Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Современные методы диагностики и динамического наблюдения пациентов с "сухой" формой возрастной макулярной дегенерации

Нечипоренко Павел Андреевич

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С «СУХОЙ» ФОРМОЙ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ

14.01.07. - Глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 ЯН

Санкт-Петербург 2010

4843386

Работа выполнена на кафедре офтальмологии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Астахов Юрий Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Николаеико Вадим Петрович

доктор медицинских наук Измайлов Александр Сергеевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет», Москва

Защита диссертации состоится « 27 » января_ 2011 г. в _ часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.090.04 при ГОУ ВПО "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ по адресу: 197089, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова".

Автореферат разослан «_» декабря 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Дискаленко Виталий Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является наиболее частой причиной снижения центрального зрения и инвалидности по зрению в развитых странах (Bindewald A., Schmitz-Valckenberg S., 2005; Bird A.C., 1995; Bressler N.M., Bressler S.B., 1995; Hyman L.G., Lilienfeld A.M. et al., 1983). Частота заболевания растет параллельно с возрастом. Заболеваемость в возрастной группе от 65 до 74 лет составляет 20%, в то время как среди 75-84-летних она увеличивается до 35%; рубцовая стадия заболевания отмечается в 1% случаев в целом и достигает 5% в самой старшей возрастной группе (Klein R. et al., 1992). В Западной Европе 25 лет назад ВМД составляла около 10% зарегистрированной слепоты, в настоящее время эта цифра возросла до 50% (Battista F. et al., 2005). При наличии проявлений поздней стадии ВМД на одном глазу риск появления значительных патологических изменений на другом глазу составляет от 4 до 15% (Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Шадричев Ф.Е., 2006).

Мировая тенденция к преобладанию среди населения лиц пожилого возраста приводит к ежегодному увеличению заболеваемости ВМД (Егоров Е.А., Романенко И.А., 2009). По данным ВОЗ, в XXI веке на третье место по заболеваемости (после онкологических заболеваний и остеопороза) выйдет возрастная патология глаз - катаракта и ВМД (Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Шадричев Ф.Е., 2006; Мошетова Л.К., Нестеров А.П., Егоров Е.А., 2006; Майчук Ю.Ф., 2003), на которые уже сейчас приходится до 50% случаев слабовидения и слепоты у людей старше 65 лет (Battista F. et al., 2005). По данным ВОЗ, к 2050 г. число людей старше 60 лет во всем мире увеличится приблизительно втрое (в 2000 г. - примерно 606 млн человек). Доля населения старшей возрастной группы в экономически развитых странах в настоящее время составляет около 20%, а к 2050 г. возрастет, вероятно, до 33% (Holz F. et al, 2004). Соответственно, ожидается и значительное увеличение количества больных ВМД. В России заболеваемость ВМД уже к началу XXI века достигала 15 случаев на 1000 населения (Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Шадричев Ф.Е., 2006).

ВМД представляет собой хронический дистрофический процесс, с преимущественным поражением хориокапиллярного слоя, мембраны Бруха и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) с последующим вовлечением фоторецепторов (Gass J.D., 1973). ВМД чаще является двусторонним процессом. Второй глаз обычно поражается не позднее, чем через пять лет после первого (Егоров Е.А., Романенко И.А., 2009). Если на глазном дне имеются изменения дистрофического и атрофического характера, то такая форма ВМД носит название «сухой». При появлении признаков субретинальной неоваскуляризации такую форму ВМД называют «влажной».

На сегодняшний день имеется множество различных методов диагностики «сухой» формы ВМД. Из них наиболее часто используемыми являются прямая и непрямая офтальмоскопия, а также биомикроскопия сетчатки с использованием асферических линз. Эти методы являются

субъективными, поэтому при их применении возможны существенные различия в трактовке результатов осмотра.

Для оценки функционального состояния сетчатки в макулярной зоне используются визометрия, статическая пороговая периметрия, исследование цветоощущения и тест Амслера. Появление такого нового метода, как микропериметрия, может позволить выйти на качественно новый уровень оценки зрительных функций при различной макулярной патологии (McClure М.Е., Hart P.M. et al., 2000; Midena E., Radin P.P. et al„ 2004; Sabates N.R., 2005; Midena E, 2006).

В настоящее время для более объективной оценки состояния макулярной зоны используются такие методы как фотографирование глазного дна и оптическая когерентная томография сетчатки (Егоров Е.А., Романенко И.А., 2009; Hassenstein A., Meyer С.Н., 2009). Эти методы имеют ряд преимуществ, основным из которых является возможность получения объективной информации и ее документация, а также возможность ее хранения и передачи в цифровом формате (Hassenstein A., Meyer С.Н., 2009).

Современные методы исследования открывают новые возможности для изучения этиологии и патогенеза ВМД. С внедрением в практику конфокальной сканирующей лазерной офтальмоскопии стало возможным визуализировать аутофлюоресценцию глазного дна и ее пространственное распределение in vivo (Bellmann С. et al., 1997; Bindewald A. et al., 2004; Holz F.G. et al., 1999; von Ruckmann A. et al., 1995). Этот метод дает возможность наблюдения за ПЭС в процессе старения или при различных поражениях сетчатки (Delori F.C. et al., 2000). Как показано спектрометрическими исследованиями группы ученых под руководством F.C. Delori, аутофлюоресценция глазного дна в основном происходит за счет липофусцина, содержащегося в ПЭС (Delori F.C. et al, 1995). Избыточное накопление липофусцина играет значительную роль в патогенезе различных заболеваний сетчатки и может предшествовать дегенерации фоторецепторов (Dorey C.K. et al., 1989; Weiter J J. et al., 1986; Wing G.L. et al., 1978). В недавно опубликованных исследованиях описываются изменения аутофлюоресценции глазного дна при ранней и развитой стадиях атрофической формы ВМД (Bindewald A. et al., 2004; Delori F.C. et al., 2000; Delori F.C. et al., 1995; Holz

F.G. et al., 1999; von Ruckmann A.V. et al., 1997; Weiter J.J. et al., 1986; Wing

G.L. et al., 1978). Диагностические возможности исследования аутофлюоресценции глазного дна, относительно нового метода, у пациентов с ранними проявлениями ВМД изучены еще недостаточно.

