Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Нарушения в системе гемостаза при беременности, осложненной гестозом различной степени тяжести

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕЛИНИНСКИИ УНИВЕРСИТЕТ

003056222

ии /

си

О 5 ДПР 2007

РЕШЕТНЯК Юлия Геннадьевна

НАРУШЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ГЕСТОЗОМ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

14.00.16 - Патологическая физиология 14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2007

003056222

Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Маринкин Игорь Олегович Пикалов Илья Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук

Самсонова Елена Николаевна Шаклеин Александр Васильевич

Ведущая организация: Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН

Защита состоится 2007 года в 10.00 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.062.04 при Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава по адресу: 630091, Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52).

Автореферат разослан »У?-/2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Зубахин А. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Тромбогеморрагические осложнения являются постоянным спутником любой акушерско-гинекологической патологии, в том числе и гестоза, и во многом определяют течение и исход беременности и родов. Тромбогеморрагические и нетромботические проявления критических состояний в акушерстве являются следствием диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) и другой патологии гемостаза (Татлок Р. К., 1992; Зайнулина М. С., Мозговая Е. В., 1998; Репина М. А., Корзо Т. М., 1998; Ветров В. В., 2001; Колесниченко А. П., Гридан Г. В., 2001; Макацария А. Д., Бицадзе В. О., 2001; Глухова Т. Н. с соавт., 2002; Макацария А. Д. с соавт., 2006; Roberts J. М., 1998; Heilmann L. et al., 2004; Holthe M. R. et al., 2005; Spaanderman M. E. et al., 2005).

Особую значимость имеют вопросы верификации гестоза, являющегося наиболее распространенным и тяжелым осложнением беременности, в патогенезе которого ведущую роль играют нарушения в системе гемостаза.

Частота гестоза по материалам официальной статистики увеличилась, несмотря на существенные достижения в изучении этиологии, патогенеза и разработку новых методов профилактики и лечения этого осложнения беременности, и составляет 20-59 % (Кулаков В. И., Мурашко Л. Е., 1998; Токова 3. 3., Фролова О. Г., 1998; Медвинский И. Д. с соавт., 1999; Гонцов А. А., 2001; Пасман Н. М., 2001; Савельева Г. М., 2005). Рост частоты гестоза объясняется с одной стороны улучшением диагностики ранних, доклинических форм, с другой - увеличением числа беременных группы высокого риска по развитию данного осложнения, неблагоприятными социальными факторами, недостаточным и нерациональным питанием, несоблюдением рекомендаций врача (Стрижаков А. Н. с соавт., 2000; Гонцов А. А., 2001).

По данным ряда исследователей (Кустаров В. Н., Линде В. А., 2000) возросла частота сочетанных гестозов, которая достигает 70-85 %. Для сочетанных гестозов характерны ранние клинические проявления и более тяжелое течение, при этом обычно преобладают симптомы экстрагенитального заболевания, на фоне которого развился гестоз. В настоящее время наблюдается существенный рост тяжелых и атипичных форм гестоза (Стрижова Н. В. с соавт., 1998; Медвинский И. Д. с соавт., 1999; Степанова Р. Н., 2001; Сидорова И. С. с соавт., 2006). При этом необходимо отметить важную особенность, что течение современных гестозов часто характеризуется несовпадением клинической картины с истинной тяжестью патологии (Гонцов А. А., 2001). Так, в последние годы выявляется тенденция к преобладанию моносимптомных гестозов и форм со стертой клинической картиной, что на практике часто приводит к недооценке тяжести состояния пациентки, недостаточному объему профилактических и лечебных мероприятий и развитию осложнений

(Стрижаков А. Н., Мусаев 3. М., 1998; Савельева Г. М., 2005; Сидорова И. С. с соавт., 2006). По данным 3. 3. Токовой, О. Г. Фроловой (1998), 3. X. Узденовой (2000), С. П. Синчихина с соавторами (2002) в последнее время наблюдается значительный процент гестозов у юных женщин.

Гестозы приводят к увеличению частоты невынашивания беременности, гипоксии, гипотрофии плода, преждевременной отслойке плаценты, маточным кровотечениям в родах и послеродовом периоде, повышенной частоте оперативных родоразрешений (Василенко Л. В., Лернер J1. А., 1999).

Актуальность проблемы обусловлена также серьезными последствиями перенесенного гестоза. Так, у большинства женщин формируется хроническая патология почек, гипертоническая болезнь, нарушения зрения, коагуляционные, обменные, эндокринные нарушения (Кулаков В. И., Мурашко JI. Е., 1998; Симанов И. В., Шалина Р. И., 2004).

Несмотря на многочисленные исследования механизмов развития гестоза и появление новых методов лечения данного осложнения, он продолжает занимать одно из ведущих мест среди причин материнской смертности (Токова 3. 3., Фролова О. Г., 1998, 2005; Габелова К. А., 1999; Савельева Г. М., 2005; Салахиева Г. С., Понукалина Е. В., 2006; Сидорова И. С. с соавт., 2006; Суханова Л. П., Токова 3. 3., 2006; Roberts J. М., 1998; Cisse С. Т. et al., 2004). Так, удельный вес гестозов в структуре осложнений беременности колеблется от 10 % до 20 % (Габелова К. А., 1999; Медвинский И. Д. с соавт., 2000), а среди причин материнской смертности по России гестоз стоит на II месте после кровотечений (Стрижаков А. Н., 2000; Гонцов А. А., 2001; Савельева Г. М., 2005; Сидорова И. С. с соавт., 2006; Суханова Л. П., Токова 3. 3., 2006). Г. Г. Мустафина с соавторами (2000) отмечают высокую частоту материнской смертности у юных беременных по причине тяжелого гестоза.

Данный вид патологии представляет собой основную причину перинатальной заболеваемости и смертности, а также инвалидизации новорожденных (Башмакова Н. В. с соавт., 1998; Медвинский И. Д. с соавт., 1999; Савельева Г. М„ 2005; Мухина Т. В., Какорина Е. П., 2005; Яковлева Т. В., 2005; Салахиева Г. С., Понукалина Е. В., 2006; Cisse С. Т. et al., 2004; Withagen М. I. et al., 2005).

Высокая частота гестоза, тяжесть его клинических проявлений, лидирующая роль в структуре причин материнской смертности и перинатальных потерь при отсутствии его эффективной профилактики и коррекции определяют актуальность темы (Антонова О. П., 1989; Пасман Н. М., 1996; Пасман Н. М. с соавт., 1998; Савельева Г. М„ 2005).

Своевременная диагностика, адекватная оценка степени тяжести гестоза и рациональная терапия, основанная на понимании основных механизмов патогенеза, выбор оптимальной тактики ведения беременности, метода и срока родоразрешения позволят предотвратить развитие тяжелых форм, в

значительной степени снизить материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность при гестозах (Кулаков В. И., Мурашко Л. Е., 1998; Репина М. А. с соавт., 1998; Кустаров В. Н„ Линде В. А., 2000; Сидорова И. С. с соавт., 2006).

Данная проблема продолжает оставаться актуальной, поэтому имеющиеся трудности в современной системной диагностике и коррекции патологии гемостаза - ведущего звена патогенеза гестоза, диктуют необходимость на новом методическом уровне определить пути своевременного выявления и терапии этого тяжелого осложнения.

Цель исследования

Изучить изменения гемостаза у беременных с гестозом различной степени тяжести, оптимизировать диагностику и контролируемую терапию гестоза.

Задачи исследования

1. Изучить изменения сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и системы фибринолиза у беременных с нормальным течением гестационного процесса и при гестозе.

2. Выявить особенности изменений в системе гемостаза у беременных с различной степенью тяжести гестоза.

3. Провести анализ корреляционной связи между изменением показателей системы гемостаза и клиническими симптомами гестоза.

4. Определить клинико-диагностические критерии тяжести состояния и эффективности проводимой медикаментозной терапии при беременности, осложненной гестозом.

