Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Применение пептидных биорегуляторов в лечении возрастной макулярной дегенерации у пациентов пожилого и старческого возраста

На правах рукописи

ГОРБУНОВ Алексей Валерьевич

ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ В ЛЕЧЕНИИ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

14.01.30 — геронтология и гериатрия 14.01.07 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2013

005531262

Работа выполнена в лаборатории офтальмологии отдела клинической геронтологии и гериатрии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Трофимова Светлана Владиславовна

Официальные оппоненты:

Кветной Игорь Моисеевич, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта" СЗО РАМН (ФГБУ «НИИ АиГ им. Д.О. Отта» СЗО РАМН), руководитель отдела патоморфологии.

Алексеев Владимир Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Северно-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздравсоцразвития России (ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ), заведующий кафедрой глазных болезней № 1.

Ведущая организация: Филиал ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ «Научно-клинический центр геронтологии»

Защита диссертации состоится «08» июля 2013 г. в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии по адресу: 197110, Россия, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургского института' биорегуляции и геронтологии (197110; Россия, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3). Автореферат разослан «07» июня 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор биологических наук, профессор

Л.С.Козина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В последние годы во всем мире наблюдается увеличение доли лиц пожилого и старческого возраста в общей численности населения. Ожидается, что эти тенденции сохранятся и в XXI веке [Сафарова Г.Л., 2009]. Мировая тенденция постарения населения свидетельствует о необходимости поиска новых подходов к повышению качества и длительности жизни [Шабалин В.Н., 2005]. Ведущую роль в снижении качества жизни лиц старше 60 лет играют заболевания глаз, приводящие к развитию слабовидения и слепоты. Наиболее распространенным из группы данной патологии является возрастная макулярная дегенерация (ВМД) [Трофимова C.B. и соавт., 2004; Астахов Ю.С. и соавт., 2008].

ВМД занимает 3 место по частоте встречаемости в структуре глазной патологии у людей старшей возрастной группы, как причина необратимого снижения центрального зрения, приводящая к слепоте. Высокая частота данного заболевания, рост распространенности указанной патологии среди лиц старше 60 лет, тяжесть клинического течения обуславливают актуальность поиска новых, более эффективных методов лечения ВМД. Кроме того, в последние годы все чаще наблюдается развитие ВМД у лиц более молодого - трудоспособного возраста. Ранняя стадия заболевания ВМД зачастую протекает с минимальными субъективными жалобами на снижение остроты зрения, затуманивание, снижение контрастности, четкости, яркости изображения, незначительные трудности при чтении. Боль, как диагностический признак заболевания, отсутствует. На ранней стадии заболевания пациент вообще может не предъявлять жалоб в связи с компенсацией зрения более здоровым глазом. Кроме того, в случае появления незначительных субъективных жалоб на зрение, люди трудоспособного возраста склонны списывать данную симптоматику на нарушение режима отдыха, погоду, повышенную нагрузку и утомляемость, избегая посещения врача-офтальмолога. Ранняя стадия ВМД опасна также тем, что не всегда может диагностироваться при осмотре врачом-офтальмологом в условиях поликлиники. Используя офтальмоскопию на узкий зрачок крайне редко можно выявить минимальные изменения на глазном дне характерные для ранней стадии ВМД. Для оценки клинической картины глазного дна в этой стадии заболевания необходимо более тщательное, углубленное офтальмологическое обследование (офтальмоскопия с широким зрачком, компьютерная периметрия, электрофизиологические и компьютерные исследования) [Астахов Ю.С., 2008]. Поэтому ранняя диагностика ВМД

3

является залогом сохранения зрения, а, следовательно, и качества жизни пациентов.

Пептидные геропротекторы являются новым классом лекарственных препаратов [Хавинсон В.Х., Трофимова C.B., 2000; Anisimov V.N., Khavinson V. Kh., 2010], эффективно применяемых для лечения патологии сетчатки. Офтальмология является той областью медицины, в которой биорегулирующая терапия позволяет не только проводить симптоматическое лечение патологии сетчатки, но и обладает патогенетическим действием. Таким образом, пептидные геропротекторы могут являться препаратами выбора при лечении ретинальной патологии [Трофимова C.B., 2004; Астахов Ю.С., 2008]. Пептидные биорегуляторы успешно применяются при лечении дистрофических заболеваний сетчатки (в том числе ВМД) в течение 30 лет [Максимов И.Б., Анисимова Г.В., 2003].

В настоящее время разработано 2 основных класса пептидных геропротекторов: природные, комплексные пептиды (ретиналамин) и их аналоги, - синтетические пептиды (нормофтал). Синтетические пептиды применяются в офтальмологии около 10 лет и за этот период они зарекомендовали себя в качестве эффективных ретинопротекторных средств. И одним из таких синтетических пептидов является дипептид нормофтал, обладающий мощным ретинопротекторным действием. Экспериментально был доказан нейроретинопротекторный эффект данного препарата на сетчатке глаза у экспериментальных животных. В настоящее время нормофтал используется при лечении ряда офтальмологических заболеваний [Трофимова C.B., 2004; Трофимова C.B., 2011], в частности глаукомы, посттравматических поражений роговицы, ретинальной патологии.

Кроме того, важной задачей современной геронтологии и офтальмологии является поиск новых подходов для ранней диагностики ВМД до появления клинических симптомов заболевания. Известно, что для определения темпов старения организма используется оценка уровня секреции мелатонина (МТ) и уровня экскреции его метаболита 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в биологических жидкостях. Поскольку МТ секретируется пинеальной железой, имеющей тесную морфофункциональную связь со зрительным анализатором, представляется вероятным, что снижение уровня секреции МТ и экскреции его метаболитов может коррелировать с развитием ретинальной патологии [Анисимов В.Н., 2007; Мендель В.Э., 2010].

Таким образом, изучение комплексного применения пептидных геропротекторов ретиналамина и нормофтала у лиц пожилого и

старческого возраста с ВМД в сочетании с оценкой уровня экскреции 6-СОМТ является актуальной проблемой геронтологии и офтальмологии и этим определяется цель данного исследования.