Цель исследования. Сравнить диагностическую значимость различных методов исследования, используемых у пациентов с «сухой» формой ВМД, и эффективность функциональных методов динамического наблюдения за такими пациентами.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку чувствительности и специфичности различных современных методов диагностики «сухой» формы ВМД:

- офтальмобиомикроскоиии с использованием асферических линз;

- исследования аутофлюорссценции глазного дна в двух режимах;

- фотографирования глазного дна;

- оптической когерентной томографии сетчатки.

2. Оценить корреляцию между сравниваемыми методами и флюоресцентной ангиографией сетчатки.

3. Оценить возможности исследования аутофлюоресценции глазного дна в двух разных режимах длин волн в качестве комплексного обследования для раннего выявления минимальных патологических изменений в центральной зоне глазного дна при «сухой» форме ВМД.

4. Провести сравнительную оценку возможностей динамического наблюдения за функциональным состоянием сетчатки с помощью визометрии и микропериметрии у пациентов с «сухой» формой ВМД.

Научная новизна. На обширном клиническом материале впервые произведена сравнительная оценка различных современных методов наблюдения за пациентами с «сухой» формой ВМД.

Практическая значимость. Определены наиболее эффективные методы диагностики и динамического наблюдения при «сухой» форме ВМД (особенно при ее ранних проявлениях), которые могут обеспечить своевременное начало лечения и, соответственно, уменьшить число новых случаев потери центрального зрения у больных с ВМД.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Наиболее чувствительным и высоко коррелирующим с данными ФАГ методом ранней диагностики «сухой» формы ВМД является исследование аутофлюоресценции глазного дна в двух режимах длин волн.

2. Визометрия является недостаточно точным методом для динамической оценки функционального состояния центральной зоны сетчатки при «сухой» форме ВМД. Микропериметрия позволяет выявить динамику у большего числа пациентов за тот же срок наблюдения.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в практику кафедры и клиники офтальмологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова, ГГДКЦ №7 (Моховая, 38), Санкт-Петербургского территориального диабетологического центра.

Апробация работы. Материалы и основные положения доложены на:

1. XV международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (5 Конгресс Межрегиональной ассоциации врачей-офтальмологов России) 25-28 мая 2009 года, Санкт-Петербург;

2. конференции «Лазеры в офтальмологии: вчера, сегодня, завтра», 24-25 сентября 2009 года, НИИ глазных болезней РАМН, Москва;

3. научно-практической конференции с международным участием «Российский общенациональный офтальмологический форум» (РООФ), 89 октября 2009 года, Москва;

4. LXXI ежегодной итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины -2010», 01-26 апреля 2010 года, Санкт-Петербург;

5. XVI международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (6 Конгресс Межрегиональной ассоциации врачей-офтальмологов России) 31 мая - 4 июня 2010 года, Санкт-Петербург;

6. World Ophthalmology Congress 2010 (XXXII International Congress of Ophthalmology), 5-9 июня 2010 года, Берлин, Германия;

7. 10th EURETINA Congress, 2-5 сентября 2010 года, Париж, Франция;

8. научно-практической конференции с международным участием «Российский общенациональный офтальмологический форум» (РООФ), 78 октября 2010 года, Москва.

Публикации результатов работы. По теме диссертации опубликовано 12 работ (4 статьи в реферируемых журналах).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных материалов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 7 таблицами и 17 рисунками. Список литературы содержит 256 источников (45 отечественных и 211 зарубежных).

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИХ ОБСЛЕДОВАНИЯ

В качестве материала настоящей работы использовались результаты обследования 130 пациентов (201 глаз): 30 мужчин и 100 женщин в возрасте от 41 до 89 лет (в среднем — 67,4 ± 0,7 лет). Распределение больных по полу и возрасту представлено на рисунке 1.

Женщины Ш Мужчины

бо :

40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет 80-89 лет

Рис. 1. Распределение больных по полу и возрасту.

Всем включенным в исследование пациентам был поставлен диагноз «сухая» форма ВМД хотя бы на одном глазу. У части пациентов данный диагноз уже был поставлен ранее, некоторым он был установлен впервые. Часть пациентов ранее наблюдались в различных офтальмологических клиниках Санкт-Петербурга, у части пациентов патология глазного дна была выявлена впервые в процессе рутинного осмотра, проводимого среди лиц, входящих в группу риска по ВМД.

У 71 пациента (54,6%) «сухая» форма ВМД имелась на обоих глазах. У 52 пациентов (40%) на парном глазу имелась «влажная» форма ВМД. За время исследования только в одном глазу «сухая» ВМД перешла во «влажную». У 7 пациентов (5,4%) на парном глазу данных за ВМД получено не было.

В зависимости от стадии ВМД (категория 1, 2, 3 или 4 по АКЕББ) по результатам биомикроскопии сетчатки диагнозы распределялись следующим образом (рисунок 2):

Я1 по АйЕОБ ^ 2 по АКЕЭБ ■ ЗпоАЙЕОБ Я4поАКЕ05

Рис. 2. Распределение глаз в зависимости от стадии ВМД.

Критериями для включения в исследование были:

- наличие хотя бы на одном глазу (или на обоих) установленного диагноза «сухая» форма ВМД;

9 глаз 5%

27 глаз 13%

72 глаза 36%

93 глаза 46%

- наличие на одном глазу установленного диагноза «влажная» форма ВМД (в этом случае в исследование включался только другой глаз);

- наличие у пациента факторов риска развития ВМД (возраст более 40 лет; наличие кровных родственников, больных ВМД; установленный диагноз атеросклероза; курение; несбалансированное питание).