Научная новизна

Впервые на основе определения количественного уровеня молекулярных маркеров активации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза - фактора Виллебранда (ФВ), ß-тромбоглобулина (ß-ТГ), 4-пластиночного фактора (4-ПФ), содержания конечного продукта свертывания крови и фибринолиза - D-димера, документировано нарастание тромбогенного потенциала сосудистой стенки, активация клеточного звена и системы фибринолиза при физиологической беременности. Выявлены признаки прогрессирующего повреждения сосудистой стенки, снижения ее тромборезистентности, внутрисосудистой активации, потребления и разрушения тромбоцитов, а также активации, а затем истощения фибринолитической системы при нарастании тяжести гестоза.

Впервые на основе количественного измерения содержания молекулярных маркеров тромбинемии - комплекса тромбин-антитромбин III (TAT), растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме, показано, что при физиологической беременности происходит достоверное увеличение указанных показателей, свидетельствующее о повышении

коагуляционной активности и тромбинемии. При гестозе выявлено прогрессировать гиперкоагуляции и нарастание тромбинемии, что характерно для хронического или подострого ДВС-синдрома. Показано, что тяжесть клинических проявлений у больных с гестозом имеет корреляционную связь с выраженностью тромбинемии.

Практическая значимость

Результаты исследования, отражающие динамику содержания наиболее важных маркеров активации сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и системы фибринолиза при беременности, осложненной гестозом, сформировали дополнительные клинико-диагностические критерии оценки тяжести состояния и выбора тактики ведения больных указанной группы.

В ходе проведенного исследования разработан и предложен к практическому применению комплекс современных,

высокоинформативных диагностических тестов для оценки эффективности патогенетической и коррекционно-заместительной терапии гестоза, имеющих максимальную аналитическую и клиническую значимость для данной категории пациентов.

На основе полученных данных апробирован и адаптирован к клинической практике набор лабораторных тестов для формирования группы высокого риска неблагоприятного течения гестоза и исхода беременности.

Положения, выносимые на защиту

1. У здоровых беременных происходит достоверное повышение содержания молекулярных маркеров активации первичного (ФВ, р-ТГ, 4-ПФ), вторичного гемостаза и системы фибринолиза (TAT, РФМК, D-димер) при снижении активности физиологических антикоагулянтов (AT III, ПС).

2. У больных с гестозом имеет место прогрессирующее увеличение уровня молекулярных маркеров активации сосудисто-тромбоцитарного (ФВ, ß-ТГ, 4-ПФ), коагуляционного и фибринолитического (TAT, РФМК, D-димер) звеньев системы гемостаза на фоне значительного угнетения активности физиологических антикоагулянтов (AT III, ПС), причем степень выраженности изменений находится в корреляционной зависимости от степени тяжести гестоза.

3. У беременных с гестозом имеет место взаимосвязь между уровнем молекулярных маркеров активации системы гемостаза и динамикой клинических проявлений на фоне медикаментозной коррекции, что дает возможность на основе этих показателей осуществлять лабораторный контроль эффективности проводимой терапии.

Внедрение результатов работы

Основные результаты данного исследования используют:

- в преподавательской и научно-исследовательской работе на кафедрах: акушерства и гинекологии педиатрического факультета, поликлинической гинекологии и акушерства стоматологического факультета, общей патологии, патологической физиологии с курсом клинической патофизиологии Новосибирского государственного медицинского университета (НГМУ);

- в практической работе Муниципального центра планирования семьи и репродукции (МЦПСиР) (главный врач - О. Ф. Чернякина);

- в практической работе Областного перинатального центра ОГУЗ Государственной Новосибирской Областной клинической больницы (ГНОКБ) (главный врач - д. м. н. В. В. Степанов).

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены: на 36-ом ежегодном конгрессе международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза (г. Москва, 2004), на XIV научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Новосибирск, 2004), на Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (г. Новосибирск, 2004), на VI и VII Российских форумах «Мать и дитя» (г. Москва, 2004, 2005).

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 - в центральной печати.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложения. Материалы изложены на 181 странице машинописного текста, содержат 24 таблицы, 19 рисунков. Библиографический указатель включает 311 наименований, в том числе 211 отечественных и 100 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на анализе собственных клинических и гемостазиологических исследований у беременных в третьем триместре при нормальном и осложненном гестозом течении беременности, а также исследований у больных с гестозом на фоне применения коагулологически активных лекарственных препаратов, проведенных с 2002 по 2007 г.

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета НГМУ (заведующий кафедрой - д. м. н., профессор И. О. Маринкин), на кафедре клинической лабораторной диагностики

НГМУ (заведующий кафедрой - д. м. н., профессор И. В. Пикалов), на базе Областного перинатального центра ГНОКБ (главный врач - д. м. н. В. В. Степанов).

Группа обследованных беременных с подтвержденным диагнозом гестоза составила 71 человек в возрасте от 18 до 37 лет.

Контрольную группу составили беременные с физиологическим течением гестационного процесса - 37 женщин в возрасте от 20 до 40 лет. Средний возраст группы - 29,4 ± 5,0 лет.

Основная группа состояла из 3 подгрупп сравнения в зависимости от степени тяжести гестоза:

1) Первая подгруппа - беременные с гестозом легкой степени: 13 пациенток в возрасте от 18 до 37 лет, средний возраст 27,1 ± 5,4 лет;

2) Вторая подгруппа - со средней степенью тяжести: 43 пациентки в возрасте от 21 до 36 лет, средний возраст 27,7 ± 3,8 лет;

3) Третья подгруппа - с тяжелым течением данного осложнения: 15 пациенток в возрасте от 21 до 35 лет, средний возраст 27,3 ± 3,9 лет.

Критерии оценки степени тяжести гестоза основывались на данных монографии H. М. Пасман «Гестоз - болезнь адаптации» (2001).

Наряду со стандартными исследованиями, проводимыми в стационаре, нами осуществлено целенаправленное изучение показателей системы гемостаза у беременных с гестозом различной степени тяжести до лечения и на фоне применения коагулологически активных препаратов, а также у беременных с физиологическим течением гестационного процесса.

В соответствии с целями и задачами настоящей работы мы проводили исследование трех ключевых, функциональных единиц системы гемостаза. Особое внимание было уделено методам распознавания и количественной оценки некоторых важных показателей и молекулярных маркеров активации сосудисто-тромбоцитарного звена, гемокоагуляции и фибринолиза.

Методы исследования сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза

1. Подсчет количества тромбоцитов производили на гематологическом автоматическом анализаторе Micros 60 ОТ (АВХ, Франция);

2. Исследование спонтанной и индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов проводили на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов LA-220 (НПФ Биола, Москва, Россия);

3. Определение антигена 4-ПФ проводили ELISА-методом наборами ENZIGNOST PF4 micro фирмы Behring (Германия);

4. Определение антигена ß-ТГ производили ELISA-методом наборами ASSERACHROM ß-TG фирмы Stago (Франция);

5. Определение антигена ФВ осуществляли ELISA-методом наборами ASSERACHROM vWF (von Willebrand Factor) фирмы Stago (Франция).

Методы исследования прокоагулянтного и антикоагулянтного звеньев гемостаза

Исследования проводились на автоматическом коагулометре ACL-200 производства Instrumentation Laboratory (США).

1. Определение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ);

2. Протромбиновый тест (ПТ);

3. Тромбиновый тест (TT);

4. Определение фибриногена кинетическим методом по Clauss (1962);

5. Определение активности AT III фотометрическим методом;

6. Определение активности ПС фотометрическим методом.

Методы определения маркеров тромбинемии и фибринолиза

1. Лизис эуглобулиновых сгустков, активированный каолином (ХПа-зависимый фибринолиз) определяли по Г. Ф. Еремину, А. Г. Архипову (1980);

2. Количество РФМК в плазме определяли орто-фенантролиновым тестом по В. А. Елыкомову, А. П. Момоту (А. С. № 1371219, 1987, СССР);

3. Определение комплекса TAT осуществляли ELISA-методом наборами ENZIGNOST TAT Combipack, фирмы Behring (Германия);

4. Определение активности плазминогена и а2-антиплазмина проводили фотометрическим способом с использованием хромогенных субстратов на автоматическом коагулометре ACL-200 Instrumentation Laboratory (США);

5. Уровень продукта деградации фибрина D-димера определяли ELISA-методом с использованием наборов ASSERACHROM D-Dimer, Boehringer Mannheim (Австрия).

