,8+0,05

Гепарин по Сирмаи, сек 8,9+0,2 - ' 11,5+0,09 8,2+0,5

- Антитромбин Ш, % ЮОчб.З 84,0+5,25 99,6+1,2

Ретракция кровяного сгустка, % 38+0,9 43,1+0,91 44,3+0,9

5 6 7 8

4,9+0,15 6,9+0,42 ?z<- 0,001 P2^0,0I 7,9+0,25 Pj^O.COI Pg*0,001 6,4+0,33 Pj ^0,001

30,0+0,05 35,1+0,4 Pj «.0,001 P2t0,001 39,7+0,4 Pj ^0,001 P3^ 0,001 41 + 0,5 Pj ^0,001

; 8,7+0,5 14,5+0,3 Pj^-0,001 P2 -.0,001 17 + 0,3 Pj ^0,001 P3 <-0,001 19 + 0,56 0,001

1 106,5+2,4 118,8+1,3 Pj^O.OI P2 <-0,001 115,5+1,1 Pj^Ô.02 P3-0,0I 113,8+1,4 Pj4- 0,05

43,8+1,1 \ 43,9+0,74 Pj*. 0,001 49,9+0,9 Pj <-0,001 P3 ^-0,001 ----- 51,3+0,7 Pj^ 0,001

1

M

0

Продолжение табл.4

I 2 3 4 5 б 7 8

Этаноловый тест (-) (+) 43^ (+) 15% (+) 185? (+) 61« (+) 65$ (+) 65$

ПДФ, мкг/мл 0 28+2,45 23,5+0,62 34,6+0,7 50 + 0,7

- достоверность различия о группой небеременных женщин;

Р? - достоверность различия с группой здоровых родильниц на I сутки после родов;

Ро - достоверность различия с группой здоровых родильниц на У сутки после родов.

I

го

осложнениях. Возможно, что эти объясняется снижение фибринолити-ческой активности и-Хагеман-зависимого лизиса эуглобулинов. Кроме того, в этом процессе может играть роль потребление компонентов фибринолитической системы при ДВС синдроме (плазминогена).

Патологическая кровопотеря на фоне гестоза (от 500 до 1500 мл) и оперативного родоразрешения приводит к еще более выраженной активации I фазы (табл.5). Индекс АПТВ укорачивается до 0,75+0,04, активность ф.УШ и ф.Виллебравда снижается, но остается более высокой, чем у здоровых. Вероятно в этом процессе играет положительную роль активация протеина С до 128,2+6,7$ (93,4+5,4Ду здоровых родильниц). Активность протромбина и концентрация фибриногена также достоверно выше по сравнению со здоровыми родильницами и по сравнению с родильницами, перенесшими кровопотерю при естественном родоразреше-нии на фоне гестоза. В этой группе родильниц отмечается выраженная тромбофилия на 5 сутки после родов: протеин 0 снижается до 81,1+ +6,1$ (98,5+6,8$ у здоровых), антитромбин Ш снижается на 20$ по сравнению с беременными Ш триместра, близок к уровню здоровых родильниц (табл.2). Количество комплексов TAT и протромбин Pj+2 в I и 5 дни после родов снижается, но остается более высоким, чем у здоровых родильниц, то есть напряженность состояния системы гемостаза сохраняется и остается опасность тромботических и геморрагических осложнений до 8 суток послеродового периода.

Суммируя результаты обследования родильниц, перенесших кровотечение во время родов, можно отметить, что выраженные нарушения в системе гемостаза у них сохраняются вплоть до Ж дня послеродового периода. Они выражаются в активации I фазы коагуляции, снижении антикоагулянтного потенциала.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о необходимости динамического контроля за состоянием системы гемостаза

Таблица 5

Сравнение показателей коагулограммы у родильниц с кровопотерей на фоне гестоза при естественных родах и оперативном родоразрешении

Показатели Родильницы с кровопотерей после родов Родильницы о кровопотерей после кесарева сечения

I сутки 5 сутки 8 сутки I сутки | ! 5 сутки 8 сутки

Число тромбоцитов венозной крови, 1Сг/л 215,5+11,2 285,6+27,9 336,2+9,49 207,9+6,02 265 + 10,0 336,2+9,49

АДФ индуцированная агрегация;, % 127,5+1,25 132,4+1,82 122,0+1,8 338,8+1,7 о7оох 145,5+1,1 Р2^ 0,001 122,0+1,8