Критериями исключения из исследования явились:

- наличие на исследуемом глазу какой-либо патологии сетчатки, не связанной с возрастом;

- аметропия высоких степеней, астигматизм степенью более 2,0 дптр;

- выраженные помутнения оптических сред глаза (поражение роговицы, катаракта с выраженной степенью помутнения в центральной части хрусталика), препятствующие проведению обследования.

Все исследования выполнялись на базе кафедры офтальмологии СПбГМУ имени академика И.П. Павлова. В исследование включены данные обследования пациентов (2 визита к врачу с перерывом 6 месяцев между ними), проведенного в период с апреля 2008 года до октября 2009 года.

В перерыве между осмотрами всем пациентам назначался пероральный прием препарата Окувайт Лютеин (Bausch & Lomb, США) по 1 таблетке 2 раза в день постоянно.

Всем больным проводилось полное офтальмологическое обследование:

- сбор анамнеза;

- авторефрактометрия (на авторефрактометре RK-F1 фирмы «Сапоп», Япония);

- визометрия без коррекции и с коррекцией (набор пробных линз SNC-35D фирмы «Shin-Nippon», жидкокристаллический монитор испытательных знаков SC-2000 фирмы «Nidek», Италия);

- периметрия глазного дна (микропериметрия) на микропериметре МР-1 («Nidek», Италия);

- исследование центрального поля зрения при помощи сетки Амслера;

- аппланационная тонометрия (тонометр Маклакова, Россия);

- биомикроскопия глазного дна с асферической линзой 60 и 90 D;

- исследование аутофлюоресценции глазного дна в двух режимах (Heidelberg Retina Angiograph 2 - HRA2, фирмы «Heidelberg Engineering», Германия);

- цифровое фотографирование глазного дна (фундус-камера CF-60DSi фирмы «Сапоп», Япония);

- оптическая когерентная томография (Optical coherence tomography Stratus 3000 - OCT 3, фирмы «Zeiss», Германия);

- флюоресцентная ангиография сетчатки (фундус-камера CF-60DSi фирмы «Сапоп», Япония, программное обеспечение ЕуеСар 3.2; Heidelberg Retina Angiograph 2 - HRA2, фирмы «Heidelberg Engineering», Германия) -проводилась не всем пациентам (53-ем).

Методы статистической обработки.

Статистическая обработка результатов исследований проводилась в программе SPSS версии 17.0. Количественные показатели оценивались как среднее ± стандартная ошибка среднего (M ± m), использовался критерий Стьюдента. Для анализа качественных данных применялись критерии Мак-Немара и Фишера.

Для удобства расчета статистических показателей информативности диагностических методов была дополнительно введена контрольная группа из 5 человек без патологических изменений на обоих глазах.

Информативность фотографических методов и биомикроскопии сетчатки оценивали на основании расчетов их чувствительности, специфичности, а также критерия согласованности показателей к (каппа). Поскольку биомикроскопия сетчатки с асферической линзой в настоящее время является самым распространенным и доступным диагностическим методом в офтальмологической практике и является признанным «золотым стандартом» диагностики ВМД, она служила референтным методом для оценки перечисленных выше параметров.

Чувствительность - это доля истинно-положительных случаев, которые были правильно идентифицированы тестом.

Специфичность - доля истинно-отрицательных случаев, которые были правильно идентифицированы тестом.

Критерий каппа (к) - мера согласия двух исследователей или диагностических методов при оценке одного и того же качественного признака. При этом к=1 означает полное согласие, а к=0 предполагает, что это согласие не лучше, чем полученное случайным образом.

Ранжируется этот критерий следующим образом:

• низкий уровень согласия, если к<0,20

• удовлетворительное, если 0,21< к<0,40

• умеренное, если 0,41< к<0,60

• значительное, если 0,612 к<0,80

• хорошее, если к>0,80

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Сравнение диагностических методов.

В таблице 1 представлены данные сравнения диагностической эффективности каждого из сравниваемых методов, взятого отдельно. Для этого оценивалась возможность по результатам какого-либо одного исследования у пациента из группы риска развития «сухой» формы ВМД судить о наличии у него признаков данной патологии и, соответственно, поставить диагноз.

Таблица 1

Доля случаев, в которых каждый метод в отдельности __позволял поставить диагноз. _ _

Стадия ВМД Фото ОКТ АФ БМ Точный критерий Фишера*

АЯБОЭ1 43,01% 48,39% 96,77% 76,34% р<0,0001

А1ШЭ8 2 75% 87,5% 95,83% 100% Различия не достоверны

АЯБОБЗ 85,19% 92,59% 88,89% 100%

АЯЕ08 4 100% 100% 100% 100%

Всего 62,69% 70,65% 95,52% 89,05% р<0,008

* Примечание: точный критерий Фишера рассчитывался отдельно для сравнения каждой пары [АФ и один из других методов], в таблице приведено наибольшее значение.

Как видно из таблицы, у пациентов со 2-ой, 3-ей и 4-ой стадиями ВМД по классификации ЛЯГ, О 8 статистически значимых различий в диагностической способности исследуемых методов не наблюдается. Статистически значимые различия в диагностической способности методов в нашем исследовании были обнаружены только в группе пациентов с 1-ой стадией ВМД по классификации АЛЕОЗ. Приведенные в таблице соотношения наглядно представлены на рисунке 3.

й Фото «ОКТ МАФ ■ ЕМ

АИЕ051

Рис. 3. Диагностическая эффективность сравниваемых методов в зависимости от стадии ВМД.

Больший процент пациентов с 1-ой стадией, которым можно было поставить диагноз «сухой» формы ВМД уже только по одним данным

аутофлюоресценции глазного дна, объясняется тем, что при этой стадии на глазном дне могут отсутствовать видимые изменения, которые можно было бы зафиксировать с помощью биомикроскопии или фотографирования. Выявляемые начальные изменения аутофлюоресценции могут также быть незначительными по площади и не быть выявлены при OKT.