Весь фактический материал был получен, обработан и проанализирован лично автором.

ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты исследования системы гемостаза при физиологической беременности

Собственные исследования первичного гемостаза при физиологической беременности свидетельствуют об активации дегрануляции и необратимой агрегации тромбоцитов, снижении тромборезистентности сосудистой стенки и тенденции к тромбинемии, что соответствует адаптационным механизмам, обеспечивающим эффективный гемостаз в процессе родов.

Результаты, полученные в ходе собственного исследования вторичного гемостаза, свидетельствуют о повышении тромбогенного потенциала крови на фоне достоверного снижения активности естественных антикоагулянтов к концу третьего триместра физиологической беременности.

Проведенные исследования системы фибринолиза у здоровых беременных подтверждают наличие тромбинемии и компенсаторную активацию механизмов саногенеза с целью поддержания адекватной микроциркуляции как в периферическом материнском кровотоке, так и в ФПК в условиях повышения тромбогенного потенциала крови и сосудистой стенки в конце физиологической беременности.

Выявленные изменения имеют компенсированный характер, способствуют общим механизмам адаптации к родам и соответствуют данным большинства отечественных и иностранных авторов.

Полученные результаты могут расцениваться как «норма беременности» и являться фоновыми, контрольными значениями при оценке изменений в системе гемостаза у беременных с гестозом различной степени тяжести в третьем триместре.

Результаты исследования сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных с гестозом различной степени тяжести

Анализ количественного содержания тромбоцитов у беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести не выявил достоверных отличий от аналогичного показателя в группе здоровых беременных: указанные значения составили 284,7 ± 15,4 х 109/л и 286,3 ± 15,7 х 109/л соответственно при цифрах 285,1 ± 15,7 х 109/л в контроле (табл. 1). В подгруппе с тяжелым гестозом была отмечена тенденция к снижению количества тромбоцитов - до 277,5 ± 16,9 х 109/л, что может свидетельствовать о потреблении пластинок в процессе внутрисосудистого свертывания крови, однако данное изменение также носило недостоверный характер.

Таблица 1

Показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза

у больных с гестозом (М ± S)

Показатели гемостаза Гестоз легкой степени Гестоз средней степени Гестоз тяжелой степени Контроль

Количество тромбоцитов, х109/л 284,7 ± 15,4 286,3 ± 15,7 277,5 ± 16,9 285,1 ± 15,7

Индекс спонтанной агрегации тромбоцитов, % 108,5 ± 3,7 116,9 ±3,9* 128,5 ±4,4* 106,3 ± 3,7

АДФ - агрегация тромбоцитов, % 89,4 ± 3,6 93,5 ±4,0* 97,6 ±4,4* 88,5 ± 3,5

4-пластиночный фактор, МЕ/мл 8,2 ± 0,9 9,8 ± 1,1* 13,4 ±1,4* 7,8 ±0,7

Р-тромбоглобулин, нг/мл 44,2 ± 1,7* 55,9 + 2,1* 65,5 ± 2,6* 42,9 ± 1,6

Фактор Виллебранда, % 119,3 ±5,5* 128,1 ±6,5* 157,3 + 6,7* 115,1 ±5,0

Примечание:

* - величины, имеющие достоверное отличие от контроля.

При сравнительной оценке спонтанной агрегации тромбоцитов выявлено нарастание данного показателя при утяжелении гестоза у беременных основной группы: при гестозе легкой степени разница с контролем была недостоверна и составила 2,2 % (при значениях 108,5 ± 3,7 % и 106,3 ± 3,7 % соответственно), а при гестозе средней и тяжелой степени произошло существенное увеличение активности пластинок относительно значений в группе здоровых беременных - на 10,6 % (при цифрах 116,9 ± 3,9 %) и 22,2 % (при цифрах 128,5 ± 4,4 %) соответственно (р < 0,05).

Сравнение индуцированной АДФ агрегации выявило ту же тенденцию: возрастание показателя относительно контроля (88,5 ± 3,5 %) в первой подгруппе составило 0,9 % (89,4 ± 3,6 %), хотя не было статистически значимым, во второй подгруппе разница составила 5 % (93,5 ± 4,0 %), в третьей - 9,1 % (97,6 ± 4,4 %), и в обеих была достоверной.

Отмеченные изменения указывают на повышение агрегационной активности тромбоцитов при беременности, осложненной гестозом, и свидетельствуют о снижении функциональных резервов клеточного звена первичного гемостаза при утяжелении гестоза.

Сравнение количественного содержания молекулярных маркеров активации тромбоцитов с контролем выявило рост данных показателей при увеличении степени тяжести гестоза.

Так, концентрация 4-ПФ при гестозе легкой степени возросла на 0,4 МЕ/мл (8,2 ± 0,9 МЕ/мл), хотя вероятность ошибки превысила 5 %. При гестозе средней степени показатель увеличился в 1,3 раза (9,8 ±1,1 МЕ/мл, р < 0,05), при тяжелом - в 1,7 раза (13,4 ± 1,4 МЕ/мл, р < 0,05) в сравнении с контрольным значением (7,8 ± 0,7 МЕ/мл).

Концентрация Р-ТГ достоверно нарастала во всех подгруппах: на 1,3 нг/мл (44,2 ± 1,7 нг/мл) у беременных гестозом легкой степени, в 1,3 раза (55,9 ±2,1 нг/мл) при средней степени тяжести и в 1,5 раза (65,5 ± 2,6 нг/мл) у беременных с тяжелым течением данного осложнения по сравнению с тем же показателем у здоровых беременных (42,9 ±1,6 нг/мл).

Полученные данные не только подтверждают факт внутрисосудистой активации, потребления и разрушения тромбоцитов при гестозе, но и являются косвенным свидетельством тромбинемии. Причем, интенсивность указанных процессов прогрессивно возрастает с увеличением степени тяжести гестоза.

Анализ изменения процентного содержания ФВ в плазме беременных с гестозом относительно контроля (115,1 ±5,0%) выявил достоверное нарастание показателя на 4,2% при легкой степени (119,3 ± 5,5 %), на 13,0% при средней степени тяжести (128,1 ±6,5%) и в 1,4 раза - при тяжелом течении (157,3 ± 6,7 %), что является доказательством

прогрессирующего повреждения сосудистой стенки и увеличения содержания тромбина при гестозе.

Результаты исследования коагуляционного звена гемостаза у больных с гестозом различной степени тяжести

Согласно полученным данным, в подгруппе беременных с гестозом легкой степени значение АПТВ существенно не отличалось от такового в контрольной группе (31,3 ±1,5 с) и составило 31,2 ±1,5 с (р>0,05), в подгруппе с гестозом средней степени отмечено достоверное укорочение данного показателя на 1,3 с (30,0 ± 1,6 с), а в подгруппе с тяжелым гестозом - на 4,1 с (27,2 ± 1,9 с, р < 0,05) (табл. 2). Указанные изменения отражают тенденцию к гиперкоагуляции по внутреннему механизму свертывания крови у беременных с гестозом средней и тяжелой степени.

Таблица 2

Показатели коагуляционного звена гемостаза

у больных с гестозом (М ±6)__

Показатели гемостаза Гестоз легкой степени Гестоз средней степени Гестоз тяжелой степени Контроль

АПТВ, с 31,2 + 1,5 30,0 ± 1,6* 27,2 + 1,9* 31,3 ±1,5

Протромбиновый тест, % 120,6 ± 2,5 126,9 + 3,5* 137,7 ±3,7* 118,9 ±2,5

Тромбиновыйтест, с 15,3 ±0,6 15,1+0,6 15,0 ±0,7 15,1 ±0,6

Комплекс TAT, нг/мл 1,9+0,2 2,4 ± 0,2* 3,2 + 0,3* 1,9 ±0,2

Фибриноген, г/л 4,7 ± 0,3 5,2 + 0,4* 5,8 ±0,4* 4,6 ±0,3

Антитромбин Ш, % 93,4 ±2,4* 89,7 + 2,3* 83,2 + 2,3* 95,7 ±2,5

Протеин С, % 93,7 ±2,5 88,7 ±2,4* 82,5+2,2* 94,2 ± 2,4

Примечание:

* — величины, имеющие достоверное отличие от контроля.