Цель и задачи исследования Целью диссертационного исследования явилось изучение эффективности применения комплекса пептидных биорегуляторов ретиналамина и нормофтала при лечении возрастной макулярной дегенерации у пациентов старших возрастных групп.

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Оценить возрастные особенности зрительных функций у пациентов старших возрастных групп с ранней стадией возрастной макулярной дегенерации;

2. Разработать схему применения комплекса пептидных биорегуляторов в зависимости от возраста пациента, страдающего возрастной макулярной дегенерацией в ранней стадии;

3. Сравнить эффективность применения ретиналамина и сочетанного действия ретиналамина и нормофтала у больных старших возрастных групп с возрастной макулярной дегенерацией;

4. Выявить наличие корреляции между уровнем экскреции метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина в моче и наличием возрастной макулярной дегенерации у людей старших возрастных групп.

Научная новизна работы Впервые установлено, что у больных с возрастной макулярной дегенерацией применение ретиналамина в сочетании с нормофталом более эффективно по сравнению с монотерапией ретиналамином. Комбинированное применение пептидных биорегуляторов способствует более выраженному повышению основных зрительных функций (острота зрения, поля зрения, функциональная активность сетчатки).

Впервые выявлен пролонгирующий эффект сочетанного применения ретиналамина и нормофтала за счет интеграции ретинопротекторного действия пептидов, что способствует улучшению зрительных функций в течение 3 месяцев при лечении пациентов зрелого и пожилого возраста с возрастной макулярной дегенерацией. Показано, что применение ретиналамина в сочетании с нормофталом оказывало более выраженное терапевтическое действие у больных зрелого возраста с возрастной макулярной дегенерацией по сравнению с пожилыми людьми и лицами старческого возраста. Этот терапевтический эффект выражался в повышении остроты зрения, уменьшении числа относительных и

абсолютных скотом при проведении компьютерной периметрии, нормализации показателей общей и макулярной электроретинограмм.

Впервые установлено, что у пациентов зрелого и пожилого возраста с возрастной макулярной дегенерацией уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче ниже возрастной нормы.

Впервые показано, что применение ретиналамина и нормофтала способствует нормализации уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина у лиц зрелого и пожилого возраста.

Практическая значимость работы

Разработан новый подход к комплексному лечению возрастной макулярной дегенерации с сочетанным применением пептидных биорегуляторов ретиналамина и нормофтала у лиц пожилого и старческого возраста. Применение ретиналамина и нормофтала для лечения возрастной макулярной дегенерации по сравнению с терапией только ретиналамином оказывает пролонгированное ретинопротекторное действие, что позволяет расширить временные рамки проведения повторной терапии данного заболевания.

Применение нормофтала у пациентов пожилого возраста обязательно в качестве поддерживающей терапии и желательно у пациентов зрелого возраста в качестве профилактики развития патологических изменений сетчатки.

Оценка уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина может стать одним из критериев экспресс - диагностики в терапевтическом обследовании пациентов зрелого и пожилого возраста для ранней диагностики возрастной макулярной дегенерации. Наличие патологии уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче пациентов старших возрастных групп можно расценивать, как основание для углубленного офтальмологического осмотра, даже при сохранении высоких зрительных функций.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

¿/Ч Применение ретиналамина в сочетании с нормофталом является более эффективным способом лечения возрастной макулярной дегенерации по сравнению с применением ретиналамина по результатам оценки зрительных функций (острота зрения, поля зрения, функциональная активность сетчатки).

/\ Ретиналамин в сочетании с нормофталом оказывает наиболее выраженный ретинопротекторный эффект у лиц зрелого и пожилого возраста, тогда как в старческом возрасте действие нормофтала не оказывает достоверно значимого клинического эффекта. На основании

полученных данных пациентам старческого возраста достаточно применения монотерапии ретиналамином.

/ Ч У пациентов зрелого и пожилого возраста с возрастной макулярной дегенерацией выявлено снижение уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче относительно показателей возрастной нормы.

/Ч Применение ретиналамина и нормофтала способствует восстановлению уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов зрелого и пожилого возраста и не влияет на данный показатель у лиц старше 75 лет.

Личный вклад автора

Личный вклад автора в диссертационное исследование состоял в наблюдении 120 пациентов разного возраста с ВМД, планировании и проведении оптимального курса лечения в течение 1-5 лет с момента первичного обращения. По инициативе автора работы у этих пациентов проведено дополнительное исследование экскреции 6-СОМТ в моче, что позволило более полно оценить результаты проводимого лечения и получить важные научно-практические данные. Автор провел сравнительный анализ 2 курсов лечения пептидными биорегуляторами — курса монотерапии ретиналамином и сочетанного применения ретиналамина и дипептида нормофтала. По результатам анализа оптимизировал проводимое лечение, благодаря чему добился повышения зрительных функций у пациентов старших возрастных групп.

Апробация работы

Основные результаты исследований и положения диссертационной работы, выносимые на защиту, были представлены и обсуждены на следующих научных конференциях и конгрессах: IV, V, VI научно-практической геронтологической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2008, 2009, 2010), научно-практической конференции "Клинические и фундаментальные аспекты в геронтологии" (Самара,

2009), научно-практической конференции офтальмологов Северо-Запада «Глаукома: теория и практика» (Санкт-Петербург, 2009, 2010), V Всероссийской научной конференции молодых ученых (Москва, 2010), XV международной научно - практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Санкт-Петербург, 2010), XV Российском национальном конгрессе «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург,

2010), III Всероссийской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, 2010), Международной конференции «Геронтологические чтения — 2010»

(Белгород, 2010), научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 2011), международном форуме «Старшее поколение» (Санкт -Петербург ,2012), Санкт-Петербургский конгресс по эстетической медицине «Невские берега» (Санкт-Петербург, 2013).