Более выраженные изменения на глазном дне при 2-ой и 3-ей стадиях заболевания практически всегда можно было обнаружить при тщательной биомикроскопии глазного дна. Случаи, когда тот или иной метод исследования не позволял уверенно поставить диагноз у пациентов из этой группы, связаны в основном с состоянием оптических сред глаза (чаще всего причиной снижения информативности результатов исследования или полной невозможности его проведения была возрастная катаракта). Некоторое снижение диагностической способности исследования аутофлюоресценции глазного дна связано также с тем, что твердые и мягкие друзы, характерные для этих стадий ВМД, часто могут быть нормофлюоресцентными, то есть не изменять сигнала аутофлюоресценции и приводить к тому, что наблюдаемая картина окажется нетипична для этих стадий «сухой» формы ВМД.

Географическая атрофия при 4-ой стадии «сухой» формы ВМД выявлялась любым из сравниваемых методов в 100% случаев.

В таблице 2 представлены данные чувствительности, специфичности и критерия согласия исследуемых методов по сравнению с биомикроскопией глазного дна, которая была в данном случае взята в качестве референтного метода (учитывая, что она до сих пор является «золотым» стандартом в диагностике заболеваний глазного дна).

Таблица 2

Чувствительность и специфичность диагностических методов по сравнению с референтным методом - биомикроскопией глазного дна.

Фото АФ окт

Чувствительность (%) 95,6 (77,2-99,8) 95,0 (94,7-96,8) 77,7 (75,1-78,9)

Специфичность (%) 70,3 (68,0-70,9) 2,2 (0 -16,8) 86,4 (65,6 - 96,4)

Критерий к 0,333 (р < 0,0001) 0,068 (Р = 0,282) 0,368 (р < 0,0001)

Как видно из таблицы, в' случае выбора биомикроскопии глазного дна в качестве референтного метода, нам не удалось выявить корреляции с данными исследования аутофлюоресценции глазного дна. Это связано с тем, что в самой многочисленной группе пациентов со стадией ВМД 1 по А11Е08 именно выявленные изменения аутофлюоресценции глазного дна были во многих случаях основой для постановки диагноза, так как видимые при биомикроскопии изменения на этой стадии могут отсутствовать. Таким

образом, исследуемый метод превзошел референтный по своей диагностической способности. Другие же сравниваемые методы показали удовлетворительный уровень согласия в сравнении с биомикроскопией сетчатки. При этом чувствительность фотографирования глазного дна оказалась несколько выше, чем ОКТ, однако последняя показала более высокую специфичность.

Поскольку корректная статистическая оценка данных при выборе биомикроскопии в качестве референтного метода была невозможна по указанным выше причинам, было решено использовать в качестве референтного метода флюоресцентную ангиографию (ФАГ). ФАГ является одним из самых точных диагностических методов при ВМД, однако этот метод гораздо менее распространен из-за его инвазивности и относительно высокой стоимости исследования. Группа пациентов среди всех обследованных, которым проводилась ангиография, составила 53 человека (46 глаз). Данные информативности исследуемых методов в сравнении с ФАГ представлены в таблице 3.

Таблица 3

Сравнение диагностических методов с референтным методом ФАГ.

Параметры информативности теста АФ БМ • ОКТ Фото

Чувствительность (%) 98,1 (93,7-98,2) 88,7 (83,9-88,8) 83,0 (78,2-83,1) 75,5 (70,6-75,6)

Специфичность (%) 99,0 (52,3-100) 99,0 (48,9-100) 99,0 (48,3-100) 99,9 (47,8-100)

Критерий к (каппа) 0,90 (0,43-0,91) 0,57 (0,21-0,58) 0,46 (0,15-0,46) 0,35 (0,09-0,35)

* Для значений чувствительности, специфичности и критерия к здесь и далее в скобках указан 95% доверительный интервал.

Как видно из таблицы, наибольшей чувствительностью обладает исследование аутофлюоресценции глазного дна, наименьшей -фотографирование сетчатки. При этом достоверность различий подтверждается тем, что 95% доверительные интервалы ни в одном случае не перекрываются. Все методы показали очень высокую специфичность (что можно объяснить отсутствием ложноположительных диагнозов: все они подтверждались данными ФАГ). Наибольшую корреляцию с данными ФАГ показало исследование аутофлюоресценции глазного дна (хороший уровень согласия методов), несколько меньшую - биомикроскопия и ОКТ (умеренное согласие), а фотография глазного дна показала удовлетворительный уровень согласия.

Случаи, в которых диагноз ВМД можно было поставить на основании . одних только данных исследования аутофлюоресценции глазного дна в двух

режимах, чаще всего были представлены стадией 1 по АКЕББ. При этой стадии на глазном дне могут отсутствовать видимые при биомикроскопии изменения, либо они могут быть незначительными (например, в виде минимальной миграции пигмента, единичных твердых друз). Соответственно, фотографирование сетчатки также может не предоставить данных для постановки диагноза, особенно если качество фотографии снижено из-за состояния оптических сред глаза пациента (чаще всего - из-за возрастной катаракты). Учитывая, что протоколы ОКТ подразумевают исследование сетчатки по нескольким проводимым оптическим срезам, мелкие очаговые изменения могут просто оказаться вне области сканирования. Кроме того, выявленное некоторое истончение ПЭС может быть и индивидуальной особенностью пациента, не связанной с процессами старения. Если же у такого пациента выявляются очаговые изменения аутофлюоресценции глазного дна, то это говорит о наличии приобретенной деструкции ПЭС, а возможно - и слоя хориокапилляров (в зависимости от того, в каком режиме были выявлены патологические изменения). Если пациент при этом находится в группе риска развития ВМД, то совокупность этих данным позволяет уверенно поставить диагноз «сухой» формы ВМД.