При оценке внешнего механизма гемокоагуляции по ПТ в основной группе выявлено увеличение показателя относительно группы контроля (118,9 ± 2,5 %). Так, в первой подгруппе нарастание на 1,7 % при значении 120,6 ± 2,5 % не было статистически значимым, во второй - показатель достоверно увеличился на 8,0 % и составил 126,9 ± 3,5 %, в третьей -возрос на 18,8% и достиг 137,7 ±3,7% (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о нарастании гиперкоагуляции по внешнему механизму у беременных с гестозом средней и тяжелой степени.

Исследование конечного этапа свертывания крови не выявило достоверных отличий в основной группе от данных в контроле (15,1 ±0,6 с). Так, результаты ТТ в первой подгруппе отличались от контрольной на 0,2 с (15,3 ±0,6 с), в третьей - на 0,1 с (15,0 ±0,7 с), во

второй (15,1 ±0,6 с) - не отличались от значений у здоровых беременных (р>0,05).

Оценка содержания комплекса TAT в исследуемой группе показала достоверное нарастание его концентрации при гестозе средней степени в 1,3 раза при цифрах 2,4 ± 0,2 нг/мл, при тяжелом гестозе - в 1,7 раза при цифрах 3,2 ±0,3 нг/мл относительно контроля (1,9 ± 0,2 нг/мл), что подтверждает наличие и увеличение выраженности тромбинемии в указанных подгруппах. При гестозе легкой степени изменения в содержании TAT не выявлено (1,9 ± 0,2 нг/мл).

Определение количества фибриногена у беременных с гестозом показало достоверное повышение показателя до 5,2 ± 0,4 г/л у больных с гестозом средней степени (на 0,6 г/л выше, чем в контроле - 4,6 ± 0,3 г/л) и до 5,8 ±0,4 г/л у больных с тяжелым гестозом (на 1,2 г/л выше, чем в контроле), что является признаком гиперкоагуляции у пациенток указанных подгрупп. У беременных с легким гестозом не получено существенного отличия содержания фибриногена от контрольного уровня (4,7 ± 0,3 г/л, р>0,05).

При оценке физиологических антикоагулянтов в основной группе выявлено прогрессирующее снижение активности как AT III, так и ПС. В первой подгруппе выявлено достоверное снижение активности AT III на 2,3 % (93,4 ± 2,4 %), во второй - на 6,0 % (89,7 ± 2,3 %), в третьей - на 12,5 % (83,2 ± 2,3 %) относительно контрольной группы (95,7 ± 2,5 %). Активность ПС не претерпела существенных изменений у беременных с легким гестозом (93,7 ± 2,5 %, р>0,05), достоверно снизилась на 5,5 % у пациенток с гестозом средней степени (88,7 + 2,4%) и на 11,7% у беременных с тяжелым течением осложнения (82,5 ± 2,2 %) в сравнении с контролем (94,2 ± 2,4 %). Причем, в подгруппе больных с тяжелым гестозом уровень активности AT III оказался за пределом минимальных значений нормы, что может свидетельствовать о вероятности развития внутрисосудистого свертывания крови у этих пациенток.

Результаты исследования системы фибринолиза

у больных с гестозом различной степени тяжести

При исследовании ХПа-зависимого фибринолиза в основной группе было выявлено удлинение времени лизиса эуглобулинового сгустка у беременных с гестозом легкой степени на 0,7 мин при значении 15,3 ± 1,4 мин (р>0,05), достоверное увеличение показателя при средней степени гестоза в 1,5 раза (20,6 ±1,8 мин), при тяжелой степени - в 2 раза (28,5 ± 2,1 мин) в сравнении с контролем (14,6 ± 1,3 мин), что отражает снижение количества и активности плазминогена и других компонентов системы, является признаком истощения фибринолиза и развития ДВС-синдрома при нарастании тяжести гестоза (табл. 3).

Таблица 3

Показатели фибринолиза и тромбинемии у больных с гестозом (М ± §)

Показатели гемостаза Гестоз легкой степени Гестоз средней степени Гестоз тяжелой степени Контроль

ХПа-зависимый фибринолиз, мин 15,3 ±1,4 20,6 ± 1,8* 28,5 ±2,1* 14,6 ± 1,3

РФМК в плазме, х 10"2 г/л 14,6 ± 1,3* 18,9 ±1,8* 26,3 ± 2,0* 7,2 ±1,4

Плазминоген, % 95,9 ± 2,4 90,3 ± 2,2* 82,6 ± 2,0* 96,3 ±2,4

а2-антиплазмин, % 97,4 ±1,6 92,6 ±1,5* 85,8 ±1,4* 97,6 ± 1,6

Б-димер, нг/мл 615 ±24* 895 ±25* 1285 ±27* 570 ± 22

Примечание:

* - величины, имеющие достоверное отличие от контроля.

Определение количества РФМК у беременных с гестозом показало достоверное повышение показателя в трех подгруппах и значительный их рост при тяжелом течении данного осложнения. Так, в первой подгруппе произошло увеличение содержания РФМК в плазме в 2 раза при значении 14,6 ± 1,3 х 10"2 г/л, во второй подгруппе - в 2,6 раза при цифрах 18,9 ± 1,8 х 10"2 г/л, а в третьей подгруппе данный показатель возрос в 3,7 раза относительно контроля (7,2 ± 1,4 х 10"2 г/л) и составил 26,3 ± 2,0 х 10~2 г/л. Указанные данные являются подтверждением развития тромбинемии и гиперкоагуляции при гестозе и их нарастания при увеличении тяжести осложнения.

Анализ активности плазминогена выявил несущественное снижение данного показателя в первой подгруппе (на 0,4 %) при значении 95,9 ± 2,4 % (р>0,05), достоверное снижение на 6,0 % во второй (90,3 ± 2,2 %) и на 13,7 % в третьей подгруппе (82,6 ± 2,0 %) в сравнении с группой контроля (96,3 ± 2,4 %), что доказывает истощение системы фибринолиза при утяжелении гестоза.

Активность ингибитора фибринолиза а2-антиплазмина также снижалась относительно контроля (97,6 ± 1,6 %) при увеличении тяжести гестоза: при легком - на 0,2% (97,4 ±1,6%, р>0,05), при средней степени - на 5,0% (92,6 ± 1,5 %, р < 0,05), при тяжелом гестозе - на 11,8 % (85,8 ± 1,4 %, р < 0,05).

Полученные данные могут также свидетельствовать об истощении активности а2-антиплазмина в результате связывания с избытком плазмина в условиях гиперкоагуляции и реактивного гиперфибринолиза.

Количественное определение Б-димера в основной группе показало выраженное увеличение показателя при нарастании гестоза. Так, при легком гестозе содержание Б-димера достоверно возросло на 45 нг/мл и составило 615 ±24 нг/мл, при гестозе средней степени произошло увеличение в 1,6 раза и достигло уровня 895 ±25 нг/мл, при тяжелом -количество маркера увеличилось в 2,3 раза по сравнению с контролем

(570 ± 22 нг/mji) и составило 1285 ± 27 нг/мл, что подтверждает нарастание степени внутрисосудистого свертывания крови и увеличение напряжения фибринолитической системы при утяжелении гестоза.

Особенности взаимосвязи меяеду показателями гемостаза и симптомами гестоза у беременных

При исследовании особенностей изменений в системе гемостаза у беременных с гестозом средней степени тяжести представлялось важным оценить наличие и степень статистической взаимосвязи их с симптомами гестоза.

При корреляционном анализе показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с гестозом сильная прямая зависимость была установлена между количеством 4-ПФ и наличием отеков (г = 0,72) и артериальной гипертензии (г = 0,70), а также между развитием протеинурии и количеством ß-ТГ (г = 0,70) и содержанием ФВ (г = 0,71).

