Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Ранняя диагностика, оценка степени тяжести плацентарной недостаточности на фоне гестоза и дифференцированный подход к терапии

на правах рукописи

Налбандян Соня Петросовна

Ранняя диагностика, оценка степени тяжести плацентарной недостаточности на фоне гестоза и дифференцированный подход к терапии

14.01.01 Акушерство и гинекология

автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2011

4841834

Работа выполнена в Первом МГМУ имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

профессор Александр Николаевич Стрижаков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

профессор Лали Григорьевна Сичинава

доктор медицинских наук

профессор Игорь Олегович Макаров

Ведущее учреждение - Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится «/6 » ¿-¿У^.лР. 2011 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д208.040.03 при Первом МГМУ имени И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

Автореферат разослан .» /.¿¿¿ЯС2-. 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Александр Михайлович Шулутко

Актуальность темы

В настоящее время проблеме гестоза уделяется большое внимание, что объясняется высокой частотой данного осложнения и его ролью в материнской заболеваемости и смертности. Среди соматически неотягощенных первобеременных гестоз вывляется в 6-12% случаев, а при наличии экстрагенитальной патологии - в 20-40% (Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е., 2006). В последние годы отмечается тенденция к повышению частоты и преобладанию форм со стертой клинической картиной гестоза (Сидорова И.С. и соавт., 1993; Шалина Р.И., 1995; Мусаев З.М., 1998, 2009; КурцерМ.А., 2001,2007).

Несмотря на прогресс современной перинатологии, проблема плацентарной недостаточности сохраняет свою актуальность, являясь патологическим процессом, определяющим высокую перинатальную заболеваемость и смертность (Сидорова И.С., Макаров И.О. 2000; Афанасьева Н.В. 2004). Наиболее часто и с наиболее неблагоприятными перинатальными исходами ПН формируется на фоне гестоза, при котором ее частота достигает до 66,3% (Кулаков В.И. и соавт., 1998; Стрижаков А.Н. и соавт. 1998, 2001, 2003; Курцер М.А. 2001, 2007; Сидорова И.С., Макаров И.О. 2009). Перинатальная заболеваемость гестозом достигает 650-780 %о, а смертность -18-30%о. Для снижения перинатальной заболеваемости и смертности ведутся поиски новых методов своевременной диагностики и терапии осложнений беременности (Стрижаков А.Н., 2000; Торчинов A.M., 2006; Игнатко И.В., 2007; Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., 2007, 2009; Макаров И.О., 2009). Общность начальных звеньев патогенеза гестоза и ПН, обусловленная нарушениями ранних этапов становления функциональной системы мать-плацента-плод, приводит к существенным нарушениям компенсации матери и плода.

Прогресс в современной перинатологии привел к необходимости решения новых проблем, связанных с гестационным процессом и антенатальной охраной плода (Радзинский В.Е., Милованов А.П., 2004; Сичинава Л.Г. и соавт., 2008; Barker D.J. и соавт., 1989; Lithell Н., 1999).

Фундаментальные исследования изменили взгляд на патогенез многих осложнений беременности. Исследование генетической и приобретенной

тромбофилий в разных странах мира позволило сделать заключение о доминирующей роли АФС, мутаций и полиморфизма генов, предрасполагающих к тромбофилии, в генезе гестоза, ПН, отслойки плаценты и привычной потери беременности (Макаров О.В., 2002; Макацария А.Д., 2004; Бицадзе В.О., 2004,2010; Bertina R. М., Bick R.L., 1998; Abrahams V.M. и соавт., 2009; Kurzawinska G. и соавт., 2009).

Результаты научных исследований, проведенных в последние годы, выявили тесную взаимосвязь между процессами ангионенеза и активностью факторов роста (Бурлев В.А., 1999, 2007). Изменения продукции и активности факторов роста, приводят к ПН посредством нарушения морфологии и функции плаценты. Важную роль в развитии плацентарной ткани играют следующие эндогенные регуляторы ангиогенеза - сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) и фактор роста плаценты (ФРП). Установлено, что гипоксия является мощным стимулятором экспрессии факторов роста (Бурлев В.А., 1999,2007; Шевченко Ю.Л.; 2001).

Причинно-следственные взаимоотношения между изменениями продукции и активности факторов роста и нарушений функции плаценты изучены недостаточно, но уже сегодня можно сказать о том, что сосудистые факторы роста играют важную роль при осложненной беременности.

Следовательно, изучение роли факторов роста и определение значения приобретенных и наследственных тромбофилий в развитии ПН и гестоза позволит прогнозировать их возникновение на ранних сроках беременности, правильно выработать тактику ведения беременности и родоразрешения, что в свою очередь будет способствовать снижению материнской и перинатальной смертности и заболеваемости.