Реализация результатов исследования

Результаты исследований используются в научной, педагогической и практической деятельности Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии и клиники предиктивной медицины «Древо жизни».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 21 научная работа, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации диссертационных исследований и 18 тезисов докладов.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 112 страницах, содержит 4 таблицы, иллюстрирован 20 рисунками. Список литературы содержит 208 источников, из них отечественных - 73, зарубежных- 135.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Клиническая характеристика пациентов, участвующих в исследовании

Обследование и лечение пациентов проводили в медицинском центре Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии и в клинике ЗАО «Древо жизни. Клиника предиктивной медицины» в период с 2008 по 2013 гг.

Объектом для сравнительного изучения эффективности лечения ВМД были выбраны 120 пациентов (213 глаз): 38 (31,7%) мужчин и 82 (68,3%) женщины в возрасте от 45 до 89 лет (в среднем 68,2 ± 2,8 лет) (рис. 1). Всем обследуемым был поставлен диагноз «возрастная макулярная дегенерация, неэкссудативная («сухая») форма, ранняя стадия», хотя бы на одном глазу. Заболевание было впервые выявлено во время углубленного офтальмологического обследования у 47 пациентов (39,2 %), 73 пациента

(60,8 %) страдали данной патологией более 1 года. При офтальмоскопии на глазном дне у всех обследуемых визуализированы единичные или множественные мелкие (диаметр 63-125 мкм) ретинальные друзы -скопления коллоидного вещества, также офтальмоскопировалось перераспределение пигмента в макуле в виде гипо- или гиперпигментации и изменения пигментного эпителия сетчатки в виде дефектов или частичной атрофии.

а> ш о с;

Ч) т

о ю Р

5

45-59 лет

60-74 года

75-89 лет

Мужчиныа Женщины

Рис. 1. Распределение больных возрастной макулярной дегенерацией по полу и возрасту.

У 93 пациентов (77,5%) ранняя стадия ВМД была выявлена на двух глазах, у 19 пациентов (7,92%) - на одном глазу, на втором глазу ВМД не обнаружено, у 8 пациентов (3,33%) ранняя стадия выявлена на одном глазу, на втором глазу патологический процесс перешел во влажную форму заболевания.

Критериями исключения из исследования явились:

- наличие на исследуемом глазу экссудативной формы ВМД («влажная» форма)

- наличие на исследуемом глазу какой-либо дополнительной патологии сетчатки (отслойка сетчатки, диабетическая ретинопатия, хориоретинит различного генеза).

- аметропия высоких степеней, миопия степенью более 6 дптр, астигматизм степенью более 2,0 дптр;

- выраженные помутнения оптических сред глаза (поражение роговицы, катаракта с выраженной степенью помутнения в центральной части хрусталика), препятствующие проведению обследования.

заболевания зрительного нерва (атрофия зрительного нерва, некомпенсированная глаукома начальной, развитой, далеко зашедшей и терминальной стадий).

В соответствии с классификацией всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), все пациенты были разделены на 3 возрастные подгруппы: 1 подгруппа — люди старшего зрелого возраста (от 45 до 59 лет), 2 подгруппа - пожилые люди (от 60 до 74 лет), 3 подгруппа -старческий возраст (от 75 до 89 лет) (табл. 1).

Таблица 1

№ подгруппы Возраст пациентов Средний возраст пациентов, лет Число пациентов Количество обследованных глаз, страдающих ВМД (ранн.ст.)

1 45 - 59 лет 54,4 35 (29%) 51

2 60 -74 лет 68,8 47 (39%) 92

3 75- 89 лет 81,3 38 (32%) 70

Всего 120(100%) 213

Все пациенты были обследованы 3 раза: до проведения лечения, сразу после лечения (через 40 дней) и через 3 месяца после терапии. Обследование пациентов включало в себя: определение остроты зрения с коррекцией рефракционных аномалий, статическую компьютерную периметрию, электрофизиологическое исследование сетчатки -электроретинография (ЭРГ).

Оценка уровня экскреции 6-СОМТ в моче проводилась с помощью определения его концентрации иммуноферментным методом до и после курса лечения, с учетом времени сбора ночной порции мочи и ее объема [Ермаченков М.Н. и соавт.,2012]. Исследование проводили в лаборатории биохимии с клинико-диагностическим отделением НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отга СЗО РАМН (Санкт-Петербург). Электрофизиологическое исследование сетчатки выполняли на базе СПб ГБУЗ «Диагностический центр № 7» (глазной) для взрослого и детского населения (Санкт-Петербург).

После комплексного обследования все пациенты методом стратификационной рандомизации были разделены на 2 группы [Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2001; Pabst G., Jaeger Н., 1990; Phillips K.F., 1990]. В основную группу были включены 67 пациентов (55,8%), получавшие новый способ комплексного лечения (10 дней ежедневно

парабульбарные инъекции ретиналамина, затем в течение 1 месяца перорапьный прием нормофтала). В контрольную группу были включены 53 пациента (44,2%), получавшие монотерапию ретиналамином (10 дней ежедневно парабульбарные инъекции ретиналамина) (рис. 2).

51

41 38

30 -а, ПЭД 32

21

Ш II114 1» И

45-59 лет 60-74 года 75-89 лет

а контрольная группа □ основная группа

Рис. 2. Распределение больных возрастной макулярной дегенерацией по способу лечения.

Схема применения пептидных биорегуляторов

Препарат ретиналамин (регистрационный номер ЛС-000684) представляет собой лиофилизированный порошок во флаконах по 5,0 мг, который растворяется в 1,0 мл изотонического раствора хлорида натрия. Ретиналамин вводили парабульбарно ежедневно однократно в течение 10 дней (50 мг на курс). Ретиналамин изготовлен на производстве медицинских препаратов ОАО "Самсон" (Санкт-Петербург). Препарат нормофтал (свидетельство о регистрации- № 77.99.23.3.У.4253.5.08) представляет собой капсулы, содержащие по 100 мкг активного вещества. Нормофтал применяли перорально, по 1 капсуле 2 раза в день, в течение 30 дней. Нормофтал произведен ХБО при РАН ООО "Фирма Вита" (Санкт-Петербург).