Умеренная прямая взаимосвязь имела место между концентрацией 4-ПФ и развитием у пациенток фетоплацентарной недостаточности (ФПН) (г = 0,62), протеинурии (г = 0,56), гипопротеинемии (г = 0,46) и патологической прибавки веса (г = 0,43); между количественным содержанием ß-ТГ и наличием отеков (г = 0,68), артериальной гипертензии (г = 0,64), ФПН (г = 0,58), гипопротеинемии (г = 0,51), патологической прибавки веса (г = 0,37). Кроме того, умеренная прямая взаимосвязь имелась между степенью АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и наличием отеков (г = 0,46), а также протеинурией (г = 0,45); между содержанием ФВ и отеками (г = 0,61), гипопротеинемией (г = 0,61), ФПН (г = 0,45), артериальной гипертензией (г = 0,43).

При статистической оценке показателей коагуляционного гемостаза умеренная обратная корреляционная зависимость наблюдалась между АПТВ и наличием отеков (г = -0,5), протеинурии (г = -0,45) и гипопротеинемии (г = -0,42), а также между активностью AT III и отеками (г = -0,43), гипопротеинемией (г = -0,44). Умеренная прямая статистическая связь отмечалась между содержанием комплекса TAT и отеками (г = 0,69), ФПН (г = 0,54), гипопротеинемией (г = 0,51).

Статистический анализ показателей системы фибринолиза выявил сильную прямую корреляционную связь только между содержанием D-димера у больных с гестозом и наличием отеков (г = 0,72).

Умеренная прямая взаимосвязь наблюдалась между содержанием D-димера и развитием протеинурии (г = 0,64), ФПН (г = 0,53), артериальной гипертензии (г = 0,49) и гипопротеинемии (г = 0,45). Аналогичной силы обратная зависимость была отмечена между активностью плазминогена и наличием отеков (г = -0,48), гипопротеинемии (г = -0,46), а также ФПН (г = -0,42).

Между остальными показателями гемостаза и симптомами гестоза была отмечена слабая (0<г<0,3) статистическая взаимосвязь, либо корреляционный анализ не выявил достоверной зависимости (р>0,05). Не наблюдалось достоверной статистической связи между количеством тромбоцитов и симптомами гестоза. Кроме того, не выявлено взаимосвязи показателей системы гемостаза с возрастом пациенток, невынашиванием беременности, наличием медицинских абортов, отрицательным диурезом.

Оценка эффективности терапии гестоза средней степени тяжести

Работа основана на сравнении показателей гемостаза у 15 беременных с гестозом средней степени тяжести до лечения и на 10-е сутки комплексной патогенетической терапии с применением коагулологически активных препаратов. Причем, клинически состояние пациенток указанной группы стабилизировалось или улучшалось на фоне проводимой медикаментозной коррекции.

В контрольную группу вошли 37 пациенток с физиологическим течением беременности (табл. 4).

Таблица 4

Показатели состудисто-тромвоцитарного звена гемостаза у больных с гестозом средней степени тяжести (М ± §)_

Показатели гемостаза Сроки обследования Контроль

до лечения после лечения

Количество тромбоцитов, х 109/л 285,7 ± 15,8 287,2 ± 15,7 285,1 ±15,7

Индекс спонтанной агрегации тромбоцитов, % 119,4 ±3,8* 108,2 ±3,6** 106,3 ± 3,7

АДФ - агрегация тромбоцитов, % 95,5 ±4,1* 89,9 ± 3,8** 88,5 ±3,5

Р-тромбоглобулин, нг/мл 56,3 ±2,0* 44,3 ±1,8*/** 42,9 ± 1,6

4-пластиночный фактор, МЕ/мл 9,8 + 1,0* 8,4 + 0,9*/** 7,8 ±0,7

Фактор Виллебранда, % 133,6 ±6,3* 118,7 ±5,6** 115,1 ±5,0

Примечание:

* - величины, имеющие достоверное отличие от контроля;

** - величины, имеющие достоверное отличие от данных до лечения.

Анализ показателей первичного гемостаза не выявил достоверных отличий числа тромбоцитов до лечения и после проведения терапии.

Оценка функциональной активности пластинок выявила существенное снижение спонтанной агрегации после лечения - на 11,2% (р<0,05), на фоне достоверно высокого значения до терапии.

Изучение индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов показало аналогичную динамику показателя - достоверное снижение в ходе лечения на 5,6 %.

Анализ содержания молекулярных маркеров активации тромбоцитов установил достоверное снижение их концентрации в результате коррекции: уровень Р-ТГ понизился на 12 нг/мл, уровень 4-ПФ - на 1,4 МЕ/мл.

Оценка содержания ФВ у беременных с гестозом в ходе лечения выявила эффективное снижение его уровня на 14,9 % (р < 0,05).

Анализ внутреннего механизма коагуляции по АПТВ и конечного этапа по ТТ не выявил достоверных отличий показателей до лечения и после проведения терапии в сравнении с группой контроля и между собой (табл. 5).

Таблица 5

Показатели коагуляцнонного звена гемостаза у больных с гестозом средней степени тяжести (М ±д)_

Показатели гемостаза Сроки обследования Контроль

до лечения после лечения

АПТВ, с 29,1 ± 1,5 30,8 ± 1,5 31,3 ±1,5

Протромбиновый тест, % 129,6 ± 3,4* 120,5 ±2,7** 118,9 + 2,5

Тромбиновый тест, с 15,0 ±0,6 15,3 ±0,6 15,1 ±0,6

Фибриноген, г/л 5,1 + 0,4* 4,8 ±0,3** 4,6 ± 0,3

Комплекс TAT, нг/мл 5,2 + 0,4* 4,2 ±0,3*/** 1,9 ±0,2

Антитромбин Ш, % 87,4 ±2,3* 93,1 ±2,4*/** 95,7+2,5

Протеин С, % 88,0 ±2,2* 92,7 ± 2,4** 94,2 ±2,4

Примечание:

* - величины, имеющие достоверное отличие от контроля;

** - величины, имеющие достоверное отличие от данных до лечения.

При оценке внешнего механизма гемокоагуляции по ПТ отмечалось достоверное эффективное снижение показателя на фоне коррекции на 9,1 %.

Снижение уровня фибриногена после лечения составило 0,3 г/л (р < 0,05).

Оценка содержания комплекса TAT после медикаментозной коррекции показала достоверное снижение его уровня на 1,0 нг/мл в сравнении с цифрами до лечения.

При исследовании физиологических антикоагулянтов на фоне терапии выявлено восстановление активности как AT III, так и ПС при исходно низких значениях. Так, активность AT III достоверно увеличилась на 5,7 %, активность ПС возросла на 4,7 % (р < 0,05).

При исследовании ХПа-зависимого фибринолиза после проведения терапии было выявлено уменьшение времени лизиса эуглобулинового сгустка на 7,3 мин при выраженном исходном удлинении показателя (р < 0,05) (табл. 6).

Таблица б

Показатели фибринолиза и тромбинемии у больных с гестозом _средней степени тяжести (М ± S)__

Показатели гемостаза Сроки обследования Контроль

до лечения после лечения

ХПа-зависимый фибринолиз, мин 22,8 ± 1,7* 15,5 +1,4** 14,6 ± 1,3

РФМК в плазме, х 10"2 г/л 21,2 ±1,8* 12,9 ± 1,3*/** 7,2 ±1,4

Плазминоген, % 88,1+2,2* 93,6 ±2,4*/** 96,3+2,4

а2-антиплазмин, % 90,3 ± 1,5* 97,4 ± 1,6** 97,6 ±1,6

D-димер, нг/мл 915 ±27* 605 ±23*/** 570 ± 22

Примечание:

* - величины, имеющие достоверное отличие от контроля;

** - величины, имеющие достоверное отличие от данных до лечения.

Концентрация РФМК в плазме на фоне лечения снизилась в 1,6 раза, активность плазминогена возросла на 5,5 % (р < 0,05).

Показано увеличение активности а2-антиплазмина на 7,1 % (р<0,05) при первоначальном достоверном снижении показателя.