Цель исследования - разработка комплексной системы ранней диагностики и терапии плацентарной недостаточности на фоне гестоза, на основании определения патогенетической роли ангиогенных факторов роста и гемостазиологического статуса беременной.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у женщин группы риска ПН на фоне гестоза;

2. Установить эхографичекие, допплерометрические критерии плацентарной недостаточности и этапность нарушений кровообращения в системе мать-плацента-плод при ПН различной степени тяжести на фоне гестоза;

3. Исследовать особенности системы гемостаза у беременных с компенсированной, суб- и декомпенсированной ПН на фоне гестоза;

4. Определить значение исследования наследственных и приобретенных тромбофилий в диагностике, определении степени тяжести и прогнозировании исходов беременности с ПН на фоне гестоза;

5. Провести анализ уровней и динамики изменений сосудисто-эндотелиального и плацентарного факторов роста в зависимости от наличия и степени тяжести ПН на фоне гестоза;

6. Показать значимость ранней диагностики ПН на основании определения ангиогенных факторов роста и гемостазиологического статуса беременной в снижении перинатальной заболеваемости и смертности.

Научная новизна

Впервые в акушерской практике проведена комплексная оценка особенностей эхографических, гемодинамических данных, показателей гемостазиологического статуса беременной и уровня ангиогенных факторов роста при компенсированной, суб- и декомпенсированной ПН на фоне гестоза. Подробно изучена роль сосудисто-эндотелиальных факторов роста (СЭФР и ФРП) в патогенезе ПН на фоне гестоза, в качестве ранних маркеров и критериев оценки степени тяжести данных осложнений гестации. Изучены частота и структура нарушений системы гемостаза при ПН на фоне гестоза, установлена роль генетических форм тромбофилий и АФС в ее развитии.

Произведена оценка состояния фетоплацентарной системы, гемостазиологического статуса и сывороточного уровня ангиогенных факторов роста у женщин при неосложненном течении беременности и ПН на фоне гестоза. Показана эффективность патогенетически обоснованной терапии

низкомолекулярными гепаринами у беременных с мультигенными формами тромбофилий. Разработанная система обследования и лечения, позволит улучшить перинатальные показатели.

Практическая значимость

Установлено, что оценка эхографических, допплерометрических, гемостазиологических показателей в сочетании с уровнем ангиогенных факторов роста позволяет своевременно выявить неблагоприятные маркеры развития гестоза и ПН. Разработанная оценка показателей ангиогенных факторов, с ультразвуковыми и допплерометрическими исследованиями позволяют осуществлять мониторинг состояния фетоплацентарной системы у беременных с 16 недель беременности. Показана роль определения СЭФР и ФРП в оценке степени тяжести гестоза и ПН для выбора акушерской тактики.

Проведенное исследование позволило пересмотреть традиционные взгляды на механизмы развития гестоза с точки зрения патогенетической роли тромбофилии. Показано, что у 75% пациенток с гестозом и ПН имеет место генетическая или приобретенная тромбофилия. Установлены прогностически неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии и течения гестационного процесса.

На основании изучения особенностей течения беременности с генетическими и приобретенными дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии показана роль НМГ в лечении гестоза.

Дифференцированная, патогенетически обоснованная терапия тяжелых форм гестоза и суб- и декомпенсированной ПН у беременных с тромбофилией позволила улучшить перинатальные показатели.

Основные положения, выносимые на защиту

• Комплексное эхографическое и допплерометрическое изучение развития системы мать-плацента-плод, гемостазиологических показателей и ангиогенных факторов роста позволяет своевременно выявить неблагоприятные маркеры развития ПН на фоне гестоза;

• Определение показателей уровня факторов роста в комплексе с фетометрией, допплеровскими исследованиями кровотока, кардиотокографией может служить дополнительным критерием оценки степени тяжести, прогнозирования развития ПН на фоне гестоза;

• Сочетание антифосфолипидного синдрома с генетическими формами тромбофилии является наиболее неблагоприятным фактором риска развития ПН на фоне гестоза;

• Разработанные эхографические, допплерометрические, лабораторные критерии состояния фетоплацентарной системы позволяют производить оценку степени тяжести ПН на фоне гестоза, рационально подходить к выбору терапии.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и практические рекомендации, вытекающие из них, внедрены в клиническую практику работы родильного дома при ГКБ №7 г. Москвы. Материалы и результаты исследования широко используются в учебном процессе в виде лекций и практических занятий для студентов, интернов и клинических ординаторов Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены на VIII и IX Всероссийском форуме «Мать и дитя» (2006, 2007). Апробация диссертации состоялась на конференции сотрудников кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы. Материалы диссертации изложены на 159 страницах машинописного текста, иллюстрированы 18 таблицами и 32 рисунками. Список литературы включает 161 публикацию: 62 отечественных и 99 зарубежных авторов.

Клиническая характеристика и методы обследования беременных

Проведено комплексное динамическое обследование 145 беременных в сроке 16-40 недель беременности. 105 беременных женщин относились к группе высокого риска по развитию гестоза и ПН, у 80 (76,2%) из них течение беременности осложнилось ПН - они вошли в основную группу. У оставшихся 25 (23,8%) женщин беременность протекала без осложнений. Контрольную группу составили 40 женщин с неосложненным течением беременности и родов. Обследование всех женщин проводилось на сроках 16-22, 23-29, 30-36 и 37-40 недель беременности. Следует отметить, что особое внимание уделялось тромботическому и семейному акушерскому анамнезу.

Средний возраст женщин контрольной группы составил 24,5710,7 лет с индивидуальными колебаниями от 18 до 34 лет. Все женщины контрольной группы имели неотягощенный соматический и акушерско-гинекологический анамнез, а также нормальный менструальный цикл. Настоящая беременность у указанных пациенток была одноплодной и протекала без осложнений на всем ее протяжении по данным клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования.