Статистическая обработка результатов исследования

Для предварительной проверки соответствия рассматриваемых переменных нормальному распределению использовали критерий Шапиро-Уилка. Для проверки статистической однородности нескольких выборок был использован непараметрический Н-критерий Крускала-Уоллиса. Для сравнения и оценки межгрупповых различий (по возрасту и

11

способу лечения) использовали непараметрический и-критерий Манна-Уитни, который является наиболее точным методом для сравнения выборок, включающих в себя около 20 элементов и ^критерий Стьюдента. Статистическую обработку данных выполняли в программе 81ай51тса 6.0.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние пептидных биорегуляторов на остроту зрения у пациентов разного возраста с возрастной макулярной дегенерацией

До лечения острота зрения без коррекции у лиц зрелого возраста составила 0,47±0,04, что характерно для возрастной макулярной дегенерации (рис. 3). Через 40 дней в контрольной группе острота зрения у лиц в возрасте 45-59 лет повышалась до 0,60±0,04 (на 27,7%) (рис. 3). Через 3 месяца после окончания лечения положительная динамика в контрольной группе сохранялась. При сочетанном лечении ретиналамином и нормофталом острота зрения возрастала до 0,62±0,04 (на 31,9%), в сравнении данных обследования через 40 дней и спустя 3 месяца после лечения этот эффект сохранялся (рис. 3).

к

I а> а

го о а.

ь

V

О

шретиналамин □ ретин аламин+нормофтал

Рис. 3. Влияние пептидных биорегуляторов на остроту зрения у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией зрелого возраста. Примечание: Здесь и на рис. 4-9 * - р<0,05 по сравнению с соответствующим показателем до лечения; # - р<0,05 по сравнению с соответствующим показателем в контрольной группе (ретиналамин).

До лечения острота зрения у лиц пожилого возраста составила 0,37±0,03 (рис. 3). Через 40 дней острота зрения у лиц в возрасте 60-74 года в контрольной группе повышалась до 0,43±0,04(на 16,2%) (рис. 4).

шретиналамин □ ретин аламин+нормофтал

Рис. 4. Влияние пептидных биорегуляторов на остроту зрения у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией пожилого возраста.

Через 3 месяца после окончания лечения достигнутый эффект оставался стабильно высоким. В основной группе острота зрения возрастала до 0,55±0,05 (на 48,6%), и спустя 3 месяца после лечения полученный результат сохранялся (рис. 4). Таким образом, при сочетанном применении ретиналамина и нормофтала у лиц пожилого возраста эффект лечения в отношении остроты зрения был более выражен, чем при применении ретиналамина.

До лечения острота зрения у лиц в возрасте 75-89 лет составила 0,11±0,02 (рис. 5), что обусловлено изменениями оптических сред. У лиц старческого возраста острота зрения в контрольной группе сразу после лечения повышалась до 0,17±0,03 (на 54,5%) (рис. 5). Через 3 месяца после окончания лечения положительная динамика в контрольной группе сохранялась, однако эффект несколько снижался по сравнению с данным показателем сразу после лечения — до 0,15±0,03 (рис. 5). Сразу после лечения нормофталом и ретиналамином острота зрения возрастала до 0,20±0,02 (на 81,8%), через 3 мес. После лечения достигнутый эффект сохранялся почти на том же уровне (рис. 5).

до лечения

после лечения

через 3 мес. после лечения

зретиналамин претинапамин+нормофтал

Рис. 5. Влияние пептидных биорегуляторов на остроту зрения у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией старческого возраста.

Таким образом, острота зрения у пациентов различного возраста с ВМД достоверно повышалась как в контрольной (монотерапия ретиналамином), так и в основной группе (лечение ретиналамином и нормофталом.). При этом в основной группе у пожилых людей при применении ретиналамина и нормофтала, в сравнении с группой пациентов, получавших монотерапию ретиналамином, достигался лучший результат.

Вероятно, полученный эффект обусловлен тем, что у людей пожилого возраста, по сравнению со старческим, биологический резерв для восстановления зрительных функций более выражен, что позволяет проследить высокую эффективность сочетанного применения ретиланамина и нормофтала по сравнению с монотерапией ретиналамином.

При этом у лиц зрелого возраста дистрофические изменения сетчатки при ВМД менее выражены по сравнению с пожилыми людьми, о чем свидетельствует исходная более высокая острота зрения, и, следовательно, сочетанное действие 2 пептидных биорегуляторов менее интенсивно по сравнению с монотерапией.

Следовательно, применение ретиналамина в сочетании с нормофталом можно рекомендовать пациентам всех исследуемых возрастных групп (зрелый, пожилой, старческий возраст) для предотвращения снижения, а также для повышения остроты зрения.

Влияние пептидных биорегуляторов на результаты статической компьютерной периметрии у пациентов различного возраста с возрастной макулярной дегенерацией

В контрольной группе у лиц в возрасте 45-59 лет сразу после лечения количество тест-объектов в поле зрения по показателю «норма» достоверно возрастало, а число относительных скотом 2-го порядка и абсолютных скотом достоверно снижалось. При наблюдении через 3 мес. после лечения все показатели возвращались к значениям, характерным до лечения, однако количество относительных скотом 2-го порядка было достоверно ниже, чем до лечения (табл. 2).

Таблица 2

Результаты статической компьютерной периметрии у пациентов в возрасте 45-59 лет с возрастной макулярной дегенерацией

П эи применении пептидных биорегуляторов

Характеристика поля зрения Количество тест-объектов в поле зрения, %

До лечения После лечения Через Змее, после лечения

применение ретиналамина

Норма 85,3±1,5 88,6±2,3* 86,1±2,6

Скотомы 1-го порядка 8,3±2,7 8,1±1,1 8,7±1,8

Скотомы 2-го порядка 4,2±0,3 2,2±0,4* 3,2±0,3*

Абсолютные скотомы 2,2±0,3 1,1±0,2* 2,0±0,4

л рименение ретиналамина и нормофтала

Норма 83,1±1,3 90,3±1,9* 87,8±0,6*

Скотомы 1-го порядка 10,2±2,1 6,8±1,8* 8,9±2,0

Скотомы 2-го порядка 4,1±0,3 1,8±0,3* 2,3±0,3*

Абсолютные скотомы 2,6±0,4 1,1±0,2* 1,0±0,4*

* - р<0,05 по сравнению с соответствующим показателем до лечения.