Концентрация D-димера снизилась в 1,5 раза в сравнении с данными до лечения (р < 0,05).

Таким образом, комплексная оценка изменений во всех звеньях системы гемостаза у беременных с гестозом средней степени тяжести показала достоверное восстановление до сопоставимых с физиологическими значениями следующих показателей:

1) в сосудисто-тромбоцитарном звене: функциональной активности тромбоцитов, содержания ФВ;

2) в коагуляционном звене: ПТ, уровня фибриногена, активности ПС;

3) в системе фибринолиза: ХПа-зависимого фибринолиза, активности а2-антиплазмина.

Достоверно изменились в сторону нормализации значения следующих лабораторных показателей:

1) в сосудисто-тромбоцитарном звене: концентрация ß-ТГ, 4-ПФ;

2) в коагуляционном звене: содержание комплексов TAT и AT III, количество РФМК;

3) в системе фибринолиза: содержание D-димера и активность плазминогена.

Оценка показателей системы гемостаза при неэффективной и эффективной терапии гестоза тяжелой степени

Работа основана на сравнительном анализе показателей гемостаза у беременных с тяжелым гестозом при неэффективной и эффективной терапии.

В первую группу сравнения вошли 5 беременных с тяжелым гестозом и прогрессированием данного осложнения на фоне лечения. Вторую группу сравнения составили 10 беременных с тяжелым течением гестоза и стабилизацией его клинических проявлений на фоне эффективной медикаментозной коррекции. В контрольную группу вошли 37 женщин с физиологическим течением беременности (табл. 7).

Таблица 7

Показатели гемостаза у больных с гестозом тяжелой степени

при неэффективной и эффективной терапии (М ± S)

Показатели гемостаза Результаты обследования Контроль

при неэффективной терапии при эффективной терапии

Количество тромбоцитов, х109/л 279,3 ± 15,1 282,2 ± 15,8 285,1 ± 15,7

Индекс спонтанной агрегации тромбоцитов, % 142,9 ±4,8* 110,5 ±3,9*/** 106,3 ±3,7

ß -тромбоглобулин, нг/мл 58,4 ±2,5* 47,2 ±1,8*/** 42,9 ±1,6

4-пластиночный фактор, МЕ/мл 11,3 ±1,4* 8,8 ± 0,9* / ** 7,8 ±0,7

Фактор Виллебранда, % 157,1 ±7,6* 122,3 ±5,7*/** 115,1 ±5,0

АПТВ, с 27,0 ±1,6* 30,5 ± 1,4** 31,3 ±1,5

Протромбиновый тест, % 133,8 ±3,8* 124,0 ±2,5*/** 118,9 ±2,5

Комплекс TAT, нг/мл 5,5+0,7* 4,8 ±0,4* 1,9 ±0,2

Антитромбин Ш, % 85,7 ± 2,4* 92,6 ±2,4*/** 95,7 ± 2,5

Протеин С, % 84,1 ± 2,6* 90,4 ± 2,5* / ** 94,2 ± 2,4

ХПа-зависимый фибринолиз, мин 26,5 ± 1,9* 17,2 ± 1,4*/** 14,6 ±1,3

D-димер, нг/мл 935 ±27* 650 ±24*/** 570 ± 22

Примечание:

* - величины, имеющие достоверное отличие от контроля;

** - величины, имеющие достоверное отличие от данных при неэффективной терапии.

Сравнительный анализ показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у беременных с тяжелым гестозом на фоне лечения показал достоверно высокие значения в первой группе в сравнении с результатами

во второй группе таких маркеров, как ß-ТГ (на 11,2 нг/мл выше), 4-ПФ (на 2,5 ME/мл выше), ФВ (в 1,4 раза выше). Аналогичные данные получены в отношении функциональной активности тромбоцитов - индекс спонтанной агрегации при неэффективном лечении был в 1,3 раза больше (р<0,05), чем после адекватной терапии. Не было получено достоверной разницы данных по количественному содержанию тромбоцитов в обеих группах.

Оценка результатов исследования коагуляционного звена гемостаза выявила достоверные отличия между исследуемыми группами по следующим показателям: АПТВ в первой группе было ниже на 3,5 с, чем во второй; ПТ при неэффективном лечении оставался на 9,8 % выше, чем при эффективном; активность AT III сохранялась на 6,9 % ниже, чем во второй группе; активность ПС была меньше на 6,3 % у больных первой группы, чем второй. Достоверно не менялись на фоне адекватной терапии цифры содержания комплексов TAT.

Оценка показателей системы фибринолиза выявила достоверные их отличия при эффективном лечении от данных при прогрессировании гестоза. Так, в первой группе значение ХПа-зависимого фибринолиза было в 1,5 раза больше, а содержание D-димера - в 1,4 раза выше, чем во второй.

Таким образом, полученные результаты выявили наличие зависимости между динамикой клинических проявлений на фоне адекватной медикаментозной коррекции тяжелого гестоза и уровнем следующих показателей системы гемостаза:

1) В первичном звене: индекса спонтанной агрегации тромбоцитов, молекулярных маркеров активации пластинок и сосудистой стенки - ß-ТГ, 4-ПФ, ФВ;

2) Во вторичном звене: АПТВ, ПТ, активности AT III и ПС;

3) В системе фибринолиза: времени XIIa-зависимого фибринолиза, содержания D-димера.

ВЫВОДЫ

1. В конце третьего триместра физиологической беременности выявляются выраженные изменения в системе гемостаза: повышение тромбогенного потенциала сосудистой стенки (по ФВ), активация тромбоцитов (по количеству 4-ПФ, ß-ТГ, индексам агрегации), снижение активности естественных антикоагулянтов (AT III и ПС), а также тромбинемия (по содержанию РФМК, TAT, D-димеру).

2. При развитии гестоза у беременных происходит значительное увеличение уровня молекулярных маркеров активации как сосудисто-тромбоцитарного (ФВ, ß-ТГ, 4-ПФ), так и коагуляционного (TAT, РФМК) звеньев системы гемостаза, а также системы фибринолиза (D-димер),

причем степень выраженности указанных изменений возрастает при увеличении тяжести гестоза.

3. Для гестоза средней и тяжелой степени характерны прогрессирующие изменения: активация тромбоцитов и усиление их деструкции (по росту индексов агрегации, повышению ß-ТГ и 4-ПФ), повреждение эндотелия (по нарастанию ФВ), гиперкоагуляция (по АПТВ, ПТ, гиперфибриногенемии), тромбинемия и реактивный гиперфибринолиз (по увеличению TAT, РФМК, D-димера), угнетение активности естественных антикоагулянтов (AT III, ПС).

4. Наличие зависимости между уровнем молекулярных маркеров активации системы гемостаза у беременных с гестозом (4-ПФ, ß-ТГ, ФВ, TAT, РФМК, D-димер) и развитием клинических проявлений на фоне медикаментозной коррекции позволяет осуществлять динамический лабораторный контроль эффективности проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценку тяжести состояния и выбор тактики ведения больных с гестозом следует проводить, исследуя молекулярные маркеры 4-ПФ, ß-ТГ, ФВ и D-димер: прогрессирующее их нарастание свидетельствует об утяжелении гестоза.

2. Для определения эффективности терапии гестоза необходимо учитывать динамику показателей сосудисто-тромбоцитарного (спонтанная агрегация тромбоцитов, ß-ТГ, 4-ПФ, ФВ), коагуляционного (АПТВ, ПТ, TAT, РФМК, AT III и ПС) звеньев гемостаза и системы фибринолиза (Xlla-зависимый фибринолиз, D-димер): тенденция к нормализации указанных показателей свидетельствует о правильно подобранном лечении.

3. Превышение рядом показателей нормальных значений в 1,3 раза и более: агрегационной активности тромбоцитов, содержания ß-ТГ, 4-ПФ, ФВ, комплекса TAT и D-димера, времени ХИа-зависимого фибринолиза, а также прогрессирующее угнетение активности AT III и ПС, следует рассматривать как прогностически неблагоприятный признак в отношении тяжелого течения гестоза, высокого риска развития толерантности к медикаментозной терапии, вероятности досрочного родоразрешения и тяжелого состояния плода.