В контрольной группе родилось 40 детей. Средняя масса тела при рождении была от 3509 ± 343,9 г с индивидуальными колебаниями от 2970 до 4100 г, а рост колебался от 48 до 56 см. Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар составляла 8 баллов на первой минуте и 9 - на пятой.

Средний возраст обследованных беременных основной группы составил 27,98±5,3 лет с индивидуальными колебаниями от 18 до 39 лет. Беременность была первой у 38 (47,5%), повторной - у 42 (52,5%) обследованных женщин. Первородящих было 30 (37,5%), повторнородящих -50 (62,5%) обследованных.

При анализе общесоматического анамнеза женщин основной группы было выявлено, что у 8 (10%) из них в анамнезе были отмечены заболевания дыхательных путей (острый и хронический бронхит, хронический тонзиллит, частые ангины), у 14 (17,5%) - заболевания почек, у 20 (25%)-нейроциркуляторная дистония по гипо- или гипертоническому типу, у 6 (7,5%) - гипертоническая болезнь, у 4 (5%) - пролапс митрального

клапана. Эндокринопатии были в анамнезе у 4 (5%) женщин, заболевания пищеварительной системы - у 6 (7,5%) беременных, миопия различной степени 10 (12,5%) пациенток. В 32,5% наблюдений отмечалось сочетание двух и более общесоматических заболеваний в анамнезе.

В основной группе выявлены следующие гинекологические заболевания: воспалительные заболевания нижних (кольпит, бактериальный вагиноз) или верхних отделов полового тракта (сальпингоофорит) у 20 (25%), доброкачественные заболевания шейки матки (эрозия шейки матки, эктопия, эктропион) - у 32 (40%), бесплодие в анамнезе - у 6 (7,5%), нарушение функции яичников с нерегулярным менструальным циклом - у 6 (7,5%), миома матки - у 8 (10%). У 20 (25%) пациенток отмечалось сочетание 2-х и более вышеперечисленных заболеваний.

Были выявлены следующие особенности акушерского анамнеза у беременных основной группы: искусственные аборты (от 1 до 4) выявлены в 15 (18,75%) наблюдениях, самопроизвольные выкидыши - в 9 (11,25%) наблюдениях, неразвивающаяся беременность с последующим выскабливанием стенок полости матки - в 2 (2,5%) наблюдениях, рубец на матке после операции кесарева сечения - в 5 (6,25%) наблюдениях, гестоз - в 25 (31,25%) наблюдениях.

Семейный тромботический анамнез оказался отягощенным у 23 (28,75%) обследованных беременных, гестозы по материнской линии отмечались у 21 (26,25%) женщины.

Плацентарная недостаточность, развившаяся у пациенток основной группы на фоне различных осложнений беременности, классифицировалась следующим образом:

• компенсированная - в 25 (31,25%) наблюдениях с изолированным поражением маточно-плацентарного или плодово-плацентарного звена, СЗРП I степени асимметричной формы, нормальным типом кардиотокограмм (8-10 баллов);

• субкомпенсированная - в 37 (46,25%) наблюдениях с поражением как маточно-плацентарного, так и плодово-плацентарного звеньев, СЗРП 1-11 ст., начальные признаки или умеренно выраженная гипоксия плода по данным кардиотокографии. Критическое состояние артериального кровообращения

плода и/или выраженная гипоксия плода (глубокие, длительные спонтанные децелерации) отмечались в 1В (22,5%) наблюдениях формы.

• декомпенсированная - в 18 (22,5%) наблюдениях, где выявлялись нарушения гемодинамики в системе мать-плацента-плод в сочетании с критическим состоянием плодового кровотока, СЗРП III степени асимметричной (в 5 (28%) наблюдениях) и смешанной (в 9 (50%) наблюдениях) формы, признаки тяжелой внутриутробной гипоксии по данным кардиотокографии - патологический тип кардиотокограмм (ниже 5 баллов).

Беременность у женщин с ПН на фоне гестоза закончилась своевременными родами у 30 (37,5%), преждевременными - 50 (62,5%). При этом досрочное родоразршение потребовалось в 34 (61,8%) наблюдениях.

В 25 (31,25%) наблюдениях произошли самопроизвольные роды, 55 (68,75%) женщин родоразрешены путем операции кесарева сечения.

В 39 (71%) наблюдениях ведущим показанием к родоразрешению путем операции кесарева сечения являлись тяжелые формы гестоза и ПН. В двух наблюдениях произошло прерывание беременности путем малого кесарева сечения на 28 -29 неделе по поводу тяжелой нефропатии, не поддающейся медикаментозной терапии, в 12 (15%) - рубец на матке и невозможность исключить его несостоятельность в родах, в 1 (1,8%) - эклампсия, другие показания встречались реже. Основными показаниями к оперативному родоразрешению являлись неэффективность комплексного лечения, нарастание степени тяжести ПН по данным допплерометрического и кардиотокографического исследований, декомпенсированная ПН (критическое состояние плодово-плацентарного кровообращения) и эклампсия.