В основной группе у лиц зрелого возраста сразу после лечения количество тест-объектов в поле зрения по показателю «норма» достоверно возрастало, тогда как число относительных скотом 1-го и 2-го порядков и абсолютных скотом достоверно снижалось. Положительная динамика изменений полей зрения пациентов, полученная сразу после лечения сохранялась и через 3 мес. после лечения (табл. 2). В контрольной группе у лиц в возрасте 60-74 года сразу после лечения

количество тест-объектов в поле зрения по показателям «относительные скотомы 1-го порядка» и «абсолютные скотомы» достоверно снижалось.

При наблюдении через 3 мес. после лечения только количество абсолютных скотом было достоверно ниже, чем до лечения (табл. 3).

Таблица 3

Результаты статической компьютерной периметрии у пациентов в возрасте 60-74 лет с возрастной макулярной дегенерацией

при применении пептидных биорегуляторов

Характеристика поля зрения Количество тест-объектов в поле зрения, %

До лечения После лечения Через Змее, после лечения

применение ретиналамина

Норма 75,0±2,3 82,6±2,4 78,7±1,9

Скотомы 1-го порядка 13,4±2,9 9,1±2,2* 11,6±1,6

Скотомы 2-го порядка 7,3±1,0 6,2±0,3 6,5±0,4

Абсолютные скотомы 4,3±0,4 2,1±0,3* 3,2±0,3*

п рименение ретиналамина и нормофтала

Норма 74,5±1,7 82,4±2,2* 80,6±1,8*

Скотомы 1-го порядка 14,5±2,3 10,2±2,5* 10,9±2,1*

Скотомы 2-го порядка 6,9±0,8 5,5±0,5* 6,3±0,6

Абсолютные скотомы 4,1 ±0,4 1,9±0,4* 2,2±0,3*

* - р <0,05 по сравнению с соответствующим показателем до лечения.

В основной группе у лиц пожилого возраста сразу после лечения количество тест-объектов в поле зрения по показателю «норма» достоверно возрастало, при этом число относительных скотом 1-го и 2-го порядков и абсолютных скотом достоверно снижалось. При наблюдении через 3 мес. после лечения достигнутый эффект сохранялся (табл. 3). В контрольной группе у лиц в возрасте 75-89 лет сразу после лечения количество тест-объектов в поле зрения достоверно снижалось только по показателю - «абсолютные скотомы». При наблюдении через 3 мес. после лечения полученный результат сохранялся (табл. 4).

В основной группе у лиц старческого возраста сразу после лечения количество тест-объектов в поле зрения по показателю «норма» достоверно возрастало, при этом число относительных скотом 1-го

порядка и абсолютных скотом снижалось. При наблюдении через 3 мес. после лечения достигнутый эффект по показателям «норма» и «абсолютные скотомы» сохранялся (табл. 4).

Таблица 4

Результаты статической компьютерной периметрии у пациентов в возрасте 75-89 лет с возрастной макулярной дегенерацией

при применении пептидных биорегуляторов

Характеристика поля зрения Количество тест-объектов в поле зрения, %

До лечения После лечения Через Змее, после лечения

применение ретиналамина

Норма 70,8±2,4 79,2±2,9 74,5±2,3

Скотомы 1-го порядка 16,3±1,6 14,2±2,1 15,9±2,3

Скотомы 2-го порядка 7,7±1,2 3,3±0,8 6,0±0,5

Абсолютные скотомы 5,2±0,3 3,3±0,5* 3,6±0,4*

П, эименение ретиналамина и нормофтала

Норма 67,8±1,9 74,4±1,8* 70,7±2,4*

Скотомы 1-го порядка 18,1±2,1 14,1±2,9* 16,8±1,9

Скотомы 2-го порядка 8,0±1,3 7,3±0,7 8,1 ±0,3

Абсолютные скотомы 6,1 ±0,4 4,2±0,4* 4,4±0,6*

* - р <0,05 по сравнению с соответствующим показателем до лечения.

Данные статической компьютерной периметрии позволяют сделать вывод о том, что у пациентов зрелого, пожилого и старческого возраста с ВМД наблюдается наличие относительных и абсолютных скотом в поле зрения, причем с возрастом их число увеличивается, что отражает прогрессирование заболевания. Применение ретиналамина и сочетания ретиналамина с нормофталом способствует увеличению нормально различаемых объектов и снижению числа относительных и абсолютных скотом сразу после лечения, причем в большей степени этот положительный эффект выражен при сочетанном использовании пептидных биорегуляторов. Кроме того, представляется важным тот факт, что через 3 мес. после лечения ретиналамином и нормофталом у пациентов всех изученных возрастных групп достигнутый положительный эффект по

показателям периметрии сохранялся практически на том же уровне, что и сразу после лечения.

Влияние пептидных биорегуляторов на электроретинограмму у пациентов старших возрастных групп с возрастной макулярной

дегенерацией

Макулярная электроретинограмма. У пациентов зрелого, пожилого и старческого возраста с ВМД до лечения А-волна макулярной ЭРГ была ниже нормы и составила соответственно 3,4±0,2; 3,4±0,3 и 3,1±0,2 мкВ (рис. 6). После лечения пациентов в возрасте 45-59 лет в контрольной и основной группе этот показатель достоверно увеличивался соответственно на 23,5% (до 4,2±0,3 мкВ) и 50,0% (до 5,1±0,3 мкВ) (рис. 6). При этом увеличение амплитуды А-волны макулярной ЭРГ в основной группе было достоверно выше по сравнению с контрольной (рис. 6). У лиц пожилого возраста амплитуда А-волны макулярной ЭРГ в контрольной и основной группах повышалась соответственно на 23,5% (до 4,2±0,2 мкВ) и 32,4% (до 4,5±0,3 мкВ) по сравнению с этим показателем до лечения (рис. 6).