При всех значительно возросших возможностях диагностики ВМД биомикроскопия сетчатки при помощи асферических линз является достаточно чувствительным методом диагностики возрастных дегенеративных изменений центральной зоны сетчатки, что, учитывая широкую доступность щелевых ламп и асферических линз, позволяет считать эту методику основной на всех этапах диагностики ВМД.

Ранняя диагностика ВМД в настоящее время вызывает большой интерес. Несмотря на то, что ряд исследователей не считают обязательным назначать лечение пациентам со стадией «сухой» формы ВМД 1 по АШШБ, ранняя постановка диагноза может помочь контролировать течение патологического процесса. До сих пор нет ясности относительно темпов прогрессирования ВМД и ожидаемых сроков развития более тяжелых стадий заболевания. Учитывая это, ранняя диагностика ВМД может повысить шансы на выявление отрицательной динамики процесса и темпов его развития у конкретного пациента уже на самых начальных стадиях заболевания. Благодаря этому станет возможно определить сроки своевременного назначения лечения, что, бесспорно, положительно отразится на его эффективности.

Сравнение функциональных методов.

Острота зрения во время первичного осмотра пациентов варьировала от 0,02 до 1,5 со средним значением 0,67 ± 0,02. При повторном визите после курса лечения диапазон значений остался прежним, но средняя острота зрения возросла до 0,69 ± 0,02 (р<0,0001), то есть на ~3%

Средняя светочувствительность в центральной зоне сетчатки в начале исследования была от 0,5 дБ до 20,0 дБ, в среднем составив 12,48 ± 0,40 дБ. При обследовании после проведения курса терапии диапазон значений также

сохранился, однако средняя светочувствительность в центральной зоне сетчатки увеличилась до 13,98 ± 0,36 дБ (р<0,0001), то есть на 12%.

Следует обратить внимание на то, что острота зрения за время исследования осталась прежней более чем в половине случаев (в 57,3% глаз), увеличилась в 26,4%, уменьшилась в 16,3% глаз. А средняя светочувствительность в центральной зоне сетчатки не изменилась только в 9,2% случаев, увеличившись в 64,9% и снизившись в 25,9% случаев. Эти соотношения представлены на рисунке 4.

А. Динамика по остроте зрения

26,4%

16,3%

57,3%

ш Без динамики Ш Ухудшение Ш Улучшение

Б. Динамика по средней светочувствительности в центральной зоне сетчатки

9,2%

Л|®1.

мРЮНДаН

25,9%

8 Без динамики Ш Ухудшение ш Улучшение

Рис. 4. Динамика функций за период исследования: А визометрии; Б - по данным микропериметрии.

по данным

Данные визометрии и микропериметрии до и после лечения, разделенные по стадиям ВМД, представлены в таблице 4. Закономерно, что более развитым стадиям заболевания соответствуют более низкие значения остроты зрения и светочувствительности сетчатки. Следует отметить, что еще до начала лечения острота зрения равная 1,0 была обнаружена в 39,8% случаев (37 из 93 глаз) в группе больных с 1-ой стадией ВМД по АЯЕБЗ, в 13,9% (10 из 72) глаз со 2-ой стадией и даже в 11,1% (3 из 27) глаз с 3-ей стадией

заболевания. То есть у всех этих пациентов может не быть жалоб на ухудшение центрального зрения и, таким образом, полученные результаты подтверждают данные литературы в том, что острота зрения не может являться раним признаком поражения центральной зоны.

Таблица 4

Средние показатели остроты зрения и светочувствительности в центральной зоне сетчатки в начале исследования и после курса лечения _в зависимости от стадии ВМД._

Стадия ВМД по АКЕББ Кол -во глаз (п) Средняя острота зрения (М±ш) Средняя светочувствительность в дБ (М ± т)

До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р

1 93 0,81 ±0,02 0,81 ±0,02 0,84 14,11 ±0,55 15,88 ±0,40 <0,001

2 72 0,62 ±0,03 0,67 ±0,03 0,09 12,43 ±0,63 13,95 ±0,56 <0,0001

3 27 0,49 ±0,05 0,51 ±0,04 0,49 9,34 ±0,94 9,82 ±0,85 0,34

4 9 0,16 ±0,06 0,19 ±0,07 0,72 5,70 ± 1,40 7,86 ±2,45 0,34

Всего 201 0,67 ± 0,02 0,69 ± 0,02 <0,0001 12,48 ± 0,40 13,98 ± 0,36 < 0,0001

Примечание: отсутствие достоверности изменений в группах АЯЕББ 3 и 4 может объясняться небольшой величиной выборки.

Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать сочетание исследования аутофлюоресценции глазного дна в разных режимах длин волн как удобный и информативный неинвазивный метод диагностики и динамического наблюдения при «сухой» форме ВМД. Особенно следует подчеркнуть достаточно хорошую сопоставимость данных о деструкции ПЭС, получаемых с помощью ФАГ и исследования длинноволновой аутофлюоресценции (режим ангиографии с индоцианином зеленым), что может быть очень полезно в случаях, когда пациенту по каким-либо причинам невозможно провести ФАГ (например, при аллергии на флюоресцеин).

Микропериметрия позволяет визуализировать эффект лечения на зрительную функцию сетчатки в динамике и представляет собой точный и воспроизводимый метод оценки качества зрения, превосходящий визометрию по способности выявлять динамику функционального состояния сетчатки за более короткий срок наблюдения. Поэтому данный метод можно рекомендовать для динамического наблюдения за пациентами с «сухой» формой ВМД.

выводы

1. Все сравниваемые методы обследования (биомикроскопия глазного дна, цветное фотографирование глазного дна, исследование аутофлюоресценции глазного дна в двух режимах, оптическая когерентная томография) обладают высокой специфичностью для диагностики «сухой» формы ВМД (99,0%-99,9%).