Средняя масса тела новорожденных основной группы составила 2366±131 г с индивидуальными колебаниями от 1030 до 3500 г. Рост новорожденных колебался от 41 до 52 см, составив в среднем 45,65±0,88 см. Оценка по шкале Апгар на 1 минуте после рождения колебалась от 3 до 9 баллов и в среднем составляла 6,62±1,56 балла, на 5 минуте - 7,79±0,9. Общие перинатальные потери составили 3 (3,75%). Следует отметить, что все случаи перинатальной смерти сопровождались выраженной задержкой развития плода и отмечались при тяжелых формах гестоза и декомпенсированной ПН. Из 77 новорожденных в основной группе 30 (40%) были переведены в отделение

интенсивной терапии новорожденных, из них у 13 (17,33%) проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ).

Оценка функционального состояния системы мать-плацента-плод проводилась с использованием ультразвукового, допплерометрического исследований и кардиотокографии.

Всем пациенткам проводили ультразвуковую фетометрию, плацентографию, оценку качества и количества околоплодных вод по общепринятой методике, допплерометрическое исследование маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровотока.

Сосудисто-эндотелиальнын фактор роста (СЭФР) и фактор роста плаценты (ФРП). Исследование ангиогенеза проводили количественным иммуноферментным методом (quantitative sandwich enzyme immunoassay technique) с помощью наборов «R&D systems».

Гемостазиограмма: проводили определение показателей плазменного звена гемостаза (АЧТВ, ПИ, МНО), тромбоэластограммы (r+к, та, ИТП, 2ТЭГ-К, проба переноса), исследовали агрегационную активность тромбоцитов с использованием различных индукторов агрегации (АДФ, ристомицин). Диагностику ДВС-синдрома осуществляли по уровню молекулярных маркеров тромбофилии: TAT, Д-димер, ПДФ. Дополнительно исследовали АТ-3, PAI I, фибриноген.

Также проводили ИФА-диагностику антифосфолипидных антител (IgG, IgM), кофакторов антифосфолипидных антител (антитела IgG, IgM к аннексину V, антитела IgG, IgM, IgA кр2гликопротеину I, антитела IgG, IgM, IgA к протромбину) с целью диагностики антифосфолипидного синдрома.

Статистическая обработка материала проводилась на персональном компьютере в программах Биостатистика Версия 4.03, и Statistica 6.0 StatSoft, а также расчет ожидаемых чисел и статистических функций в программе Microsoft office Excel 2007.

Результаты исследования и их обсуждение

С целью выявления зависимости между степенью выраженности клинических проявлений ПН на фоне гестоза, концентрацией ангиогенных факторов роста и роли гемостаза в генезе данных осложнений беременности

проводилось изучение динамики ангиогенных факторов роста и гемостаза в комплексе с исследованием допплерометрических показателей маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока.

Для изучения особенностей маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и внутриплацентарного кровообращения при неосложненной беременности и беременности, осложненной ПН на фоне гестоза нами проведено допплерометрическое исследование маточных, спиральных артериях, артерии пуповины, терминальных ветвях артерии пуповины, среднемозговой артерии и аорты плода (с определением СДО, ПИ, ИР).

Проведенные исследования показали, что при допплерометрическом исследовании в контрольной группе, полученные значения показателей сосудистого сопротивления не выходят за пределы нормативных значений.

При компенсированной ПН в 72% наблюдений преобладают изолированные нарушения кровотока в маточно-плацентарном звене. Беременность на фоне гестоза у 16 (64%) был диагностирован гестоз легкой степени, у 9 (36%) - гестоз средней степени тяжести. Гестоз тяжелой степени в данной подгруппе не был диагностирован ни у одной женщины (рис.1).

Синдром задержки роста плода был диагностирован у 16 (64%). I степень СЗРП - у 13 (81,2%) женщин, а II - у 3 (18,7%). Асимметричная форма СЗРП диагностирована в 11 (68,75%), симметричная - в 5 (31,25%) наблюдениях. СЗРП III степени и смешанная форма синдрома у беременных данной подгруппы выявлены не были.

□ легкий □ среднетяжелый

Рис. 1. Частота гестоза различной степени тяжести у беременных с компенсированной ПН

Только начальные признаки хронической внутриутробной гипоксии плода были выявлены в 6 (24%) наблюдениях.

При субкомпенсированной ПН в 78% наблюдений отмечались сочетанные нарушения как в маточно-плацентарном, так и плодово-плацентарном звеньях.

Из 37 пациенток основной группы с субкомпенсированной ПН у 37 (100%) был диагностирован гестоз, из них средней степени тяжести - 30 (81,1%) и гестоз тяжелой степени -7(18,9%) женщин (рис. 2).

7 (19%)

Рис. 2. Частота гестоза различной степени тяжести у беременных с субкомпенсированной ПН

При сравнении частоты различных форм гестоза в группах с компенсированной и субкомпенсированной ПН было выявлено, что частота гестоза средней степени тяжести в группе с субкомпенсированной ПН в 2,2 раза выше (р < 0,05), чем в группе с компенсированной ПН.

СЗРП был диагностирован у всех 37 (100%) женщин с субкомпенсированной ПН. I степень СЗРП - у 18 (48,64%), II - у 14 (37,83). СЗРП III степени был выявлен в 5 (13,51%) случаях. Асимметричная форма СЗРП выявлена у 29 (78,37%), симметричная форма - у 5 (13,51%), смешанная -у 3 (8,1%) беременных.