Ристомицин индуцированная агрегация, % 103,5+1,45 116,6+2,8 112,6+1,8 147,5+1,95 Р^ 0,001 165,0+12,3 Р2 ¿-0,001 112,6+1,8

Индекс АПТВ 1,02+0,03 0,97+0,04 1,0+0,02 0,75+0,04 Р1 ^0,001 0,84+0,02 Р2^ 0,002 1,0+0,02

Протромбиновый индекс, % 104,9+0,71 103,9+0,6 105,0+1,19 119,6+1,01 Р| <=-0,001 115,6+2,37 Р2^0~001 105,0+1,19

Фактор УШ, % 142,3+8,4 252,4+7,5 277,0+5,4 339,0+6,4 Р1 ^07001 288,2+6,1 Р2-07061 277,0+5,4

Фибриноген, г/л у., „ ..........—...,-....... -. _ 6,7+0,25 6,16+0,37 5,6+0,13 6,43+0,16 6,96+0,18 Р2^0,05 6,6+0,13 ■ " '■'" " ■ 1 1

Продолжение табл.5

I

I- 2 3 '4 5 б Т

Антитромбин-Ш, % 98,0+3,9 98,3+2,4 96,4+0,88 94,9+1,65 92,2+0,82 Р2< 0,02 96,4+0,88

Этаноловый тест (+) 80$ (+) 50$ (+) 64$ (+) 73$ (+) 86$ (+) 64,1$

Рт - достоверность различия, л х на I сутки после родов;

Рг, - достоверность различия с А на 5 сутки после родов.

группой родильниц с кровопотерей группой родильниц с кровопотерей

I

1(5»

I

у беременных и родильниц. Это позволяет выявлять не только развитие синдрома ДВС, но ж другие нарушения гемостаза, представляющие риск как кровотечения в родах, так и тромбоэмболических осложнений.

Вместе с тем не все тесты гемостазаологического контроля одинаково информативны для оценки развивающихся нарушений.

На основании полученных данных нами предложен гемостазиологи-ческий скрининг, алгоритм которого включает длительность кровотечения, число тромбоцитов и их адгезивно-агрегационную активность, А1ГЕВ, фактор УШ и фактор Виллебранда, протромбиновый индекс, концентрация фибриногена и эндогенного гепарина, активность антитромбина Ш и протеина С, концентрация TAT комплексов и фрагментов протромбина

ВЫВОДЫ

1. Адаптация организма женщин к физиологически протекающей беременности проявляется через сбалансированную гиперкоагуляцию (в 1-П фазе), связанную с активацией тромбоцитов и прокоагулянтов, факторов УШ и Виллебранда при одновременном повышении активности эндогенных антикоагулянтов (АТ-Ш и протеина С).

2. При беременности, осложненной гестозом, выявлены значительные изменения тромбиногенеза; в 1,5 раза возрастает концентрация фрагментов в 4 раза повышается количество TAT комплексов, в 1,5 раза увеличивается активность фактора УШ.

3. У 20,55? беременных с гестозом выявлены нарушения I фазы и сосудисто-тромбоцитаряого звена гемостаза по типу синдрома Виллебранда: снижение активности фактора УШ, фактора Виллебранда и снижение ристомицин индуцированной агрегации, увеличение длительности кровотечения. Фактически у половины пациенток с-указанными нарушениями гемостаза развивается кровотечение во время родов.

4. У беременных о эклампсией нарушения гемостаза протекают

по типу ДВС синдрома с коагулодатией потребления и снижением активности АТ-Ш, что является причиной тяжелых нарушений микроциркуляции.

5. У родильниц, перенесших эклампсию, в динамике послеродового периода на фоне тромбоцитопении и значительной активации прокоагу-лянтного эвена наблюдается резкое удлинение протаминсульфатного теста (свободного гепарина по Сирмаи), свддетельствукщего о повышенной антикоагулянтной активности, что создает опасность возникновения геморрагических осложнений в послеродовом периоде.

6. У родильниц с гестозом, подвергшихся оперативному родораз-решению с патологической кровопотерей, наблюдается выраженная активация I фазы свертывания крови и тромбиногенеза: уровень концентрации TAT комплексов и фрагментов протромбина £j+2 в 2 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых родильниц.