2. По сравнению с референтным методом (ФАГ) наибольшей чувствительностью обладает исследование аутофлюоресценции глазного дна в двух режимах (98,1%), наименьшей - цветное фотографирование глазного дна (75,5%).

3. Исследование аутофлюоресценции глазного дна в двух режимах обладает высокой чувствительностью (98,1%) и специфичностью (99,0%) в плане выявления «сухой» формы ВМД и лучше других сравниваемых методов коррелирует с данными ФАГ (критерий согласия к 0,9).

4. Высокие чувствительность и специфичность биомикроскопии сетчатки при диагностике «сухой» формы ВМД (88,7% и 99,0% соответственно) позволяют отнести данный способ к основным не-графическим методам диагностики «сухой» формы ВМД, учитывая его доступность и распространенность.

5. Микропериметрия является более точным, чем визометрия, методом динамического наблюдения за функциональным состоянием сетчатки при «сухой» форме ВМД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выполнять исследование аутофлюоресценции глазного дна всем пациентам, относящимся к группе риска развития ВМД, а также пациентам с минимальными изменениями (А1Ш[)8 1) при сомнениях в постановке диагноза.

2. Проводить контроль зрительных функций (включая проведение микропериметрии) у пациентов с «сухой» формой ВМД не реже чем 1 раз в 6 месяцев.

3. Выполнять исследование аутофлюоресценции глазного дна в двух режимах у пациентов с ВМД, особенно при противопоказаниях для проведения ФАГ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

(жирным шрифтом отмечены издания, рекомендованные ВАК)

1. Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Нечипоренко П.А. Исследование аутофлюоресценции глазного дна с помощью конфокального сканирующего лазерного офтальмоскопа // Офтальмологические ведомости. 2008. - Т.1, № 3 - С. 40-45.

2. Лисочкина А.Б., Нечипоренко П.А. Микропериметрия - преимущества метода и возможности практического применения // Офтальмологические ведомости. 2009. - Т.2, № 1 - С. 18-23.

3. Астахов Ю.С., Нечипоренко ПА. Исследование аутофлюоресценции глазного дна в разных режимах длин волн у пациентов с «сухой» формой возрастной макулярной дегенерации // Лазеры в офтальмологии: вчера, сегодня, завтра. Сб. докл. конф., 24-25 сентября 2009 г., НИИ глазных болезней РАМН. М. - С. 44-46.

4. Астахов Ю.С., Нечипоренко П.А. Микропериметрия как метод динамического наблюдения за функциональным состоянием сетчатки у пациентов с «сухой» формой возрастной макулярной дегенерации // Сб. тр. науч.-практ. конф. с мсждунар. участием «Российский общенациональный офтальмологический форум» (РООФ), Москва, 8-9 октября 2009 г.. Под ред. В.В. Нсроева. М.-Т.1 - С. 18-21.

5. Нечипоренко П.А. Исследование аутофлюоресценции глазного дна // Тез. докл. III междунар. молодежного медицинского конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009» 2-4 декабря 2009 г., СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. СПб, 2009. - С. 183-184.

6. Нечипоренко П.А. Микропериметрия // Тез. докл. III междунар. молодежного медицинского конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009» 2-4 декабря 2009 г., СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. СПб, 2009.-С. 184.

7. Лисочкина А.Б., Астахов Ю.С., Нечипоренко П.А. Сравнение динамики по остроте зрения и средней светочувствительности в центральной зоне сетчатки у пациентов с «сухой» формой возрастной макулярной дегенерации на фоне приема препарата «Окувайт Лютеин» // Офтальмологические ведомости. 2010. - Т.З, № 1 - С. 79-81.

8. Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Нечипоренко П.А. Современные методы диагностики «сухой» формы возрастной макулярной дегенерации // Офтальмологические ведомости. 2010. - Т.З, № 2 - С. 41-47.

9. Astakhov Yu., Lisochkina A., Nechiporenko P.. Microperimetry as a method for monitoring macular function in patients with dry age-related macular degeneration // Сб. тез. World Ophthalmology Congress 2010 (WOC 2010), XXXII International Congress of Ophthalmology, 5-9 июня 2010 г., Берлин, Германия. Тиражирован в электронном виде на CD; Electronic resourse, CD-ROM. Berlin. 2010.

10. Nechiporenko P., Astakhov Yu., Lisochkina A.. Fundus autofluorescence at two different wavelengths in patients with dry age-related macular degeneration // Сб. тез. World Ophthalmology Congress 2010 (WOC 2010), XXXII International Congress of Ophthalmology, 5-9 июня 2010 г., Берлин, Германия. Тиражирован в электронном виде на CD; Electronic resourse, CD-ROM. Berlin. 2010.

11. Lisochkina A., Astakhov Yu., Nechiporenko P.. Accurate macular function monitoring in patients with dry age-related macular degeneration // Сб. тез. 10th EURETINA Congress, 2-5 сентября 2010 г., Париж, Франция. Тиражирован в электронном виде на CD; Electronic resourse, CD-ROM. Paris. 2010.

12. Астахов Ю.С., Нечипоренко П.А. Современная диагностика «сухой» формы возрастной макулярной дегенерации // Сб. тр. науч.-практ. конф. с междунар. участием «Российский общенациональный офтальмологический форум» (РООФ), Москва, 7-8 октября 2010 г.. Под ред. В.В. Нероева. М. - Т.2 - С. 102-106.

Список сокращений.

1. ВМД - возрастная макулярная дегенерация (возрастная макулодистрофия)

2. ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения '

3. ФАГ - флюоресцентная ангиография (сетчатки)

4. HRA2 (Heidelberg Retina Angiograph 2) - Гейдельбергский Ретинальный ангиограф 2

5. ОКТ - оптическая когерентная томография, оптический когерентный томограф

6. АФ - аутофлюоресценция (глазного дна)

7. БМ - биомикроскопия (глазного дна)

На сегодняшний день возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является наиболее частой причиной снижения центрального зрения и инвалидности по зрению в развитых странах (Bindewald A., Schmitz-Valckenberg S., 2005; Bird A.C., 1995; Bressler N.M., Bressler S.B., 1995; Hyman L.G., Lilienfeld A.M., Ferris F.L., Fine S.L., 1983). В США ВМД -основная причина слепоты у людей старше 60 лет.