4. Полученные данные по нарушениям в системе гемостаза при беременности, осложненной гестозом, рекомендуется использовать для определения тактики ведения и лечения больных в отделениях патологии беременных и женских консультациях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маринкин И. О., Пикалов И. В., Решетняк Ю. Г., Хоптян Д. А. Нарушения сосудисто-громбоцитарного звена гемостаза при гестозе И Мат. 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. - М., 2004. - С. 134— 135.

2. Решетняк Ю. Г. Оценка показателей первичного гемостаза при осложненном течении беременности // Актуальные вопросы современной медицины: сб. мат. XIV науч. - практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2004. -С. 22-23.

3. Решетняк Ю. Г., Пикалов И. В., Маринкин И. О., Хоптян Д. А. Родоразрешение пациентки с тяжелой формой дефицита VII фактора свертывания крови // Сибирский медицинский журнал. - 2004. - Т. 19, № 5. - С. 102-103.

4. Маринкин И. О., Степанов В. В., Юданов А. В., Решетняк Ю. Г. Роль Областного перинатального центра в снижении показателей материнской и перинатальной смертности // Мать и дитя: мат. VI Российского форума. -М., 2004. - С. 622-623.

5. Маринкин И. О., Решетняк Ю. Г., Юданов А. В., Хоггтян Д. А. Роль Областного перинатального центра в улучшении показателей службы родовспоможения Новосибирской области // Журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2004. - № 4. - С. 98-104.

6. Решетняк Ю. Г., Маринкин И. О., Пикалов И. В., Назарова Р. А. Состояние системы гемостаза при нарушениях адаптации к гестационному процессу // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты: мат. Всероссийской конференции. - Новосибирск, 2004. - С. 279-280.

7. Решетняк Ю. Г., Пикалов И. В., Маринкин И. О., Хоптян Д. А., Назарова Р. А. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при гестозах различной степени тяжести // Сибирский консилиум (лабораторная диагностика). - 2004. - № 4 (34). - С. 11-13.

8. Маринкин И. О., Решетняк Ю. Г. Значение Областного перинатального центра в улучшении показателей службы родовспоможения области Н Мать и дитя: мат. VII Российского форума. -М., 2005. - С. 629.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое врем AT III - антитромбин III ß-ТГ - ß-тромбоглобулин

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание ПТ - протромбиновый тест ПС - протеин С

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

TAT - тромбин-антитромбин III

TT - тромбиновый тест

ФВ - фактор Виллебранда

ФПК - фетоплацентарный комплекс

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

4-ПФ - 4-пластиночный фактор

Подписано в печать 20.03.07 г. Формат 60 х 84/16 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Изд. № 20п/07. Заказ № 85п

Оригинал-макет изготовлен издательством «Сибмедиздат» НГМУ г. Новосибирск, ул. Залесского, 4 Тел.: (383) 225-24-29. E-mail: sibmedisdat@rambler.rii

Отпечатано в типографии НГМУ г. Новосибирск, ул. Залесского, 4. Тел.: (383) 225-24-29

Актуальность темы:

Тромбогеморрагические осложнения являются постоянным спутником любой акушерско-гинекологической патологии, в том числе и гестоза, и во многом определяют течение и исход беременности и родов. Тромбогеморрагические и нетромботические проявления критических состояний в акушерстве являются следствием диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) и другой патологии гемостаза (Татлок Р.К., 1992; Зайнулина М.С., Мозговая Е.В., 1998; Репина М.А., Корзо Т.М., 1998; Ветров В.В., 2001; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2001; Глухова Т.Н. с соавт., 2002; Макацария А.Д. с соавт., 2006; Roberts J.M., 1998; Heilmann L. et al., 2004; Holthe M.R. et al., 2005; Spaanderman M.E. et al., 2005).

Особую значимость имеют вопросы верификации гестоза, являющегося наиболее распространенным и тяжелым осложнением беременности, в патогенезе которого ведущую роль играют нарушения в системе гемостаза.

Частота гестоза по материалам официальной статистики увеличилась, несмотря на существенные достижения в изучении этиологии, патогенеза и разработку новых методов профилактики и лечения этого осложнения . беременности, и составляет 20-59% (Кулаков В.И., Мурашко J1.E., 1998; Токова 3.3., Фролова О.Г., 1998; Медвинский И.Д. с соавт., 1999; Гонцов А.А., 2001; Пасмаи Н.М., 2001; Савельева Г.М., 2005). Рост частоты гестоза объясняется с одной стороны улучшением диагностики ранних, доклинических форм, с другой - увеличением числа беременных группы высокого риска по развитию данного осложнения, неблагоприятными социальными факторами, недостаточным и нерациональным питанием, несоблюдением рекомендаций врача (Стрижаков А.Н. с соавт., 2000; Гонцов А.А., 2001).

По данным ряда исследователей (Кустаров В.Н., Линде В.А., 2000) возросла частота сочетанных гестозов, которая достигает 70-85%. Для сочетанных гестозов характерны ранние клинические проявления и более тяжелое течение, при этом обычно преобладают симптомы экстрагенитального заболевания, на фоне которого развился гестоз. В настоящее время наблюдается существенный рост тяжелых и атипичных форм гестоза (Стрижова Н.В. с соавт., 1998; Медвинский И.Д. с соавт., 1999; Степанова Р.Н., 2001; Сидорова И.С. с соавт., 2006). При этом необходимо отметить важную особенность, что течение современных гестозов часто характеризуется несовпадением клинической картины с истинной тяжестью патологии (Гонцов А.А., 2001). Так, в последние годы выявляется тенденция к преобладанию моносимптомных гестозов и форм со стертой клинической картиной, что на практике часто приводит к недооценке тяжести состояния пациентки, недостаточному объему профилактических и лечебных мероприятий и развитию осложнений (Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., 1998; Савельева Г.М., 2005; Сидорова И.С. с соавт., 2006). По данным З.З.Токовой, О.Г.Фроловой (1998), З.Х.Узденовой (2000), С.П.Синчихина с соавторами (2002) в последнее время наблюдается значительный процент гестозов у юных женщин.

Гестозы приводят к увеличению частоты невынашивания беременности, гипоксии, гипотрофии плода, преждевременной отслойке плаценты, маточным кровотечениям в родах и послеродовом периоде, повышенной частоте оперативных родоразрешений (Василенко JI.B., Лернер JI.A., 1999).

Актуальность проблемы обусловлена также серьезными последствиями перенесенного гестоза. Так, у большинства женщин формируется хроническая патология почек, гипертоническая болезнь, нарушения зрения, коагуляционные, обменные, эндокринные нарушения (Кулаков В.И., Мурашко JI.E., 1998; Симанов И.В., Шалина Р.И., 2004).

Несмотря на многочисленные исследования патогенетических механизмов развития гестоза и появление новых методов лечения данного осложнения, он продолжает занимать одно из ведущих место среди причин материнской смертности (Токова 3.3., Фролова О.Г., 1998, 2005; Габелова К.А., 1999; Савельева Г.М., 2005; Сапахиева Г.С., Понукалина Е.В., 2006; Сидорова И.С. с соавт., 2006; Суханова Л.П., Токова 3.3., 2006; Roberts J.M., 1998; Cisse С.Т. et al., 2004). Так, удельный вес гестозов в структуре осложнений беременности колеблется от 10% до 20% (Габелова К.А., 1999; Медвинский И.Д. с соавт., 2000), а среди причин материнской смертности по России гестоз стоит на II месте после кровотечений (Стрижаков А.Н., 2000; Гонцов А.А., 2001; Савельева Г.М., 2005; Сидорова И.С. с соавт., 2006; Суханова Л.П., Токова 3.3., 2006). Г.Г.Мустафина с соавторами (2000) отмечают высокую частоту материнской смертности у юных беременных по причине тяжелого гестоза.