7. Полученные данные выявили высокую информативность методов определения факторов УШ и Виллебранда, концентрации TAT комплексов и фрагментов протромбина £i+2i хаЕшетбхшугада интенсивность тромбиногенеза и внутрисосудистую активацию гемостаза, а также эндогенных антикоагулянтов АТ-Ш и протеина С. Указанные тесты могут быть рекомендованы для определения степени тяжести беременных с гестозом и включены в алгоритм гемостазиологического обследования,

ПРАКТИЧЕСКИЕ ШСШДАЦШ

1. Так как изменения агрегационной функции тромбоцитов являются доклиническим мадсером осложнения беременности поздним токсикозом, в обязательный лабораторный скрининг необходимо включать исследования функционального состояния тромбоцитов.

2. Учитывая, что при осложнения беременности гестозом развиваются нарушения в системе гемостаза по типу синдрома Виллебранда. у

всех беременных женщин при наслоении гестоза, независимо от степени его тяжести, показано более детальное исследование первой фазы гемостаза с включением таких методов как: длительность кровотечения активность фактора ЛД и фактора В&ллебрацда.

3, 7 родильниц, перенесших преэклампсию и эклампсию, все лечебные мероприятия должны проводиться под контролем коагулограешы, так как осложнение беременности гестозом резко повышает риск тромбоз мболических осложнений в послеродовом периоде.

Для выявления тромбофилии в этих случаях показано: определение концентрации фибриногена, тромбин-антитромбиновых комплексов, фрагментов протромбина Ej+2» а также активности эндогенных антикоагулянтов: антитромбина Ш, гепарина по Сирмаи и протеина С.

СПИЖ ОПУБЙЖОВАННЫХ РАБОТ

1. Федорова З.Д., Репина М.А., Кацадзе Ю.Л., Красовская Г.А., Конычева Е.А., Сумская Г.Ф., Мазепова Н.И., Николаева Н.К., Руденкс Т.Т. Тромбофклия в патогенезе позднего токсикоза беременных: диагностика, принципы коррекции // Сб.: Актуальные проблемы гемостаза

в клинической практике. - М., 1987. - С.194.

2. Федорова З.Д., Репина М.А., Кацадзе ЮЛ., Красовская Г.А., Конычева Е.А., Сумская Г.Ф., Мазепова Н.И., Николаева Н.К., Руденкс Т.Т. Профилактика нарушений гемостаза при гэстозах // Казанок.мед. журнал. - 1988. - 1 I, - С.53-56.

3. Сумская Г.Ф., Репина М.А., Конычева Е.А., Николаева Н.К. Применение троксевазина в комплексном лечении беременных женщин с варикозной болезнью // Тез.докл.I съезда педиатров ж акушеров-гинекологов Татарской АССР - Казань. - 1988. - С.294-296.

4. Репина М.А., Колычева Е.А., Сумская Г.Ф., Николаева Н.К., Мазепова Н.И. Состояние гемостаза у беременных с варикозной болезнью // Акуш.и гинекол. - 1989. - Л 8. - С.67-68.

5. Федорова З.Д., Репина M.А., Сумская Г.Ф., Александрова З.Д., Красовекая Г.А., Конычева Е.А., Хролова П.В., Гвоздева Л.П., Олю-шина В.М., Жуковская Г.П., Николаева Н.К. Лабораторный симптомо-комплекс болезни Виллебранда у беременных с гестозом // Сб.: Совершенствование методов диагностики, лечения и диспансеризации больных гемофилией и болезнью Виллебранда. - Барнаул. - 1991. -

С.105-107.

6. Кацадзе Ю.Л., Репина М.А., Красовская Г .А., Мазепова Н.И., Николаева H Д., Сумская Г. Ф. Диагностика врожденной и приобретенной тромбофилии в период беременности в условиях наблюдения женщин в акушерском гематологическом центре г.Санкт-Петербурга // Сб.: Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии.. - С.-Петербург. -1995. - С.156-157.

7. Уunопа L.Katsadze, Margarita A.Repina, Galina A.Krae^vskaya, Nina K.Nikolaeva, NadezMa I.Mazepova, Zoya D.Fedorova. Prévention of obstétrical thrombotik and hémorragie complications // Thromb» and Haemost. - 1995. - Vol.73. - H.6. - Р.1299.

СПЖОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат.

А1ГГВ - активированное парциальное тромбопластиновое время.

АТ-Ш - антитромбин Ш.

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

ТАТ - тромбин-антитромбиновый комплекс.

&£+2 - фрагмент протромбина 1+2.