■ретинапамин □ретиналаыин+нормофтал

I

Рис. 6. Влияние пептидных биорегуляторов на амплитуду макулярной электроретинограммы (А-волна) у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией разного возраста.

У пациентов зрелого, пожилого и старческого возраста амплитуда В-волны макулярной ЭРГ была ниже нормы и составила соответственно

9,5±0,4; 8,9±0,5 и 6,1±0,3 мкВ. При этом следует подчеркнуть, что наиболее значительное снижение этого показателя наблюдалось в группах пожилого и старческого возраста (рис. 7). У пациентов зрелого возраста после лечения в контрольной и основной группе данный показатель достоверно возрастал соответственно на 10,5% (до 10,5±0,4 мкВ) и 16,8% (до 11,1±0,5 мкВ) по сравнению со значением до лечения, при этом достоверных различий между группами выявлено не было (рис. 7).

Рис. 7. Влияние пептидных биорегуляторов на амплитуду макулярной электроретинограммы (В-волна) у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией разного возраста.

У пациентов в возрасте 60-74 г. амплитуда В-волны макулярной ЭРГ после лечения в контрольной и основной группе возрастала соответственно на 15,7% (до 10,3±0,ЗмкВ) и 19,1% (до 10,6±0,ЗмкВ) и достигала значений нормы (рис. 7).

У лиц старческого возраста после лечения в контрольной и основной группе этот показатель достоверно возрастал на 27,9% (до 7,8±0,3 мкВ) и 59,0%) (до 9,7±0,3 мкВ) (рис. 8). При этом терапия в основной группе была достоверно более эффективной по сравнению с контрольной.

Таким образом, сочетанное применение ретиналамина и нормофтала оказалось более эффективным по показателям амплитуды А- и В-волны макулярной ЭРГ по сравнению с монолечением ретиналамином. Установлено, что во всех исследуемых группах (зрелый, пожилой и старческий возраст) после применения ретиналамина и нормофтала наблюдалось достоверное повышение на 10,5-59,0% амплитуды А- и В-волны макулярной ЭРГ, что свидетельствует о способности этих пептидных биорегуляторов нормализовать исходно сниженный поздний рецепторный потенциал фоторецепторов, биполярных нейронов и мюллеровских клеток.

Общая электроретинограмма. У пациентов зрелого, пожилого и старческого возраста с ВМД до лечения А-волна общей ЭРГ была ниже нормы и составила соответственно 24,7±0,5; 23,5±0,4 и 20,1±0,4 мкВ. У лиц зрелого возраста после лечения в контрольной и основной группе этот показатель достоверно возрастал соответственно на 13,0% (до 27,9±0,4 мкВ) и 16,2% (до 28,7±0,6 мкВ), однако достоверных различий между контрольной и основной группой не наблюдалось (рис.

8У__

ю О

35

30

25

20

15

10

^ ретиналамнн □ р етн н ал а м и н+н о р моштэл

норма 25-30 мкВ

после лечения

45-59 лет

75-89 лет

Рис. 8. Влияние пептидных биорегуляторов на амплитуду общей электроретинограммы (А-волна) у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией различного возраста.

У лиц пожилого возраста после лечения в контрольной и основной группе верифицировано увеличение этой характеристики соответственно на 6,0% (до 24,9±0,2 мкВ) и 16,2% (до 27,3±0,3 мкВ) (рис. 8). При этом значения амплитуды общей ЭРГ в основной группе были достоверно выше по сравнению с контрольной группой (рис. 8). В старческом возрасте после лечения в контрольной и основной группе установлено увеличение этого показателя соответственно на 11,4% (до 22,4±0,3 мкВ) и 30,8% (до 26,3±0,3 мкВ) (рис. 8). При этом значения амплитуды общей ЭРГ в основной группе были достоверно выше по сравнению с контрольной группой (рис. 8).У пациентов с ВМД в зрелом, пожилом и старческом возрасте до и после лечения В-волна общей ЭРГ находилась в пределах нормы. Латентность общей и макулярной ЭРГ в контрольной и основной группах у всех обследованных пациентов до и после лечения так же находилась в пределах границ нормы.

Выявлено, что терапия пептидными биорегуляторами в основной группе более эффективна, чем в контрольной, о чем свидетельствует восстановление уровня амплитуды А-волны под действием ретиналамина и нормофтала у лиц зрелого, пожилого и старческого возраста с ВМД. Следует подчеркнуть, что максимальная эффективность сочетанного применения пептидных биорегуляторов ретиналамина и нормофтала по сравнению с монотерапией ретиналамином была достигнута у пациентов пожилого возраста. Кроме того, у людей с ВМД в возрасте 60-74 года наблюдалось достоверное повышение амплитуды А-волны общей ЭРГ в основной группе по сравнению с контрольной, что свидетельствует о способности нормофтала в сочетании с ретиналамином повышать функциональную активность не только фоторецепторов, но и нейронов сетчатки.

Влияние ретинонротекторных пептидов на уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче пациентов с возрастной макулярной дегенерацией

У пациентов зрелого возраста с ВМД уровень экскреции 6-СОМТ в моче до лечения был ниже нормы (рис. 9). После лечения в контрольной группе этот показатель достоверно не изменялся, а в основной группе наблюдалось его достоверное повышение (рис. 9). В группе лиц пожилого возраста до лечения уровень экскреции 6-СОМТ был ниже возрастной нормы и увеличивался после проведения терапии в контрольной и в основной группе (рис. 9). У людей старческого возраста проведение биорегулирующей терапии не оказывало влияние на уровень экскреции 6-СОМТ.

У пациентов зрелого и пожилого возраста с ВМД наблюдается снижение уровня экскреции 6-СОМТ, что указывает на возможность наличия корреляции между развитием офтальмологической патологии и снижением синтеза мелатонина. По нашему мнению, уровень экскреции 6-СОМТ может служить прогностическим маркером развития ВМД до проявления клинически выраженных признаков этой возрастной патологии.