Данный вид патологии представляет собой основную причину перинатальной заболеваемости и смертности, а также инвалидизации новорожденных (Башмакова Н.В. с соавт., 1998; Медвинский И.Д. с соавт., 1999; Савельева Г.М., 2005; Мухина Т.В., Какорина Е.П., 2005; Яковлева Т.В., 2005; Салахиева Г.С., Понукалина Е.В., 2006; Cisse С.Т. et al., 2004; Withagen M.I. et al., 2005).

Высокая частота гестоза, тяжесть его клинических проявлений, лидирующая роль в структуре причин материнской смертности и перинатальных потерь при отсутствии его эффективной профилактики и коррекции определяют актуальность темы (Антонова О.П., 1989; Пасман Н.М., 1996; Пасман Н.М. с соавт., 1998; Савельева Г.М., 2005).

Своевременная диагностика, адекватная оценка степени тяжести гестоза и рациональная терапия, основанная на понимании основных механизмов патогенеза, выбор оптимальной тактики ведения беременности, метода и срока родоразрешения позволят предотвратить развитие тяжелых форм гестоза, в значительной степени снизить материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность при данной патологии (Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., 1998; Репина М.А. с соавт., 1998; Кустаров В.Н., Линде В.А., 2000; Сидорова И.С. с соавт., 2006).

Данная проблема продолжает оставаться актуальной, поэтому имеющиеся трудности в современной системной диагностике и коррекции патологии гемостаза - ведущего звена патогенеза гестоза, диктуют необходимость на новом методическом уровне определить пути своевременного выявления и терапии этого тяжелого осложнения.

Цель исследования:

Изучить изменения гемостаза у беременных с гестозом различной степени тяжести, оптимизировать диагностику и контролируемую терапию гестоза.

Задачи исследования:

1. Изучить изменения сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и системы фибринолиза у беременных с нормальным течением гестационного процесса и при гестозе.

2. Выявить особенности изменений в системе гемостаза у беременных с различной степенью тяжести гестоза. п

3. Провести анализ корреляционной связи между изменением показателей системы гемостаза и клиническими симптомами гестоза.

4. Определить клинико-диагностические критерии тяжести состояния и эффективности проводимой медикаментозной терапии при беременности, осложненной гестозом.

Научная новизна:

Впервые на основе определения количественного уровеня молекулярных маркеров активации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза - фактора Виллебранда (ФВ), Р-тромбоглобулина (Р-ТГ), 4-пластиночного фактора (4-ПФ), содержания конечного продукта свертывания крови и фибринолиза - D-димера, документировано нарастание тромбогенного потенциала сосудистой стенки, активация клеточного звена и системы фибринолиза при физиологической беременности. Выявлены признаки прогрессирующего повреждения сосудистой стенки, снижения ее тромборезистентности, внутрисосудистой активации, потребления и разрушения тромбоцитов, а также активации, а затем истощения фибринолитической активности при нарастании тяжести гестоза.

Впервые на основе количественного измерения молекулярных маркеров тромбинемии - комплекса тромбин-антитромбин III (ТАТ), растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме, показано, что при физиологической беременности происходит достоверное увеличение содержания указанных показателей, свидетельствующее о повышении коагуляционной активности и тромбинемии. При гестозе выявлено прогрессирование гиперкоагуляции и нарастание тромбинемии, что характерно для хронического или подострого ДВС-синдрома. Показано, что тяжесть клинических проявлений у больных с гестозом имеет корреляционную связь с выраженностью тромбинемии.

Практическая значимость:

Результаты исследования, отражающие динамику содержания наиболее важных маркеров активации сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и системы фибринолиза при беременности, осложненной гестозом, сформировали дополнительные клинико-диагностические критерии оценки тяжести состояния и выбора тактики ведения больных указанной группы.

В ходе проведенного исследования разработан и предложен к практическому применению комплекс современных, высокоинформативных диагностических тестов для оценки эффективности патогенетической и коррекционно-заместителыюй терапии гестоза, имеющих максимальную аналитическую и клиническую значимость для данной категории пациентов.

На основании полученных данных апробирован и адаптирован к клинической практике набор лабораторных тестов для формирования группы высокого риска неблагоприятного течения гестоза и исхода беременности.

Положения, выносимые на защиту:

1. У здоровых беременных происходит достоверное повышение содержания молекулярных маркеров активации первичного (ФВ, (3-ТГ, 4-ПФ), вторичного гемостаза и системы фибринолиза (ТАТ, РФМК, D-димер) при снижении активности физиологических антикоагулянтов (AT III, ПС).

2. У больных с гестозом имеет место прогрессирующее увеличение уровня молекулярных маркеров активации сосудисто-тромбоцитарного (ФВ, (3-ТГ, 4-ПФ), коагуляционного и фибринолитического (ТАТ, РФМК, D-димер) звеньев системы гемостаза на фоне значительного угнетения активности физиологических антикоагулянтов (AT III, ПС), причем степень выраженности указанных изменений находится в корреляционной зависимости от степени тяжести гестоза.

3. У беременных с гестозом имеет место взаимосвязь между уровнем молекулярных маркеров активации системы гемостаза и динамикой клинических проявлений на фоне медикаментозной коррекции, что дает возможность на основе этих показателей осуществлять лабораторный контроль эффективности проводимой терапии.

выводы

1. В конце третьего триместра физиологической беременности выявляются выраженные изменения в системе гемостаза: повышение тромбогенного потенциала сосудистой стенки (по ФВ), активация тромбоцитов (по 4-ПФ, ТГ, индексам агрегации), снижение активности естественных антикоагулянтов (AT III и ПС), а также тромбинемия (по РФМК, ТАТ, D-димеру).

2. При развитии гестоза у беременных происходит значительное увеличение уровня молекулярных маркеров активации как сосудисто-тромбоцитарного (ФВ, Р-ТГ, 4-ПФ), так и коагуляционного (ТАТ, РФМК) звеньев системы гемостаза, а также системы фибринолиза (D-димер), причем степень выраженности указанных изменений возрастает при увеличении тяжести гестоза.

3. Для гестоза средней и тяжелой степени характерны прогрессирующие изменения: активация тромбоцитов и усиление их деструкции (по росту индексов агрегации, повышению Р-ТГ и 4-ПФ), повреждение эндотелия (по нарастанию ФВ), гиперкоагуляция (по АПТВ, ПТ, гиперфибриногенемии), тромбинемия и реактивный гиперфибринолиз (по увеличению ТАТ, РФМК, D-димера), угнетение активности естественных антикоагулянтов (AT III, ПС).

4. Наличие зависимости между уровнем молекулярных маркеров активации системы гемостаза у беременных с гестозом (4-ПФ, Р-ТГ, ФВ, ТАТ, РФМК, D-димер) и развитием клинических проявлений на фоне медикаментозной коррекции позволяет осуществлять динамический лабораторный контроль эффективности проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценку тяжести состояния и выбор тактики ведения больных с гестозом следует проводить, исследуя молекулярные маркеры 4-ПФ, р-ТГ, ФВ и D-димер: прогрессирующее их нарастание свидетельствует об утяжелении гестоза.

2. Для определения эффективности терапии гестоза необходимо учитывать динамику показателей сосудисто-тромбоцитарного (спонтанная агрегация тромбоцитов, Р-ТГ, 4-ПФ, ФВ), коагуляционного (АПТВ, ПТ, ТАТ, РФМК, AT III и ПС) звеньев гемостаза и системы фибринолиза (ХНа-зависимый фибринолиз, D-димер): тенденция к нормализации указанных показателей свидетельствует о правильно подобранном лечении.

3. Превышение рядом показателей нормальных значений в 1,3 раза и более: агрегационной активности тромбоцитов, содержания Р-ТГ, 4-ПФ, ФВ, комплекса ТАТ и D-димера, времени ХНа-зависимого фибринолиза, а также прогрессирующее угнетение активности AT III и ПС, следует рассматривать как прогностически неблагоприятный признак в отношении тяжелого течения гестоза, высокого риска развития толерантности к медикаментозной терапии, вероятности досрочного родоразрешения и тяжелого состояния плода.

4. Полученные данные по нарушениям в системе гемостаза при беременности, осложненной гестозом, рекомендуется использовать для определения тактики ведения и лечения больных в отделениях патологии беременных и женских консультациях.