Хроническая внутриутробная гипоксия плода была выявлена у 22 (59,45%), что почти в 2,5 раза чаще, чем при компенсированной ПН. Для субкомпенсированной ПН характерно не только увеличение частоты, но и возрастание степени ее тяжести. Начальные признаки гипоксии плода были выявлены у 9 (40,91%) беременных, умеренно выраженная гипоксия - 13 (59,09%) женщин.

В группе с декомпенсированной ПН в плодово-плацентарном звене отмечалось отсутствие или ретроградный диастолический компонент кровотока в артерии пуповины и терминальных ветвях в 100% наблюдений. У всех одно-

и двусторонние нарушения кровотока в маточных артериях сочетались с изменениями спектра кровотока (появление дикротической выемки).

Из всех беременных с декомпенсированной ПН у 7 (38,88%) выявлен гестоз средней степени тяжести и у 11 (61,11%) — тяжелые формы гестоза. Следует отметить, что по мере нарастания степени тяжести гестоза, значительно возрастает частота выявления тяжелых форм ПН.

СЗРП был выявлен у всех 18 женщин с декомпенсированной ПН, из них у 1 (5,55%) диагностирован СЗРП II степени, а у 17 (94,4%) был выявлен СЗРП III степени. Симметричная форма СЗРП была выявлена у 4 (22,2%), асимметричная -у 5 (27,8%), смешанная - у 9 (50%).

Хроническая внутриутробная гипоксия плода по данным КТГ исследования у 2 (11,1%) были выявлены начальные признаки гипоксии плода, у 11 (61,11%) - умеренная гипоксия плода, у 5 (27,77%) - тяжелая гипоксия плода.

Определение уровня сосудистых факторов роста - СЭФР и ФРП в материнской крови проводили в сроки 16-20, 27-32, 36-40 недель с оценкой динамики их изменений.

По мере прогрессирования неосложненной беременности уровень СЭФР возрастал на протяжении всего срока гестации, максимальными темпами после 30 недель беременности, а уровень ФРП продолжал неуклонно расти и достигал своего пика к концу II триместра беременности. Далее отмечалось снижение его уровня (рис. 3).

Ш СЭФР И ФРП

*- р < 0,05

Рис. 3. Динамика уровней СЭФР и ФРП при неосложненной беременности

27-32 недель

16-20 недель

При компенсированной ПН достоверное различие СЭФР отмечалось только на фоне гестоза средней степени тяжести, когда уровень СЭФР в

среднем в 1,5 раза выше, чем при неосложненной беременности. Уровень ФРП на фоне гестоза легкой степени во втором триместре был достоверно ниже (в 1,5 раза), чем средняя его концентрация при неосложненной беременности и составил 161,49 пг\мл (р < 0,05). Далее с прогрессированием беременности увеличивалась средняя концентрация ФРП в конце второго - начале третьего триместра, что составило 325,5 пг\мл, а в третьем триместре отмечалось снижение его уровня в 1,8 раз ниже, чем при неосложненной беременности (199,66 пг\мл). При компенсированной ПН на фоне прогрессирования гестоза отмечалось снижение концентрации ФРП (р < 0,05).

Однако, при прогрессировании морфофункциональных изменений в плаценте, со снижением или истощением компенсаторных возможностей функциональной системы мать-плацента-плод, уровень СЭФР значительно возрастает. Так, при развитии субкомпенсированной ПН на фоне гестоза средней степени тяжести значения СЭФР в среднем в 2,5 раза выше (р < 0,05), чем при неосложненной беременности и в 2 раза больше (р < 0,05), чем при компенсированной ПН.

На фоне гестоза тяжелой степени значения СЭФР в среднем в 3,5 раза(р < 0,01) превышали таковые при неосложненной беременности. При субкомпенсированной ПН в 3 триместре беременности уровень СЭФР достигал своих максимальных значений и составил 375 пг/мл (р < 0,05). В группе беременных с последующим развитием декомпенсированной ПН отмечалось снижение уровня СЭФР, где происходит срыв компенсаторных возможностей фетоплацентарной системы и подтверждает наличие выраженной гипоксии с крайне неблагоприятным прогнозом. Так на фоне гестоза средней степени тяжести снижение СЭФР в среднем в 2 раза, а тяжелой степени - 2,5 раза (р < 0,05) (рис.4).

Таким образом, уровень СЭФР у беременной с гестозом повышается, тем выраженнее, чем тяжелее гестоз. Однако, в группе с декомпенсированной ПН отмечается тенденция к снижению повышенного уровня СЭФР, что также является ее диагностическим критерием.

16-20 27-32 36-40

■ Неосложненная беременность

□ Субкомпенсированная ПН на фоне гестоза ср. ст. тяжести

ЕЭ Субкомпенсированная ПН на фоне гестоза тяжелой ст.

□ Декомпенсированная ПН на фоне гестоза ср. ст. тяжести

□ Декомпенсированная ПН на фоне гестоза тяжелой ст.