о

и

1400

1000

800

600

400

200

Рис. 9. Влияние пептидных биорегуляторов на экскрецию метаболита мелатонина 6-СОМТ в моче у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией различного возраста.

Поскольку мелатонин играет роль центрального регулятора гомеостаза на уровне организма, клеточных и молекулярных структур, можно предположить, что ретиналамин и нормофтал выступают в качестве веществ — активаторов синтеза этого гормона и, таким образом, синхронизируют биоритмы организма.

выводы

1. У пациентов пожилого и старческого возраста, в связи с присоединением сопутствующей патологии (изменения оптических сред глаза, снижение трофики), нарушения зрительных функций (остроты зрения, полей зрения) преобладают над изменениями электрофизиологических функций сетчатки. Зрительные функции на ранней стадии возрастной макулярной дегенерации зависят от возраста пациента.

2. У пациентов зрелого, пожилого и старческого возраста с ранней стадией возрастной макулярной дегенерации разработанная схема применения комплекса пептидных биорегуляторов ретиналамина и нормофтала обладает выраженным ретинопротекторным действием.

3. У лиц зрелого и пожилого возраста сочетанное лечение ретиналамином и нормофталом способствует более выраженному и пролонгированному восстановлению зрительных функций (острота зрения, поля зрения, электрическая активность сетчатки) в сравнении с монотерапией ретиналамином. У пациентов старческого возраста действие нормофтала не оказывает достоверно значимого клинического эффекта.

4. У пациентов с возрастной макулярной дегенерацией зрелого и пожилого возраста наблюдается выраженное снижение уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче в сравнении с возрастной нормой. У лиц старческого возраста с возрастной макулярной дегенерацией уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче соответствует возрастной норме.

5. Корреляция между снижением уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче и наличием возрастной макулярной дегенерации у лиц зрелого и пожилого возраста свидетельствуют об информативности этого показателя при диагностике возрастной макулярной дегенерации на ранней стадии.

6. Сочетанное применение ретиналамина и нормофтала способствует восстановлению уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина до возрастной нормы в моче пациентов зрелого и пожилого возраста с возрастной макулярной дегенерацией, тогда как монотерапия ретиналамином, в этом отношении менее эффективна.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью усиления ретинопротекторного действия пептидов рекомендуется комбинированное применение ретиналамина и нормофтала пациентам зрелого и пожилого возраста с ранней стадией возрастной макулярной дегенерации.

2. В работе гериатров и терапевтов рекомендуется назначение исследования уровня экскреции 6-СОМТ, при наличии субъективных жалоб на зрительные функции, не поддающихся коррекции, в качестве экспресс диагностики возрастной макулярной дегенерации у пациентов пожилого и старческого возраста. Выявление снижения уровня мелатонина ниже возрастных норм является критерием дополнительного, углубленного обследования пациента у офтальмолога.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобрнауки РФ

1. Горбунов A.B., Современная тактика лечения дистрофических заболеваний сетчатки у пациентов старшей возрастной группы/

A.B. Горбунов, Ю.Ю. Осокина//Успехи геронтологии. - 2010. - Т.23 №4 -С. 636-643.

2. Современные аспекты терапии возрастной макулярной дистрофии у лиц пожилого и старческого возраста/В.Х. Хавинсон, C.B. Трофимова, Ю.Ю. Осокина, A.B. Горбунов//Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2011.-№16, Вып. 15/1. —С. 57-62.

3. Трофимова C.B., Роль мелатонина в развитии патологии сетчатки у пациентов старшей возрастной группы/С.В. Трофимова, A.B. Горбунов,

B.Е. Проняева//Успехи геронтологии. - 2012. - Т.25 №2 — С.239-243.

Тезисы докладов

4. Горбунов A.B., Биологическая роль мелатонина в развитии возрастной патологии/А.В. Горбунов, C.B. Трофимова//«Искусство профессионалов красоты» - №11 - 2012. - С.45-48.

5. Горбунов A.B., Возрастные аспекты снижения зрения/А.В. Горбунов// Сб. тез. «Пушковские чтения» - 2008. — С.161-163.

6. Горбунов A.B., Возрастная макулярная дистрофия. Новые аспекты лечения/А.В. Горбунов//Международный форум «Старшее поколение». -2012. — С.50-51.

7. Горбунов A.B., Нейропротекторное действие пептидных биорегуляторов у пациентов с дистрофическими заболеваниями сетчатки/А.В. Горбунов, C.B. Трофимова//Сб. тез. «Глаукома: теория, практика» - 2009. - С. 131137.

8. Горбунов A.B., Новые возможности комплексной терапии возрастной макулярной дистрофии/А.В. Горбунов//Геронтологический журнал им.

B.Ф. Купревича. Матер, третьей международной научно-практической конф. «Геронтологические чтения - 2010». - 2010 - С.66.

9. Горбунов A.B., Применение нормофтала в лечении возрастной макулярной дистрофии/А.В. Горбунов, C.B. Трофимова//Сб. трудов «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии», С-Петербург. — 2011. —

C.264.

10. Горбунов A.B., Пути повышения эффективности терапии пептидными биорегуляторами при дистрофических заболеваниях сетчатки /A.B. Горбунов, C.B. Трофимова, Ю.Ю. Осокина//Клинические и фундаментальные аспекты геронтологии. - Самара. - 2009. - С.79.

11. Осокина Ю.Ю., Опыт применения синтетического пептида сетчатки у пациентов пожилого и старческого возраста при лечении инволюционной центральной хориоретинодистрофии/Ю.Ю. Осокина, A.B. Горбунов//Сб. научных работ «Пушковские чтения». — 2009. - С.156-157.

12. Трофимова C.B., Лечение сенсорных нарушений у людей пожилого и старческого возраста/ C.B. Трофимова, A.B. Горбунов, A.A. Гохман//Ш Съезд геронтологов и гериатров России, Новосибирск. - 2012. - С.396-397.