Частота заболевания растет параллельно с возрастом. Заболеваемость в возрастной группе от 65 до 74 лет составляет 20%, в то время как среди 75-84-летних увеличивается до 35% (Klein R. et al., 1992). Рубцовая стадия заболевания отмечается в 1% случаев и достигает 5% в самой старшей возрастной группе. В Западной Европе 25 лет назад ВМД составляла около 10% зарегистрированной слепоты, в настоящее время эта цифра возросла до 50% (Battista F., Kalloniatis М., Metha А., 2005). При наличии проявлений поздней стадии ВМД на одном глазу риск появления значительных патологических изменений на другом глазу составляет от 4 до 15% (Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Шадричев Ф.Е., 2006).

Тенденция к преобладанию среди населения лиц пожилого возраста приводит к ежегодному увеличению заболеваемости ВМД (Егоров Е.А., Романенко H.A., 2009). По данным ВОЗ, в XXI веке на третье место по заболеваемости (после онкологических заболеваний и остеопороза) выйдет возрастная патология глаз — катаракта и ВМД (Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Шадричев Ф.Е., 2006; Мошетова Л.К., Нестеров А.П., Егоров Е.А., 2006; Майчук Ю.Ф., 2003), на которые уже сейчас приходится до 50% случаев слабовидения и слепоты у людей старше 65 лет (Battista F., Kalloniatis М., Metha А., 2005). По данным ВОЗ, к 2050 г. число людей старше 60 лет во всем мире увеличится приблизительно втрое (в 2000 г. - примерно 606 млн человек). Доля населения старшей возрастной группы в экономически развитых странах в настоящее время составляет около 20%, а к 2050 г. возрастет, вероятно, до 33% (Holz F. et al, 2004). Соответственно, ожидается и значительное увеличение числа больных ВМД. В России заболеваемость ВМД уже к началу XXI века достигала 15 случаев на 1000 населения (Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Шадричев Ф.Е., 2006).

Помимо основного фактора риска - возраста - существуют дополнительные факторы. К ним, в первую очередь, относятся генетическая предрасположенность, артериальная гипертензия, атеросклероз, а также курение, воздействие ультрафиолетового излучения, несбалансированное питание. Курение является единственным фактором риска, значимость которого подтверждалась во всех исследованиях (Tomany S.С., Wang JJ. et al., 2004; Thornton J. et al., 2005; Khan J.C. et al., 2006; Seddon J.M. et al., 2006; Fraser-Bell S. et ail, 2006; Tan J.S. et al., 2007; Klein R. et al., 2008; Clemons Т.Е. et al., 2005). Курение удваивает риск ВМД, причем это воздействие зависит от дозы; прекращение курения сочеталось со снижением риска ВМД (Khan J.C., Thurlby D.A. et al., 2006).

ВМД представляет собой хронический дистрофический процесс, с преимущественным поражением хориокапиллярного слоя, мембраны Бруха и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) с последующим вовлечением фоторецепторов (Gass J.D., 1973). ВМД чаще является двусторонним процессом. Замечено, что второй глаз поражается не позднее, чем через пять лет после первого (Егоров Е.А., Романенко И.А., 2009). Если на глазном дне имеются изменения дистрофического и атрофического характера, то такая форма ВМД носит название «сухой». При появлении признаков субретинальной неоваскуляризации такую форму ВМД называют «влажной».

На сегодняшний день имеется множество различных методов диагностики сухой формы ВМД. Из них наиболее часто используемыми являются прямая и непрямая офтальмоскопия, а также биомикроскопия сетчатки с использованием асферических линз. Эти методы являются субъективными, поэтому при их применении возможны существенные различия в трактовке результатов осмотра.

Для оценки функционального состояния сетчатки в макулярной зоне используются визометрия, статическая пороговая периметрия, исследование цветоощущения и тест Амслера. Появление такого нового метода, как микропериметрия, может позволить выйти на качественно новый уровень оценки зрительных функций при различной макулярной патологии (McClure М.Е., Hart P.M. et al., 2000; Midena E., Radin P.P. et al., 2004; Sabates N.R., 2005; Midena E., 2006).

В настоящее время для более объективной оценки состояния макулярной зоны используются такие методы как фотографирование глазного дна и оптическая когерентная томография сетчатки (Егоров Е.А., Романенко И.А., 2009; Hassenstein A., Meyer С.Н., 2009). Эти методы имеют ряд преимуществ, основным из которых является возможность получения объективной информации и ее документация, а также возможность ее хранения и передачи в цифровом формате (Hassenstein A., Meyer С.Н., 2009).

Современные методы исследования открывают новые возможности для изучения этиологии и патогенеза ВМД. С внедрением в практику конфокальной сканирующей лазерной офтальмоскопии стало возможным визуализировать аутофлюоресценцию глазного дна и ее пространственное распределение in vivo (Bellmann С. et al., 1997; Bindewald A. et al., 2004; Holz F.G. et al., 1999; von Ruckmann A. et al., 1995). Этот метод дает возможность наблюдения за ПЭС в процессе старения или при различных поражениях сетчатки (Delori F.C. et al.,

2000). Как показано спектрометрическими исследованиями группы ученых под руководством F.C. Delori, аутофлюоресценция глазного дна в основном происходит за счет липофусцина, содержащегося в ПЭС (Delori F.C. et al., 1995). Избыточное накопление липофусцина играет значительную роль в патогенезе различных заболеваний сетчатки и может предшествовать дегенерации фоторецепторов (Dorey C.K. et al., 1989; Weiter J.J. et al., 1986; Wing G.L. et al., 1978). В недавно опубликованных исследованиях описываются изменения аутофлюоресценции глазного дна при ранней и развитой стадиях атрофической формы ВМД (Bindewald А. et al., 2004; Delori F.C. et al., 2000; Delori F.C. et al., 1995; Holz F.G. et al., 1999; Von Ruckmann A.V. et al., 1997; Weiter J.J. et al., 1986; Wing G.L. et al., 1978).