Рис. 4. Сравнительная характеристика уровня СЭФР при неосложненной беременности, суб- и декомпенсированной ПН на фоне гестоза средней и тяжелой степеней тяжести

При исследовании уровня ФРП при субкомпенсированной ПН на фоне гестоза отмечалось снижение его уровня в среднем в 2,5 раза (р < 0,05), по сравнению с неосложненной беременностью. В группе беременных с последующим развитием декомпенсированной ПН уровень ФРП изначально низкий и за время всего периода гестации оставался практически на том же уровне без значительных колебаний. При гестозе средней степени тяжести, на сроке 16-20 недель, он в 3,5 (р < 0,01) раза ниже показателей при неосложненной беременности.

В конце второго триместра уровень ФРП практически не повышался и составил 115,2 пг/мл, что в 3,1 раза ниже (р < 0,01), чем при неосложненной беременности и почти в 2 раза ниже значений в группе с субкомпенсированной ПН на фоне гестоза средней степени тяжести, а также в 1,4 раза ниже (р < 0,05) при субкомпенсированной ПН на фоне гестоза тяжелой степени.

В третьем триместре беременности, при декомпенсированной ПН уровень ФРП в 4 раза ниже (р < 0,01), чем при неосложненной беременности. В группе с декомпенсированной ПН на фоне гестоза тяжелой степени зарегистрированы минимальные значения ФРП - 80,5 пг/мл (рис.5).

423,6

1 359,4

24,2

р-63,2 К

80,5

, , ИТяттп ,

16-20 недель_27-32 недели_36-40 недель

■ Неосложненная беременность

□ Субкомпенеироваппая ПН на фоне геетоза ср. ст. тяжести £3 Субкомпенсированная ПН на фоне геетоза тяжелой ст.

□ Декомпенсированная ПН на фоне геетоза ср. ст. тяжести ЕЗ Декомпенсированная ПН на фоне геетоза тяжелой ст.

Рис. 5. Сравнительная характеристика уровня ФРП при неосложненной

беременности, суб- и декомпенсированной ПН на фоне геетоза средней и

тяжелой степеней тяжести

По результатам исследования можно сделать вывод, что неблагоприятное течение беременности оказывает отрицательное влияние на адекватную продукцию и функционирование факторов роста. У пациенток с тяжелыми формами геетоза, суб- и декомпенсированной ПН имеют место наиболее выраженные изменения со стороны продукции сосудистых факторов роста.

Согласно нашим данным, тромбофилия как сложный интегральный фактор в патогнезе развития геетоза и ПН была выявлена значительно чаще в группе беременных с суб- и декомпенсированной ПН на фоне геетоза (77%), в то время как частота этой патологии в группе с компенсированной ПН - 6 (24%), а в группе женщин с неосложненной беременностью составила 7,5%.

Роль циркуляции АФА и АФС в патогенезе геетоза уже не вызывает сомнений. Тонкие механизмы патогенеза расстройств при АФС, указывает на тромбофилический их характер, связанный в большей степени с нарушением функции эндотелия. Антифосфолипидные антитела были выявлены у 22,2% беременных в группе с декомпенсированной ПН на фоне геетоза. В группе пациенток с субкомпенсированной и компенсированной ПН на фоне геетоза эти показатели составили 19% и 12% соответственно, в контрольной группе -2,5%. У пациенток со среднетяжелыми и тяжелыми формами геетоза циркуляция АФА более чем в половине случаев имела место у пациенток с

500 400 300 200 100 0

генетической тромбофилией и только у 11% была выявлена изолированно. У пациенток с гестозом легкой степени и в контрольной группе наблюдались только изолированные формы циркуляции АФА.

Наиболее часто у обследованных женщин встречались: мутация гена фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) - 44 (55%), полиморфизм гена ингибитора активации плазминогена 1 PAI-1-37 (46%), полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента 21 (26%), мутация FV Leiden 12 (15%).

Одним из наиболее важных результатов исследования было обнаружение высокой частоты мультигенных форм тромбофилии (2 и более дефекта), особенно при суб- и декомпенсированной ПН на фоне гестоза (рис. 6)

62%

Рис. 6 Частота мультигенных форм тромбофилий при ПН

Тромбофилическое состояние, выявленное у беременных с гестозом и ПН, стало показанием к назначению противотромботической терапии. В качестве противотромботической терапии применялся НМГ (фраксипарин). Доза препарата корректировалась в зависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активности тромбоцитов, массы беременной. Терапия НМГ проводилось по показаниям, курсами не менее 10 дней.

Помимо определения генетических и приобретенных форм тромбофилии всем пациенткам проводилось гемостазиологическое исследование, которое позволяло определить исходное состояние системы свертывания крови, уровень тромбофилии, подобрать адекватную дозу антикоагулянта, а также контролировать эффективность и безопасность применения препаратов. Первое исследование системы гемостаза проводилось пациенткам до назначения НМГ,

а затем через 10 дней. Уровень молекулярных маркеров тромбофилии был повышен у 100% пациенток с геетозом средней и тяжелой степени тяжести. Агрегационная активность тромбоцитов - у 49 (61,25%) пациенток. Уровень РА1-1 - у 44 (55%) пациенток. Высокую агрегационную активность тромбоцитов в исследуемой группе мы объясняли наличием циркуляции АФА (у 22,2%). Повышение уровня PAI-1 - высокой частотой генетически детерминированного полиморфизма гена PAI-1. Гемостазиологическое исследование, проведенное у беременных с ПН на фоне гестоза различной степени тяжести, указывает на активацию системы гемостаза по типу хронического ДВС-синдрома.