13. Трофимова C.B., Новые пептидные биорегуляторы в комплексном лечении компенсированной открытоугольной глаукомы 1-2 стадии/С.В. Трофимова, Ю.Ю. Осокина, A.B. Горбунов//Сб. тез. V всероссийской научной конф. молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии». - 2010 - С.64-65.

14. Трофимова C.B., Офтальмологическая помощь пожилым в условиях современной России/С.В. Трофимова, Ю.Ю. Осокина, A.B. Горбунов//Сб. тез. «XV Международной научно-практической конф. «Пожилой больной. Качество жизни»». - 2010 - С.85.

15. Трофимова C.B., Применение нормофтала в терапии инволюционной центральной хориоретинальной дистрофии (ИЦХРД)/С.В. Трофимова, Ю.Ю. Осокина, A.B. Горбунов//Сб. тез. «Глаукома: теория, практика» -2010. - С.142-149.

16. Трофимова C.B., Применение пептидных биорегуляторов в комплексном лечении возрастной макулярной дистрофии/С.В. Трофимова, Ю.Ю. Осокина, A.B. Горбунов//Сб. тез. XV Российского национального конгресса «Человек и его здоровье». - 2010 - С.218-219.

17. Трофимова C.B., Применение пептидных биорегуляторов в комплексном лечении компенсированной открытоугольной глаукомы 1-2 стадии/С.В. Трофимова, Ю.Ю. Осокина, A.B. Горбунов//Сб. тез. «Глаукома: теория, практика» - 2010. - С.65.

18. Трофимова C.B., Применение пептидных биорегуляторов при лечении возрастных заболеваний глаз/С.В. Трофимова, Ю.Ю. Осокина, A.B. Горбунов//Сб. тез. «Пушковские чтения» - 2009. - С.167-168.

19. Трофимова C.B., Применение пептидных биорегуляторов при лечении возрастных заболеваний глаз/ C.B. Трофимова, Ю.Ю. Осокина, A.B. Горбунов//Сб. тез. XV Международной научно-практической конф. «Пожилой больной. Качество жизни». — 2010. — С.84.

20. Трофимова C.B., Проблемы офтальмологической помощи пожилым/С.В. Трофимова, Ю.Ю. Осокина, A.B. Горбунов//Сб. тез. «XV Российский национальный конгресс «Человек и его здоровье» — 2010 -С.218.

21. Трофимова C.B., Результаты клинического изучения нормофтала у пациентов с инволюционной центральной хориоретинальной дистрофией/С.В. Трофимова, Ю.Ю. Осокина, A.B. Горбунов//Сб. тез. «Результаты клинических исследований пептидного биорегулятора Нормофтал». Peptidebio. - 2011 - С.4-7.

ГОРБУНОВ Алексей Валерьевич ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ В ЛЕЧЕНИИ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА//Автореф. дисс. ... канд. мед. наук.: 14.01.30; 14.03.02 - СПб., 2013.-26 с.

Подписано в печать «07»июня 2013. Формат 60*84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 81. Отпечатано с готового оригинал-макета. ЗАО "Принт-Экспресс" 197376, С.-Петербург, ул. Большая Монетная, 5, лит. А

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аниеимов В.Н. Мелатонин. Роль в организме, применение в клинике. СПб., - 2007. -40 е.; Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Шадричев Ф.Е. Возрастная макулярная дегенерация. Офтальмология: национальное руководство (под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой, В.В. Нероева, Х.П. Тахчиди). - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -944 е.; Ермаченков М.Н., Гуляев A.B., Арутюнян A.B., и соавт. Возрастные изменения экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных раком желудка и у больных раком толстой кишки//Успехи геронтологии, 2012. - T.25,N 2. - С.244-249; Кветная Т.В. Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин - нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. - СПб.: ДЕАН, 2005. - 142 е.; Кветной И.М., Полякова В.О., Коновалов С. С. Регуляторные пептиды и их роль в нейроиммуноэндокриных межклеточных взаимодействиях в норме и патологии//Нейроимуноэндокринология. -

2009. - Т. 7, № 1. - С. 48-49; Линькова Н.С., Проняева В.Е., Дудков A.B., Трофимова C.B. Молекулярные аспекты восстановления функций эпифиза и сетчатки под действием эпиталона//Научные ведомости БелГУ. Медицина. Фармация. - 2012. - Вып. 20/1. - С. 3740; Максимов И.Б., Анисимова Г.В. Инволюционные центральные хориоретинальные дистрофии: применение пептидных биорегуляторов в комплексном лечении. СПб.: 2003. -88 е.; Мендель В.Э. Мендель О.И. Мелатонин: роль в организме и терапевтические возможности. Опыт применения препарата Мелексен в российской медицинской практике//Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 18, N 6. - С. 336-341; Сафарова ГЛ. Демография старения: современное состояние и приоритетные направления исследований//Успехи геронтологии - 2009. - Т. 22, № 1. - С. 49-59; Трофимова C.B., Максимов И.Б., Нероев В.В. Регуляторное действие пептидов сетчатки / СПб.: ООО «Фирма КОСТА», 2004. - 160 е.; Хавинсон В.Х., Трофимова C.B. Пептидные биорегуляторы в офтальмологии. СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. - 48 е.; Хавинсон BJC, Трофимова C.B., Земчихина В.Н. Индукционная активность пептидов сетчатки//Бюлл. эксп. биол. мед. - 2002. - 134, № 11. - С. 560-563; Хавинсон BJC, Линькова Н.С., Кветной И.М. и соавт. Молекулярно-клеточные механизмы пептидной регуляции синтеза мелатонина в культуре пинелоцитов//Бюлл. эксп. биол. мед. - 2012. - Т. 153, №2. - С. 223-226; Шабалин В.Н. Геронтология и гериатрия. М.,"Цитадель-трейд". - 2005. -312 е.; Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging//Biogerontology. -

2010.-Vol. ll.-P. 139-149.