Диагностические возможности исследования аутофлюоресценции глазного дна, относительно нового метода, у пациентов с ранними проявлениями ВМД изучены еще недостаточно.

Цель исследования. Сравнить диагностическую значимость различных методов исследования, используемых у пациентов с «сухой» формой ВМД, и эффективность функциональных методов динамического наблюдения за такими пациентами.

Основные задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку чувствительности и специфичности различных современных методов диагностики «сухой» формы ВМД:

- офтальмобиомикроскопии с использованием асферических линз;

- исследования аутофлюоресценции глазного дна в двух режимах;

- фотографирования глазного дна;

- оптической когерентной томографии сетчатки.

2. Оценить корреляцию между сравниваемыми методами и флюоресцентной ангиографией сетчатки.

3. Оценить возможности сочетания методов исследования аутофлюоресценции глазного дна в двух разных режимах длин волн в качестве комплексного обследования для раннего выявления минимальных патологических изменений в центральной зоне глазного дна при «сухой» форме ВМД.

4. Провести сравнительную оценку возможностей динамического наблюдения за функциональным состоянием сетчатки с помощью визометрии и микропериметрии у пациентов с «сухой» формой ВМД.

Научная новизна. На обширном клиническом материале впервые произведена сравнительная оценка различных современных методов наблюдения за пациентами с «сухой» формой ВМД.

Практическая значимость. Определены наиболее эффективные методы диагностики и динамического наблюдения при «сухой» форме ВМД (особенно при ее ранних проявлениях), которые могут обеспечить своевременное начало лечения и, соответственно, уменьшить число новых случаев потери центрального зрения у больных с ВМД.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в практику кафедры и клиники офтальмологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова, ГГДКЦ №7 (Моховая, 38), Санкт-Петербургского территориального диабетологического центра.

Апробация работы и публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 работ (4 статьи в реферируемых журналах). Материалы и основные положения доложены на:

1. XV международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (5 Конгресс Межрегиональной ассоциации врачей-офтальмологов России) 25-28 мая 2009 года, Санкт-Петербург;

2. конференции «Лазеры в офтальмологии: вчера, сегодня, завтра», 2425 сентября 2009 года, НИИ глазных болезней РАМН, Москва;

3. научно-практической конференции с международным участием «Российский общенациональный офтальмологический форум» (РООФ), 8-9 октября 2009 года, Москва;

4. LXXI ежегодной итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2010», 01-26 апреля 2010 года, Санкт-Петербург;

5. XVI международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (6 Конгресс Межрегиональной ассоциации врачей-офтальмологов России) 31 мая - 4 июня 2010 года, Санкт-Петербург;

6. World Ophthalmology Congress 2010 (XXXII International Congress of Ophthalmology), 5-9 июня 2010, Берлин, Германия;

7. 10th EURETINA Congress, 2-5 сентября 2010, Париж, Франция;

8. научно-практической конференции с международным участием «Российский общенациональный офтальмологический форум» (РООФ), 7-8 октября 2010 года, Москва.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Наиболее чувствительным и высоко коррелирующим с данными ФАГ методом ранней диагностики «сухой» формы ВМД является исследование аутофлюоресценции глазного дна в двух режимах длин волн.

2. Визометрия является недостаточно точным методом для динамической оценки функционального состояния центральной зоны сетчатки при «сухой» форме ВМД. Микропериметрия позволяет выявить динамику у большего числа пациентов за тот же срок наблюдения.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных материалов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 7 таблицами и 17 рисунками. Список литературы содержит 256 источников (45 отечественных и 211 зарубежных).

ВЫВОДЫ

1. Все сравниваемые методы обследования (биомикроскопия глазного дна, цветное фотографирование глазного дна, исследование аутофлюоресценции глазного дна в двух режимах, оптическая когерентная томография) обладают высокой специфичностью для диагностики «сухой» формы ВМД (99,0%-99,9%).

2. По сравнению с референтным методом (ФАГ) наибольшей чувствительностью обладает исследование аутофлюоресценции глазного дна в двух режимах (98,1%), наименьшей - цветное фотографирование глазного дна (75,5%).

3. Исследование аутофлюоресценции глазного дна в двух режимах обладает высокой чувствительностью (98,1%) и специфичностью (99,0%) в плане выявления «сухой» формы ВМД и лучше других сравниваемых методов коррелирует с данными ФАГ (критерий согласия к 0,9).

4. Высокие чувствительность и специфичность биомикроскопии сетчатки при диагностике «сухой» формы ВМД (88,7% и 99,0% соответственно) позволяют отнести данный способ к основным неграфическим методам диагностики «сухой» формы ВМД, учитывая его доступность и распространенность.

5. Микропериметрия является более точным, чем визометрия, методом динамического наблюдения за функциональным состоянием сетчатки при «сухой» форме ВМД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выполнять исследование аутофлюоресценции глазного дна всем пациентам, относящимся к группе риска развития ВМД, а также пациентам с минимальными изменениями (АМЮЗ 1) при сомнениях в постановке диагноза.

2. Проводить контроль зрительных функций (включая проведение микропериметрии) у пациентов с «сухой» формой ВМД не реже чем 1 раз в 6 месяцев.

3. Выполнять исследование аутофлюоресценции глазного дна в двух режимах у пациентов с ВМД, особенно при противопоказаниях для проведения ФАГ.