В результате терапии с использованием НМГ как базового препарата к 10 дню терапии по лабораторным данным отмечалось достоверное снижение уровня маркеров тромбофилии (TAT, Д-димер) и нормализация функции и количества тромбоцитов (более чем в 1,5 раза TAT (р < 0,05), в 2 раза Д-димер (р<0,05), снижение агрегационной активности тромбоцитов.

Таким образом, проведенное исследование свидетельствует, что у абсолютного большинства пациенток с геетозом и ПН имеет место генетическая или приобретенная тромбофилия. При этом степень тяжести гестоза напрямую определяется выраженностью нарушений гемостаза. Риск возникновения гестозов возрастает в несколько раз при сочетании приобретенной и генетически обусловленной тромбофилии. Наиболее неблагоприятен прогноз при сочетании АФС с генетической тромбофилией.

Положительный эффект противотромботической терапии в лечении ПН при гестозе свидетельствует о патогенетической роли тромбофилии в неблагоприятных исходах беременности.

При изучении особенностей течения и исхода родов при ПН нами было выявлено, что для компенсированной ПН характерны благоприятные перинатальные исходы. Наиболее неблагоприятные исходы отмечались у беременных с суб- и декомпенсированной ПН на фоне гестоза с генетической тромбофилией и АФС (75,67% и 77,77%; 18,9% и 22,2% соответственно), при этом отмечались выраженные изменения в продукции ангиогенных факторов роста, а именно, повышение уровня СЭФР до 375 пг/мл, снижение ФРП до 100,2 пг/мл (табл. 1). В третьем триместре при декомпенсированной ПН

зарегистрированы минимальные значения ФРП - 80,5 пг\мл. В большинстве наблюдений у женщин с осложненным акушерским анамнезом ведущей причиной неблагоприятных исходов беременности явилась мультигенная форма тромбофилии и неадекватная продукция ангиогенных факторов роста.

Таблица 1

Особенности течения беременности и перинатальных исходов

Показатели оценки Компенсирован- Субкомпенсиро- Декомпенсиро-

состояния плода ная ПН ванная ПН ванная ПН

Гипотрофия плода - 37 (100%) 18(100%)

Хр. в/у гппоксня плода - 22 (59,45%) 18 (100%)

Асиирационный синдром - 2(5,4%) 10(55,5%)

Низкая оценка по Апгар - 10 (27%) 15(100%)*

Гипоксически-ншемическпе поражения ЦНС 1 (4%) 10(27%) 15(100%)*

Реанимационные мероприятия 1 (4%) 4 (10,8%) 10 (66,6%)*

Перевод па 2-й этап выхаживания 1(4%) 4(10,8%)) 15(100%)

Перинатальные потери - - 3(3,75%)

'процент рассчитан среди живорожденных детей

Таким образом, неблагоприятное течение беременности оказывает отрицательное влияние на адекватную продукцию и функционирование факторов роста. У пациенток с тяжелыми формами гестоза, суб - и декомпенсированной ПН имеют место наиболее выраженные изменения со стороны продукции сосудистых факторов роста и высокая частота генетических и приобретенных тромбофилии.

Выводы

1. Комплексная оценка состояния матери и плода с применением высокотехнологических методов исследования (эхография, допплерометрия, кардиотокография) и современных лабораторных тестов (диагностика тромбофилий, определение уровня факторов роста), позволяет прогнозировать, оценивать степень тяжести гестоза и ПН, а также оптимизировать акушерскую тактику при данном осложнении.

2. При неосложненной беременности уровни ФРП и СЭФР в материнской крови возрастают с увеличением срока гестации. При этом, уровень ФРП в материнской крови растет и достигает своего пика к концу II триместра беременности, далее отмечается снижение его уровня, но концентрация его остается на более высоком уровне, чем в начале II триместра беременности. Уровень СЭФР возрастает на протяжении всего срока гестации, максимальными темпами после 30 недель беременности, и в 3 триместре значения достигают 94,4 пг\мл.

3. У беременных с гестозом и ПН отмечается нарушение продукции ангиогенных факторов. У беременных с компенсированной ПН достоверное различие СЭФР отмечалось только на фоне гестоза средней степени тяжести, когда уровень СЭФР был повышен в 1,5 раза. При этом уровень ФРП достоверно снижался в 1,8 и 2,1 раз соответственно.

4. При субкомпенсированной ПН на фоне гестоза средней степени тяжести уровень СЭФР повышался в среднем в 2,3 раза по сравнению с данными неосложненной беременности. При гестозе тяжелой степени тяжести отмечалось возрастание уровня СЭФР в среднем 3,6 раза. Уровень ФРП в данной группе на фоне гестоза средней степени тяжести уменьшался в 1,8 раз, по сравнению с группой с неосложненной беременностью, а при тяжелом гестозе происходило снижение в 2,5 раза, в связи с нарастанием тяжести гестоза.

5. При декомпенсированной ПН уровень СЭФР снижался, по сравнению с субкомпенсированной ПН в среднем в 1,5 раза, что указывает на повышение степени тяжести гестоза. Уровень ФРП изначально низкий, оставался без

значительных колебаний, и только в третьем триместре, при гестозе тяжелой степени, зарегистрированы минимальные значения ФРП - 80,5 пг\мл, что в 4,5 раза ниже показателей группы с неосложненной беременностью. При критическом состоянии плода с выраженной гипотрофией и гипоксией уровень фактора роста плаценты снижен на 78%. Это позволяет считать ФРП более прогностически значим в оценке степени тяжести ПН.

6. Риск возникновения гестоза возрастает в несколько раз при сочетании приобретенной и генетически обусловленной тромбофилии. Тромбофилия выявлена у 75-77% пациенток с суб- и декомпенсированной ПН на фоне гестоза средней тяжести и тяжелого течения. При легких формах гестоза и ПН суммарная доля тромбофилии составила 24%, в группе с неосложненным течением беременности - 7,5%. При тяжелых гестозах, суб-и декомпенсированной ПН отмечается наиболее высокая частота мультигенных форм тромбофилий (р<0,05) (два и более дефекта) (62,2% и 61,1% соответственно).

7. Отмечена прямая корреляция уровня комплекса TAT и Д-димера с тяжестью гестоза и ПН. При средней степени гестоза уровень Д-димера был 1,4 мг\л, а при гестозе тяжелой степени - 2,9 мг\л (в контрольной группе до 1,0мг\л), а уровень TAT 5,4мг\л и 6,6мг\л (в контрольной группе - 3,5 мг\л) соответственно. Купирование исходной тромбофилии по определению маркеров внутрисосудистого свертывания происходит на 10 день применения лечебных доз НМГ.

Практические рекомендации

> Для прогнозирования плацентарной недостаточности на фоне гестоза у беременных следует определять уровень СЭФР и ФРП в 16-20 недель беременности.

> При развившейся плацентарной недостаточности на фоне гестоза для оценки степени ее тяжести и выработки рациональной тактики ведения беременности показано повторное определение уровня СЭФР и ФРП в 2732 и 36-40 недель беременности.

> На формирование плацентарной недостаточности на фоне гестоза указывает снижение в крови у беременных женщин концентрации ФРП в 16-20 недель ниже 242,2 пг\мл, в 27-32 недели ниже 423,6 пг\мл, в 36-40 недель ниже 359,4 пг\мл, и повышение СЭФР выше 21,7 пг\мл, 34,9 пг\мл и 94,4 пг\мл соответственно.

> Учитывая высокую частоту тромбофилии у пациенток с ПН на фоне гестоза необходимо определение их молекулярных маркеров и проведение диагностики АФС в I триместре беременности с последующей контрольной оценкой показателей гемостаза.

> У беременных с мультигенными формами тромбофилии показано проведение противотромботической терапии НМГ (фраксипарин 0,3мг или 0,6 мг) с расчетом дозы на основе учета результатов гемостазиологического обследования (молекулярные маркеры тромбофилии комплексы TAT и Д-димер) и веса женщины, с контролем эффективности курса терапии не менее 10 дней.

\1THFR - метилтетрагидрофолатредуктаза г+к - время реакции+время коагуляции ПН - плацентарная недостаточность РКМФ - растворимые комплексы мономеров фибрина

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ-3 - антитромбин 3 АФА - антифосфолипидные антитела АФС - антифосфолипидный синдром АЧТВ - активированное частичное

СДО - систоло-диастолическое отношение СЗРП - синдром задержки роста плода СЭФР - сосудисто-эндотелиальный фактор роста TAT - комплекс тромбин-антитромбин ТЭГ - тромбоэластограмма УЗИ - ультразвуковое исследование ФРП - фактор роста плаценты та - максимальная амплитуда PAI-1 - ингибитор активатора илазминогена

тромбопластиновое время ДВС - диссеминированное

внутрисосудистое свертывание ИР - индекс резистентности ПДФ - продукты деградации фибрина

Список работ, опубликованных по теме исследования

1. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Налбандян С.П., Рыбин М.В. /Роль ангиогенеза в развитии фетоплацентарной недостаточности при гестозе. // Материалы Российского форума «Мать и дитя» - Москва- 2006. - С. 253.

2. Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Игнатко И.В., Бицадзе В.О., Рыбин М.В., Налбандян С.П. /Система гемостаза у беременных с гестозом и плацентарной недостаточностью. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии- 2007-Т.6-№ 3 - С. 5-12.

3. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Налбандян С.П. /Роль факторов роста в развитии плацентарной недостаточности при гестозе. //Материалы Российского форума «Мать и дитя», Москва - 2007. - С. 250.

4. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Кушлинский Н.Е., Макацария А.Д., Рыбин М.В., Налбандян С.П. /Профилактика и терапия плацентарной недостаточности и гестоза у беременных с гипертонической болезнью. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии - 2007. - Т.7 - №5 -С. 5-12.

5. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Налбандян С.П. /Роль ангиогенных факторов роста в генезе плацентарной недостаточности на фоне гестоза. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии - 2011-Т. 10 - №1. -С. 5- 10.

Заказ № 51/03/2011 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.fu; e-mail: info@cfr.ru